PT2468274E - Sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO PARA A ADMINISTRAÇÃO DE UMA SUBSTÂNCIA ATIVA" 0 objetivo do presente pedido é um sistema para a administração transdérmica de uma substância ativa, preferentemente rivastigmina, seu sal, hidrato, solvato ou derivado fisiologicamente compatível, que é adequado para um espaço de tempo de aplicação terapêutica de vários dias.

No caso da rivastigmina trata-se do fenilcarbamato (S)-N-etil-3-[(1-dimetilamino)etil]-N-metil-fenil-carbamato da fórmula I.

Esse é um inibidor de colinesterase que age no sistema nervoso central e, por conseguinte, é uma substância ativa para o tratamento da doença de Alzheimer e demência de Parkinson. A rivastigmina pode estar presente como base livre, mas também como sal de adição de ácido, hidrato, solvato ou como outro derivado. Esses derivados, desde que não sejam descritos de outro modo, são compreendidos na presente invenção com a designação "rivastigmina".

Uma forma de dosagem preferida de rivastigmina é a administração percutânea por meio de um sistema terapêutico transdérmico, portanto, um penso transdérmico. Um penso transdérmico é tipicamente uma pequena atadura autoadesiva, que contém a sat a ser libertada. Essas ataduras podem ter diversas formas e tamanhos. 0 tipo mais simples é um monolito adesivo, que compreende um fornecimento de substância ativa num veiculo (camada de cobertura). Esse fornecimento de substância ativa é tipicamente formado em forma de uma camada de substância ativa a partir da substância ativa num adesivo ou autoadesivo sensível à pressão, farmaceuticamente aceitável e está em contato com a superfície da pele, pelo que a substância ativa é distribuída no corpo do paciente através de difusão transdérmica.

Pensos mais complexos são laminados múltiplos ou pensos com fornecimento de substância ativa, nos quais uma outra camada adesiva pode estar disposta entre a camada de substância ativa e a pele.

Uma forma de dosagem através de pensos transdérmicos de rivastigmina já foi descrita na patente de base para rivastigmina, do documento GB 2203040. O penso transdérmico publicado no mesmo consiste numa camada de cobertura e numa camada que forma a camada de substância ativa. Além da substância ativa rivastigmina estão contidos na camada de substância ativa um polímero hidrofílico, um polímero de acrilato que não incha e um plastificante.

De acordo com a publicação do documento GB 2203040, foram desenvolvidos e descritos outros sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS), que contêm, entre outros, a rivastigmina como substância ativa. No documento WO 02/03969 é descrito um TTS, no qual a camada matriz contendo substância ativa contém adicionalmente dióxido de silício altamente disperso para aumentar a permeação da pele.

Nos pedidos de patentes WO 2008/021113 e EP 2016939 são publicados pensos com uma estrutura mais complexa, que deve garantir uma administração de rivastigmina durante um espaço de tempo de até sete dias. Entre a camada contendo a substância ativa e uma camada adesiva esses pensos contêm adicionalmente uma membrana que controla a libertação da substância ativa.

No documento 199 18 106, a camada de substância ativa contém um polímero autoadesivo, que apresenta unidades de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com um teor definido de grupos carboxilo, pelo que a capacidade de absorção de água, bem como a tolerância de autoadesivos de poliacrilo ácidos em relação à umidade deve ser aumentada. O documento WO 2007/064407 Al publica um TTS com uma camada adesiva à base de silicone, pelo que deve ser obtido um aperfeiçoamento com respeito às propriedades adesivas, à compatibilidade e à segurança na terapia de rivastigmina. De acordo com o documento WO 2007/064407 Al é preferível, em particular, que a camada de reservatório contenha um agente antioxidante (página 7, 4o parágrafo). De modo correspondente, todas as formulações nos exemplos contêm o agente antioxidante vitamina E. O Durotak® 387-2353 utilizado ali é um poliacrilato, que apresenta grupos carboxilo. A camada de reservatório, de acordo com o documento WO 2007/064407 Al, deve conter também diversas substâncias como intensificadores de penetração, tais como, por exemplo, glicerina, ácidos gordos e assim por diante (página 7, 5o parágrafo). Essas substâncias contêm, na maioria das vezes, grupos hidroxilo ou carboxilo livres, que estão presentes com essas na matriz polimérica da camada de reservatório. O documento 2007/064407 Al não se ocupa particularmente com a estabilidade da rivastigmina. Em particular, o documento WO 2007/064407 Al não ensina selecionar certos polímeros para a matriz polimérica da camada de reservatório, para prevenir a degradação de rivastigmina. O documento US 2008/004461 Al publica formulações de TTS com donepezilo (veja-se os exemplos). A rivastigmina também é citada (reivindicação 7) . O documento US 2008/004461 Al não publica qualquer camada de substância ativa com uma matriz polimérica. Ao invés disso, a libertação é controlada através de uma membrana (o chamado penso de membrana) , não através de uma estrutura polimérica, na qual a substância ativa é incorporada (o chamado penso matriz). Além disso, uma característica essencial do documento US 2008/004461 Al, que a camada de reservatório contém um formador de gel e um intensificador de permeação (veja-se a reivindicação 1) . Como intensificadores de permeação são usados álcoois (veja-se o parágrafo [0053]) . Como formadores de gel são usados polímeros de celulose (veja-se o parágrafo [0055]). Tanto no caso dos intensificadores de permeação, quanto também nos formadores de gel trata-se, dessa maneira, de compostos com grupos hidroxilo livres, que estão presentes no TTS na camada de reservatório. O documento US 2007/0259028 Al publica formulações de TTS com donepezila (veja-se os exemplos). A rivastigmina também é citada (reivindicação 3). Uma característica essencial do documento US 2007/0259028 Al é que a camada de reservatório contém um álcool polivalente, por exemplo, glicerina. De acordo com o documento US 2007/0259028 Al, portanto, forçosamente há grupos hidroxilo livres na matriz polimérica da camada de reservatório. O documento US 2004/0086552 Al publica formulações de TTS com uma substância ativa, que pode ser selecionada de uma lista muito longa (veja-se o parágrafo [0070] até [0095) . São publicados tanto pensos matriz, quanto também "pensos de membrana" (veja-se o parágrafo [0057 [ou [0058]). Para o penso matriz o documento US 2004/0086552 Al não ensina selecionar certos polímeros para a matriz, para estabilizar a substância ativa. O documento US 6.689.379 Bl publica formulações de TTS com uma camada adesiva particular. A rivastigmina também é cotada como possível substância ativa. A camada de substância ativa deve conter preferentemente um composto com grupos hidroxilo, veja-se a reivindicação 10. O documento US 6.689.379 Bl não ensina selecionar certos polímeros para a matriz polimérica da camada de reservatório, para prevenir uma degradação de rivastigmina. 0 documento US 2008/0175890 Al descreve um TTS para a administração de sufentanilo, que contém poli-isobutileno e polibuteno na camada adesiva. O documento WO 94/04109 Al descreve um TTS para a administração de nicotina, que contém poli-isobutileno e polibuteno na camada adesiva. A patente EP 1.047.409, contudo, relata um problema geral na administração de rivastigmina através de um TTS. Verificou-se, que a substância ativa é sucetível à decomposição justamente na presença de oxigénio. Na composição transdérmica, que é publicada no documento GB 2203040, a rivastigmina também se decompõe de acordo com a publicação no documento EP 1.047.409 apesar da formação de uma matriz polimérica fechada em torno da substância ativa e de uma embalagem hermética da composição. No documento EP 1.047.409 o problema da baixa estabilidade de rivastigmina é solucionado pelo fato, de que um agente antioxidante é acrescentado à composição farmacêutica.

Até agora, os TDS comercialmente disponíveis com rivastigmina permitem apenas uma administração contínua durante 24 horas. Um objetivo da invenção é o controlo da libertação através do intervalo de tempo prolongado. Na administração transdérmica de rivastigmina durante um período mais longo, deve-se garantir que (1) seja garantida uma estabilidade química suficiente da substância ativa rivastigmina, (2) seja garantida uma estabilidade física suficiente (veja-se também com respeito a cold flow) do sistema e (3) o sisema apresente uma força adesiva suficiente durante o tempo de aplicação.

Um outro objetivo da presente invenção é encontrar composições terapêuticas contendo rivastigmina para a administração transdérmica, que é adequada para um espaço de tempo de aplicação terapêutica de vários dias.

Sumário da Invenção

Foi verificado, que a rivastigmina é suficientemente estável em pensos transdérmicos, se a matriz polimérica da camada de substância ativa não contêm quaisquer grupos hidroxilo ou grupos carboxilo livres. A presente invenção baseia-se, entre outros, em selecionar polímeros especiais para a matriz polimérica a fim de, por esse meio, evitar ou minimizar uma degradação de rivastigmina.

Por conseguinte, a presente invenção põe um TTS suficientemente estável à disposição contendo rivastigmina e um processo para a produção da mesma, tal como definido nas reivindicações.

