PT1865931E

PT1865931E - Emplastro transdérmico

Info

Publication number: PT1865931E
Application number: PT06725214T
Authority: PT
Inventors: Paola Nelli; Sergio Comuzio
Original assignee: Bouty S P A
Priority date: 2005-03-23
Filing date: 2006-03-22
Publication date: 2012-01-05
Also published as: ITMI20050477A1; CA2602534C; DK1865931T3; PL1865931T3; US20090028929A1; EP1865931A1; RU2420269C2; ATE524167T1; BRPI0609451A2; US9549902B2; CA2602534A1; EP1865931B1; JP2008534474A; ES2373401T3; AU2006226348A1; WO2006100251A1; RU2007139110A; MX2007011681A

Description

DESCRIÇÃO

EMPLASTRO TRANSDÉRMICO

Campo da invenção A presente invenção refere a um emplastro transdérmico para a administração de nitroglicerina.

Estado da técnica A nitroglicerina é um vasodilatador usado na profilaxia e tratamento de angina pecroris.

Devido à sua alta capacidade de permear através da pele, este principio activo é particularmente adequado para a administração transdérmica.

Nos últimos anos têm sido desenvolvidos uma série de sistemas transdérmicos para a administração dos princípios activos. Destes, os chamados emplastros de medicamentos-em-adesivo, que consistem numa camada de suporte e uma mistura de fármaco/adesivo, provaram ser particularmente vantajosos do ponto de vista da produção. Nestes emplastros o fármaco é disperso directamente no adesivo que, então, ao mesmo tempo realiza uma série de funções. De facto, além de manter o emplastro em estreito contacto com a pele, o adesivo também funciona como um reservatório para o fármaco e como um modulador para a sua libertação. 1

No entanto, a formulação de emplastros medicamento-em-adesiva tem a desvantagem considerável que as propriedades intrínsecas do polímero adesivo são modificadas pela adição de princípio activo e outros possíveis componentes. Grandes quantidades de princípio activo, portanto, muitas vezes levam a uma perda de adesão e coesão do polímero e da sua capacidade de controlar a libertação do princípio activo.

Consequentemente, os emplastros medicamento-em-adesivo são caracterizados por uma alta proporção da quantidade de adesivo para a quantidade de princípio activo, e, a fim de conseguir a libertação de quantidades adequadas de fármacos, possuem uma grande superfície que faz deles não serem fáceis para o paciente usar.

Com o objectivo de superar essa desvantagem, são frequentemente utilizados potenciadores de absorção na formulação de emplastros medicamento-em-adesivo, que são substâncias capazes de aumentar a permeabilidade da pele para o princípio activo e assim permitir que a dose de princípio activo contida no emplastro e as dimensões do mesmo possam ser reduzidas.

No caso da nitroglicerina, por exemplo, o emplastro Minitran (3M Italia Spa), que contém oleato de etilo como potenciador de absorção, é aquele que, dos sistemas transdérmicos com base em nitroglicerina comercialmente disponíveis, apresenta o rácio mais favorável de quantidade de princípio activo contida e quantidade libertada in vivo. 2

Em particular o Minitran permite uma dosagem de 15 mg/dia de principio activo a ser administrado através de uma formulação que consiste em 54 g de nitroglicerina, 147 mg de derivados de copolimero de ácido acrílico, 13 mg de oleato de etilo e 2,16 g de monolaurato de gliceril. A Patente EP0561983 descreve um emplastro transdérmico para a administração de nitroglicerina, que contém um éster de sorbitano como potenciador de absorção. 0 autor afirma que o dito emplastro é caracterizada por uma taxa de infiltração através da pele muito alta, sendo mais elevada que a observada com Minitran. 0 uso de potenciadores de absorção, contudo, tem o inconveniente de reduzir a tolerância dos pacientes ao emplastro, na medida em que essas substâncias interferem com a estrutura da pele, e que muitas vezes dão origem a fenómenos de irritação da pele.

Foi, portanto, fortemente sentida a necessidade de fornecer novas formulações transdérmicas de nitroglicerina em que os potenciadores de absorção não estariam presentes e que dariam origem a concentrações plasmáticas adequadas do princípio sem exigir a elaboração de emplastros com uma superfície excessiva. 3

Resumo da invenção

Os presentes inventores encontraram agora uma nova formulação para a preparação de um emplastro de medicamento-em-adesivo adequado para a administração de nitroglicerina que permite ser alcançada a permeação de uma quantidade adequada de nitroglicerina sem a necessidade de usar potenciadores de absorção.

