CN101304735A - 用于挥发性和/或热不稳定的物质的经皮治疗体系 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有至少一种易挥发和/或热不稳定的活性物质和/或助剂的经皮治疗体系，其可通过相互层合至少三种成分，更确切地说是一层聚合物基质层，一层同样是聚合物的、快速吸收活性物质和/或助剂的受体层以及一层在制备时含有挥发和/或热不稳定的活性物质和/或助剂的授体层而制得。本发明体系的特征在于，在层合过程中或者层合过程后短时间内，授体层由于易挥发和/或热不稳定的活性物质和/或助剂迁移入而与受体层合并。

Description

用于挥发性和/或热不稳定的物质的经皮治疗体系

技术领域

经皮治疗体系(TTS)是敷在皮肤上并设计用来使药物在经皮吸收后可全身利用的给药剂型。通过确保活性物质经较长时间恒定释放到血液腔隙(Blutkompartiment)，TTS可以提高给药的治疗值。这种连续性释放活性物质的优点主要是延长的施用间隔，这导致患者顺应性改善，和药代动力学优化的血浆浓度-时间曲线，这确保了在副作用较小情况下作用时间较长。基于经皮施用路径的其它优点是，由于避免了首过效应而带来的胃肠相容性改善和生物利用性改善。

背景技术

由于所有这些优点，多年以来TTS就为人所知了。例如对于雌二醇，炔诺酮乙酸盐，尼古丁，芬太尼，妥布特罗，炔雌醇/诺孕曲明(Norelgestromine)，丁丙诺非(Buprenorphine)或者硝化甘油和一系列其它活性物质，将这种体系引入治疗中。它们的构造通常是薄且分层的，因此借助于直接朝着皮肤那侧(粘合层)，产生对皮肤至少暂时的粘性连接，从而释放活性物质。根据现有技术，TTS通常包括药物透不过的载体层(所谓的背衬)、含药物的储存层或基质层以及用来固定在皮肤上的粘附层，在此，该层可以与含药物的储存层或基质层相同，和在施用前除去的药物透不过的保护层(所谓的剥离衬)。

为了改善活性物质渗透皮肤的性能，除了聚合物、树脂和其它药物助剂外，还使用在室温下液态的体系成分(其用于部分调节粘合力)，以改善经皮治疗体系内部的扩散或者改善活性物质渗透皮肤的性能。

不但活性物质，而且主要的液态助剂在处理条件下都会有对制备不利的挥发性和/或热不稳定性的性能。这在制备经皮体系时会导致出现明显损失的后果，所述制备通常包括将原料混入合适的有机溶剂中，接下来以薄层涂敷在基膜上，然后大多在较高的温度下连续干燥。

这些损失，尤其是最后的干燥制备步骤带来的损失，会导致所制得的TTS计量加入错误和/或性能不足，使得按照规定的制备以及进而使得治疗应用不可能或者受到限制，尤其是用于人类。

没有要求详尽的列举，以下物质示例性提及作为挥发性和/或热不稳定的助剂：

2-吡咯烷酮，苄基醇，丁醇，丁二醇和其它短链醇，桉树脑，二甘醇，二甘醇单乙基醚，己二酸二异丙酯，十二醇，二甲基癸基氧化膦，二甲基异山梨醇，二甲基月桂酰基酰胺，聚二甲基硅氧烷，二甲亚砜，十二烷基亚砜，乙酸，乙酸乙酯以及其它挥发性的脂族和芳族酯(是多种精油(etherischer)的混合组分)，乙二醇，乙二醇单月桂酸酯和乙二醇或丙二醇的其它酯和醚，2-辛基十二醇，甘油，甘油单油酸酯，甘油单硬脂酸酯，氢化的蓖麻油，豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，甲醇或其它挥发性萜烯衍生物(是多种天然精油(etherischer)的混合组分)，苯甲酸甲酯，甲基辛基亚砜，单或二乙基乙酰胺，N，N-二乙基-间-甲苯酰胺，N-甲基吡咯烷酮，辛醇-1和其它挥发性中链醇类，辛酸和其它中链脂族羧酸，油烯基醇，丙二醇，橄榄油，油酸，油酸油烯基酯，苯基乙醇，丙二醇，蓖麻酸，，三醋精，还有这些物质的混合物，例如油酸/丙二醇或者萜二烯/二甲基异山梨醇。

