ES2545094T3 - Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo - Google Patents
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Abstract
Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo a través de la piel, que comprende las capas dispuestas una con respecto a otra en el siguiente orden: a) una capa de cubierta; b) una capa de principio activo que comprende una matriz polimérica que contiene el principio activo; c) una membrana que controla la liberación del principio activo; d) una capa adhesiva que comprende un adhesivo de contacto que contiene un poliisobutileno o una mezcla de varios poliisobutilenos; y e) una capa desprendible; en el que el principio activo es rivastigmina o una sal, un hidrato o un solvato fisiológicamente compatibles de la misma, caracterizado porque el polímero/los polímeros de la matriz polimérica no contiene/contienen grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres, y porque la capa adhesiva contiene además un polibuteno o una mezcla de varios polibutenos.
Description
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carboxilo libres. Aún más preferentemente se forma la matriz polimérica de polímeros y/o copolímeros que no contienen grupos amino libres, ni grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres.
Los polímeros o copolímeros adecuados sin grupos funcionales libres que forman la matriz polimérica, son determinados poliacrilatos, copolímeros de acrilato-acetato de vinilo, poliisobutileno y copolímeros de estirenobutadieno que pueden encontrarse de manera individual o como mezcla.
Como poliacrilatos adecuados, que esencialmente no contienen grupos funcionales libres, pueden usarse polímeros (homopolímeros, copolímeros y copolímeros de bloque) a base de ésteres de ácido acrílico y/o ésteres de ácido metacrílico. Como monómeros para la fabricación de poliacrilatos adecuados se tienen en cuenta a este respecto en particular acrilato de n-butilo, metacrilato de n-butilo, acrilato de etilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de terc-butilo, acrilato de sec-butilo, metacrilato de terc-butilo, metacrilato de ciclohexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isobornilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isopropilo, metacrilato de isopropilo y mezclas de estos monómeros. En el caso de estos monómeros se trata de ésteres del ácido acrílico o metacrílico que llevan sustituyentes C1-C12 alifáticos lineales, ramificados o cíclicos sin otros grupos funcionales libres. También puede usarse acetato de vinilo como co-monómero junto con al menos uno de estos monómeros para la fabricación del poliacrilato.
La matriz polimérica está compuesta preferentemente de uno o varios poliacrilatos, que esencialmente no contienen grupos funcionales libres. Más preferentemente, la matriz polimérica está compuesta de poliacrilatos que se prepararon mediante polimerización de ésteres de ácido acrílico y/o ésteres de ácido metacrílico. En una forma de realización especial, la matriz polimérica está compuesta de poliacrilatos que se prepararon mediante polimerización de ésteres de ácido acrílico y/o ésteres de ácido metacrílico, seleccionándose los ésteres de ácido acrílico y/o ésteres de ácido metacrílico del grupo que está constituido por acrilato de n-butilo, metacrilato de n-butilo, acrilato de etilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de terc-butilo, acrilato de sec-butilo, metacrilato de terc-butilo, metacrilato de ciclohexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isobornilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isopropilo, metacrilato de isopropilo y mezclas de los mismos. En otra forma de realización, la matriz polimérica está compuesta esencialmente de poliacrilatos que se prepararon mediante copolimerización de ésteres de ácido acrílico y/o ésteres de ácido metacrílico con acetato de vinilo, seleccionándose los ésteres de ácido acrílico y/o ésteres de ácido metacrílico del grupo que está constituido por acrilato de n-butilo, metacrilato de n-butilo, acrilato de etilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de terc-butilo, acrilato de sec-butilo, metacrilato de terc-butilo, metacrilato de ciclohexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isobornilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isopropilo, metacrilato de isopropilo y mezclas de los mismos. Se prefieren especialmente copolímeros que se preparan a partir de los monómeros de partida acrilato de 2-etilhexilo y acetato de vinilo, por ejemplo un copolímero de acrilatoacetato de vinilo que se prepara en respectivamente el 50 % de los monómeros de partida acrilato de 2-etilhexilo y acetato de vinilo (Duro-Tak® 87-4098). Igualmente se prefiere el polímero de acrilato Duro-Tak® 87-9088 (igualmente un polímero de acrilato sin grupos funcionales libres), que puede obtenerse de la empresa Henkel. En una forma de realización especial se usa para la matriz polimérica el polímero de acrilato Duro-Tak® 87-900A o Duro-Tak® 879301.