Um primeiro aspeto da presente invenção é um TTS para a administração de rivastigmina durante um período de aplicação de vários dias, que compreende os seguintes componentes ? a) uma camada de cobertura, b) uma camada de substância ativa que se localiza na camada de cobertura compreendendo uma matriz polimérica que controla a rivastigmina; c) uma membrana que se localiza na camada de substância ativa, que controla a libertação da rivastigmina; d) uma camada adesiva que se localiza na membrana, que compreende um autoadesivo, que contém um poli-isobutileno ou uma mistura de vários poli-isobutilenos e e) uma camada removível que se localiza na camada adesiva, sendo que o polímero/os polímeros da camada de substância ativa não contém/contêm quaisquer grupos hidroxilo ou grupos carboxilo livres e sendo que a camada adesiva contém, além disso, um polibuteno ou uma mistura de vários polibutenos.

Além disso, a utilização de polímeros ou copolímeros, que não contêm quaisquer grupos hidroxilo ou grupos carboxilo livres, é publicado num TTS contendo rivastigmina e um TTS para o tratamento de Alzheimer e a demência de Parkinson.

Enquanto no documento WO 2008/021113 os materiais adesivos poli-isobutileno, poliacrilato e adesivos à base de silicone são descritos como sendo igualmente adequados, foi verificado presentemente, que os poli-isobutilenos são mais adequados como autoadesivos na camada adesiva e que as propriedades desse adesivo ainda são nitidamente aperfeiçoadas através da adição de polibuteno como comunicador de aderência. Por conseguinte, a presente invenção fornece um TTS contendo uma substância ativa, que dispõe de melhores propriedades adesivas e um método para a produção do mesmo, tal como definido nas reivindicações.

Um segundo aspeto da presente publicação, por conseguinte, é um sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa através da pele, que compreende as camadas dispostas umas às outras na seguinte ordem: a) uma camada de cobertura, b) uma camada de substância ativa que compreende uma matriz polimérica contendo a substância ativa, c) uma camada adesiva, que compreende (1) um autoadesivo, que consiste num poli-isobutileno ou numa mistura de vários poli-isobutilenos e (2) um intensificador da força adesiva, que consiste em polibuteno ou numa mistura de vários polibutenos e d) uma camada removível.

Um terceiro aspeto da presente publicação é um TTS para a administração de rivastigmina através da pele, que compreende uma camada de cobertura, uma camada de substância ativa, que contém a rivastigmina, a camada adesiva aperfeiçoada de acordo com o segundo aspeto e uma camada removível, para a administração de rivastigmina durante um período de pelo menos dois (por exemplo, dois ou três) dias, sendo que entre a camada de substância ativa e a camada adesiva se localiza uma membrana que controla a libertação de rivastigmina. Um terceiro aspeto da presente publicação, por conseguinte, é um sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa através da pele, que compreende as camadas dispostas umas às outras na seguinte ordem: a) uma camada de cobertura, b) uma camada de substância ativa que compreende uma matriz polimérica contendo a substância ativa, c) uma membrana que controla a libertação da rivastigmina; d) uma camada adesiva, que compreende (1) um autoadesivo, que consiste num poli-isobutileno ou numa mistura de vários poli-isobutilenos e (2) um intensificador da força adesiva, que consiste em polibuteno ou numa mistura de vários polibutenos e e) uma camada removível.

Um quarto aspeto da presente invenção é um TTS para a administração de rivastigmina através da pele, que compreende uma camada de cobertura, uma camada de substância ativa, que contém a rivastigmina, a camada adesiva aperfeiçoada de acordo com o segundo aspeto e uma camada removível, sendo que a camada de substância ativa não contém quaisquer grupos hidroxilo ou grupos carboxilo livres. Um quarto aspeto da presente invenção, por conseguinte, é um sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa através da pele, que compreende as camadas dispostas umas às outras na seguinte ordem: a) uma camada de cobertura, b) uma camada de substância ativa que compreende uma matriz polimérica contendo a substância ativa, c) uma camada adesiva, que compreende (1) um autoadesivo, que consiste num poli-isobutileno ou numa mistura de vários poli-isobutilenos e (2) um intensificador da força adesiva, que consiste em polibuteno ou numa mistura de vários polibutenos e d) uma camada removível, sendo que o polímero/os polímeros da camada de substância ativa não contém/contêm quaisquer grupos hidroxilo ou grupos carboxilo livres.

Um quinto aspeto da presente publicação é o fornecimento de um TTS para a administração de rivastigmina através da pele, que compreende uma camada de cobertura, uma camada de substância ativa, que contém a rivastigmina, a camada adesiva aperfeiçoada de acordo com a invenção e uma camada removível, sendo que pelo menos a camada de substância ativa, preferentemente, contudo, todo o TTS, não contém quaisquer agentes antioxidantes. Um quinto aspeto da presente publicação, por conseguinte, é um sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa através da pele, que compreende as camadas dispostas umas às outras na seguinte ordem: a) uma camada de cobertura, b) uma camada de substância ativa que compreende uma matriz polimérica contendo a substância ativa, c) uma camada adesiva, que compreende (1) um autoadesivo, que consiste num poli-isobutileno ou numa mistura de vários poli-isobutilenos e (2) um intensificador da força adesiva, que consiste em polibuteno ou numa mistura de vários polibutenos e d) uma camada removível, sendo que pelo menos a camada de substância ativa, preferentemente, contudo, todo o TTS, não contém quaisquer agentes antioxidantes.

Os diversos aspetos mencionados acima podem ser arbitrariamente combinados entre si. A substância ativa no sentido da presente invenção é a rivastigmina ou um sal, hidrato, solvato ou derivado fisiologicamente compatível. Descrição detalhada da Invenção.

Definições

Um "agente antioxidante" no sentido da presente invenção é um composto farmaceuticamente compatível ou uma composição, que retarda, inibe, interrompe e/ou para os processos de oxidação. Os agentes antioxidantes incluem, em particular, as seguintes substâncias: tocoferóis e seus ésteres, o sesamol do óleo de sésamo, o benzoato de coniferilo da resina benzoica, o ácido da resina de nordihidroguaiaco e do ácido nordihidroguaiarético (NDGA), os gaiatos (gaiatos de metilo, etilo, propilo, amilo, butilo, laurila e outros gaiatos), o butil-hidroxianisol (BHT, também mencionado de butil-p-cresol); ácido ascórbico e sais e ésteres do mesmo (por exemplo, palmitato de ascorbilo), ácido eritórbico (ácido iso-ascórbico) e sais e ésteres do mesmo, monotioglicerol, formaldeídossulfoxilato de sódio, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, metabissulfito de potássio, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido propiónico. 0 termo "tocoferol" inclui também ésteres de tocoferol. Um tocoferol conhecido é o α-tocoferol. 0 termo "a-tocoferol" inclui os ésteres de α-tocoferol (por exemplo, acetato de α-tocoferol).

Uma "matriz polimérica" é uma composição sólida ou semissólida com estrutura tridimensional, que compreende um polímero ou uma mistura polimérica. A matriz polimérica é designada também como base polimérica, visto que a estrutura da base tridimensional é preparada, via de regra, através do polímero ou da mistura polimérica. Na matriz polimérica podem estar incorporadas outras substâncias, por exemplo, uma substância ativa. Preferentemente, a substância ativa está uniformemente distribuída na matriz polimérica. A seguir, as características dos TTS de acordo com a invenção são descritas em detalhes e, desde que não seja expressamente descrito de outro modo, as respetivas execuções para as caracteristicas individuais referem-se a todos os aspetos acima da presente invenção.

Além disso, os aspetos acima podem ser arbitrariamente combinados para formas de execução mais preferidas. Assim, por exemplo, num TTS preferido, a camada de substância ativa é livre de tocoferóis e o polímero/os polímeros da matriz polimérica dessa camada de substância ativa não contém/contêm quaisquer grupos hidroxilo nem grupos carboxilo. Além disso, nessa forma de execução, entre a camada de substância ativa e a camada adesiva está localizada uma membrana que controla a libertação de rivastigmina e o TTS é adequado para um período de aplicação de pelo menos dois, pelo menos três ou pelo menos quatro dias, por exemplo, para dois a quatro dias. A substância ativa rivastigmina é suficientemente estável no TTS de acordo com a invenção. "Suficientemente estável" significa, que as impurezas da substância ativa depois do armazenamento durante um mês a 40°C e com 75 % de umidade relativa do ar, ao todo, não perfazem mais do que 1 % em peso, preferentemente não mais do que 0,5 % em peso, com base no teor teórico de substância ativa na formulação. Como impurezas da substância ativa na formulação são válidos os produtos de degradação da substância ativa rivastigmina e impurezas introduzidas com a substância ativa na formulação (por exemplo, traços de produtos intermediários da produção da substância ativa). A estabilidade ou a quantidade de impurezas pode ser determinada tal como descrito no exemplo 4. Preferentemente, o teor total dos produtos de decomposição/impurezas depois do armazenamento de três meses a 40°C e 75 % de umidade relativa do ar é inferior a 1 % em peso, mais preferentemente inferior a 0,6 % em peso. Também é preferível, que o teor total dos produtos de decomposição/impurezas depois do armazenamento de seis meses a 40 °C e 75 % de umidade relativa do ar perfaça menos de 1 % em peso. Além disso, é preferível, que o teor total das impurezas depois do armazenamento de um mês a 25 °C e 60 % de umidade relativa do ar perfaça menos de 0,25 % em peso. Além disso, é preferível, que o teor total das impurezas depois do armazenamento de três e depois de seis meses a 25 °C e 60 % de umidade relativa do ar perfaça menos de 0,5 % em peso. Os dados de "% em peso" de impurezas referem-se sempre ao teor teórico de substância ativa na formulação, desde que não seja indicado de outro modo. A duração da aplicação de um TTS de acordo com a invenção perfaz preferentemente pelo menos dois ou pelo menos três dias. Em uma forma de execução especial, o TTS de acordo com a invenção é adequado para uma duração de aplicação de 2 a 4, 2 a 5, 2 a 7 ou 3 a 8 dias.