以下物质提及作为优选的挥发性和/或热不稳定的助剂：桉树脑，二甘醇，十二醇，乙二醇，丙二醇，甲醇，萜烯衍生物，N，N-二乙基-间-甲苯酰胺，丙二醇和

易挥发和/或热不稳定的活性物质例如包括尼古丁，硝化甘油，丁氨苯丙酮，水杨酸，美加明，司来吉兰，莨菪胺，文拉法辛，奥昔布宁，苯甲托品，芬氟拉明，妥布特罗，芬太尼，舒芬太尼，辣椒素，水杨酸甲酯，环喷他明，麻黄碱，该列举并非详尽的。与活性物质或助剂无关，这些物质的混合物可以以相同的方式使用并且是特别有利的。

除了上述挥发性能外，在干燥经皮治疗体系时应用干式或湿式加热情况下，存在以下可能性：活性物质或助剂在干燥助剂(气体，尤其是空气)较高对流情况下，会受热、氧和空气湿气的影响而预先分解。

由于这些原因，制备经皮治疗体系的传统方法被认为是完全成问题的并且常常不能直接使用(例如参见″Dermatological Formulationand Transdermal Systems″，Kenneth A.Walters和Keith R.Brain，在Dermatological and Transdermal Formulations，纽约2002，Marcel Dekker，第319-399页，制备尤其是在343页下面)。

过去不乏尝试开发用来避免由于挥发性和/或热不稳定性造成的所述物质损失的制备方法。因此，这里可以示例性提及在DE 3629304，US 4,915,950，尤其是US 5,902,601中提出的方案。在后者中，通过加入Polymeisko而制得的活性物质或助剂的制剂被准确涂敷在基底上，并与粘性的、不含活性物质的粘合层这样进行层合，使得活性物质或助剂迁移入后，形成完全固化的基质。不过，根据现有技术的该方法的缺点是，如US 5,902,601的实施例2所承认的那样，需要相对慢的″平衡时间″(在此给出60分钟)，直到所得到的产物成为完全耐剪切的体系。因此，由于工业生产所得的层合体的每个单个位置在进行的生产工艺中不必经受机械荷载，因此这种工艺几乎不能在工业上采用低扩散性的聚合物例如聚异丁烯，苯乙烯-异戊二烯共聚物，甚至某些丙烯酸酯聚合物。

在DE 4332094C2中描述了一种可不含溶剂地制备的活性物质膏剂，该膏剂几乎可以无损失地添加在常见的处理温度下挥发的活性物质或助剂。这是按如下方式实现的：第一基质层，其在制备时是一种基质基材在作为唯一溶剂的易挥发活性物质或助剂中能铺展的、分子分散性溶液，层合在单独制得的由一层或多层其它基质层形成的复合材料上。通过随后将易挥发的活性物质或助剂迁移入邻接的基质中，第一基质层最初能铺展的、稠液态的稠度消失，整个体系变得柔软和粘性，但是形状稳定或剪切稳定，如用作活性物质膏剂所需的那样。该过程(″老化过程″)的时间除了取决于其它物理参数外，还取决于所有内含物的扩散性质以及整体形状；该时间为几分钟到几小时，但某些情况下也可以为几天到一周。显然，不同长时间的″老化过程″会带来的结果是，制备后较短时间即使用的TTS尚不能达到所要求的形状稳定性。而且，在″老化时间″后不再含有活性物质或助剂的第一基质层保留在制成的TTS中意味着体系额外增厚。

已知的现有技术还揭示，在制备具有易挥发和/或热不稳定的内含物的经皮治疗体系时，并非基质基础聚合物/内含物的任何组合都是可以的，而是相反，组合可能性是很有限的。因此，例如含有尼古丁作为(挥发性)活性物质的经皮治疗体系不能在聚异丁烯基质基础上制得，因为涂布在基质上的尼古丁要以浮动的液体层形式保留在上面。

