PT1418894E - Sistema terapêutico transdérmico com fentanil ou substâncias análogas. - Google Patents

Sistema terapêutico transdérmico com fentanil ou substâncias análogas. Download PDF

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Description

1
Descrição "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO COM FENTANÍL OU SUBSTÂNCIAS ANÁLOGAS" 0 fentaníl é um analgésico extraordinariamente eficaz. A exigência de uma dosagem, apenas diminuta e as suas propriedades físico-químicas, tal como o coeficiente de distribuição em n-octanol-água, o ponto de fusão e o peso molecular, tornam possível a administração transdérmica do fentaníl em quantidade eficaz e as suas propriedades farmacocinéticas, tal como a rápida metabolizaçãc e o índice terapêutico relativamente estreito, tornam a administração transdérmica desejável.
Com efeito, existe há alguns anos, no mercado, um TTS com fentaníl como substância activa. Este sistema é um chamado sistema de depósito. Por sistema de depósito entende-se, neste caso, um sistema que contém a substância activa como uma preparação líquida ou em forma de gel, numa bolsa formada por um filme impermeável, que serve como camada posterior, e uma membrana permeável à substância activa, sendo que a membrana está dotada, adicionalmente, de uma camada de adesivo para fixação do sistema sobre a pele. Neste caso especial, o fentaníl está dissolvido numa mistura de etanol e água. Outros detalhes deste sistema podem ser encontrados nas publicações da patente US 4,588,580 ou DE-PS 35 26 339, as quais contêm ambas uma descrição detalhada.
Os sistemas de depósito têm, no entanto, a desvantagem de que, no caso de uma fuga da bolsa de depósito, o enchimento do depósito, contendo substância activa, entra em contacto com a pele numa grande superfície e a substância activa é absorvida em doses demasiado elevadas. 2
Isto é muito perigoso, especialmente no caso do fentanil, uma vez que uma sobredosagem conduz muito rapidamente a uma depressão respiratória e, desse modo, a incidentes fatais. Vários desses incidentes fatais ou quase fatais estão descritos em Clinicai Pharmacokinet. 2000, 38(1),59-89.
Era, pois, uma tarefa da presente invenção pôr à disposição um sistema terapêutico transdérmico com fentanil, que oferecesse ao utilizador uma segurança mais elevada contra uma absorção acidental de sobredosagens.
Isto é obtido, de acordo com a invenção, pelo TTS definido na reivindicação 1. Neste caso, em vez do sistema de depósito, é usado um sistema de matriz X, no qual o fentanil é incorporado directamente num poliacrilato auto-adesivc e, desse modo, mesmo no caso de um dano do sistema, não consegue entrar em contacto com a pele numa área maior do que a área determinada pelo TTS. Num sistema desse tipo, o fentanil encontra-se, em geral, completamente dissolvido, mas pelo menos 80%, nesse polímero, de modo molecularmente disperso, sendo que a solubilidade de saturação do fentanil no polímero se situa entre 3 e 20% em peso. Além disso, mostrou-se, surpreendentemente, que na utilização de adesivos de poliacrilato para a produção de TTS com fentanil, só são apropriados adesivos sem grupos carboxilo livres.
Esses sistemas de matriz consistem, no caso mais simples, numa camada posterior, que é impermeável à substância activa, uma camada auto-adesiva que contém substância activa e uma camada de prctecção, a ser removida antes da utilização. Em execuções complicadas desses sistemas, segue-se ainda, adicionalmente, uma membrana que controla a libertação de substância activa e que, 3 normalmente, se encontra, ainda, dotada de uma camada adesiva, para fixação do sistema sobre a pele.
As camadas que contêm fentanil de um sistema de matriz desse tipo, de acordo com a invenção, consistem nos poliacrilatos definidos r.a reivindicação 1. Como os grupos funcionais livres aumentam a solubilidade de saturação do fentanil em adesivos de poliacrilato para além do nível preferido, são mais apropriados os adesivos de poliacrilato que não dispõem de quaisquer grupos funcionais livres e são produzidos apenas a partir de ésteres do ácido acrílico e/ou metacrílíco e eventualmente de acetato de vinilo. No entanto, na síntese do adesivo, podem ser tolerados monómeros com grupos hidroxilo livres, tal como 2-hidroxietilacrilato ou 2-hídroxietilmetacrilato, até um teor de 20% em peso. Os poliacrilatos são produzidos por polimerização através de radicais, com utilização de ácido acrílico e/ou metacrílíco, estes sâo ésteres de álcoois com 1 a 3 átomos de carbono, que contêm, opcionalmente, um grupo hidroxilo, tal como acrilato de 2-etil-hexilo, acrilato de n-octilo, acrilato de propilo, acrilato de n-butílo ou isobutilo e acrilato de 2-hidroxietílo ou os metacrilatos correspondentes. Adicionalmente, também pode ser utilizado, conjuntamente, acetato de vinilo, por exemplo, em quantidades de até 50% em peso. Os polímeros produzidos desse modo também sâo designados por copolímeros estatísticos, uma vez que apenas a distribuição da quantidade dos monómeros utilizados e o acaso decidem sobre a composição das caceias de polímero.