Preferentemente, a camada de substância ativa, mais preferentemente, todo o TTS não contém qualquer tocoferol. Em uma outra forma de realização, a camada de substância ativa, preferentemente todo o TTS não contém qualquer tocoferol e nenhum butil-hidroxianisol (BHT, também mencionado de butil-p-cresol). Em uma outra forma de realização, a camada de substância ativa, preferentemente todo o TTS não contém qualquer tocoferol, nenhum butil-hidroxianisol e nenhum butil-hidroxitolueno. Em uma forma de realização particular, a camada de substância ativa, preferentemente todo o TTS não contém qualquer um dos seguintes agentes antioxidantes: tocoferóis e seus ésteres, o sesamol do óleo de sésamo, o benzoato de coniferila da resina benzóica, o ácido da resina de nordihidroguiaco e ácido nordihidroguaiarético (NDGA), os gaiatos (gaiatos de metilo, etilo, propilo, amilo, butilo, laurilo e outros gaiatos), o butil-hidroxianisol (BHT, também mencionado de butil-p-cresol); ácido ascórbico e sais do mesmo, palmitato de ascorbilo, ácido eritorbínico (ácido iso-ascórbico) e sais do mesmo, monotioglicerol, formaldeidosulfoxilato de sódio, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, metabissulfito de potássio, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido propiónico. Em uma forma de realização especial, a camada de substância ativa, mais preferentemente todo o TTS, não contém absolutamente qualquer agente antioxidante.

Contudo, é inteiramente possível, que no TTS da presente invenção podem estar presentes agentes antioxidantes, desde que esses não influenciem negativamente o modo de ação do TTS. Nesse caso, deve-se observar, que para estabilizar a rivastigmina de acordo com um aspeto da presente invenção, não são necessários quaisquer agentes antioxidantes. Contudo, os agentes antioxidantes também poderiam ser usados para outras finalidades do TTS de acordo com a invenção. Por conseguinte, é possível, mesmo se também não preferível, que o TTS de acordo com a invenção contenha agentes antioxidantes, por exemplo, tocoferóis, tal como a-tocoferol e seus ésteres, butil-hidroxitolueno e butil-hidroxianisol. A quantidade total de agentes antioxidantes no TTS da presente invenção é convencionalmente inferior a 1 % em peso ou inferior a 0,1 % em peso, mais preferentemente, inferior a 0,05 % em peso, do modo mais preferido, inferior a 0,01 % em peso, em cada caso em relação ao peso da formulação total (com exceção da camada de cobertura e de remoção).

Estrutura do TTS A estrutura do TTS de acordo com a invenção compreende várias camadas. Na extremidade do TTS afastada da aplicação na pele encontra-se a camada de cobertura. No lado da camada de cobertura voltada para a pele humana durante a utilização, encontra-se a camada de substância ativa. Além disso, no lado da camada de substância ativa voltada para a pele humana durante a utilização, encontra-se a camada adesiva. No lado da camada adesiva voltada para a pele humana durante a utilização encontra-se, antes da aplicação do TTS, a camada removível, que é removida imediatamente antes da utilização do TTS. De acordo com a invenção, entre a camada de substância ativa e a camada adesiva encontra-se uma membrana que controla a libertação da substância ativa. A superfície do TTS de acordo com a invenção não é particularmente limitada. Geralmente, a área perfaz cerca de 5 a 40 cm2, contudo, pode ser bastante maior ou menor. A área da camada de cobertura do TTS de acordo com a invenção corresponde, numa forma de realização, pelo menos à área da camada de substância ativa, respetivamente, da camada adesiva. Contudo, essa também pode ser maior do que a da camada de substância ativa, de modo que essa não apenas cobre completamente a camada de substância ativa, mas sim, também se projeta além da borda da camada de substância ativa. Em uma tal forma de realização, contudo, ou a área da camada adesiva deveria ser igual à área da camada de cobertura ou o lado da camada de cobertura voltado para a pele deveria apresentar uma outra camada adesiva, para garantir, que toda a superfície do TTS voltada para a pele adere sobre a pele na aplicação. Em uma outra forma de realização, a camada de cobertura é um pouco menor do que a área da camada de substância ativa e/ou da camada adesiva.

Camada de substância ativa A camada de substância ativa do TTS de acordo com a invenção contém rivastigmina, incorporada numa matriz polimérica. A matriz polimérica compreende não essencialmente quaisquer polímeros ou copolímeros, que contêm grupos hidroxilo livres ou grupos carboxilo livres. De modo mais preferível, a matriz polimérica não contém essencialmente quaisquer grupos amino livres, quaisquer grupos hidroxilo livres e quaisquer grupos carboxilo livres. A matriz polimérica é preferentemente formada de polímeros e/ou copolímeros, que não contêm essencialmente quaisquer grupos hidroxilo livres e quaisquer grupos carboxilo livres. De modo ainda mais preferível, a matriz polimérica é formada de polímeros e/ou copolímeros, que não contêm quaisquer grupos amino livres, quaisquer grupos hidroxilo livres e quaisquer grupos carboxilo livres.

Polímeros ou copolímeros adequados sem grupos funcionais livres, que formam a matriz polimérica, são certos poliacrilatos, copolímeros de acrilato-acetato de vinilo, poli-isobutileno e copolímeros de estireno-butadieno, que podem estar presentes individualmente ou como mistura.

Como poliacrilatos adequados, que não contêm essencialmente quaisquer grupos funcionais livres, podem ser usados polímeros (homopolímeros, copolímeros e copolímeros em bloco) à base de ésteres de ácido acrílico e/ou ésteres de ácido metacrílico. Como monômeros para a produção de poliacrilatos adequados, incluem-se, nesse caso, em particular, acrilato de n-butilo, metacrilato de n-butilo, acrilato de etilo, acrilato de 2-etil-hexilo, metacrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de terc-butilo, acrilato de sec-butilo, metacrilato de terc-butilo, metacrilato de ciclohexilo, metacrilato de 2-etil-hexilo, metacrilato de isobornilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isopropilo, metacrilato de isopropilo e misturas desses monômeros. No caso desses monômeros trata-se de ésteres do ácido acrílico ou metacrílico, que portam Ci-Ci2-substituintes alifáticos, lineares, ramificados ou cíclicos sem outros grupos funcionais livres. 0 acetato de vinilo também pode ser usado como comonômero juntamente com pelo menos um desses monômero para produzir o poliacrilato. A matriz polimérica consiste preferentemente num ou mais poliacrilatos, que não contêm essencialmente quaisquer grupos funcionais livres. De modo mais preferível, a matriz polimérica consiste em poliacrilatos, que foram produzidos através da polimerização de ésteres de ácido acrílico e/ou ésteres de ácido metacrílico. Em uma forma de realização particular, a matriz polimérica consiste em poliacrilatos, que foram produzidos através da polimerização de ésteres de ácido acrílico e/ou ésteres de ácido metacrílico, sendo que os ésteres de ácido acrílico e/ou ésteres de ácido metacrílico são selecionados do grupo que consiste em acrilato de n-butilo, metacrilato de n-butilo, acrilato de etilo, acrilato de 2-etil-hexilo, metacrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de terc-butilo, acrilato de sec-butilo, metacrilato de terc-butilo, metacrilato de ciclohexilo, metacrilato de 2-etil-hexilo, metacrilato de isobornilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isopropilo, metacrilato de isopropilo e misturas desses. Em uma outra forma de realização, a matriz polimérica consiste essencialmente em poliacrilatos, que foram produzidos através da copolimerização de ésteres de ácido acrílico e/ou ésteres de ácido metacrílico com acetato de vinilo, sendo que os ésteres de ácido acrílico e/ou ésteres de ácido metacrílico são selecionados do grupo que consiste em acrilato de n-butilo, metacrilato de n-butilo, acrilato de etilo, acrilato de 2-etil-hexilo, metacrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de terc-butilo, acrilato de sec-butilo, metacrilato de terc-butilo, metacrilato de ciclohexilo, metacrilato de 2-etil-hexilo, metacrilato de isobornilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isopropilo, metacrilato de isopropilo e misturas desses. Particularmente preferidos são os copolímeros, que são produtos a partir dos monômeros de partida acrilato de 2-etil-hexilo e acetato de vinilo, por exemplo, um copolímero de acrilato e acetato de vinilo, que é produzido a partir de respetivamente 50 % dos monômeros de partida acrilato de 2-etil-hexilo e acetato de vinilo (Duro-Tak® 87-4098). Do mesmo modo, prefere-se o polímero de acrilato Duro-Tak® 87-9088 (do mesmo modo um polímero de acrilato sem grupos funcionais livres), disponível pela empresa Henkel. Em uma forma de realização especial, utiliza-se para a matriz polimérica o polímero de acrilato Duro-Tak® 87-900A ou Duro-Tak® 87-9301. A proporção total de monômeros, que contêm grupos hidroxilo livres ou grupos carboxilo livres (por exemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico e ésteres do ácido acrílico ou ácido metacrílico, que portam grupos funcionais, em particular, os ésteres contendo grupos hidroxilo), situa-se abaixo de 1 % em peso, preferentemente abaixo de 0,5 % em peso, mais preferentemente abaixo de 0,2 % em peso, com base na mistura monomérica, a partir da qual é produzida a matriz polimérica. Em uma forma de realização particular, a proporção total desses monômeros situa-se abaixo de 0,1 % em peso. Em uma forma de realização particular, não estão contidos quaisquer grupos hidroxilo livres e quaisquer grupos carboxilo livres na mistura monomérica.

