KR20070103038A - 전달 제어 시스템을 구비한 경피 시스템 - Google Patents

전달 제어 시스템을 구비한 경피 시스템 Download PDF

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크리스틴 잭슨
케니스 제이 2세 밀러
파반 바트
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밀란 테크놀로지즈 인코포레이티드
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Abstract

후면층 (2), 후면층내 중합체 막 (16), 전달 시스템을 환자의 피부 또는 점막에 부착시키기 위한 접착제층 (14) 및 사용전 접착제층을 덮고 있는 박리층 (12)을 포함하고, 중합체 막에는 중합체 막을 통해 활성제의 전달율을 변경시키기에 충분한 유체 매질이 함침되어 있으며 유체 매질의 양은 건조시 유체 막에 의해 보유되는 양보다 많은 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템이 개시된다.
전달 제어, 경피 시스템, 활성제, 중합체 막, 전달율

Description

전달 제어 시스템을 구비한 경피 시스템{TRANSDERMAL SYSTEMS HAVING CONTROL DELIVERY SYSTEM}
관련 출원 참조
본 출원은 2005년 2월 18일에 "전달 제어 시스템을 구비한 경피 시스템"이라는 명칭으로 출원된 미국 출원 제11/062,084호를 우선권으로 주장하는 것으로, 이 출원의 전체내용은 본 원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 경피 전달 시스템에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 활성제를 환자의 피부 또는 점막에 전달하기 위한 경피 전달 시스템에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 활성제의 전달율을 제어하는데 중합체 막을 활용하는 경피 전달 시스템에 관한 것이다.
발명의 배경
상당수의 약물 전달 장치가 당업계에 공지되었다. 이들 장치는 일반적으로 약물 또는 다른 활성제가 장치의 표면을 통해 저장소 등으로부터 환자의 피부 또는 점막에 확산 방출되도록 약물 또는 다른 활성제를 보유하고 있다. 현재 이용중인 대부분의 경피 시스템은 저장소 시스템 또는 매트릭스형 시스템과 같은 두 주요 그 룹으로 분류될 수 있다. 저장소 시스템은 일반적으로 활성 성분의 유체 제제가 충전된 특정 종류의 폐쇄부를 포함한다. 이들 시스템에서, 폐쇄부의 한 면은 적어도 활성 성분에 대해 침투가 가능하며 보통 적절한 접착제가 구비되는 막으로 구성된다. 후자 또는 매트릭스형 시스템에서, 활성 성분은 일반적으로 젤형 제제 또는 자가 접착성인 것이 바람직한 접착 매트릭스로 도입된다.
각종 막-함유 장치와 관련하여, 한가지 목적은 장치 적용후 상당한 시간동안 치료 효과의 개시가 지연되도록 투여율을 제어하는 것이다. 이러한 장치의 일례가 예를 들어 리(Lee) 등에 의한 미국 특허 제 5,284,660호에 기술되어 있다. 다른 것과 마찬가지로, 이 장치는 약제 저장소와 약제가 방출되는 표면 사이에 하나 이상의 막을 이용한다. 이 경우 막은 실질적으로 비용해 약제가 없으며, 바람직하게는 저투과성을 제1 상으로 갖고 고투과성을 제2 상으로 가지는 재료로부터 형성된다. 막은 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 비롯하여 친수성 또는 반친수성인 다양한 중합체를 포함하는 것으로 기재되었다.
다른 선행 참조문헌인 베처(Becher)에 의한 미국 특허 제 5,066,494호에서는 경피 약물 도포보다 나은 제어성을 제공할 목적으로 다중 챔버 시스템이 사용되었다. 이러한 시스템은 또한 완전 활성 물질 제제가 그로부터 유출되거나 소적화하는 것을 방지하는데 도움이 된다고도 언급되었다.
많은 장치에서는, 초기에 신속한 약물 투여 또는 스파이크(spike)가 요구되고, 과거 이는 예를 들어 약물을 함유하고 있는 접촉 접착제층을 이용하여 이루어 졌다. 리드(Reed)에 의한 미국 특허 제 4,877,618호 등의 문헌에는 약물을 흡수하는 다수의 미립자-함유 판간층을 사용함으로써 연장된 기간에 걸쳐 비교적 일정하지만 감쇠된 투여가 이루어진다고 제시되었다.
활성 물질을 함유하고 상호 소통가능한 다수의 챔버를 포함하며, 이들은 활성제 함유 물질을 사이에 가지는 상층 및 하층으로부터 형성되고 상하층은 함께 예정 부위에서 취해져 그의 채널 또는 챔버를 형성하는 다른 장치가 베처(Becher) 등에 의한 미국 특허 제 5,902,433호에 개시되었다.
안드리올라(Andriola) 등에 의한 미국 특허 제 4,666,441호에 다른 다중 격막 장치가 제안되었다. 이 경우, 저장소 영역은 약물 이동 속도를 제어하는 침투성 다공막으로부터 형성되며, 막은 폴리카보네이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리아미드, 폴리설폰 등을 포함한다.
카바자(Cavazza)에 의한 미국 특허 제 5,683,712호는 막을 이용한 패치를 개시한 다른 특허이다. 이 경우에는, 후속 접착제층 및 해당 약물을 함유하는 겔층을 통해 약물 방출을 제어하기 위해 미소다공성 막이 사용된다. 이 특허에서는 이러한 목적을 위한 특정 막 재료를 개시하지 않았다.