La proporción total de monómeros que contienen grupos hidroxilo libres o grupos carboxilo libres (por ejemplo ácido acrílico, ácido metacrílico y ésteres del ácido acrílico o ácido metacrílico que llevan grupos funcionales, en particular los ésteres que contienen grupos hidroxilo), se encuentra por debajo del 1 % en peso, preferentemente por debajo del 0,5 % en peso, más preferentemente por debajo del 0,2 ,% en peso; con respecto a la mezcla de monómeros a partir de la cual se prepara la matriz polimérica. En una forma de realización especial, la proporción total de estos monómeros se encuentra por debajo del 0,1 % en peso. En una forma de realización especial no están contenidos grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres en la mezcla de monómeros.
Un TTS que como matriz polimérica que contiene principio activo contiene poliacrilatos que están esencialmente libres de grupos hidroxilo y grupos carboxilo, si bien se describió ya en el documento WO 03/017988 A1 sin embargo no en relación con el principio activo rivastigmina. El objetivo descrito en el documento WO 03/017988 era solucionar el inconveniente del bajo aprovechamiento de principio activo de un TTS. De acuerdo con esta divulgación se solucionó este objetivo mediante matrices poliméricas que el caso ideal estaban libres de grupos hidroxilo o grupos carboxilo. El principio activo rivastigmina no se menciona en este documento, menos aún se describe una acción que aumenta la estabilidad de rivastigmina.
La capa de principio activo, de acuerdo con un aspecto de la invención, no contiene esencialmente polímeros o copolímeros que contienen grupos hidroxilo libres o grupos carboxilo libres. Preferentemente, la capa de principio activo no contiene esencialmente grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres. Más preferentemente, la capa de principio activo no contiene esencialmente grupos amino libres, ni grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres. En una forma de realización especial, la capa adhesiva tampoco contiene esencialmente polímeros o copolímeros que contienen grupos hidroxilo libres o grupos carboxilo libres. Preferentemente, la capa adhesiva no contiene esencialmente grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres. Más preferentemente, la capa adhesiva no contiene esencialmente grupos amino libres, ni grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres.
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La capa de principio activo contiene preferentemente del 30 -50 % en peso de rivastigmina y del 50 -70 % en peso de matriz polimérica, con respecto al peso total de la capa de principio activo. En una forma de realización especialmente preferente del TTS de acuerdo con la invención, la capa de principio activo contiene aproximadamente el 40 % en peso de rivastigmina y aproximadamente el 60 % en peso de matriz polimérica. Preferentemente, la capa de principio activo además del principio activo y de la matriz polimérica no contiene otras partes constituyentes. Sin embargo es posible que estén contenidos adicionalmente otros aditivos conocidos en el estado de la técnica en la capa de principio activo. Así pueden estar presentes por ejemplo ablandadores o agentes formadores de gel adicionalmente en la capa de principio activo.
La cantidad absoluta de rivastigmina depende de distintos factores, en particular del tamaño del TTS que va a usarse, del peso por unidad de superficie y de la concentración de principio activo en la capa de principio activo. Los pesos por unidad de superficie de la matriz de capa de principio activo secada se encuentran preferentemente en un intervalo de 20 -100 g/m2, más preferentemente en un intervalo de 25 -80 g/m2 y aún más preferentemente en un intervalo de 30 -70 g/m2. La capa de principio activo puede presentar un espesor (espesor seco) en el intervalo de 20 -400 m, o 30 -200 m o 40 -100 m. También son posibles otros espesores distintos a los mencionados anteriormente.