Em detalhe, a presente invenção fornece um emplatro transdérmico que consiste em: a) uma camada de revestimento protector impermeável à nitroglicerina e b) uma camada de matriz compreendendo: I) entre 35% e 50% em peso, com base na massa seca, de nitroglicerina; II) entre 40% e 80% em peso, com base na massa seca, de copolimero acrilico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato disponível comercialmente pelo nome comercial Duro-Tak 87-2852; III) entre 1,5% ou menos de 2,5%, em peso, com base na massa seca, de monooleato de sorbitano; IV) entre 1% e 3% em peso, com base na massa seca, de propileno glicol.

Preferencialmente, a dita matriz tem uma relação polímero: nitroglicerina de pelo menos 1:1.

Os presentes inventores descobriram surpreendentemente, como será demonstrado pelos exemplos a seguir, que, apesar 4 do sorbitano ser descrito na patente EP0561983 como um potenciador de absorção, essa substância quando presente na matriz do emplastro numa quantidade inferior a 2,5% em peso, não actua como um potenciador de absorção, mas tem a única função de modular as caracteristicas do polímero adesivo. A formulação particular da invenção permite que surpreendentemente altas doses de nitroglicerina sejam incorporadas no emplastro sem no entanto interferir com as suas caracteristicas funcionais, particularmente a sua capacidade de aderência e capacidade de controlo da libertação.

Portanto, o emplastro da invenção permite atingir uma satisfatória cinética de permeação da nitroglicerina, sem, contudo, o uso de substâncias que podem causar irritação, tais como potenciadores de absorção.

Descrição detalhada da invenção A presente invenção fornece um emplastro transdérmico do tipo de medicamento-em-adesivo adequado para administrar nitroglicerina, compreendendo: a) uma camada de revestimento protector impermeável à nitroglicerina, de preferência composta de polietileno de baixa densidade, e b) uma camada de matriz compreendendo: 5 I) entre 35% e 50%, de preferência entre 40 e 45%, em peso com base na massa seca, de nitroglicerina; II) entre 40% e 80%, de preferência entre 50 e 55%, em peso, com base na massa seca, de copolímero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato disponível comercialmente pelo nome comercial Duro-Tak 87-2852; III) entre 1,5% ou menos de 2,5%, em peso, com base na massa seca, de monooleato de sorbitano; IV) entre 1% e 3% em peso, com base na massa seca, de propileno glicol; V) entre 0% e 7,5% de outros excipientes farmacologicamente aceitáveis. De preferência, a matriz do emplastro da presente invenção tem uma relação polímero:nitroglicerina de pelo menos 1:1.

De acordo com uma modalidade particularmente preferida, a matriz do emplastro da presente invenção apresenta a seguinte composição percentual: I) entre 43% e 44%, em peso de nitroglicerina; II) entre 52% e 53%, em peso de copolímero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato; III) entre 1,5% ou menos de 2,5%, em peso, de monooleato de sorbitano; IV) entre 1% e 2% em peso, de propileno glicol.

De acordo com uma modalidade preferida, os emplastros da presente invenção não contém excipientes do grupo (V). 6

De preferência, os emplastros transdérmicos da presente invenção têm uma dimensão e composição de tal forma que é alcançada uma libertação de 5, 10 ou 15 mg de nitroglicerina em 24 horas:

Modalidades particularmente preferidas dos emplastros transdérmicos da presente invenção são os seguintes:

Emplastro 1, no qual a superfície da matriz a ser aplicada sobre a pele tem uma área entre 6 e 7,3 cm2, de preferência 6,7 cm2' e a matriz tem a seguinte composição: I) entre 24 e 29 mg, de preferência 26,6 mg de nitroglicerina; II) entre 28,7 e 35,1 mg, de preferência 31,9 mg de copolímero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato; III) entre 1,3 e 1,6 mg, de preferência 1,5 mg de monooleato de sorbitano; IV) entre 0,8 e 1,0 mg, de preferência 0,9 mg de propileno glicol. O emplastro citado é adequado para alcançar uma libertação de nitroglicerina de 5 mg/24 horas,