활성제 적용을 위한 다른 경피 제품이 키아테크(Kwiatek) 등에 의한 미국 특허 제 5,503,844호에 기술되었다. 이 특허는 추가의 막층을 사용하거나 사용함이 없이 다공성 포움층을 활성제의 담체층으로 사용하는 것에 대해 기재하고 있다. 이 특허에 기술된 포움층은 폴리우레탄 포움이며, 통상적인 속도 조절 중합체가 사용되었다.
도 1에 개략적으로 도시된 노바티스사(Novartis)에 의한 ESTRADERM® 시스템이 경피 시스템으로서 이미 시판중에 있다. 이 시스템은 외부 투명 폴리에스테르 필름 (3), 하이드록시프로필셀룰로스로 겔화된 알콜 및 에스트라디올의 약물 저장소 (4), 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 막 (6)과, 폴리이소부틸렌 및 저급 광유의 접착 제제 (8)을 포함하는 패치 제품을 포함한다. 이는 사용전에 제거되는 실리콘화 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름의 보호 라이너 (10)로 덮여 있다. 알콜이 용매 또는 피부를 통한 약물 이동 증강제로 작용한다. 그러나, 알콜이 고갈되면, 약물에 대한 추진력이 사라진다. 상기 논의한 바와 같이, 이 제품에 사용된 막은 비다공성일 뿐만 아니라 그 안에 유체 조성물 또는 증강제를 보유할 능력을 갖지 않는다.
따라서, 개선된 패치 시스템, 및 특히 약물 자체의 전달율을 향상 및 제어하고, 사용한 패치 시스템내 약물의 용해성을 증진시킬 목적으로 용매 및/또는 증강제, 예컨대 휘발성 유기 용매를 보유하는 능력을 가지는 막이 사용되는 패치 시스템이 절실히 요망된다.
현재 대다수의 경피 시스템에서 접착 조성물을 포함하는 시스템은 사용전에 가혹한 건조 조건에 놓여지기 때문에, 약물 자체도 또한 이들 조건에 놓여지지 않으면 안되는 것이 또한 사실이다. 따라서, 시스템은 또한 약물이 상기 조건에 놓이는 것이 필요치 않아서 그의 안정성을 향상시키도록 설계되어야 한다.
현재 많은 시스템에서는, 용매가 사용되는 경우 사용한 접착 시스템과 적어 도 부분적으로 혼화가능한 것이 필요하다. 따라서, 그 안의 접착제 블렌드와 완전히 상용성이 아닌 용매를 사용할 수 있는 시스템도 또한 모색되고 있다.
대다수의 선행 경피 시스템에서는, 패치 자체에 보유될 수 있는 용매의 양이 접착제 자체내 용매의 포화 농도로 제한되는 것이 명백하다. 따라서, 이와 같은 요인들에 제한되지 않는 시스템이 구상된다.
발명의 요약
본 발명에 따라, 후면층(backing layer), 후면층내에 배치된 중합체 막, 경피 전달 시스템을 환자의 피부 또는 점막에 부착시키기 위한 접착제층 및 경피 전달 시스템이 환자의 피부 또는 점막에 부착되기 전에 접착제층을 덮기 위한 박리층을 포함하며, 중합체 막에는 환자의 피부 또는 점막을 통한 활성제의 전달율을 변경시키기 위한 소정량의 유체 매질이 함침되어 있고, 유체 매질의 소정량은 중합체 막 건조시 중합체 막에 의해 보유된 유체 매질의 양보다 많은 것을 특징으로 하는, 활성제를 환자의 피부 또는 점막에 전달하기 위한 경피 전달 시스템에 의해 상기 및 다른 목적들이 실현되었다. 바람직하게, 유체 매질은 활성제용 용매, 활성제용 증강제, 활성제용 부형제(또는 부형제 용액) 또는 활성제 자체를 포함한다.
본 발명에 따른 경피 전달 시스템의 다른 구체예에 따라, 접착제층은 제1 접착제층을 포함하며, 장치는 후면층과 중합체 막 사이에 배치된 제2 접착제층을 포함한다.
본 발명에 따른 경피 전달 시스템의 또 다른 구체예에 따라, 제1 및 제2 접착제층은 아크릴, 실리콘, 폴리이소알칼리, 고무, 비닐 아세테이트, 폴리이소부틸렌 고무, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔, 셀룰로스 유도체, 다당류, 폴리우레탄 탄성중합체 및 폴리에스테르 탄성중합체와 같은 하나 이상의 접착제를 비롯한 접착 매트릭스를 포함한다.
본 발명에 따른 경피 전달 시스템의 또 다른 구체예에 따라, 유체 매질은 활성제용 용매를 포함한다. 바람직한 구체예로, 용매는 C2-C8 알콜을 포함한다.
본 발명에 따른 경피 전달 시스템의 또 다른 구체예에 따라, 제1 접착제층은 활성제를 포함한다. 다른 구체예에서, 제2 접착제층은 활성제를 포함한다. 바람직하게, 제1 및 제2 접착제층 둘 다가 활성제를 포함한다.
본 발명에 따른 경피 전달 시스템의 또 다른 구체예에 따라, 중합체 막은 친수성 또는 소수성 중합체(들) 또는 공중합체를 포함한다. 바람직한 구체예로, 친수성 또는 소수성 중합체(들) 또는 공중합체는 폴리올레핀(예: 폴리에틸렌, 폴리프로필렌), 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리우레탄, 폴리아미드(예: 나일론), 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 알콜, 폴리스티렌, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리실란 및 폴리실록산중에서 선택된다.
본 발명에 따른 경피 전달 시스템의 또 다른 구체예에 따라, 소정량의 유체 매질은 약 0.5 내지 10 mg/㎠를 포함한다. 바람직한 구체예로, 소정량의 유체 매질은 약 1 내지 7 mg/㎠를 포함한다. 가장 바람직하게, 소정량의 유체 매질은 약 3.0 mg/㎠를 포함한다.