Membrana intermedia
La membrana que se encuentra de acuerdo con la presente invención entre la capa de principio activo y la capa adhesiva, que controla la liberación del principio activo (también designada como “membrana de control”) está compuesta preferentemente de una poliolefina, tal como por ejemplo polipropileno (por ejemplo Celgard® 2400) o de manera especialmente preferente de polietileno (por ejemplo CoTran™ 9719 o CoTran™ 9720) o más preferentemente de polietileno con una proporción de acetato de vinilo del 4,5 % al 19 % (por ejemplo CoTran™ 9707, CoTran™ 9702, CoTran™ 9728). Además pueden presentar las membranas una porosidad de hasta el 90 % (por ejemplo Solupor® 10P05A, Celgard® 2400).
Pueden usarse membranas porosas o membranas coherentes.
La porosidad de las membranas porosas puede ascender hasta aproximadamente el 90 %. Los datos de membranas porosas preferentes son:
Solupor® 10P05A (polietileno, porosidad: 83 %, espesor: 60 m)
Celgard® 2400 (polipropileno, porosidad: 41 %, espesor: 25 m)
Los datos de membranas coherentes preferentes son:
CoTran™ 9719 (polietileno, espesor: 43,2 m)
CoTran™ 9720 (polietileno, espesor: 76,2 m)
CoTran™ 9707 (polietileno con el 4,5 % de acetato de vinilo, espesor: 50,8 m)
CoTran™ 9702 (polietileno con 9,0 % de acetato de vinilo, espesor: 50,8 m)
CoTran™ 9728 (polietileno con 19,0 % de acetato de vinilo, espesor: 50,8 m)
La membrana tiene un espesor habitualmente entre 0,01 mm y 0,15 mm. El espesor preferente de la membrana asciende a de 0,025 mm a 0,080 mm.
Preferentemente se usa de acuerdo con la invención una membrana coherente, que está compuesta esencialmente de polietileno, con un espesor de aproximadamente 40 m a 80 m (por ejemplo CoTran™ 9720). De manera igualmente preferente se usa de acuerdo con la invención una membrana coherente, que está compuesta esencialmente de polietileno con aproximadamente el 19,0 % de acetato de vinilo (por ejemplo CoTran™ 9728). De la manera más preferente se usa de acuerdo con la invención una membrana coherente, que está compuesta esencialmente de polietileno, con un espesor de aproximadamente 40 m a 50 m (por ejemplo CoTran™ 9719).
La membrana es la parte constituyente de formulación esencial para garantizar una emisión del principio activo controlada durante varios días. La emisión del fármaco puede controlarse entre otras cosas mediante la proporción de acetato de vinilo en la membrana.
Capa adhesiva
La capa adhesiva del TTS de acuerdo con la invención contiene poliisobutileno como adhesivo de contacto y polibuteno para mejorar la fuerza adhesiva. El poliisobutileno es un adhesivo de contacto autoadhesivo, que no se endurece y por tanto conserva sus propiedades adhesivas durante un espacio de tiempo largo. Preferentemente se usan poliisobutilenos con distinto peso molecular promedio como mezcla. El poliisobutileno puede obtenerse en distintos pesos moleculares promedio. La expresión “peso molecular promedio” en relación con poliisobutileno se refiere en la presente solicitud al denominado promedio de viscosidad Mv. El promedio de viscosidad Mv se determina a partir de la viscosidad de disolución de una solución del poliisobutileno en isooctano a 20 ºC. Como aparato medidor sirve un viscosímetro de Ubbelohde. El promedio de viscosidad Mv se calcula a partir de la siguiente fórmula:
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intermedio”, que se aplica sobre el lado de la capa de principio activo opuesto a la capa de cubierta. Como alternativa, o de manera equivalente a esto puede aplicarse la mezcla también en primer lugar sobre el “revestimiento intermedio” y secarse, aplicándose la capa de cubierta a continuación sobre el lado de la capa de principio activo opuesto al “revestimiento intermedio”. El “revestimiento intermedio” se separa poco antes de que el componente de la capa de principio activo se una con el componente que contiene la capa adhesiva. Dado el caso puede aplicarse por revestimiento también la membrana de control, tras el desprendimiento del “revestimiento intermedio”, antes de que se realice la unión con de la capa adhesiva.