发明内容

因此，本发明的目的是，提供一种形状稳定的、含有挥发性和/或热不稳定的活性物质和/或助剂的经皮治疗体系，该体系避免了现有技术公开的可比较体系的缺点，尤其是还拓宽了基质基础聚合物/挥发性和/或热不稳定的内含物的组合可能性。

该目的是通过根据权利要求1的一种经皮治疗体系而实现的。

具体实施方式

体系成分的相互层合可以采用任何次序进行。因此，皮肤侧的聚合物基质层(2)，其也可以是多层的(2′，2″)，还可以首先与受体层(4)层合，然后与授体层(3)层合。但也可以采用相反次序进行，例如，在皮肤侧布置的层(2)之后也可以直接是层(3)，然后是层(4)，比如最后是活性物质透不过的背层(1)。本发明的惊人成功由层(4)的性质带来，其顺利地接收层(3)的挥发性和/或热不稳定的成分，从而使得在数小时进一步迁移入后，大部分挥发性和/或热不稳定的成分扩散到其中含有难扩散聚合物的层(3)中之前，该体系首先是耐剪切的。用技术人员已知的常见成分和层合、卷绕、隔离、冲压等技术来实现根据知觉的体系的其它构造和变型。

通常增加至少一层额外的、活性物质一般透不过的背层(背衬1)，另外，只要基质(2)已经不具有粘性，则将粘合层敷到皮肤上，以及为了保存经皮治疗体系的目的，增加一层可再剥离的保护层(剥离衬5)，在使用该体系前将其除去。此外，为了使授体层或取决于结构的受体层更好地与背层结合，可以存在粘性的固定层(6)。尽管该多层性，但本发明体系在应用技术上没有任何缺点，这是因为在适当选择层厚度情况下，该体系与根据现有技术的体系是同样厚度的，或者甚至比之更薄。与现有技术相比有利的是，在所述成分由温度引起的挥发性或不稳定性受到保护情况下处理能力特别快速，这使得可在工业规模上生产这样的体系。

此外，开发出了尤其是粘性聚合物的配制技术，所述粘性聚合物由于对活性物质和助剂缓慢的渗透特性，目前在生产技术上并不适合于迁移入方法。这样的聚合物尤其包括在经皮体系中非常常见的聚合物组：苯乙烯-异戊二烯共聚物，聚异丁烯，丙烯酸酯共聚物，丁基橡胶，聚丁烯和一些具有明显较低吸收潜力的其它可比较的聚合物。

导言中已经描述了挥发性和/或热不稳定的成分和可考虑的候选者的性能。用于基质层(2)的基础聚合物可以是：聚异丁烯，聚丁烯，苯乙烯-异戊二烯，苯乙烯共聚物，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯-嵌段共聚物。在此可以利用其它成分，如树脂，油类，填料和其它药物常用的改进剂。

作为用于基质层的基础聚合物，优选考虑聚异丁烯，聚丁烯和丁基橡胶，尤其是聚异丁烯和聚丁烯。

所述层可以通过溶解、混合、涂敷和温度保护性干燥的常规技术来产生，这是因为其中尚不含有挥发性和/或热不稳定的成分。同样也适合于受体层(4)，但其不是由难扩散的成分形成，而是由对活性物质和助剂具有明显快速吸收性能的聚合物形成。可以调节所述层是粘性或非粘性的。因此，也可以使示例性的基础聚合物具有水溶性或有机聚合物溶解性。例如可提及物质如聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，硅酮粘合材料和硅橡胶，丙烯酸酯和丙烯酸甲酯共聚物。

不过，完全还可以使用较难扩散的聚合物和添加剂，只要总能得到比层(2)快的活性物质吸收性能。在一种特别的实施方式中，这点也可以通过将强溶胀物质(PVP，聚乙烯醇)的颗粒包埋在由难扩散的聚合物形成的基础基质中来实现。