Emplastro 2, no qual a superfície da matriz a ser aplicada sobre a pele tem uma área entre 12 e 14,6 cm2, de preferência 13,3 cm2. e uma matriz com a seguinte composição: I) entre 47,7 e 58,3 mg, de preferência 53,0 mg de nitroglicerina; II) entre 57,1 e 69, 8 mg, de preferência 63,5 mg de copolímero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2- etil-acrilato/metil-acrilato; 7 III) entre 2,7 e 3,3 mg, de preferência 3 mg de monooleato de sorbitano; IV) entre 1,5 e 1,9 mg, de preferência 1,7 mg de propileno glicol. 0 emplastro citado é adequado para alcançar uma libertação de nitroglicerina de 10 mg/24 horas,

Emplastro 3, no qual a superfície da matriz a ser aplicada o sobre a pele tem uma área entre 18 e 22 cm ' de preferência 20,0 cm2' e a matriz tem a seguinte composição: I) entre 72 e 88 mg, de preferência 80 mg de nitroglicerina; II) entre 86,2 e 105,4 mg, de preferência 95,8 mg de copolímero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato; III) entre 4 e 4,9 mg, de preferência 4,5 mg de monooleato de sorbitano; IV) entre 2,4 e 2,9 mg, de preferência 2,6 mg de propileno glicol. O emplastro citado é adequado para alcançar uma libertação de nitroglicerina de 15 mg/24 horas.

Os emplastros 1, 2 e 3 são bioequivalentes aos emplastros Minitrans mas em comparação com eles têm a vantagem de não conter quaisquer potenciadores de absorção e, portanto, serem mais tolerados pelos pacientes. 8 A presente invenção também fornece um processo para preparar dos ditos emplastros compreendendo as seguintes etapas: a) preparar uma massa adesiva semi-sólida contendo o principio activo e todos os outros componentes da matriz; b) espalhar a massa sobre um suporte siliconizado, por exemplo, de poliéster siliconizado, para obter uma película uniforme e homogénea; c) secagem da película; d) colagem da película adesiva ao suporte; e) corte dos emplastros na forma e dimensões desejadas.

Os passos acima citados são realizados seguindo os procedimentos normalmente utilizados para a preparação de emplastros medicamento-em-adesivo, bem conhecidos dos especialistas na técnica. EXEMPLOS EXPERIMENTAIS EXEMPLO 1

Preparação_de_emplastros_capazes_de_libertar, respectivamente, 5 mg, 10 mg e 15 mg de nitroglicerina por dia. É preparado um adesivo de massa semi-sólida com a seguinte composição num misturador de aço inoxidável à temperatura ambiente: 9

Matéria-prima Quantidade % Nitroglicerina diluída a 23% em Duro-Tak 87-2852 93.1.99 Duro-Tak 87-2852 4, 896 Oleato de sorbitano 1, 198 Propilenoglicol 0, 708 A massa obtida, amarelo transparente na aparência, é deixada na vertical para permitir que qualquer ar incorporado durante a fase de agitação seja eliminado. A massa adesiva contendo a nitroglicerina é espalhada sobre um espalhador industrial, a fim de obter uma película uniforme e homogénea; é usado um revestimento de poliéster siliconizado como suporte de dispersão, o qual irá formar a a camada final de protecção do emplastro. A diferença entre os rolos, que determina a massa dispensada, é regulada em função do peso da massa seca que deve ser igual a 91,32 g/m2; esta quantidade de massa seca corresponde a uma concentração de nitroglicerina de 39,9 g/m 2'

Logo depois desta etapa, o solvente é evaporado por meio de secagem em fornos de ar forçado.

Ao final do processo de secagem, a película com o revestimento é ligada ao suporte de polietileno de baixa densidade e enrolada em rolos mestre; a afinidade diferente que a película adesiva tem com o forro em comparação com o suporte permite a transferência e ancoragem do adesivo a esta último. 10

Os rolos mestre obtidos são cortados em bobinas, cujas dimensões variam de acordo com a dosagem final do emplastro.

As bobinas, assim, cortadas são carregadas na máquina de formação que furam os emplastros de acordo com a especificação da forma desejada, como mostrado na tabela a seguir:

Dosagem Dimensões do furo Dimensões do emplastro 5 mg/24 horas 45 x 45 mm 6, 67 cm2 10 mg/24 horas 45 x 30 mm 13,285 cm2 15 mg/24 horas 27 x 25,5 mm 20,035 cm2

Após a produção cada unidade individual é primeiro embalada.