Se os polímeros contiverem grupos hidroxilo livres, existe, adicionalmente, a possibilidade de reticular as cadeias de polímeros através de catiões polivalentes, tal como Al3+ ou Ti4, ou de substâncias reactivas, tal como a 4 melamina. Faz-se uso dessa possibilidade para aumentar o peso molecular e, desse medo, melhorar a coesão dos polímeros. A possibilidade de reticulação transversal de poiiacrilatos, particularmente de adesivos de poliacrilato, é especialmente valiosa quando o efeito amolecedor do fentanii dissolvido no polímero ou o efeito amolecedor de outros adjuvantes precisa de ser compensado. 0 adesivo é normalmente utilizado sob a forma de uma solução. Como solventes utilizam-se, por exemplo, acetato de etilo, hexano ou heptano, etanol ou misturas dos mesmos. Estes são removidos durante a produção do TTS.
Na Tabela 1 são apresentados os resultados de ensaios de permeação, que foram obtidos com um adesivo com grupos carboxilo livres e um adesivo sem grupos carboxilo livres (no entanto com grupos hidroxilo). Nos dois adesivos foi incorporado fentanii numa concentração de 5% em peso. 0 ensaio de permeação foi realizado por meio de células de difusão de Franz, conhecidas dos peritos, e com utilização de pele humana.
Tabela 1: Resultados dos ensaios de permeação com adesivos com e sem grupos carboxilo livres
Quantidade acumulada de fentanii permeado [pg/cirí] Valor médio de n = 3i Formulação 4h 8h 24h 48h 72h 1 0, 00 0,00 0, 44 1,71 3,51 2 0,0 0,2 4,0 14,7 28,24 * pele utilizada: pele de abdómen feminino
Formulação 1: adesivo de poliacrilato com 4,8% em peso de grupos carboxilo livres 5
Formulação 2: adesivo de poliacrilato neutro sem grupos carboxilo livres, mas com 5,2% em peso de grupos hidroxilo livres
Os resultados mostram que um adesivo neutro, sem grupos carboxilo livres, é nitidamente superior a um adesivo que contenha grupos carboxilo, no que se refere às razões de permeação alcançáveis.
Uma propriedade importante de todo o polímero que contenha substância actíva, na tecnologia de TTS, é a solubilidade de saturação do polímero escolhido para a respectiva substância acciva. Este parâmetro é importante pelo facto de a actividade termodinâmica da substância activa na matriz nâo depender da quantidade dissolvida absoluta da substância activa, mas, pelo contrário, da relação da concentração efectiva com a concentração de saturação. Como na aplicação do TTS sobre a pele, a substância activa se tem que distribuir na pele e, nesse caso, não se ajustam concentrações, mas actividades, para obter uma razão de permeação a mais alta possível, é importante escolher a actividade termodinâmica da substância activa no TTS a mais alta possível. Isto significa que a solubilidade da substância activa nas partes do TTS que contêm substância activa não pode ser demasiado alta, pois, senão a concentração de substância actíva no TTS tem de ser bastante elevada para se atingir uma actividade rermodinâmica suficientemente elevada. Isso é desvantajoso quando a substância activa, na concentração elevada, influencia negativamente as propriedades físicas das partes do sistema que contêm substância activa e/ou quando a substância actíva é muito cara. No caso do fentanil, as duas razões são válidas, sendo que, adicionalmente, ainda deve ser levado em consideração que o 6 fentanil se inclui nos estupefacientes e só por esse motivo é desejável incorporar o menos possível de substância activa nc TTS ou configurar o aproveitamento do fentanil, isto é, a relação de fentanil libertado pelo TTS durante o tempo de utilização e o teor do TTS não utilizado, do modo mais elevado possível.