본 발명에 따른 경피 전달 시스템의 또 다른 구체예에 따라, 제1 및 제2 접착제층은 활성제용 용매에 의한 가소화에 적어도 부분적으로 내성인 접착제를 포함한다.
본 발명에 따른 경피 전달 시스템의 또 다른 구체예에 따라, 시스템은 후면층, 후면층내에 배치된 중합체 막, 경피 전달 시스템을 환자의 피부 또는 점막에 부착시키기 위한 접착제층, 전달 시스템이 환자의 피부 또는 점막에 부착되기 전에 접착제층을 덮기 위한 박리층 및 약 2.5% 내지 100%의 유체 매질이 중합체 막에 배치되도록 하는 방식으로 접착제층과 중합체 막 사이에 분포된 유체 매질을 포함한다. 바람직하게, 약 50% 내지 100%의 유체 매질이 중합체 막에 배치된다. 일례로, 접착제층에 배치된 것보다 많은 부분의 유체 매질이 중합체 막에 배치된다.
본 발명에 따라, 경피 전달 시스템을 환자의 피부 또는 점막에 부착시키기 위한 접착제층을 제조하는 단계, 중합체 막을 제공하는 단계, 환자의 피부 또는 점막을 통해 활성제의 전달율을 변경시키기 위해 중합체 막에 소정량의 유체 매질을 함침시키는 단계, 중합체 막의 건조없이 접착제층을 건조시키는 단계, 접착제층을 함침 중합체 막에 도포하는 단계, 후면층을 제공하고 접착제층 및 중합체 막을 후면층에 도입하는 단계 및 접착제층에 인접하여 환자의 피부 또는 점막에 경피 전달 시스템을 적용하기 전에 접착제층을 보호하기 위한 박리 라이너를 제공하는 단계를 포함하여, 활성제를 환자에 전달하기 위한 경피 전달 시스템을 제조하는 방법이 또한 발견되었다. 바람직한 구체예로, 유체 매질은 활성제용 용매, 활성제용 증강제, 활성제용 부형제(또는 부형제 용액) 또는 활성제 자체를 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 일 구체예에 따라, 접착제층은 제1 접착제층을 포함하며, 이 방법은 후면층과 중합체 막 사이에 제2 접착제층을 도포하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예로, 제1 및 제2 접착제층은 아크릴, 실리콘, 폴리이소알칼리, 고무, 비닐 아세테이트, 폴리이소부틸렌 고무, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔, 셀룰로스 유도체, 다당류, 폴리우레탄 탄성중합체 및 폴리에스테르 탄성중합체중 하나와 같은 접착제를 비롯한 접착 매트릭스를 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 일 구체예에 따라, 유체막은 활성제용 용매를 포함한다. 바람직한 구체예로, 활성제용 용매는 C2-C18 알콜을 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 다른 구체예에 따라, 이 방법은 제1 접착제층에 활성제를 첨가하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 이 방법은 제2 접착제층에 활성제를 첨가하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예로, 이 방법은 제1 및 제2 접착제층 둘 다에 활성제를 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 다른 구체예에 따라, 중합체 막은 친수성 또는 소수성 중합체 등의 중합체를 포함한다. 바람직하게, 친수성 중합체는 폴리올레핀(예: 폴리에틸렌) 또는 폴리에틸렌/에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체이다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 구체예에 따라, 소정량의 유체 매질은 0.5 내지 10 mg/㎠, 바람직하게는 약 1 내지 7 mg/㎠ 및 가장 바람직하게는 3.0 mg/㎠를 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 다른 구체예에 따라, 제1 및 제2 접착제층은 활성제용 용매에 의한 가소화에 적어도 부분적으로 내성인 접착제를 포함한다.
이후 상세한 설명 및 도면을 참조로 할 때 본 발명이 보다 완전히 이해될 것이다:
도 1은 선행 기술에 따른 액체 저장소 경피 장치의 확대된 측단면도이다.
도 2는 본 발명에 따른 경피 장치의 확대된 측단면도이다.
상세한 설명
도 1을 참조로 하여, 선행 기술의 경피 패치 제품이 예시된다. 선행 기술 제품은 공지 제품, 예컨대 노바티스사(Novartis)에 의한 ESTRADERM® 경피 패치 제품을 나타낸다. 이 패치 제품은 패치에 함유된 유체 불투과성 후면층 (2) 및 알콜-함유 유체 겔 저장소 조성물과 함께 약물 또는 활성제를 포함하는 저장소 (4)를 포함한다. 이어, 통상적인 미소다공막 (6)이 활성제 또는 약물을 또한 함유하는 접착제층과 함께 포함된다. 패치는 환자의 피부 또는 점막에 접착제층 (8)을 도포하기 전에 제거되는 박리 라이너 (10)에 의해 덮여진다. 알콜류 물질의 사용은 이들 소형 분자 조성물이 이들 제품에 사용된 약물 성분보다 빨리 피부를 통해 이동할 수 있기 때문에 증강제로 작용한다. 따라서, 알콜 물질은 초기에 추가량의 약물(이 경우에는 에스트라디올)을 피부를 통해 운반하고, 환자는 초기 "스파이크"의 약물 조성물을 수용하게 된다. 그러나, 알콜이 고갈되면, 에스트라디올이 환자의 피부를 통 해 통과하게 되는 추진력이 거의 남아 있지 않게 된다. 이에 따라 알콜과 같은 물질을 사용하지 않고 약물 조성의 동등한 "스파이크"를 얻으려고 시도한 바가 있다. 그러나, 이러한 시도는 성공적이지 못하였다.