Na embalagem secundária são colocados 15 emplastros e um folheto de instruções numa caixa de papelão: EXEMPLO 2

Análise in vitro da cinética da permeação de nitroglicerina

Com o objectivo de analisar o efeito do sorbitano na permeação cinética da nitroglicerina, foi medida a permeação de nitroglicerina em emplastros transdérmicos contendo diferentes concentrações de monooleato de sorbitano através da pele do rato e da pele humana em células de difusão de Franz (produzidas por Hanson-Research). 11 0 teste foi realizado conforme descrito na Official Pharmacopoeia, XI edição e na European Pharmacopoeia, 4a edição.

Em detalhe, foram elaborados dois emplastros tendo as seguintes fórmulas, expressas em percentagem do peso dos componentes individuais:

Emplastro A Emplastro B Nitroglicerina 43,74% 44,84% Duro-Tak 87-2852 52,37% 53,69% Oleato de sorbitano 2,44 0 Propilenoglicol 1,44 1,48 2) Estudos de permeagão através da pele do rato

Os estudos de permeação foram realizados utilizando células de difusão de Franz modificadas com uma abertura de 15 mm de diâmetro (área de superfície da membrana 1,766 cm2) e 7 ml de volume da célula. Um tampão fosfato de pH 7 mantido sob agitação constante foi utilizado como fluido receptor dentro da célula.

Ratos CDFl com 6 semanas de idade no máximo foram sacrificados e amostras de pele retiradas das suas costas foram depiladas e lavadas em solução fisiológica (0,9% NaCl em água destilada).

Dentro de uma hora da retirada do animal as amostras de pele foram colocadas sobre a abertura das células para 12 formar uma membrana e os emplastros transdérmicos a serem analisadas foram colocados sobre cada uma das membranas e presos com grampos.

Em intervalos determinados foram retirados 300 μΐ de solução receptora e substituída cada vez com um volume equivalente de tampão fosfato.

As condições em que o ensaio de permeabilidade foi realizado estão resumidas na tabela a seguir:

Dimensões do emplastro 1,7 66 cm2 Solução receptora Tampão fosfato a pH 7,4 Volume 7 ml Temperatura 37 °C Tempos da retirada da amostra 2h, 4h, 6h, 8h, 24h A quantidade de nitroglicerina em cada amostra foi determinada por meio de análise de HPLC, utilizando uma mistura de 50:50 de metanol/água como fase móvel.

Os resultados obtidos para cada emplastro são mostrados nas tabelas a seguir: EMPLASTRO A Quantidade cumulativa (pg/cm2) 2h 4h 6h 8h 24h Média 8,7 36, 3 78,7 130, 1 782,5 Desv. Padr. 5 17,3 35, 3 46, 3 198,8 13 EMPLASTRO B Quantidade cumulativa (pg/cm2) 2h 4h 6h 8h 24h Média 9 38,7 83, 9 143,2 763,2 Desv. Padr. 2, 6 8,2 17, 1 26,8 121,3

Os resultados obtidos para cada emplastro foram analisados estatisticamente usando o teste t para amostras independentes.

Os resultados do teste t são dados na tabela a seguir e indicam que não há diferenças significativas entre cinética da permeação cutânea obtidas com os emplastros A e B

Grupo 1 Grupo 2 Média do grupo 1 (pg/cm2/h) Média do grupo 2 (pg/cm2/h) Valor de t P Emplastro A Emplastro B 35, 6 36, 7 -0,2423 0,8135 0 fluxo do estado estacionário foi então determinado para cada emplastro por meio de regressão linear da quantidade cumulativa de fármaco permeado através da pele (mg/cm2) em função do tempo (h), para obter os seguintes resultados.

Fluxo (pg/cm2/h) Emplastro A 36, 7±9, 0 Emplastro B 35,6±5,6 14

Os resultados obtidos mostram que as taxas de permeação da nitroglicerina através da pele obtidas com os dois emplastros de comparação neste estudo são muito semelhantes. Consequentemente, a permeação observada por um emplastro cuja matriz contém 2,44% de monooleato de sorbitano é equivalente à observada num emplastro que não contem sorbitano. Portanto, os resultados do nosso estudo mostram que, nas concentrações analisadas o sorbitano não actua como um potenciador de absorção. 2b) Estudos de permeação através da pele humana

Foram obtidas amostras de pele abdominal do mesmo doador, através de um procedimento cirúrgico.