Um TTS, que contém poliacrilatos como matriz polimérica contendo substância ativa, que estão essencialmente livres de grupos hidroxilo e grupos carboxilo já foi descrito, de fato, no documento 03/017988 Al, contudo, não em conexão com a substância ativa rivasgitmina. O objetivo descrito no documento WO 03/017988 foi solucionar a desvantagem do baixo aproveitamento da substância ativa de um TTS. De acordo com essa publicação, esse objetivo foi solucionado através de matrizes poliméricas que, no caso ideal, são livres de grupos hidroxilo ou de grupos carboxilo. A substância ativa rivastigmina não é citada nesse relatório, muito menos foi descrito um efeito que aumenta a estabilidade de rivastigmina. A camada de substância ativa, de acordo com um aspeto da invenção, não contém essencialmente quaisquer polímeros ou copolímeros, que contêm grupos hidroxilo livres ou grupos carboxilo livres. Preferentemente, a camada de substância ativa não contém essencialmente quaisquer grupos hidroxilo livres e quaisquer grupos carboxilo livres. De modo mais preferível, a camada de substância ativa não contém essencialmente quaisquer grupos amino livres, quaisquer grupos hidroxilo livres e quaisquer grupos carboxilo livres. Em uma forma de realização particular, a camada adesiva também não contém essencialmente quaisquer polímeros ou copolímeros, que contêm grupos hidroxilo livres ou grupos carboxilo livres. Preferentemente, a camada adesiva não contém essencialmente quaisquer grupos hidroxilo livres e quaisquer grupos carboxilo livres. De modo mais preferível, a camada adesiva não contém essencialmente quaisquer grupos amino livres, quaisquer grupos hidroxilo livres e quaisquer grupos carboxilo livres. A camada de substância ativa contém preferentemente 30 a 50 % em peso, de rivastigmina e 50 a 70 % em peso, de matriz polimérica, com base no peso total da camada de substância ativa. Em uma forma de realização particularmente preferida do TTS de acordo com a invenção, a camada de substância ativa contém cerca de 40 % em peso, de rivastigmina e cerca de 60 % em peso, de matriz polimérica. Preferentemente, a camada de substância ativa, além da substância ativa e da matriz polimérica, não contém quaisquer outros componentes. Contudo, é possível, que adicionalmente outras substâncias aditivas conhecidas no estado da técnica estejam contidas na camada de substância ativa. Assim, por exemplo, plastificantes ou formadores de gel podem estar adicionalmente presentes na camada de substância ativa. A quantidade absoluta de rivastigmina depende de diversos fatores, em particular, do tamanho do TTS a ser usado, da gramatura e da concentração de substância ativa na camada de substância ativa. As gramaturas da matriz de substância ativa seca situam-se preferentemente numa faixa de 20 a 100 g/m2, mais preferentemente numa faixa de 25 a 80 g/m2 e de modo ainda mais preferível numa faixa de 30 a 70 g/m2. A camada de substância ativa pode apresentar uma espessura (espessura seca) na faixa de 20 a 400 ym ou de 30 a 200 ym ou de 40 a 100 ym. Também são possíveis outras espessuras além das mencionadas acima.

Membrana intermediária A membrana situada, de acordo com a presente invenção, entre a camada de substância ativa e a camada adesiva, que controla a libertação da substância ativa (também designada como "membrana de controlo") consiste preferentemente numa poliolefina, tal como, por exemplo, polipropileno (por exemplo, Celgard® 2400) ou de modo particularmente preferido em polietileno (por exemplo, CoTran™ 9719 ou CoTran™ 9720) ou mais preferentemente em polietileno com uma proporção de acetato de vinilo de 4,5 a 19 % (por exemplo, CoTran™ 9707, CoTran™ 99702, CoTran™ 9728) . Além disso, as membranas podem apresentar uma porosidade de até 90 % (por exemplo, Solupor® 10P05A, Celgard® 2400).

Podem ser usadas membranas porosas ou membranas coerentes. A porosidade das membranas porosas pode perfazer até cerca de 90 %. Os dados de membranas porosas preferidas são:

Solupor® 10P05A (polietileno, porosidade: 83 %, espessura: 60 ym)

Celgard® 2400 (polipropileno, porosidade: 41 %, espessura: 25 ym).

Dados de membranas coerentes preferidas são:

CoTran™ 9719 (polietileno, espessura: 43,2 ym)

CoTran™ 9720 (polietileno, espessura: 76,2 ym)

CoTran™ 9707 (polietileno com 4,5 % de acetato de vinilo, espessura: 50,8 ym)

CoTran™ 9702 (polietileno com 9,0 % de acetato de vinilo, espessura: 50,8 ym)

CoTran™ 9728 (polietileno com 19,0 % de acetato de vinilo, espessura: 50,8 ym). A membrana tem geralmente uma espessura entre 0,01 e 0,15 mm. A espessura preferida da membrana perfaz 0,025 a 0, 080 mm.

Preferentemente, de acordo com a invenção, é usada uma membrana coerente, que consiste essencialmente em polietileno, com uma espessura de cerca de 40 a 80 ym (por exemplo, CoTran™ 9720). Do mesmo modo, é preferentemente usada uma membrana coerente, que consiste essencialmente em polietileno com cerca de 19,0 % de acetato de vinilo (por exemplo, CoTran™ 9728). Do modo mais preferido, de acordo com a invenção, é usada uma membrana coerente, que consiste essencialmente em polietileno, com uma espessura de cerca de 40 a 50 ym (por exemplo, CoTran™ 9719) . A membrana é o componente essencial de formulação para garantir uma libertação controlada de vários dias da substância ativa. A libertação do fármaco pode ser controlada, entre outros, através da proporção de acetato de vinilo na membrana.

Camada adesiva A camada adesiva do TTS de acordo com a invenção contém poli-isobutileno como autoadesivo e polibuteno, para melhorar a força adesiva. O poli-isobutileno é um autoadesivo autoaderente, que não endurece e, por conseguinte, mantém suas propriedades adesivas durante um longo período. Preferentemente, os poli-isobutilenos com diferente massa molecular média são usados como mistura. O poli-isobutileno está disponível em vários pesos moleculares médios. A expressão "massa molecular média" no contexto com o poli-isobutileno refere-se no presente pedido ao chamado meio de viscosidade Mv. 0 meio de viscosidade Mw é determinado da viscosidade de solução de uma solução do poli-isobutileno em iso-octano a 20 °C. Como aparelho de medição serve um viscosimetro de Ubbelohde. O meio de viscosidade Mv é calculado da seguinte fórmula:

A avaliação do índice de Staudinger J0 necessário para determinar o meio de viscosidade Mv é realizada de acordo com a referência de Schulz-Blaschke a partir da viscosidade específica η3Ρ medida e da concentração de solução. J0 = tsp/c (1 + 0,31 x η3ρ) cm3/g (relação de Schulze-Blaschke) A viscosidade específica gSP = t/to, em que t e to são o tempo de fluxo da solução ou do solvente (respetivamente com correção de Hagenbach-Couette) e c é a concentração da solução em g/cm3. Opcionalmente, a instrução da norma DIN 53728 pode ser considerada em conjunto.