Sob esse ponto de vista, a solubilidade de saturação das camadas que contêm fentanil para um TTS de três dias não deveria situar-se abaixo de 3% em peso nem acima de 20% em peso. Para solubilidades de saturação mais elevadas, mesmo com uma razão de permeação específica elevada, o aproveitamento de substância activa torna-se demasiado deficiente e, por razões comerciais, devido à substância activa cara, o TTS não se vende bem. Por essas razões, a solubilidade de saturação situa-se, de preferência, entre 4 e 12 e, de modo particularmente preferido, entre 5 e 10% em peso. A solubilidade de saturação do fentanil pode ser reduzida adicionalmente por adição de substâncias que não possuam boas propriedades de solubilidade do fentanil. Essas substâncias são, por exemplo, hidrocarbonetos líquidos, tal como dioctilciclo-hexano, parafina líquida, resinas de hidrocarboneto, tal como politerpenos, particularmente, polipineno ou substâncias polares, tais como glicerina, di- e triglicerina ou polietilenoglicóis, por exemplo, com um peso molar cie 200 a 1000. Estas substâncias podem formar uma mistura homogénea com o adesivo de poliacrilato ou, então, estar contidas no mesmo como uma fase separada. Especialmente a glicerina e os seus derivados apresentam-se, já em baixas concentrações, como fase separada na matriz, por exemplo, na forma de gotículas. Pela adição dessas substâncias, pode também 7 compensar-se, pamcuiarmente, a solubilidade de saturação mais elevada em adesivos com grupos hidroxilo livres. A Tabela 2 contém alguns dados sobre as solubilidades de saturação do fentanil em algumas dessas substâncias.
Tabela 2: Solubilidades ae saturação de fentanil em aditivos que diminuem a solubilidade
Substância Solubilidade de saturação [% em peso] Polietilenoglicol 400 7,5 Glicerina <1,5 Diglicerina <1,5 Dioctilciclo-hexano <1,9 Parafina, liquida <1,5 A influência desses aditivos pode ser identificada por meio de ensaios de permeação comparativos.
Na Tabela 3 são comparados os resultados de estudos de permeação com matrizes à base de um adesivo de poliacrilato neutro com grupos hidroxilo livres, com e sem esses aditivos, bem como de um adesivo de poliacrilato sem outros grupos funcionais livres. Todas as formulações contêm fentanil numa concentração de 5% en peso.
Tabela 3. Ensaios de permeação comparativos com formulações com e sem aditivos que diminuam a solubilidade
Quantidade acumulada de fentani permeado [pg/cirb] Valor médio de n = 3* Formulação 4h 8h 2 4h 48h 72h 2 0,00 0,23 7, 89 32,82 64,17 3 0,798 4,46 29, 6 68,9 103,1 4 0,805 4,87 32,6 74,7 113,2 *pele: epid eme humana, pele da mama ferninir 3 8
Formulação 2: 5% em peso de fentanil num adesivo de pcliacrilato neutro com 5,2% de grupos hidroxilo livres
Formulação 3: Fentanil 5,0%
Adesivo de poliacrilato neutro, com 5,2% de grupos hidroxilo livres 55,0%
Polipineno 15,0%
Glicerina 10,0%
Dioctilciclo-hexano 15,0%
Formulação 4: 5% em peso de fentanil num adesivo de poliacrilato sem grupos funcionais livres
Os resultados do ensaio de permeação mostram que a razão de permeação pode ser, significativamente, melhorada pela adição de substâncias que reduzam a solubilidade da substância activa na matriz. Resultados sensivelmente iguais são obtidos pela utilização de um adesivo sem grupos funcionais livres, que mesmo sem aditivos, dispõe de uma capacidade de solubilização reduzida para o fentanil.
Dos dados de permeação podem ser calculados, para diferentes dosagens de TTS, os respectivos tamanhos de TTS. Os resultados são apresentados na Tabela 4. 9
Tabela 4: Dimensões de TTS calculadas a partir de dados de perrrteação
Velocidades de Libertação Dimensões de área calculadas [cm2] Form. 1 Form.2* Form.2** Form.3 Form.4 25 pg/h 513 63, 7 28,1 17,45 15,S 50 pg/h 1026 127,4 56,2 34,9 31, 8 75 pg/h 1539 191,1 84,3 52,35 47,7 100 pg/h 2052 254,8 112,4 69, 8 63,6 * calculados na base de dados de permeação da Tabela 1 ** calculados na base de dados de permeação da Tabela 2 0 resultado do cálculo mostra que adesivos que contêm grupos carboxilo conduzem, para uma concentração de fentanil de 5%, mesmo nas dosagens mais baixas, a TTS grandes demais para a utilização prática. Embora nos adesivos que contêm grupos hidroxilo também sejam calculados TTS bastante grandes, existe aqui, no entanto, a possibilidade de, pelo aumento da concentração de fentanil, para concentrações que nãc sejam demasiado elevadas, isto é no máximo 20%, se chegar a uma dimensão apropriada de TTS para a utilização prática. Simplificando, pode, nesse caso, admitir-se que a actividade termodinâmica e, desse modo, também as razões de permeação dependem linearmente da concentração, desde que o fer.tanii se apresente totalmente dissolvido.