En una etapa de trabajo separada se prepara la capa adhesiva, dispersándose la mezcla de polímeros (disuelta en disolvente orgánico) que forma el adhesivo de contacto, preferentemente poliisobutileno de distinto peso molecular promedio, dado el caso junto con el agente reforzador de la fuerza adhesiva, agente formador de gel y/o el ablandador en un disolvente orgánico tal como heptano. Preferentemente se disuelven sin embargo el adhesivo de contacto y el agente reforzador de la fuerza adhesiva y/o ablandador en el disolvente orgánico y a continuación se dispersa el agente formador de gel en esta solución. Esta mezcla se aplica entonces sobre la lámina de desprendimiento y se deja secar. Las formas de realización mencionadas anteriormente como preferentes de la capa adhesiva se aplican de manera correspondiente para el procedimiento de acuerdo con la invención.
Los componentes obtenidos en las dos etapas de procedimiento se laminan entre sí a continuación, y concretamente de manera preferente de modo que la capa adhesiva se aplique directamente sobre la capa de principio activo. En aquellas formas de realización en las que se usa una membrana, se aplica la capa adhesiva sobre la membrana. A continuación pueden troquelarse de la lámina laminada acabada piezas de tamaño deseado y pueden envasarse.
En las etapas de procedimiento individuales se separan los disolventes orgánicos que son necesarios para llevar a disolución o para dispersar los respectivos componentes debido a que los productos se exponen a temperaturas crecientes, dado el caso también con aplicación de un vacío parcial.
Otro aspecto de la presente divulgación lo representa el uso de un polímero o copolímero que no presenta ni grupos amino ni grupos hidroxilo ni grupos carboxilo, en un TTS que contiene rivastigmina, que es adecuado para un espacio de tiempo de uso de al menos dos o al menos tres días. Se prefiere el uso de poliacrilatos, copolímeros de acrilato-acetato de vinilo, poliisobutileno y copolímeros de estireno-butadieno, tal como se ha definido anteriormente. De acuerdo con la invención, estos polímeros o copolímeros representan la matriz polimérica de la capa de principio activo, en la que está incrustado el principio activo rivastigmina.
Otro aspecto de la divulgación es el uso de un polímero o copolímero que no presenta grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres para la estabilización de rivastigmina en un TTS o para la reducción de la degradación de rivastigmina en un TTS. Otro aspecto de la divulgación es el uso de un polímero o copolímero que no presenta grupos amino libres ni grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres para la estabilización de rivastigmina en un TTS o para la reducción de la degradación de rivastigmina en un TTS.
En el uso dado a conocer se usan preferentemente poliacrilatos y polímeros de poliacrilato libres de grupos amino, libre de grupos hidroxilo y libres de grupos carboxilo, tales como copolímeros de acrilato-acetato de vinilo.
En una forma de realización especialmente preferente del uso dado a conocer se usa el copolímero de acrilatoacetato de vinilo Duro-Tak® 87-4098.
En otra forma de realización especialmente preferente del uso dado a conocer se usa el polímero de acrilato Duro-Tak® 87-9088.
Otro aspecto de la presente divulgación lo representa el uso de poliisobutileno y polibuteno como partes constituyentes exclusivas del adhesivo de contacto/agente mejorador de fuerza adhesiva en la capa adhesiva de un TTS, que es adecuado para un espacio de tiempo de uso de al menos dos o al menos tres días. El poliisobutileno y el polibuteno se encuentran a este respecto de acuerdo con los aspectos mencionados anteriormente de la presente invención de manera preferente respectivamente como mezclas de distintos pesos moleculares promedio.
Otro aspecto de la presente invención es la facilitación del TTS de acuerdo con la invención para el tratamiento de Alzheimer y demencia por Parkinson. El TTS de acuerdo con la invención se dispone a este respecto preferentemente para un espacio de tiempo de uso de al menos dos o al menos tres días. Igualmente son posibles espacios de tiempo de uso más largos.
A continuación se describen formas de realización preferentes del TTS de acuerdo con la invención por medio de ejemplos experimentales y se determinan sus propiedades con respecto a la estabilidad.
Explicaciones de las figuras 1-7:
A continuación, el parámetro “n” designa el número de repeticiones de las mediciones realizadas que conducen a resultados promedio.