Pesos moleculares médios Mv adequados de poli-isobutileno situam-se, por exemplo, na faixa de cerca de 40.00 g/mol a cerca de 4.000.000 g/mol. Uma possível mistura é a de (1) poli-isobutileno com uma massa molecular média Mv de cerca de 40.000 g/mol (por exemplo, Oppanol® B10, disponível pela empresa BASF) e (2) poli-isobutileno com uma massa molecular média Mv médio acima de cerca de 1.000.000 g/mol (por exemplo, Oppanol® B100, disponível pela empresa BASF, com uma massa molecular média Mv de cerca de 1.110.000 g/mol). Está dentre os conhecidos de um especialista, misturar diversos pesos moleculares na proporção adequada, para obter as propriedades desejadas da camada adesiva. O poli-isobutileno na camada adesiva pode apresentar uma distribuição do massa molecular, que apresenta um primeiro máximo relativo entre 30.000 g/mol e 100.000 g/mol e um segundo máximo relativo entre 300.000 g/mol e 500.000 g/mol. Preferentemente, o primeiro máximo relativo situa-se entre 35.000 g/mol e 50.000 g/mol e, independentemente, o segundo máximo relativo entre 350.000 g/mol e 450.000 g/mol. De modo mais preferido, o primeiro máximo relativo situa-se em cerca de 40.000 g/mol e, independentemente, o segundo máximo relativo em cerca de 400.000 g/mol. A mistura de poli-isobutileno do autoadesivo pode ser obtida pelo fato de misturar um primeiro polímero de poli-isobutileno com uma massa molecular média Mv entre 30.000 g/mol e 100.000 g/mol com um segundo polímero de poli-isobutileno com uma massa molecular média Mv entre 300.000 g/mol e 500.000 g/mol. O primeiro polímero de poli-isobutileno tem preferentemente uma massa molecular média Mv entre 35.000 g/mol e 50.000 g/mol, do modo mais preferido, de cerca de 40.000 g/mol. O segundo polímero de poli-isobutileno tem preferentemente uma massa molecular média Mv entre 350.000 g/mol e 450.000 g/mol, do modo mais preferido, de cerca de 400.000 g/mol. A mistura mais preferida é a de (1) poli-isobutileno com uma massa molecular média Mv de cerca de 40.000 g/mol (por exemplo, Oppanol® B10 SFN, disponível pela empresa BASF) e (2) poli-isobutileno com uma massa molecular média Mv de cerca de 400.000 g/mol (por exemplo, Oppanol® B50 SF, disponível pela empresa BASF).

As proporções dos dois polímeros de poli-isobutileno na mistura podem variar. A proporção de peso do primeiro polímero de poli-isobutileno para o segundo polímero de poli-isobutileno na mistura pode perfazer 10:1 a 1:10, preferentemente 2:1 a 1:2, do modo mais preferido, 3:2 a 2:3. Em formas de realização particularmente preferidas, o polímero de poli-isobutileno do autoadesivo consiste em 40 a 60 % de Oppanol® B 10 (por exemplo, Oppanol® B10 SFN) e 60 a 40 % em peso, de Oppanol® B50SF.

De acordo com a invenção, a camada adesiva aperfeiçoada contém adicionalmente polibuteno. Pesos moleculares médios MN adequados de polibuteno situam-se, por exemplo, na faixa de cerca de 500 a 10.000 g/mol. Também o polibuteno estão preferentemente presentes numa mistura com diferentes pesos moleculares médios. Uma mistura preferida é a de (1) polibuteno com uma massa molecular média MN de cerca de 900 g/mol (por exemplo, Indopol® H-100, com uma massa molecular média MN = 910 g/mol, disponível pela empresa Ineos) e (2) polibuteno com uma massa molecular média MN de cerca de 6.000 g/mol (por exemplo, Indopol® H-18000, disponível pela empresa Ineos).

Uma outra mistura preferida é a de (1) polibuteno com uma massa molecular média MN de cerca de 900 g/mol (por exemplo, Indopol® H-100, com uma massa molecular média MN de 910 g/mol, disponível pela empresa Ineos) e (2) polibuteno com uma massa molecular média MN de cerca de 2.500 g/mol (por exemplo, Indopol® H-1900, disponível pela empresa Ineos) .

Particularmente preferida é a mistura de (1) polibuteno com uma massa molecular média MN de cerca de 2.500 g/mol (por exemplo, Indopol® H-1900, disponível pela empresa Ineos) e (2) polibuteno com uma massa molecular média MN de cerca de 6.000 g/mol (por exemplo, Indopol® H-18000). Dentro do conhecimento de um especialista está que os diversos pesos moleculares podem ser misturados na proporção adequada, para obter as propriedades desejadas da camada adesiva com respeito à força adesiva e taxa de libertação da substância ativa no sistema.

As proporções de dois polibutenos na camada adesiva podem variar. A proporção de peso do primeiro polibuteno para o segundo polibuteno perfaz preferentemente 2:1 a 1:2, do modo mais preferido, 3:2 a 2:3. Em uma forma de realização particularmente preferida, o polímero de polibuteno na camada adesiva consiste em cerca de 40 % em peso, de polibuteno com uma massa molecular média MN de cerca de 2.500 g/mol e em cerca de 60 % em peso, de polibuteno com uma massa molecular média MN de 6.000 g/mol. O "massa molecular média MN" é a média numérica da massa molar e pode ser determinado de acordo com o "American Standard" ASTM D3536-91 ou ASTM D5296-05.

Os componentes de acordo com a invenção da camada adesiva aperfeiçoada poli-isobutileno e polibuteno estão preferentemente presentes na proporção de peso de 4:1 a 1:2, mais preferentemente de 3:1 a 1:2. Por exemplo, o poli-isobutileno e o polibuteno podem estar presentes na proporção de peso de cerca de 1:1. Em uma outra forma de realização, o poli-isobutileno e o polibuteno estão presentes na proporção de peso de cerca de 7:3. A camada adesiva contém preferentemente cerca de 10 a cerca de 90 % em peso, preferentemente cerca de 25 a cerca de 75 % em peso, do modo mais preferido, cerca de 40 a cerca de 70 % em peso, de poli-isobutileno (por exemplo, cerca de 50 % em peso ou cerca de 70 % em peso), com base no peso total da camada adesiva. Essas proporções indicam o teor total de poli-isobutileno ou da mistura de poli-isobutileno na camada adesiva. A camada adesiva contém, do mesmo modo, preferentemente cerca de 5 a cerca de 80 % em peso, preferentemente cerca de 15 a cerca de 60 % em peso, do modo mais preferido, cerca de 25 a cerca de 50 % em peso, de polibuteno (por exemplo, cerca de 50 % em peso ou cerca de 30 % em peso) com base no peso total da camada adesiva. Essas proporções indicam o teor total de polibuteno ou da mistura de polibuteno na camada adesiva.

Em uma forma de realização preferida, a camada adesiva não contém qualquer polímero de acrilato e qualquer copolímero de acrilato. A espessura da camada adesiva (espessura seca) não é particularmente limitada. Essa pode se siturar numa faixa de cerca de 10 a 300 pm ou numa faixa de 70 a 140 pm. A quantidade absoluta da camada adesiva pode perfazer cerca de 10 a 50 g/m2 ou 20 a 40 g/m2, sem ser limitada à mesma. A camada adesiva contém, em geral, 60 a 100 % em peso, do autoadesivo (por exemplo, poli-isobutileno) ou da mistura de autoadesivo inclusive o intensificador da força adesiva (por exemplo, polibuteno). Outros possíveis componentes da camada adesiva são plastificantes e formadores de gel.

Os plastificantes adequados são conhecidos no estado da técnica, sendo que se trata preferentemente de óleo mineral, óleo neutro, parafina, óleo de semente de linhaça, palmitato de octilo, esqualeno, esqualano, óleo de silicone, miristato de isobutilo, álcool isoesteárico e/ou de álcool oleílico, de modo particularmente preferido de óleo mineral, óleo neutro e/ou parafina. Óleos minerais são hidrocarbonetos transparentes, incolores. Esses são obtidos a partir de frações de destilação do petróleo e com ponto de ebulição acima de cerca de 300 °C e são libertados de hidrocarbonetos sólidos através de arrefecimento. Os óleos minerais podem ser obtidos através de fracionamento adequado, que são líquidos, por exemplo, à temperatura corporal, portanto, a cerca de 35 a 37 °C e são sólidos a baixas temperaturas, em particular, a temperaturas abaixo de 20 °C. A seleção do óleo mineral com um ponto de liquefação de cerca de 30 a 35°C é preferida. Particularmente preferidos são parafinas e óleos minerais, que correspondem aos requisitos de Ph. Eur. 6 e/ou de USP 32-NF 27.

Em, geral, o plastificante está presente na camada adesiva numa quantidade na faixa de 0 a 40 % em peso ou de 1 a 10 % em peso ou na faixa de 2 a 5 % em peso, por exemplo, 2 % em peso, com base no peso total da camada adesiva.