Pelo uso de adjuvantes que reduzam a solubilidade em formulações com adesivos de poliacrilato, que contenham grupos hidroxilo, ou pelo uso de adesivos de poliacrilato sem grupos funcionais livres, já se obtêm TTS, para uma concentração de fentanil de 5,0%, que, mesmo na dosagem 10 mais alta de 100 pg/h, apresentam um tamanho aceitável. Naturalmente, também aqui existe a possibilidade de reduzir, adicionalmente, a área do sistema através de um aumento da concentração de fentanil. 0 fentanil tem um índice terapêutico estreito. Isto significa que, para se obter efeito, se tem, por um lado, de ultrapassar um determinado limiar com referência à concentração plasmática e, por outro lado, para concentrações mais elevadas, manifestam-se rapidamente efeitos secundários inaceitáveis. Por esse motivo, é vantajoso que o sistema contenha, adieionalmente, uma membrana de controlo e, desse modo, limite o fluxo de substância activa através da pele a um valor máximo, independentemente da constituição individual da pele. Essas membranas consistem, de preferência, num copolímero de etileno e acetato de vinilo (polímero EVA) ou são filmes microporosos à base de polietileno ou polipropíleno. Essas membranas pertencem ao estado da técnica. No caso dos polímeros EVA, a permeabilidade à. substância activa depende da parte de acetato de vinilo e da espessura da membrana. São vulgares membranas com um conteúdo de acecato de vinilo entre 2 e 25% em peso e uma espessura entre 25 e 100 pm, de preferência, entre 40 e 100 pm, sendo que praticamente não existem limitações no que se refere ao conteúdo de acetato de vinilo e à espessura. Para a respectiva formulação, os dois parâmetros têm de ser escolhidos em correspondência, para garantirem a limitação do TTS no fluxo máximo desejado. Nas membranas microporosas, o transporte de substância não se dá através do polímero, mas apenas pelos poros que se encontram nessas membranas. Nesse caso, o número e a dimensão dos poros determinam a velocidade de libertação máxima do TTS. 11
Habitualmente, essas membranas estão dotadas de um filme adesivo, para fixação do TTS sobre a pele. São particularmente apropriados para o fentanil filmes adesivos à base de poiiacrílatos auto-adesivos ou de poiissiloxanos auto-adesivos. A vantagem dos poiissiloxanos é, nesse caso, a de a substância activa ser de multe difícil solubilidade nesses polímeros e, por esse facto, a carga de substância activa do TTS não precisar de ser aumentada desnecessariamente pela utilização de um filme adesivo adicional. Esses filmes adesivos podem, porém, ser também utilizados em sistemas que não contenham membranas, mas camadas de matriz com pequena força adesiva.
Naturalmente, como em qualquer TTS, também aqui existe a possibilidade de reduzir as propriedades de barreira do stratum corneum humano pela utilização de substâncias que estimulem a permeação. Essas substâncias são, por exemplo, ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos, ésteres da glicerina com ácidos gordos de cadeia média ou longa e glicóis, tal como 1,2-propanodíol. Messe caso, podem ser utilizadas todas as substâncias que sejam fisiologicamente aceitáveis e compatíveis com o fentanil e com os outros adjuvantes.
Em resumo, pode verificar-se que os sistemas de matriz, com o significado da presente invenção, apresentam razões de permeação satisfatórias a boas e possibilitam, também, a produção de TTS com uma dimensão aceitável. Simultaneamente, torna-se impossível o doente ficar sujeito a um risco de uma absorção de fentanil demasiado elevada, em consequência de uma fuga. Desse modo, no conjunto, os sistemas de matriz à base de adesivos de poliacrilato, com o significado da presente invenção, representam, para o fentanil, no que se refere à segurança do doente, um 12 progresso notável em relação ao estado da técnica conhecido.