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Figura 1: sección transversal esquemática de un TTS de rivastigmina con membrana (no a escala).
Figura 2: diagrama con respecto al flujo en frío máximo (cold flow) de las capas de principio activo tras almacenamiento durante 9 semanas a 25 ºC/60 % de humedad relativa y 40 ºC/75 % de humedad relativa (n = 2).
Figura 3: diagrama con respecto a la fuerza adhesiva de las capas adhesivas fabricadas de acuerdo con los ejemplos (n = 3).
Figura 4: perfil de permeación in vitro de rivastigmina de Exelon® (n = 6).
Figura 5: perfiles de permeación in vitro de rivastigmina de laminados de dos capas con y sin membrana (n = 4).
Figura 6: perfiles de permeación in vitro de rivastigmina de laminados de dos capas con capas adhesivas que se basan en un adhesivo de poliacrilato (n = 4).
Figura 7: perfiles de permeación in vitro de rivastigmina de laminados de dos capas con distintas membranas y capas adhesivas en comparación con Exelon® (n ≥ 4).
Ejemplos
Los componentes usados en los siguientes ejemplos de formulación pueden describirse en más detalle tal como sigue:
Tabla 1: resumen de los componentes de los ejemplos de formulación
Designación de componente Descripción química Función Duro-Tak® 87-4098 Copolímero de acrilato/acetato de vinilo Polímero de matriz Duro-Tak® 87-9088 Copolímero de acrilato Polímero de matriz Cab-O-Sil® Dióxido de silicio pirógeno Agente formador de
gel Oppanol® B10 Poliisobutileno (MV= aprox. 4x104 g/mol) Adhesivo de contacto Oppanol® B50 SF Poliisobutileno (MV= aprox. 4x105 g/mol) Adhesivo de contacto Indopol H-100, H-1900, H-6.000, H-Polibuteno (MN = 910, 2.500, 4.200 o 6.000 Agente de
18.000 g/mol) pegajosidad Eudragit® E100 Copolímero de acrilato Polímero de matriz
Ejemplo 1
Preparación de distintas formulaciones de capa de principio activo Se prepararon tres formulaciones de capa de principio activo distintas que contienen base de rivastigmina. Un resumen de las partes constituyentes de las distintas formulaciones está reproducido en la tabla 2. Tabla 2: capas de principio activo usadas
- Carga
- Capa de principio activo (R) Peso de matriz mg/10 cm2
- 010RIDTDS
- 40 % de rivastigmina; 60 % de DT® 87-9088 64
- 011RIDTDS
- 40 % de rivastigmina; 60 % de DT® 87-4098 62
- 012RIDTDS
- 40 % de rivastigmina; 60 % de Eudragit® E100 54
En la figura 2 se reproducen los resultados con respecto a la estabilidad física (cold flow) de las formulaciones de reserva citadas anteriormente. La formulación con DT® 87-9088 (010RIDTDS) muestra tras almacenamiento durante 9 semanas el cold flow más bajo y es adecuada por tanto especialmente como agente formador de matriz para la capa de principio activo.
Ejemplo 2
Se prepararon seis formulaciones distintas de la capa adhesiva. Un resumen de las partes constituyentes de las distintas formulaciones se reproduce en la tabla 3.