도 2를 참조로 하여, 후면층 (12); 바람직하게 활성제를 그 안에 함유하는 제1 접착제층 (14); 막 (16); 바람직하게 활성제를 그 안에 함유하는 제2 접착제층 (18); 및 그 위에 박리 라이너 (21)를 포함하는 본 발명의 비교 대상의 경피 패치 제품이 예시된다.
도 2에 도시된 바람직한 조성물에 대해, 중합체 막 (16) 외에, 접착제층 (14) 또는 (18)중 하나, 또는 이 둘 모두가 바람직하게 사용된다. 또한, 두 접착제층 (14) 및 (18)이 사용되는 경우에 조차, 이들은 상이한 접착 제제를 구성할 수 있고, 이들 두 접착제층 (14) 및 (18)중 하나 또는 다른 하나 또는 둘 모두는 그 안에 분산된 활성제를 자체로 포함한다. 이와 별개로, 중합체 막 (16)은 막의 기공내에 함유된 용매에 용해된 활성제를 포함할 수도 있다. 이는 물론 또한 활성제 공급원일 수 있을 뿐 아니라, 활성제가 접착제층 (14) 및 (18) 중 하나 또는 둘 모두에 포함될 수 있다. 이들 다양한 조합으로 맞춤형의 특정 경피 패치 시스템이 가능하여 적절한 약물 및 약물 도포 요법이 제공될 수 있다. 이는 약물 전달에서 초기 "스파이크"를 포함할 수 있고, 패치 도포와 약물 전달 사이 지체 시간의 단축화를 포함할 수 있으며, 상기 목적을 위해 시스템 또는 구성 성분층내 약물의 용해도를 변경시킬 수도 있다.
중합체 막 (16)은 막내에 용매 또는 다른 유체 매질을 보유하도록 충분한 용 량(기공을 통하거나 팽윤의 결과로서)을 가져야 하기 때문에 본 발명의 필수 요소이다. 즉, 본 발명에 따른 막내 이러한 휘발성 유기 용매의 존재는 증강제로 작용하고/하거나 패치 자체내 약물의 용해도를 향상시킴으로써 약물 전달을 개선시킨다. 이에 따라, 과거 휘발 용매가 사용되었으나, 대부분의 용매는 사용전에 패치를 건조시키는 동안 제거되었다. 그러나, 본 발명에 따라, 용매를 본 발명에 따라 막에 도입하고, 바람직하게는 후속하여 건조 공정을 실시함으로써 용매의 제거없이 접착 매트릭스를 완전히 건조시키는 것이 가능하게 되었다.
따라서, 본 발명을 제공하기 위해 관련되는 적어도 두가지 요소가 존재한다. 첫째로는, 막 자체에 유체 매질을 도입하는 것이다. 둘째로는, 접착제층(들) 또는 실제로 막을 제외한 전부를 패치 완성전에, 즉 막으로부터 분리하여 패치 전부를 건조시키는 것이다. 이에 따라, 막 자체는 접착제층(들)이 겪게되는 건조 조건, 즉 승온에 놓이지 않는다. 이러한 방식으로, 기존에 비해 이들 경피 시스템에 엄청난 양의 유체 매질을 도입하는 것이 가능하게 되었다.
본 발명에 의해 얻을 수 있는 이점은 예컨대 약물 "스파이크" 기간 및/또는 전체 약물 적용 기간의 적용 또는 연장에 의해 전체 약물 적용 공정을 좀 더 정확하게 제어할 수 있는 능력을 포함한다. 본 발명에 따라 일반적으로 도포시 접착제층(들)의 접착성을 감소시키거나, 또는 심지어는 제거하기도 하는 다량의 유체 매질을 사용하는 것도 가능하게 되었다. 또한, 유체가 접착제층(들)에 담지될 필요가 없고 중합체 막에 의해 유지될 수 있기 때문에, 접착제층(들)과 완전 비상용성인 유체 매질을 사용하는 것도 가능하다. 이는 모두 이들 경피 약물 전달 시스템의 전 체 디자인을 혁신적으로 변경가능하도록 하는 것이다.
주로 속도 제어를 목적으로 하거나, 또는 상술한 바와 같은 겔 저장소 시스템내 성분으로서 막을 사용하는 것으로 공지된 다수의 경피 시스템이 존재한다. 그러나, 특정 시스템에 사용된 본 발명의 막은 전혀 다른 기능, 즉 약물 적용의 제어 목적을 위한 용매, 증강제, 부형제 및/또는 약물 조성의 유지, 약물의 전달율 조절 또는 시스템내 약물 용해도의 선택적 조절을 이행한다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 막은 막내에 5 mg/10 ㎠를 초과, 바람직하게 5 내지 100 mg/10 ㎠ 및 바람직하게 적어도 약 30 mg/10 ㎠의 용매, 예컨대 단쇄 알콜(탄소원자수 2 내지 18, 바람직하게 에틸 알콜)을 보유하기에 충분한 용량을 소유한다.