Foi preparada membrana que consiste no estrato córneo e epiderme (membranas SCE) por imersão da pele em água destilada a 60°C ± 1°C por um minuto seguida da sua remoção da derme. As membranas foram secas num secador a cerca de 25% de humidade ambiente, embrulhadas em folhas de alumínio e mantidas a uma temperatura de cerca de 20°C ± 1°C até serem necessárias. As amostras de membrana secas foram re-hidratadas à temperatura ambiente por imersão numa solução salina por 16 horas.

Cada membrana foi, então, montada em células de difusão de Franz modificadas, tendo um volume de receptor de 5 ml e área de difusão de 0, 636 cm2, e fechada por meio de grampos. 15

No inicio da experiência, foram aplicados emplastros com uma área de 2,54 cm2 para a célula de difusão como a fase de doador. 0 liquido receptor consistiu num tampão fosfato, pH 7,4, continuamente agitado com um agitador magnético e temperatura controlada a 37°C ± 1°C, de modo que a superfície da pele estivesse a uma temperatura de 32° ± 1°C. Em intervalos pré-estabelecidos (lh, 3h, 5h, 8h e 24 horas) foram retiradas 200 μΐ de amostras do compartimento receptor e substituídas com fluido receptor fresco.

Os resultados quantitativos obtidos para cada célula são mostrados nas tabelas a seguir: EMPLASTRO A Quantidade cumulativa (pg/cm2) lh 3h 5h 8h 24h Média 16, 23 48, 99 81,39 132,45 416,68 Desv. Padr. 2, 41 4,54 13,46 18,11 75, 93 EMPLASTRO B Quantidade cumulativa (pg/cm2) lh 3h 5h 8h 24h Média 16, 52 49,36 80,24 120,64 360,40 Desv. Padr. 5, 98 17, 00 26, 90 32,20 115,49 16

Os resultados obtidos foram analisados estatisticamente usando o teste t para amostras independentes.

Os resultados do teste t são dados na tabela a seguir e indicam que não há diferenças significativas entre a cinética de permeação cutânea obtida com os emplastros A e B.

Grupo 1 Grupo 2 Média do grupo 1 (pg/cm2/h) Média do grupo 2 (pg/cm2/h) Valor de t P Emplastro A Emplastro B 14,8700 17,6267 1,227 0, 275 0 fluxo de estado estacionário foi então determinado para cada emplastro por regressão linear da quantidade cumulativa de fármaco permeado através da pele (mg/cm2) em função do tempo (h) . Os resultados obtidos, mostrados na tabela a seguir, confirmam que não há diferenças significativas entre os dois emplastros.

No entanto, os testes realizados na pele humana também confirmam que o monooleato de sorbitano com as concentrações testadas não age como um intensificador de absorção.