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(continuación)
- Carga
- Capa de principio activo (R) Capa adhesiva (A) Membrana Peso de matriz mg/10 cm2
- 29,85 % de Oppanol® B10 SFN 19,90 % de Oppanol® B50SF
- 015/017 RIDTDS CoTran 9719
- 40 % de rivastigmina; 60 % de DT® 87-9088 19,90 % de Indopol® H-1900 CoTran™9719 015RIDTDS (A): 35
- 28,85 % de Indopol® H-18000 0,50 % de Cap-O-SilM5P
- 017RIDTDS (R): 60
- 009/010 RIDTDS Celgard 2400
- 40 % de rivastigmina; 60 % de DT® 87-9088 10 % de rivastigmina; 90 % de DT® 87-2516 Celgard® 2400 009RIDTDS (A): 33 010RIDTDS (R): 64
- 009/010 RIDTDS Solupor 10P05A
- 40 % de rivastigmina; 60 % de DT® 87-9088 10 % de rivastigmina; 90 % de DT® 87-2516 Solupor® 10P05A 009RIDTDS (A): 33 010RIDTDS (R): 64
- 20 % de Oppanol® B10SFN
- 30 % de Oppanol®
- 029RIDTDS (A): 34
- 029/030 RIDTDS Solupor 10P05A
- 40 % de rivastigmina; 60 % de DT® 87-9088 B50SF 30 % de Indopol® H- Solupor® 10P05A
- 100 20 % de Indopol® H1900
- 030RIDTDS (R): 61
- 028/030 RIDTDS
- 40 % de 30 % de Oppanol® CoTran™9719 028RIDTDS (A): 28
- CoTran 9719
- rivastigmina; 60 % de DT® 87-9088 B10SFN 20 % de Oppanol®
- B50SF 20 % de Indopol® H1900 30 % de Indopol® H18000
- 030RIDTDS (R): 61
Procedimiento de fabricación
1. Fabricación de la capa de principio activo
5 El adhesivo de acrilato se dispuso y se pesó rivastigmina y acetato de etilo con respecto a esto. A continuación se mezclaron los componentes en suficiente acetato de etilo por medio de un agitador, de modo que se produce una masa de revestimiento homogénea, untable.
La masa de revestimiento homogénea se aplicó sobre una lámina siliconada (“revestimiento intermedio”) como película delgada. La película de matriz se secó a 60 ºC/20 min y 80 ºC/5 min y a continuación se revistió con una
10 capa de cubierta de PET.
A continuación se desprendió el “revestimiento intermedio” y se revistió la membrana de control.
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2. Fabricación de la capa adhesiva y del laminado total
Los adhesivos de poliisobutileno se pesaron conjuntamente y se mezclaron. A continuación se añadieron con agitación heptano y Cab-O-Sil® y se agitaron tanto tiempo hasta que la masa era homogénea.
La masa se aplicó sobre una capa desprendible (“revestimiento de liberación”) como película delgada y a continuación se retiran los disolventes a 60 ºC/20 min y 80 ºC/5 min. Tras el secado se reviste el laminado con la capa de principio activo. A partir del laminado obtenido se troquelaron parches de tamaño adecuado.
Con las cargas de la tabla 4 y el producto comercial Exelon® TDS, de una formulación de un día, se realizaron ensayos de permeación de piel de ratón in vitro.
Los resultados de estos ensayos se reproducen en las figuras 4 a 7. La figura 4 muestra el perfil de permeación de rivastigmina a partir del Exelon® TDS comercialmente disponible. Mediante el desarrollo de la curva en la figura 4 se vuelve evidente que la tasa de emisión de rivastigmina disminuye claramente ya tras 24 horas. Este sistema no garantiza por tanto ninguna emisión continua e uniforme de principio activo durante un espacio de tiempo de uso de más de 24 horas.
De la figura 5 se deduce que sólo mediante la membrana que se encuentra entre medias se posibilita una emisión de principio activo uniforme y continua de varios días.
Las mezclas básicas de formulación 009/010RIDTDS Celgard® 2400 y 009/010RIDTDS Solupor® 10P05A, que contienen poliacrilato como agente formador de matriz para la capa adhesiva, presentaban sorprendentemente una cinética similar en comparación con Exelon® TDS (véase la figura 4 y 6). De esto se deduce que los polímeros del grupo de los poliacrilatos y sus copolímeros no son adecuados como agentes formadores de matriz para la capa adhesiva, dado que éstos, incluso en caso de membrana que se encuentra entre medias, no garantizan ningún control suficiente de la emisión de principio activo durante el tiempo de aplicación de varios días.
A partir de las figuras 5 y 7 se deduce que mediante la combinación de una membrana que controla la liberación del principio activo y de una capa adhesiva que se basa en una mezcla de poliisobutileno/polibuteno se posibilita un control de la emisión del fármaco durante un intervalo de tiempo de varios días.