实施例：

实施例1：

a)将由低分子量和高分子量的聚异丁烯、聚丁烯和脂族烃的混合物形成的溶液这样涂布在中间硅酮化的36μm PET膜(固定层(6))上，使得在干燥后得到约110g/m²的涂层重量。干燥后，该粘合剂涂层(strich)被透明的23μm PET膜(1)覆盖。

b)在第二处理步骤中，将来自(a)的相同聚合物溶液这样涂布在硅酮化的100μm PET膜(5)上，使得在干燥后得到约110g/m²的粘合剂涂层(2)。该粘合剂涂层被36μm PET膜硅酮化的一侧覆盖。

c)接下来将聚(甲基丙烯酸丁酯)和乙酸乙酯的溶液这样涂敷在中间未硅酮化的36μm PET膜上，使得在干燥后得到约90g/m²的涂层重量(4)。在干燥后直接将由聚(甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸亚甲基酯)形成的膜层压在来自(b)的粘合剂涂层上(事先剥离掉36μm PET膜)。

d)然后将由尼古丁和聚(甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸亚甲基酯)形成的溶液这样涂敷在聚(甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸亚甲基酯)膜上，使得得到约60g/m²的涂层重量(3)。最后，将来自(a)的固定层在剥离掉36μm PET膜后层压在由100μm PET膜(5)，基质(2)，聚(甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸亚甲基酯)(4)和尼古丁/聚(甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸亚甲基酯)(3)形成的复合材料上。得到最终的尼古丁层合体。以相应方式制备根据方案1-4的经皮治疗体系。

Claims (9)

1.含有至少一种易挥发和/或热不稳定的活性物质和/或助剂的经皮治疗体系，包括背层，其对于活性物质和助剂而言基本上是透不过的，至少2层聚合物基质层，其中至少一层用作受体层，其含有活性物质和/或助剂，和可再剥离的保护层，其特征在于，该经皮治疗体系可通过相互重叠层合如下层而制得：所述可再剥离的保护层，至少一层在皮肤侧布置的聚合物基质层，另一聚合物受体层，该另一聚合物受体层特征在于加速吸收易挥发和/或热不稳定的活性物质和/或助剂的性质，在制备时含有易挥发和/或热不稳定的活性物质和/或助剂或者由其组成的授体层，任选额外的基质层以及背层，其中在层合过程中或者层合后短时间内，授体层由于易挥发和/或热不稳定的活性物质和/或助剂迁移而与受体层合并。

2.根据权利要求1的经皮治疗体系，其特征在于，所述易挥发和/或热不稳定的活性物质是药物活性的活性物质。

3.根据权利要求1和2的经皮治疗体系，其特征在于，所述额外的基质层是与背层接合的粘合性固定层。

4.根据前述权利要求至少一项的经皮治疗体系，其特征在于，使用聚异丁烯，聚丁烯，苯乙烯-异戊二烯，苯乙烯共聚物和/或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物作为用于所述一层或多层基质层的基础聚合物。

5.根据权利要求4的经皮治疗体系，其特征在于，使用聚异丁烯和/或聚丁烯作为基础聚合物。

6.根据前述权利要求至少一项的经皮治疗体系，其特征在于，所述在皮肤侧布置的基质层具有粘合性质。

7.根据前述权利要求至少一项的经皮治疗体系，其特征在于，所述在皮肤侧布置的基质层设置有粘合剂层。

8.根据前述权利要求至少一项的经皮治疗体系，其特征在于，所述易挥发和/或热不稳定的活性物质选自由尼古丁、硝化甘油、丁氨苯丙酮、水杨酸、美加明、司来吉兰、莨菪胺、奥昔布宁、文拉法辛、苯甲托品、芬氟拉明、妥布特罗、芬太尼、舒芬太尼、Dapsaicin、水杨酸甲酯、环喷他明和麻黄碱组成的活性物质组。

9.制备根据权利要求的经皮治疗体系的方法，其特征在于，首先通过涂敷和干燥而制得适合用于挥发性和/或热不稳定的活性物质和/或助剂的受体层，在其上将挥发性和/或热不稳定的活性物质和/或助剂或者单独地或者与其它助剂混合地施加作为授体层，以此方式涂敷的受体层直接用背层(背衬)覆盖，或者首先与固定层接合和然后用背层覆盖，并将这样制得的层合体与至少一层在相对侧上设置有可再分离的层(剥离衬)的基质合并。