No caso do formador de gel trata-se preferentemente de um formador de gel com estrutura particulada, que em sua superfície apresenta uma alta concentração de grupos polares. Esses causam altas tensões tensoativas em relação aos óleos, que são parcialmente compensadas através da aglomeração das partículas entre si para formar estruturas de gel. Em consequência disso, as estruturas de gel são sempre tanto mais sólidas, quanto mais é a diferença de polaridade entre os óleos e a superfície do formador de estrutura. Preferentemente, de acordo com a invenção, utiliza-se como formador de gel o dióxido de silício altamente disperso ou o ácido silícico pirogénico. 0 tamanho da partícula move-se preferentemente na faixa nanométrica e situa-se, por exemplo, na faixa de 400 a 1500 nm, em particular, na faixa de 500 a 1000 nm. O ácido silícico pirogénico é vendido, por exemplo, pela denominação CAB-O-SIL® e é um conhecido espessante para óleo mineral. Um outro exemplo para um formador de gel adequado é a bentonita. Também pode ser usado o carbômero de sódio conhecido como formador de gel. O formador de gel é preferentemente usado numa quantidade de 0 a 4,0 % em peso, mais preferentemente de 0,1 a 2,0 % em peso, ainda mais preferentemente, de 0,5 -2,0 % em peso, com base no peso da camada adesiva.

Em uma forma de realização particularmente preferida dos TTS de acordo com a invenção, a camada adesiva consiste em 99,5 % em peso, de misturas de poli-isobutileno com diferentes pesos moleculares e polibuteno com diferentes pesos moleculares e em 0,5 % em peso, de formador de gel, mais preferentemente dióxido de silício altamente disperso ou ácido silícico pirogénico, com base no peso total da camada adesiva.

Camada de cobertura A camada de cobertura dos TTS de acordo com a invenção, é preferentemente oclusiva, portanto, de acabamento final. Tais camadas de cobertura podem consistir, em forma de realização preferida, em poliolefinas, em particular, polietileno ou em poliéster, bem como poliuretanos. De maneira vantajosa, também podem ser usadas camadas, que contêm vários polímeros diferentes sobrepostos. Materiais adequados compreendem poliolefina, celofane, acetato de celulose, etilcelulose, copolímeros de acetato de vinilo e cloreto de vinilo providos de plastificantes, copolímeros de etileno e acetato de vinilo, tereftalato de polietileno, nylon, polietileno, polipropileno, cloreto de polivinilideno, copolímeros de etileno e metacrilato, papel, que pode opcionalmente ser revestido, tecidos têxteis, papel alumínio e materiais compósitos de metal polimérico. Particularmente preferidas são as películas de poliéster, tais como películas de tereftalato de polietileno. A espessura da camada posterior, tal como é comum no estado da técnica, pode perfazer, por exemplo, 10 ym a 100 ym, por exemplo, cerca de 40 ym (espessura nominal). Muito particularmente preferidas são as películas compostas de PE, PETP e alumínio pigmentadas.

Camada removível

Na camada adesiva encontra-se, de acordo com a invenção, uma camada removível, também denominada como "release liner". Essa camada removível é preferentemente produzida de material polimérico, que opcionalmente pode ser também metalizado. Exemplos de materiais preferentemente usados são poliuretanos, acetato de polivinilo, cloreto de polivinilideno, polipropileno, policarbonato, poliestireno, polietileno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, bem como papel opcionalmente superficialmente revestido com correspondentes polímeros. Nesse caso, trata-se preferentemente de uma camada removível revestida de um lado ou dos dois lados com f luorpolímero ou siliconizada. Particularmente preferidas são películas de poliéster revestidas com fluorpolímero ou siliconizadas comercialmente disponíveis, tais como os produtos

comerciais siliconizados de um lado Primeliner 100 ym e Perlasic LF 75 ym (empresa Loparex, NL e Perlen Converting AG, Suiça) ou os produtos revestidos de um lado com fluorpolimero, tais como, por exemplo, ScotchPak 1022 (3M

Drug delivery).

Outros aspetos e formas de realização

Uma forma de realização particularmente preferida dos TTS de acordo com a invenção é um TTS para a administração de uma substância ativa através da pele, compreendendo: a) uma camada de cobertura, b) uma camada de substância ativa que se encontra na camada de cobertura, contendo 30 a 50 % de substância ativa e 50 a 70 % em peso, de matriz polimérica, com base no peso total da camada de substância ativa, sendo que a matriz polimérica consiste essencialmente num polímero de acrilato sem grupos hidroxilo e sem grupos carboxilo ou essencialmente num copolímero de acrilato sem grupos hidroxilo e sem grupos carboxilo e sem do que a substância ativa é rivastigmina ou uma sal, hidrato, solvato ou derivado do mesmo fisiologicamente compatível; c) uma membrana que se encontra na camada de substância ativa, que controla a libertação da rivastigmina; d) uma camada adesiva que se encontra na membrana, que consiste em 0 a 1 % em peso, de dióxido de silício e 99 a 100 % em peso, de uma mistura de um polímero de poli-isobutileno com uma massa molecular média Mv de cerca de 40.000 g/mol, um polímero de poli-isobutileno com uma massa molecular média Mv de cerca de 400.000 g/mol, um polímero de polibuteno com uma massa molecular média Mv de cerca de 2.500 g/mol e um polímero de polibuteno com uma massa molecular média Mn de cerca de 6.000 g/mol; e e) uma camada removível que se encontra na camada adesiva.

De modo particularmente preferido, a quantidade de agente antioxidante na formulação total dessa forma de realização sem a camada de cobertura e removível é menor do que 0,1 % em peso, preferentemente menor do que 0,01 %.

Em uma forma de realização particular, o TTS de acordo com a invenção não contém qualquer agente antioxidante selecionado do grupo que consiste em vitamina E e ésteres da mesma, butil-hidroxitolueno e butil-hidroxianisol.

Preferentemente, o TTS de acordo com a invenção apresenta um perfil de permeação essencialmente linear. A permeação, nesse caso, é essencialmente linear durante um período de pelo menos 24 horas, preferentemente de pelo menos 48 horas, mais preferentemente de pelo menos 72 horas, do modo mais preferido, de pelo menos 96 horas. A permeação pode ser determinada por testes de permeação conhecidos por si pelo especialista, por exemplo, através do teste de permeação in vitro "OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Skin Absorption: in vitro method". Test Guideline 428. Adopted 13 de abril de 2004: 1-8.

Um outro aspeto da presente invenção é a disponibilização de um processo para a produção do TTS de acordo com a invenção. O processo compreende i) a preparação de um componente contendo a camada de substância ativa, contendo a camada de cobertura e a camada de substância ativa, que se encontra no lado da camada de cobertura, que é determinado como o lado voltado para a pele; ii) a preparação de um componente contendo a camada adesiva, contendo a camada removível e a camada adesiva que se encontra na camada removível e uma membrana que controla a libertação da substância ativa; iii) a laminação sobreposta dos componentes de i) e ii) , de modo que a camada de cobertura e a removível representam, no corte transversal do TTS pronto, as camadas externas, opostas.

Uma forma de realização do processo compreende: i) a aplicação e opcionalmente a subsequente secagem de uma película de uma composição que forma a camada de substância ativa, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão num meio adequado, no lado da camada de cobertura, que é determinado como o lado voltado para a pele e opcionalmente o revestimento com a membrana que controla a libertação da substância ativa; ii) a aplicação e opcionalmente a subsequente secagem de uma película de uma composição que forma a camada adesiva, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão num meio adequado, na camada removível e iii) a laminação sobreposta dos componentes de i) e ii) , de modo que a camada de cobertura e a removível, no corte transversal do TTS pronto, representam as camadas externas, opostas.