Ejemplo 4: ensayo de estabilidad
Según el procedimiento indicado anteriormente se prepararon aún dos formulaciones adicionales:
Tabla 5
- Formulación I (060/062RIDTDS_Cotran9719)
- Formulación II (058/062RIDTDS_Cotran9728)
- Capa de principio activo 60 g/m2
- rivastigmina (40 %) rivastigmina (40 %)
- DT® 87-9088 (60 %)
- DT® 87-9088 (60 %)
- Membrana
- CoTran™ 9719 CoTran™ 9728
- Capa adhesiva 30 g/m2
- Oppanol® B10 SFN (30 %) Oppanol® B50 SF (20 %) Indopol® H-1900 (20 %) Indopol® H-18000 (30 %) Oppanol® B10 SFN (30 %) Oppanol® B50 SF (40 %) Indopol® H-1900 (30 %)
Los TTS troquelados se sellaron en bolsas de láminas de material compuesto de aluminio y se almacenaron respectivamente al menos durante un mes a 25 ºC y el 60 % de humedad del aire relativa, o a 40 ºC y el 75 % de humedad del aire relativa. A continuación se determinó el contenido de impurezas dado el caso producidas como consecuencia de la descomposición de rivastigmina por medio de HPLC y absorción UV.
Los TTS de acuerdo con la invención mostraron una estabilidad excelente durante varios meses. Tras el almacenamiento se detectaron ahora muy bajas cantidades de impurezas / productos de descomposición, aunque la capa de principio activo no contenía antioxidantes. Esto se consiguió mediante el uso de una matriz polimérica sin grupos hidroxilo y sin grupos carboxilo.
Los resultados están resumidos en la siguiente tabla 6:
E10194968
11-08-2015
Tabla 6: impurezas tras almacenamiento
- Temperatura
- Inicial 1 mes 2 meses 3 meses
- Carga
- °C/% de humedad
- Pureza n=3
- 060/062RIDT DS_CoTran97 19 25 / 60 40 / 75 Imp. 1:0,04 % (< RL); Imp. 4:0,02 % (< RL); Imp. 5:0,05 % (< RL); → total: 0,0 % Imp. 1: 0,05 %(< RL); Imp. 4: 0,06 %(< RL); Imp. 5: 0,14 % → total: 0,14 % Imp. 1: 0,04 %(< RL); RRT=0,85: 0,06 % (< RL); Imp. 2: 0,02 %(< RL); Imp. 4: 0,11 %; Imp. 5: 0,23 % → total: 0,34 % Imp. 1:0,02 % (< RL); Imp. 4:0,07 % (< RL); Imp. 5:0,18 % → total: 0,18 % Imp. 1: 0,02 %(< RL); RRT= 0,84: 0,01 % (< RL); Imp. 2: 0,02 %(< RL); Imp. 4: 0,06 %(< RL); Imp. 5: 0,17 % → total: 0,17 %
- Imp. 1: 0,05 %(< RL); Imp. 4: 0,05 %(< RL);
- Imp. 1:0,02 % (< RL); Imp. 4:0,06 % (< RL); Imp. 1: 0,02 %(< RL); RRT= 0,84: 0,02 % (< RL); Imp. 2: 0,02 %(< RL);
- 25 / 60
- Imp. 1:0,04 % (< RL); Imp. 4:0,02 % (< RL); Imp. 5: 0,15 % → total: 0,15 % Imp. 5:0,18 % → total: 0,18 % Imp. 4: 0,09 %(< RL); Imp. 5: 0,18 %; → total: 0,18 %
- 058/062RIDT
- Imp. 5:0,05
- DS_CoTran97
- % (< RL);
- 28
E10194968
11-08-2015
(continuación)
- Temperatura
- Inicial 1 mes 2 meses 3 meses
- Carga
- °C/% de humedad
- 40 / 75
- → total: 0,0 % Imp. 1: 0,05 %(< RL); RRT=0,85:0,0 4 % (< RL); Imp. 2: 0.03 %(< RL); Imp. 4: 0,09 %(< RL); Imp. 5: 0,22 % → total: 0,22 %
- RL = “reporting limit” (límite de detección) RRT = tiempo de retención relativo (HPLC)
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-
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