본 발명에 따라 유용한 중합체 막은 각종 친수성 및 소수성 중합체 또는 공중합체 모두를 포함할 수 있다. 이들 중합체 및 공중합체는 폴리올레핀, 예컨대 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리우레탄, 폴리아미드, 예컨대 나일론, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 알콜, 폴리스티렌, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리실란 및 폴리실록산을 포함할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 막에는 에틸렌-비닐 아세테이트, 폴리에틸렌, 예컨대 쓰리엠사(3M Corporation)의 CoTran®9711 및 디에스엠사(DSM Corporation)의 SULOPOR® 또는 초고분자량 폴리에틸렌 막이 포함된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 중합체 막의 다른 예로서 바람직하게는 두께 0.5 내지 3.0 mil이고, MVTR이 약 1,000 내지 15,000 g/㎡/24 시간인 코폴리에스테르 막; 두께 약 0.5 내지 3.0 mil이고, MVTR 값이 약 1,000 내지 10,000 g/㎡/24 시간인 폴리우레탄 막; MVTR이 약 2,000 내지 10,000 g/㎡/24 시간인 폴리에테르 블록 아미드; 두께가 약 1 내지 5 mil인 9% 에틸렌 비닐 아세테이트 중합체 막; 및 두께가 약 1.0 내지 10.0 mil인 친수성 폴리에틸렌 막이 포함된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 각기 별개의 약제학적 활성제는 다수가 있다. 실제로, 본질적으로 경피적으로 적용되거나 적용될 수 있는 어떠한 활성제도 본 발명의 후보가 된다. 이러한 임의의 활성제 또는 약물, 또는 이들의 부류를 사용하여 본 발명은 경피 또는 경점막 전달의 자연적인 속도를 조절하고/하거나 다량의 활성제를 그의 제형에 삽입할 수 있다. 자연 전달율의 조절은 예를 들어 특정 스테로이드와 관련될 수 있다. 즉, 예컨대 에스트로겐, 프로게스텐 및 안드로겐에 대한 내인성 스테로이드 수준은 24 시간 주기 패턴을 따른다. 본 발명은 적용 직후 "스파이크"를 획득하기 위하여 사용될 수 있다. 진통제와 같은 다른 활성제는 이따금 통증을 없애기 위하여 볼러스 전달로 신속히 작용한 후, 정상적이지만 통증이 되돌아 오는 것을 방지할 만큼 느린 속도로 전달될 수 있다.
다른 한편, 제형으로 다량의 활성제 삽입이 예를 들어 테스토스테론과 같은 활성제와 관련하여 적용될 수 있다. 이 약물은 치료량의 전달을 위해 아크릴 접착제에 현탁될 수 있으나, 테스토스테론은 매트릭스내에서 예측할 수 없는 정도로 결정화될 수 있다. 본 발명을 적용함으로써, 약물 전달은 시스템에 적재된 충분한 약 물로 수행될 수 있으며, 사용되는 용매가 저장동안 막으로부터 손실되지 않는한, 테스토스테론을 침전시킬 추진력은 존재하지 않게 된다. 다른 예로, 치료량을 3 일간 전달하기 위하여 패치내 폴리이소부틸렌 접착 매트릭스에 충분한 양의 펜타닐을 적재하려는 시도에 따라 접착 매트릭스는 그의 접착성을 잃게 될 것이다. 그러나, 본 발명을 이용함으로써, 펜타닐은 접착 매트릭스에 용해된 상태로 존재하고 점성을 그대로 유지할 수 있다.
다시 한 번 주지하는 바와 같이, 활성제 자신과 관련하여 사용 가능성은 실질적으로 경피 또는 경점막적으로 전달될 수 있는 임의의 활성제로 제한되지 않는다.
적합한 전신 약물은 항미생물제, 예컨대 페니실린, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 클로람페니콜 및 설폰아미드; 진정제 및 수면제, 예컨대 펜타바비탈 나트륨, 페노바비탈, 세코바비탈 나트륨, 코데인(a-브로모이소발레릴)우레아, 카브로말 및 소듐 페노바비탈; 항울제, 예컨대 30(2-아미노프로필)인돌 아세테이트 및 3-(2-아미노부틸)인돌 아세테이트; 신경안정제, 예컨대 레세르핀, 클로르프로마진 하이드로클로라이드 및 티오프로파제이트 하이드로클로라이드; 호르몬, 예컨대 아드레노코르티코스테로이드, 이를테면, 6α-메틸프레드니솔론; 안드로겐 스테로이드, 이를테면 메틸테스토스테론 및 플루옥심에스테론; 에스트로겐 스테로이드, 이를테면 에스트론, 17β-에스트라디올 및 에티닐 에스트라디올; 프로게스테론 및 노르에틴드론; 및 티록사이드; 해열제, 예컨대 아스피린, 살리실아미드 및 나트륨 살리실레이트; 모르핀 및 다른 마약성 진통제; 항당뇨제, 예컨대 인슐린; 심혈관제, 예를 들어 니트로글리세린 및 강심배당체, 예컨대 디기톡신, 디곡신, 우아바인; 항연축제, 예컨대 아트로핀, 메트스코폴라민 브로마이드, 메트스코폴라민 브로마이드와 페노바비탈; 항말라리아제, 예컨대 4-아미노퀴놀린, 9-아미노퀴놀린 및 피리메타민; 및 영양제, 예컨대 비타민, 필수 아미노산 및 필수 지방을 포함하나, 이들에만 제한되지 않는다.
약물 및 접착제 불투과성 후면층의 주 목적은 후면층을 통해 활성제 또는 접착제가 스며나오는 것을 방지하는 것이다. 예를 들어, 후면층이 활성제 불투과성인 접착제층에 의해 나머지 장치와 접촉하여 표면상에 코팅되는 경우, 이 불투과성 접착제층은 실질적으로 후면층이 활성제에 완전히 불투과성이 아닌 경우에도 상기 목적을 수행하게 될 것이다. 이에 따라, 대부분의 경우 일반적이기는 해도, 후면층이 반드시 활성제에 불투과성이어야 하는 것은 아니고, 활성 성분 불투과성 접착제층과 같이 상기와 같은 장벽 기능을 제공하는 층이 아닌 경우, 이는 후면층과 나머지 장치, 예컨대 막 사이에 위치할 것이다.