Uma outra forma de realização do processo compreende: i) a aplicação e opcionalmente a subsequente secagem de uma película de uma composição que forma a camada de substância ativa, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão num meio adequado, numa película removível siliconizada ("revestimento intermédio") e o revestimento com a camada de cobertura; ii) remoção da película removível siliconizada ("revestimento intermédio") e revestimento da membrana que controla a libertação da substância ativa; iii) a aplicação e opcionalmente a subsequente secagem de uma película de uma composição que forma a camada adesiva, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão num meio adequado, na camada removível e iv) a laminação sobreposta dos componentes de ii) e iii), de modo que a camada de cobertura e a removível, no corte transversal do TTS pronto, representam as camadas externas, opostas. A produção de um TTS preferido pode ser realizada, em que inicialmente os componentes para a camada de substância ativa, portanto, a substância ativa (rivastigmina) e o polímero ou copolímero formador de matriz ou uma mistura desses, é dispersa ou dissolvida num solvente orgânico, tal como heptano ou acetato de etilo (desde que o polímero já não esteja dissolvido). Geralmente, o polímero formador de matriz ou o copolímero ou a mistura desses já está presente num solvente. Nesse caso, de acordo com a invenção, é usado um polímero ou copolímero, que é definido tal como acima em conexão com os TTS de acordo com a invenção, portanto, um polímero e/ou copolímero sem grupos hidroxilo e sem grupos carboxilo. As formas de realização da matriz polimérica mencionadas acima como sendo preferidas, correspondem para o processo de acordo com a invenção. Na produção da camada de substância ativa, é preferentemente usado um solvente orgânico volátil. Essa mistura é aplicada, então, como camada uniforme sobre a camada de cobertura e é secada. Desde que deva ser aplicada uma membrana que controla a libertação da substância ativa, essa, depois que a camada de substância ativa está seca, deve ser aplicada no lado da camada de substância ativa oposto à camada de cobertura, ao invés do "revestimento intermédio". Preferentemente, o componente para a camada de substância ativa é provida, para a proteção, de uma película, preferentemente de uma película de poliéster siliconizada, denominada também como "revestimento intermédio", que é aplicada no lado da camada de substância ativa oposto à camada de cobertura. Alternativamente ou de modo equivalente para esse fim, a mistura também pode ser inicialmente aplicada e secada no "revestimento intermédio", sendo que a camada de cobertura, em seguida, é aplicada no lado da camada de substância ativa oposto ao "revestimento intermédio". 0 "revestimento intermédio" é removido, pouco antes do componente da camada de substância ativa ser juntado com o componente contendo a camada adesiva. Opcionalmente depois de separar o "revestimento intermédio" a membrana de controlo também pode ser revestida, antes de realizar a junção com a camada adesiva.

Em uma etapa operacional separada, é preparada a camada adesiva, em que a mistura polimérica que forma o autoadesivo (dissolvido em solvente orgânico), preferentemente poli-isobutileno de massa molecular média diferente, é opcionalmente dispersa juntamente com o intensificador de força adesiva, formador de gel e/ou com o plastificante num solvente orgânico, tal como heptano. Preferentemente, contudo, o autoadesivo e o intensificador de força adesiva e/ou o plastificante são dissolvidos no solvente orgânico e, em seguida, o formador de gel é disperso nessa solução. Essa mistura é aplicada, depois, na película removível e deixada secar. As formas de realização da camada adesiva mencionadas acima como sendo preferidas, valem de modo correspondente para o processo de acordo com a invenção.

Em seguida, os componentes contidos nas duas etapas do processo são laminados entre si e, de fato, preferentemente de tal modo, que a camada adesiva é diretamente aplicada na camada de substância ativa. Naquelas formas de reação, nas quais é usada uma membrana, a camada adesiva é aplicada na membrana. Em seguida, pedaços de tamanho desejado podem ser cunhados da película laminada pronta e embalados.

Nas etapas individuais do processo, os solventes orgânicos, que são necessários para levar os respetivos componentes à solução ou à dispersão, são removidos pelo fato, de que os produtos são expostos a aumentos de temperatura, opcionalmente também com a aplicação de uma baixa pressão. A utilização de um polímero ou copolímero, que não apresenta nem grupos amino nem grupos hidroxilo nem grupos carboxilo, num TTS contendo rivastigmina, que é adequado para um período de aplicação de pelo menos dois ou pelo menos três dias, representa um outro aspeto da presente publicação. A utilização de poliacrilatos, copolimeros de acrilato e acetato de vinilo, poli-isobutileno e copolimeros de estireno e butadieno, tal como definido acima, é preferido. De acordo com a invenção, esses polímeros ou copolimeros representam a matriz polimérica da camada de substância ativa, na qual está incorporada a substância ativa rivastigmina.

Um outro aspeto da publicação é a utilização de um polímero ou copolímero, que não apresenta quaisquer grupos hidroxilo livres e quaisquer grupos carboxilo livres, para a estabilização de rivastigmina num TTS ou para a redução da degradação de rivastigmina num TTS. Um outro aspeto da publicação é a utilização de um polímero ou copolímero, que não apresenta quaisquer grupos amino livres nem grupos hidroxilo livres, nem grupos carboxilo livres, para a estabilização de rivastigmina num TTS ou para a redução da degradação de rivastigmina num TTS.

Na utilização publicada, são preferentemente usados poliacrilatos e copolimeros de poliacrilato livres de grupos amino, livres de grupos hidroxilo e livres de grupos carboxilo, tais como copolimeros de acrilato e acetato de vinilo.

Em uma forma de realização particularmente preferida da utilização publicada, é usado o copolímero de acrilato e acetato de vinilo Duro-Tak® 87-4098.

Em uma outra forma de realização particularmente preferida da utilização publicada, é usado o polímero acrilato Duro-Tak® 87-9088. A utilização de poli-isobutileno e polibuteno como componentes exclusivos do autoadesivo/intensificador da força adesiva na camada adesiva de um TTS representa um outro aspeto da presente publicação, que é adequado para um período de aplicação de pelo menos dois ou pelo menos três dias. 0 poli-isobutileno e polibuteno estão presentes, nesse caso, de acordo com os aspetos acima da presente invenção preferentemente, em cada caso, como misturas de diversos pesos moleculares médios.

Um outro aspeto da presente invenção é a preparação de um TTS de acordo com a invenção para o tratamento de Alzheimer e da demência do Parkinson. 0 TTS de acordo com a invenção é preparado, nesse caso, preferentemente para um período de aplicação de pelo menos dois ou pelo menos três dias. Períodos de aplicação mais longos também são possíveis. A seguir, as formas de realização preferidas do TTS de acordo com a invenção são descritas com base em exemplos experimentais e suas propriedades são determinadas com respeito à estabilidade.

Esclarecimentos das figuras 1 a 7: A seguir, o parâmetro "n" designa o número das repetições das medições realizadas, que levam a resultados médios.

Figura 1: corte transversal esquemático de um TTS de rivastigmina com membrana (sem escala).

Figura 2 : Diagrama em relação ao máximo vazão frio (cold flow) das camadas de substância ativa depois de um armazenamento de 9 semanas a 25 °C/60 % de umidade relativa e 40 °C.75 % de umidade relativa (n = 2) . Figura 3: Diagrama em relação à força adesiva das camadas adesivas produzidas de acordo com os exemplos (n = 3) .

Figura 4: Perfil de permeação in vitro de rivastigmina de Exelon® (n = 6).

Figura 5: Perfis de permeação in vitro de rivastigmina de laminados de camada dupla com e sem membrana (n = 4) .

Figura 6: Perfis de permeação in vitro de rivastigmina de laminados de camada dupla com camadas adesivas à base de um adesivo de poliacrilato (n = 4).

Figura 7: Perfis de permeação in vitro de rivastigmina de laminados de camada dupla com diversas membranas e camadas adesivas em comparação com o Exelon® (n > 4). Exemplos

Os componentes usados nos seguintes exemplos de formulações podem ser descritos em mais detalhe da seguinte maneira:

Tabela 1: Visão geral dos componentes dos exemplos de formulações

Denominação dos Descrição química Função componentes

Duro-Tak® 87-4098 copolímero de polímero matriz acrilato/acetato de vinilo

Duro-Tak® 87-9088 copolímero de polímero matriz acrilato

Cab-O-Sil® dióxido de formador de gel silício pirogénico

Oppanol® B10 poli-isobutileno autoadesivo (Mv=cerca de 4xl04 g/mol)

Oppanol® B50 SF poli-isobutileno autoadesivo (Mv=cerca de 4x105 g/mol)

Indopol H-100, H-1900, H- polibuteno comunicador de 6.000, H-18.000 (Mn-910, 2.500, aderência 4.200 ou 6.000 g/mol)

Eudragit® E100 copolímero de polímero matriz acrilato

Exemplo 1

Preparação de diversas formulações com camada de substância ativa

Foram preparadas três diferentes formulações com camada de substância ativa, que contêm uma base de rivastigmina. Uma visão geral dos componentes das diversas formulações é mostrada na tabela 2.

Na figura 2 são mostrados os resultados para a estabilidade física (cold flow) das formulações de reservatório acima. A formulação com DT® 87-9088 (010RIDTDS) mostra, depois de armazenamento de 9 semanas, o menor cold flow e, por conseguinte, é particularmente adequada como formadora de matriz para a camada de substância ativa.

Exemplo 2

Foram preparadas seis diferentes formulações da camada adesiva. Uma visão geral dos componentes das várias formulações é mostrada na tabela 3.

Na figura 3 são ilustrados os resultados de medições da força adesiva das camadas adesivas preparadas.

Disto resulta, que através da adição de Indopol® ao adesivo Oppanol®, a força adesiva seja consideravelmente melhorada, comparada com a utilização de parafina. Além disso, a força adesiva pode ser ainda mais aumentada e controlada através da seleção visada dos pesos moleculares de cada um dos polímeros.

Exemplo 3

Finalmente, foram preparadas seis diferentes cargas de formulações de TTS. Uma visão geral da composição das diversas cargas é compilada na tabela 4.