Exemolos:
Exemplo 1 (Formulação 1, 2, 4):
Fentanil (base livre) é dissolvido na solução do adesivo em heptano/acetato de etilo A quantidade de fentanil é, nesse caso, calculada de tal modo que, em relação ao conteúdo de sólido da soluçãc de adesivo, resulte uma concentração de 5,0%. A massa resultante é aplicada com uma niveladora sobre um filme de poliéster siliconizado (camada de protecção a ser removida antes da utilização) , como uma camada com uma espessura tal que, depois da remoção dos solventes, resulte um peso do revestimento de cerca de 80 g/m2. Depois da remoção dos solventes, o filme seco é coberto com um filme de poliéster fino (camada posterior do TTS) e do laminado total são estampados os TTS acabados.
Exemplo 2 (Formulação 3): 5,0 g de fentanil, 15,0 g de polipineno, 10,0 g de glicerina, 15,0 g de dioctilciclo-hexano e 110 g de solução de adesivo, com um teor de sólido de 50,0%, são misturados e agitados até à dissolução do fentanil. A massa resultante é aplicada com uma niveladora sobre um filme de poliéster siliconizado (camada de protecção a ser removida antes da utilização) , como uma camada com uma espessura tal que, depois da remoção dos solventes, resulte um peso do revestimento de cerca de 80 g/m2. Depois da remoção dos solventes, o filme seco é coberto com um filme de poliéster 13 13 sãc fino 'camada posterior do TTS) e do laminado total estampados os TTS acabados.
Lisboa, 11 de Abril de 2007

Claims (13)

1 Reivindicações 1. Sistema Terapêutico Transdérmico (TTS), que consiste numa camada posterior, impermeável à substância activa, pelo menos uma camada de matriz à base de poliacrilato, que contém fentanil, e uma camada de protecção a ser removida antes da utilização, caracterizado por o poliacrilato ser auto-adesivo e nâo ter grupos carboxilo livres, e por ser sintetizado apenas a partir de ésteres monoméricos de álcoois, contendo 1 a 8 átomos de carbono, apresentando os álcoois, opcionalmente, um grupo hídroxílo por serem constituídos por ácido acrílico e/ou metacrílico e eventualmente por até 50% em peso de acetato de vinilo, por apresentar para o fentanil uma solubilidade de saturação entre 3 e 201 em peso e por as camadas que contêm substância activa conterem pelo menos 5% em peso do fentanil incorporado, do qual pelos menos 80% em peso se encontra em forma dissolvida de modo molecularmente disperso.
2. TTS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o poliacrilato apresentar, para o fentanil, uma solubilidade de saturação entre 4 e 12% em peso.
3. TTS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o poliacrilato apresentar, para o fentanil, uma solubilidade de saturação entre 5 e 10% em peso.
4. TTS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o poliacrilato não conter quaisquer grupos hídroxilo.
5. TTS, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por a mistura de monómeros que serve de base ao poliacrilato conter até 20% em peso de 2- hidroxietilacrilato e/ou -metacrilato como monómeros com grupos hidroxilo livres.
6. TTS, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3 5, caracterizado por as cadeias de polímero no poliacrilato com grupos hidroxilo livres serem reticuladas por catiões polivalentes ou por substâncias reactivas.
7. TTS, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a reticulação ser obtida através de A1J+, Ti4+ ou melamina.
8. TTS, de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado por, como camada adicional, conter ainda uma membrana de controlo.
9. TTS, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por adicíonalmente conter uma camada auto-adesiva, que se encontra scbre a membrana, voltada para a pele, para fixação na pele.
10. TTS, de acordo com as reivindicações 8 ou 9, caracterizado per a membrana de controlo consistir de um copolímero de eti1eno/acetato de vinilo, convenientemente com um teor de acetato de vinilo de até 25% em peso, ou de um filme microporoso à base de polietileno ou polipropileno e convenientemente apresentar uma espessura entre 25 e 100, de preferência entre 40 e 100 μιη.
11. TTS, de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracterizado por as camadas, que contêm fentanil, conterem adicionalmente substâncias que melhoram a razão de permeaçâo através da pele humana, em especial glicóis e/ou as que pertencem ac grupo dos ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos, álcoois gordos ou ésteres de glicerina. 3
12. TTS, de acordo com as reivindicações 1 a 11, caracterizado por as camadas que contêm fentanil conterem substâncias que diminuem a solubilidade do fentanil nestas camadas.
13. TTS, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por as substâncias que diminuem a solubilidade à temperatura ambiente serem hidrocarbonetos líquidos, em especial dioctilciclo-hexano ou parafina líquida, resinas de hidrocarbonetos, em especiai resinas de polipineno, ou polietilenoglicol ou glicerina. Lisboa, 11 de Abril de 2007
PT02762336T 2001-08-24 2002-07-10 Sistema terapêutico transdérmico com fentanil ou substâncias análogas. PT1418894E (pt)

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