후면층은 또한 경피 시스템내에 함유된 용매 또는 다른 유체 매질에 대해 불투과성일 수 있다. 그러나, 일부 구체예에서는, 후면층이 그에 함유된 용매 또는 다른 유체 매질에 대해 투과성인 것이 가능하다. 예를 들어, 액체 매질 부분은 후면층을 통해 증발될 수 있다. 이는 냉각 효과를 제공하거나, 용매 또는 증강제 일부를 환자의 피부 또는 점막을 통해 통과시키지 않고 시스템으로부터 방출시킴으로써 환자의 피부 또는 점막을 통한 활성제의 "스파이크"를 약화시키기 위한 이차 방법으로 작용할 수도 있다.
후면층의 외면에 사용되는 실질적인 물질은 그와 접촉하는 물질의 특성에 따라 달라질 것이다. 일부 적합한 물질로서 예를 들어 셀로판, 셀룰로스 아세테이트, 에틸 셀룰로스, 가소화 비닐 아세테이트-비닐 클로라이드 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 나일론, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐리덴 클로라이드(예: SARAN), 페이퍼, 직물 및 알루미늄 호일을 포함한다. 사용된 물질은 바람직하게는 활성제에 불투과성이다. 이러한 후면층을 형성하는 재료는 가요성이거나 비가요성일 수 있다. 바람직하게, 장치가 부착되는 본체의 성형을 위해 가요성 후면층이 사용된다.
바람직하게, 후면층, 예컨대 층 (12)를 형성하는 물질은 필름 또는 복합 필름이다. 복합체는 금속화(예: 알루미늄화) 필름 또는 2 이상 필름의 라미네이트 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에틸렌의 라미네이트 또는 폴리에틸렌/금속화 폴리에틸렌 테레프탈레이트/폴리에틸렌 라미네이트가 사용될 수 있다. 바람직한 중합체는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트(MYLAR) 및 폴리비닐리덴 클로라이드(SARAN)를 포함한다. 보다 특히, 본 발명의 매우 바람직한 조합물은 후면층으로 폴리에틸렌 테레프탈레이트 또는 폴리비닐리덴 클로라이드의 고 폐쇄층을 이용한다.
본 발명의 경피 패치 시스템은 또한 적용전에 접착 표면을 일시적으로 덮고 있는 박리층 또는 박리가능한 층을 포함한다. 박리층은 상기 언급한 바와 같은 후면층으로 사용하기에 적합한 재료와 동일한 재료로 제조될 수 있다. 이러한 물질은 바람직하게는, 예를 들어 그의 표면상에 실리콘, 테프론 또는 다른 적절한 코팅을 통상적인 방식으로 처리함으로써 접착제층으로부터 탈착될 수 있다. 박리층으로부터 장치의 제거는 또한 박리층을 예컨대 엠보싱과 같이 기계적으로 처리함으로써 제공될 수도 있다.
박리층은 또한 페이퍼 또는 페이퍼-함유 층 또는 라미네이트; 각종 열가소성 물질, 예컨대 압출 폴리올레핀, 예컨대 폴리에틸렌; 각종 폴리에스테르 필름, 호일 라이너, 각종 중합체에 코팅 또는 라미네이트된 직조층을 비롯한 기타 이러한 층, 압출 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 각종 폴리아미드 등을 포함한 다양한 층을 포함할 수도 있으며, 이중에서는 폴리에스테르 필름이 바람직하다. 박리층은 또한 진공 금속화 필름, 예컨대 UV 및 내산소성을 위해 알루미늄의 진공 증착으로 형성된 금속화 폴리에스테르 또는 폴리프로필렌을 포함한다.
본 발명의 다른 가능한 박리층은 실리콘화 코팅에 의해서나, 엠보싱 또는 거친 표면을 포함함으로써 탈착가능할 수 있는 외부 호일층 및 플라스틱 내층, 예컨대 폴리에틸렌 등의 라미네이트를 포함한다. 표면 엠보싱 처리는 다수의 통상적인 방법으로 실시될 수 있다. 일반적으로, 엠보싱 표면화는 암수 툴링을 사용하여 실시할 수 있으며, 바람직하게는 열을 적용함으로써 증진된다. 이러한 엠보싱 처리의 주요 목적은 표면을 거칠게 하거나, 불균일하게 하여 전체 표면이 상응하는 접착제층과 물리적으로 덜 접촉되도록 하기 위한 것이다.
본 발명의 바람직한 박리층은 바람직하게는 예컨대 쓰리엠사로부터의 SCOTCH PAK 1022와 같은 실리콘화 또는 불화탄소가 위에 코팅되어 있는 것을 비롯하여 폴 리에스테르 필름을 포함한다.
또한 상술된 바와 같이, 본 발명의 막에 도입된 유체 매질은 물, C1-C3 알콜, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸아세트아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르비톨, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌, 디메티콘, 광유/파라핀, 식물성 오일 등을 포함한다.
본 발명에 따라, 막에 도입되는 용매는 바람직하게는 알콜을 포함한다. 본 발명에 따른 알콜은 모노알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 t-부틸 알콜을 포함할 수 있다. 알콜은 또한 일반적으로 저분자량 디올, 트리올 또는 폴리올, 즉 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 트리올, 예컨대 글리세롤 및 평균 분자량 약 400 미만의 폴리알킬렌 글리콜일 수 있다. 예를 들어, 용매는 평균 분자량 약 200 내지 약 400의 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 본 발명에 따른 용매는 탄소수 약 2 내지 4의 일반적인 단쇄 폴리올을 포함한다. 이러한 폴리올은 1,4-부탄디올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등을 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따라 예를 들어, 에틸 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트, 비닐 아세테이트 등과 같은 아세테이트가 유용하다.