Processos de preparação 1. Preparação da camada de substância ativa 0 adesivo de acrilato foi previamente introduzido e a rivastigmina e o acetato de etilo foram acrescentados por pesagem. Em seguida, os componentes foram misturados em acetato de etilo suficiente por meio de um agitador, de modo que resultou uma massa de revestimento homogénea, capaz de ser espalhada. A massa de revestimento homogénea foi aplicada num película siliconizada ("revestimento intermédio") como filme fino. 0 filme matriz foi secado a 60 °C/20 minutos e 80 °C/5 minutos e, em seguida, revestido com uma camada de cobertura de PET.

Em seguida, o "revestimento intermédio" foi removido e a membrana de controlo foi acrescentada por revestimento. 2. Preparação da camada adesiva e do laminado total

Os adesivos de poli-isobutileno foram pesados juntos e misturados. Em seguida, o heptano e Cab-O-Sil® foram acrescentados sob agitação e agitados por tanto tempo, até a massa ficar homogénea. A massa foi aplicada numa camada removível ("revestimento de libertação") como filme fino e, em seguida, os solventes são removidos a 60 °C/20 minutos e 80 °C/ 5 minutos. Depois da secagem o laminado é revestido com a camada de substância ativa.

Do laminado obtido foram puncionados pensos de tamanho adequado.

Com as cargas da tabela 4 e do produto comercial Exelon® TDS, com uma formulação de um dia, foram realizados testes de permeação in-vitro na pele de camundongo.

Os resultados desses testes são mostrados nas figuras 4 a 7. A figura 4 mostra o perfil de permeação de rivastigmina do Exelon® TDS comercialmente disponível. Através do decurso da curva na figura 4, é nítido, que a taxa de libertação de rivastigmina já depois de 24 horas diminui nitidamente. Esse sistema garante, por conseguinte, nenhuma libertação de substância ativa uniforme e contínua durante um período de pai de mais de 24 horas.

Da figura 5 resulta, que apenas através da membrana intermediária é possível uma libertação uniforme e contínua de substância ativa durante vários dias.

As preparações de formulações 009/010RIDTDS Celgard® 2400 e 009/010RIDTDS Solupor® 10P05A, que contêm ο poliacrilato como formador de matriz para a camada adesiva, apresentam surpreendentemente uma cinética semelhante em comparação com o Exelon® TDS (compare a figura 4 e 6) . Daqui resulta, que os polímeros do grupo dos poliacrilatos e seus copolímeros não são adequados como formadores de matriz para a camada adesiva, visto que esses, mesmo com a membrana intermediária, não garantem qualquer controlo suficiente da libertação de substância ativa durante um tempo de aplicação de vários dias.

Das figuras 5 e 7 resulta, que através da combinação de uma membrana que controla a libertação da substância ativa e de uma camada adesiva à base de uma mistura de poli-isobutileno/polibuteno, é possível um controlo da libertação de fármaco durante um intervalo de tempo de vários dias.

Exemplo 4: Teste de estabilidade

De acordo com o processo indicado acima, ainda foram preparadas mais duas formulações:

Os TTS puncionados foram selados em bolsas de películas compostas de alumínio e respetivamente armazenados por pelo menos um mês a 25 °C e 60 % de umidade relativa do ar, respetivamente, a 40 °C e 75 % de umidade relativa do ar. Em seguida, determinou-se o teor de impurezas opcionalmente resultantes como consequência da decomposição de rivastigmina, por meio de HPLC e absorção UV.

Os TTS de acordo com a invenção mostraram uma excelente estabilidade durante vários meses. Depois do armazenamento, foram detectadas apenas quantidades muito pequenas de impurezas/produtos de decomposição, embora a camada de substância ativa não continha quaisquer antioxidantes. Isso foi obtido através da utilização de uma matriz polimérica sem grupos hidroxilo e sem grupos carboxilo

Os resultados são compilados na seguinte tabela 6:

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • GB 2203040 A [0007] [0008] [0018] • WO 0203969 A [0008] • WO 2008021113 A [0009] [0025] • EP 2016939 A [0009] • DE 19918106 [0010] • WO 2007064407 Al [0011] • US 20080044461 Al [0012] • US 20070259028 Al [0013] • US 20040086552 Al [0014] • US 6689379 Bl [0015] • US 20080175890 Al [0016] • WO 9404109 Al [0017] • EP 1047409 A [0018] • WO 03017988 Al [0050] • WO 03017988 A [0050]

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa através da pele, que compreende as camadas dispostas umas às outras na seguinte ordem: a) uma camada de cobertura; b) uma camada de substância ativa que compreende uma matriz polimérica contendo a substância ativa; c) uma membrana que controla a libertação da substância ativa; d) uma camada adesiva que compreende um autoadesivo, que contém um poli-isobutileno ou uma mistura de vários poli-isobutilenos; e e) uma camada removível; sendo que a substância ativa rivastigmina é um sal, hidrato ou solvato fisiologicamente compatível, caracterizado por o(s) polímero(os) da matriz polimérica não conter(em) quaisquer grupos hidroxilo livres e quaisquer grupos carboxilo livres e que a camada adesiva contém, além disso, um polibuteno ou uma mistura de vários polibutenos.
2. 2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por não conter quaisquer tocoferóis.
3. 3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por não conter qualquer agente antioxidante, que é selecionado do grupo que contém tocoferóis, butil-hidroxianisol e butil-hidroxitolueno.
4. 4. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por não conter qualquer agente antioxidante.
5. 5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a camada adesiva conter 98 a 100 % em peso, de autoadesivo, inclusive polibuteno e 0 a 2,0 % em peso, de agente de formação de gel, com base no peso total da camada adesiva.
6. 6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a aplicação ser durante um período de pelo menos dois dias.
7. 7. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o autoadesivo consistir em pelo menos dois poli-isobutilenos com diferentes pesos moleculares médios e pelo menos dois polibutenos com diferentes pesos moleculares médios.
8. 8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o primeiro polímero de poli-isobutileno ter uma massa molecular média Mv de cerca de 40.000 g/mol e o segundo polímero de poli-isobutileno ter uma massa molecular média Mv de cerca de 400.000 g/mol.
9. 9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma das reivindicações 7 a 8, caracterizado por o primeiro polímero de polibuteno ter uma massa molecular média Mn na faixa de 700 a 2.800 g/mol e o segundo polímero de polibuteno ter uma massa molecular média Mn na faixa de 2.200 a 6.500 g/mol.
10. 10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, em que a camada de substância ativa contém 30 a 50 % em peso de substância ativa e 50 a 70 % em peso de matriz polimérica, com base no peso total da camada de substância ativa.
11. 11. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, em que a matriz polimérica da camada de substância ativa compreende pelo menos um polímero e/ou copolímero sem grupos hidroxilo livres e sem grupos carboxilo livres, selecionados do grupo que consiste em poliacrilatos, copolimeros de acrilato e acetato de vinilo, poli-isobutileno, copolimeros de estireno e butadieno e misturas dos mesmos.
12. 12. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por o TTS mostrar um perfil de permeação essencialmente linear da substância ativa durante um período de pelo menos 48 horas.
13. 13. Método para a produção de um sistema transdérmico, de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, compreendendo i) a preparação de um componente contendo a camada de substância ativa, contendo a camada de cobertura e a camada de substância ativa, que se encontra no lado da camada de cobertura, que é determinado como o lado voltado para a pele; ii) a preparação de um componente contendo a camada adesiva, contendo a camada removível e a camada adesiva que se encontra na camada removível e uma membrana que controla a libertação da substância ativa; iii) a laminação sobreposta dos componentes de i) e ii) , de modo que a camada de cobertura e a removível representam, no corte transversal do TTS pronto, as camadas externas, opostas.
14. 14. Método, de acordo com a reivindicação 13, que compreende i) a aplicação e opcionalmente a subsequente secagem de uma película de uma composição que forma a camada de substância ativa, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão num meio adequado, no lado da camada de cobertura, que é determinado como o lado voltado para a pele e opcionalmente o revestimento com a membrana que controla a libertação da substância ativa; ii) a aplicação e opcionalmente a subsequente secagem de uma película de uma composição que forma a camada adesiva, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão num meio adequado, na camada removível e iii) a laminação sobreposta dos componentes de i) e ii) , de modo que a camada de cobertura e a removível, no corte transversal do TTS pronto, representam as camadas externas, opostas ou i) a aplicação e opcionalmente a subsequente secagem de uma película de uma composição que forma a camada de substância ativa, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão num meio adequado, numa película removível siliconizada ("revestimento intermédio") e o revestimento com a camada de cobertura; ii) remoção da película removível siliconizada ("revestimento intermédio") e revestimento da membrana que controla a libertação da substância ativa; iii) a aplicação e opcionalmente a subsequente secagem de uma película de uma composição que forma a camada de substância ativa, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão num meio adequado, na camada removível e iv) a laminação sobreposta dos componentes de ii) e iii), de modo que a camada de cobertura e a removível, no corte transversal do TTS pronto, representam as camadas externas, opostas.
15. 15. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, para a utilização no tratamento da doença de Alzheimer e demência de Parkinson.