Fluxo (pg/cm2/h) Emplastro A 17,6313,42 Emplastro B 14,8714,43 17

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Medicamento-em-adesivo transdérmico tipo emplastro compreendendo: a) uma camada de suporte impermeável à nitroglicerina; e b) uma camada de matriz compreendendo: I) entre 35% e 50% em peso, com base na massa seca, de nitroglicerina; II) entre 40% e 80% em peso, com base na massa seca, de copolimero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato ; III) entre 1,5% e menos de 2,5%, em peso, com base em a massa seca, de monooleato de sorbitano; IV) entre 1% e 3% em peso, com base na massa seca, de propileno glicol; V) entre 0% e 7,5% de outros excipientes farmacologicamente aceitáveis.
2. Emplastro como reivindicado na reivindicação 1 em que a dita camada de matriz apresenta a composição percentual seguinte: I) entre 40% e 45% em peso, com base na massa seca, de nitroglicerina; II) entre 50% e 55% em peso, com base na massa seca, de copolimero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato; III) entre 1,5% e menos de 2,5%, em peso, com base em a massa seca, de monooleato de sorbitano; IV) entre 1% e 3% em peso, com base na massa seca, de propileno glicol; 1 V)entre 0% e 7,5% de outros excipientes farmacologicamente aceitáveis.
3. Emplastro como reivindicado na reivindicação 2 em que a dito camada de matriz apresenta a composição percentual seguinte: I) entre 43% e 44% em peso, com base na massa seca, de nitroglicerina; (II) entre 52% e 53% em peso, com base na massa seca, de copolimero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato; (III) entre 1,5% e menos de 2,5%, em peso, com base em a massa seca, de monooleato de sorbitano; (IV) entre 1% e 3% em peso, com base na massa seca, de propileno glicol; V)entre 0% e 7,5% de outros excipientes farmacologicamente aceitáveis.
4. Emplastro como reivindicado nas reivindicações 1 a 3 em que a relação polímero:nitroglicerina é pelo menos 1:1.
5. Emplastro como reivindicado nas reivindicações 1 a 4 em que os excipientes do grupo V não estão presentes.
6. Emplastro como reivindicado nas reivindicações 1 a 5 em que a superfície da matriz a ser aplicada sobre a pele tem uma área entre 6 e 7,3 cm2 e a matriz tem a seguinte composição: (I) entre 24 e 29 mg de nitroglicerina; (II) entre 28,7 e 35,1 mg de copolimero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato; 2 (III) entre 1,3 e 1,6 mg de monooleato de sorbitano; (IV) entre 0,8 e 1,0 mg de propileno glicol.
7. Emplastro como reivindicado na reivindicação 6 em que a superfície da matriz a ser aplicada sobre a pele tem uma área de 6,7 cm2.
8. Emplastro como reivindicado nas reivindicações 6 ou 7 em que a matriz tem a seguinte composição: (I) 26,6 mg de nitroglicerina; (II) 31,9 mg de copolímero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato; (III) 1,5 mg de monooleato de sorbitano; (IV) 0,9 mg de propileno glicol.
9. Emplastro como reivindicado nas reivindicações 1 a 5 em que a superfície da matriz a ser aplicada sobre a pele tem uma área entre 12 e 14,6 cm2 e uma matriz com a seguinte composição: (I) entre 47,7 e 58,3 mg de nitroglicerina; (II) entre 57,1 e 69,8 mg de copolímero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato; (III) entre 2,7 e 3,3 mg de monooleato de sorbitano; (IV) entre 1,5 e 1,9 mg de propileno glicol.
10. Emplastro como reivindicado na reivindicação 9 em que a superfície da matriz a ser aplicada sobre a pele tem uma área de 13,3 cm2.
11. Emplastro como reivindicado na reivindicação 9 ou 10 em que a matriz tem a seguinte composição: 3 (I) 53,0 mg de nitroglicerina; (II) 63,5 mg de copolímero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato; (III) 3 mg de monooleato de sorbitano; (IV) 1,7 mg de propilenoglicol.
12. Emplastro como reivindicado nas reivindicações 1 a 5 em que a superfície da matriz a ser aplicada sobre a pele tem uma área de entre 18 e 22 cm2 e a matriz tem a seguinte composição: (I) entre 72 e 88 mg de nitroglicerina; (II) entre 86,2 e 105,4 mg de copolímero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato; (III) entre 4 e 4,9 mg de monooleato de sorbitano; (IV) entre 2,4 e 2,8 mg de propileno glicol.
13. Emplastro como reivindicado na reivindicação 12 em que a superfície da matriz a ser aplicada sobre a pele tem uma área de 20 cm2.
14. Emplastro como reivindicado nas reivindicações 12 ou 13 em que a matriz tem a seguinte composição: (I) 80 mg de nitroglicerina; (II) 95,8 mg de copolímero acrílico de ligação auto-cruzada de ácido/2-etil-acrilato/metil-acrilato; (III) 4,5 mg de monooleato de sorbitano; (IV) 2,6 mg do propilenoglicol. 4
15. Processo para preparar um emplastro como reivindicado nas reivindicações 1 a 14 que compreende as seguintes etapas: a) preparação de uma massa adesiva semi-sólida contendo o principio activo e todos os outros componentes da matriz; b) dispersão da massa sobre um suporte siliconizado para obter uma película uniforme e homogénea; c) secagem da pelicula; d) colagem da película adesiva ao suporte; e) cortar o emplastro na forma e dimensões desejadas. 5