본 발명의 경피 시스템에 추가의 성분, 예컨대 염료, 침투 증강제, 가교제, 부착 촉진제, 겔화제, 결정화 방지제, 함염증제 등을 사용하는 것도 또한 가능하다.
침투 증강제가 또한 본 발명의 유체 매질로 포함될 수도 있다. 이들 침투 증 강제는 피부를 통한 활성제의 침투력을 향상시키는 것이 목적이며, 적절한 증강제는 탄소원자수 6 내지 12의 포화 및 불포화 일가 지방족 및 지환식 알콜, 예컨대 사이클로헥산올, 라우릴 알콜 등; 지방족 및 지환식 탄화수소, 예컨대 광유; 지환식 및 방향족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 사이클로헥사논; N,N-디(저급 알킬)아세트아미드, 예컨대 N,N-디에틸 아세트아미드 및 N,N-디메틸 아세트아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드 등; 지방족 및 지환식 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스테이트 및 라우리시딘; N,N-디(저급 알킬) 설폭사이드, 예컨대 데실메틸 설폭사이드; 필수 오일, 니트로화 지방족, 지방족 및 지환식 탄화수소, 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈 및 아존; 살리실레이트, 폴리알킬렌 글리콜 실리케이트; 지방족 산, 예컨대 올레산 및 라우르산, 테르핀, 예컨대 시네올, 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트, 실록산, 예컨대 헥사메틸 실록산; 이들 물질의 혼합물 등을 비롯하여 미국 특허 제 5,503,844호에 기재된 것을 포함한다.
막층내 활성제와 배합시킬 수 있는 유체 담체의 예로는 단순 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에스테르 및 폴리에테르 폴리올, 에폭시화 아마인유 및 단순 액체 에스테르, 예컨대 트리에틸 시트레이트, 디사이클로헥실 프탈레이트, 디이소아실 아디페이트, 지방산(올레산, 라우르산 등), 지방산 염, 지방 알콜, 지방 에스테르(CERAPHYLS 등), 테르펜 등이 포함된다. 바람직한 유체 담체는 단쇄 알콜, 지방산, 지방 에스테르, 지방 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 접착 및/또는 막층과 배합시킬 수 있는 결합제의 예로는 공지된 가교제를 사용하거나 사용함이 없이 수용성 또는 수불용성 검 또는 수지를 사용하여 형성된 통상적인 하이드로겔이 포함된다. 검 또는 수지는 아가로스, 알기네이트, 알킬 및 하이드록시알킬 셀룰로스, 예컨대 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스, 아밀로펙틴, 아라비노갈락틴, 카복시메틸 셀룰로스, 카라게난, 유추마(eucheuma), 우코이단, 푸르셀라란, 젤라틴, 구아검, 아가검, 아라비아검, 가티 검, 카라야 검, 트라가칸드 검, 피페니아, 케라틴 라미나란, 로커스트빈 검, 펙틴, 폴리아크릴아미드, 폴리(아크릴)산 및 동족체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(하이드록시알킬) 메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 전분 및 변성 유사체, 타마린드 검, N-비닐 락탐 다당류 및 크산탄 검을 포함한다. 또한, 이러한 하이드로겔은 친수성 및 소수성 단량체, 예컨대 아크릴의 하이드록시-알킬 에스테르 및 메타크릴아미드, n-비닐-1-피롤리돈, 알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트, 아크릴로니트릴 및 스티렌을 공중합 및 가교하여 형성시킬 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 결합제는 비검(veegum), 고분자량 폴리글리콜 등을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 결합제는 셀룰로스 에스테르, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리아크릴레이트를 포함한다. 본 발명에 따른 결합제는 활성제와 배합되어 막층에 도입되는 액체, 페이스트, 반고체 또는 고체로서 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 치료적 접착 제제는 경피 약물 전달 시스템의 일부로서 사용할 수 있는 다양한 접착 제제를 포함한다. 바람직하게, 이들 접착 제제는 단일 구조이며, 바람직하게는 그 안에 접착 제제 및 약제학적 활성제 둘 다를 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 접착 제제는 당업계에 공지된 이러한 다수의 제제를 포함한다. 이들은 대충적인 것으로 아크릴, 실리콘, 폴리이소알칼리류, 고무, 비닐 아세테이트, 폴리이소부틸렌 고무, 폴리부틸디엔, 스티렌-부타디엔(또는 이소프렌)-스티렌 블록 공중합체 고무, 아크릴 고무 및 천연 고무; 비닐계 고 분자량 물질, 예컨대 폴리비닐 알킬 에테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐 피롤리돈의 부분 비누화 생성물; 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸 셀룰로스, 카복실메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스; 다당류, 예컨대 풀루란, 덱스트린 및 아가; 폴리우레탄 탄성중합체; 및 폴리에스테르 탄성중합체를 포함한다. 접착제는 당연히 생체적합성이고 비자극성이어야 한다. 이들은 또한 패치를 패치 치료를 요하는 환자의 피부 또는 점막에 단단히 고정시켜야 하지만, 패치를 제거할 때 환자에 상처를 입히는 정도로 부착되어서는 안된다. 본 발명에 따른 치료 접착 제제의 다른 성분들과 상용성이도록 접착제를 선택하는 것이 중요하다. 이와 관련하여, 일 군으로서, 아크릴 접착제가 특히 유용하고 상용성인 것으로 나타났으며, 따라서 사용한 접착제가 아크릴계인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 아크릴 접착제는 바람직하게는 (메트)아크릴산, 예컨대 부틸(메트)아크릴레이트, 펜틸(메트)아크릴레이트, 헥실(메트)아크릴레이트, 헵틸(메트)아크릴레이트, 옥틸(메트)아크릴레이트, 노닐(메트)아크릴레이트, 데실(메트)아크릴레이트, 운데실(메트)아크릴레이트, 도데실(메트)아크릴레이트 및 트리데실(메트)아크릴레이트, 및 적어도 상기 언급된 에스테르중 하나와 그와 공중합가능한 다른 단량체의 공중합체일 수 있다.
본 발명의 경피 시스템에 사용하기에 바람직한 폴리아크릴레이트 접착제의 예는 내쇼널 스타치 화학사(National Starch and Chemical Corporation)로부터 DuroTak® 87-2194, 87-2620, 87-2052, 87-2852, 87-2054, 87-2979 및 87-6173의 상표명으로 시판되고 있는 것이다. 다른 적합한 접착제는 서피스 스페셜리티사(Surface Specialties, Inc.)로부터 GELVA-Multipolymer Solution, GELVA 2873 및 2883의 상표명; 및 다우 코닝사(Dow Corning Corporation)로부터 BIO-PSA 7-4300 및 7-4500의 상표명으로 시판되고 있는 실리콘 접착제이다. 다른 바람직한 접착제는 폴리이소부틸렌 및 스티렌-부타디엔 고무 접착제를 포함한다.
공중합가능한 단량체의 예는 카복실 그룹-함유 단량체, 예컨대 (메트)아크릴산, 이타콘산, 크로톤산, 말레산, 무수 말레산 및 푸마르산; 설폭실 그룹-함유 단량체, 예컨대 스티렌설폰산, 아릴설폰산, 설포프로필 아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌설폰산, 아크릴아미도메틸프로판설폰산 및 아크릴로일옥시벤젠설폰산; 하이드록실 그룹-함유 단량체, 예컨대 하이드록시에틸(메트)아크릴레이트 및 하이드록시프로필(메트)아크릴레이트; 아미드 그룹-함유 아크릴 단량체, 예컨대 (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드, N-부틸아크릴아미드, 테트라메틸부틸아크릴아미드 및 N-메틸올(메트)아크릴아미드; 알킬아미노알킬 그룹-함유 아크릴 단량체, 예컨대 아미노에틸(메트)아크릴레이트, 디메틸아미노에틸(메트)아크릴레이트, 디에틸아미노에틸(메트)아크릴레이트 및 t-부틸(메트)아크릴레이트; 그의 분자에 에테르 결합을 가지는 아크릴산의 알킬 에스테르, 예컨대 메톡시에틸(메트) 아크릴레이트, 에톡시에틸(메트)아크릴레이트, 부톡시에틸(메트)아크릴레이트, 테트라하이드로푸르푸릴(메트)아크릴레이트, 메톡시에틸렌 글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시디에틸렌 글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시폴리에틸렌 글리콜(메트)아크릴레이트 및 메톡시폴리프로필렌 글리콜(메트)아크릴레이트; 비닐 단량체, 예컨대 N-(메트)아크릴로일아미노산; 기능성 단량체, 예컨대 우레탄, 우레아 또는 아크릴산의 이소시아네이트 에스테르; 및 비닐 단량체, 예컨대 (메트)아크릴로니트릴, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 피롤리돈, 비닐 피리딘, 비닐 피라진, 비닐 피페라딘, 비닐 피페리돈, 비닐 피리미딘, 비닐 피롤, 비닐 이미다졸, 비닐 카프로락탐, 비닐 옥사졸, 비닐 티아졸, 비닐 모르폴린, 스티렌, a-메틸스티렌 및 비스(N,N'-디메틸아미노에틸)말레에이트를 포함한다.
상기 공중합가능한 단량체 및 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르는 알킬 부분이 직쇄 또는 분지쇄인 이성체와 치환체 부분이 상이한 이성체 및 유도체를 포함한다.
피부에 대한 접착성 및 응집성 간의 조화 측면에서, 아크릴 감압 접착 물질내 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르 대 공중합가능한 단량체의 비가 50:50 내지 99:1 중량비인 것이 바람직하다. 분자내에 에테르 결합을 함유하는 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르가 사용되는 경우, 피부 저자극성 면에서 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르/분자내에 에테르 결합을 함유하는 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르/다른 공중합가능한 단량체의 비가 40 내지 80/59 내지 10/1 내지 40인 것이 바람직하다.
접착 제제가 적절한 화학적 가교 처리(예: 가교성 단량체의 공중합 및 가교 제 첨가) 또는 물리적 가교 처리(예: 자외선 및 이온화 조사선, 예컨대 전자빔에 의한 조사)되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 접착제는 일반적으로 생성된 제제(후면 및 탈착 필름 제외)의 중량에 기초하여 약 30 내지 약 99 중량%의 양으로 사용된다. 바람직하게, 사용된 접착제의 양은 제제(후면 및 탈착 필름 제외)의 중량에 기초하여 약 65 내지 약 95 중량%이다.
상기와 같은 본 발명의 측면에 따른 아크릴 중합 접착제는 주 단량체 성분으로 약 40% 내지 약 90%의 C4-C12 알킬 아크릴레이트를 포함한다. 경피 접착제 제제에 사용되는 탄소원자수 4 내지 12의 어떠한 알킬 아크릴레이트도 사용될 수 있으며, 다른 아크릴레이트도 물론 또한 고려대상이 된다. 본 발명에 유용한 전형적인 C4-C12 알킬 아크릴레이트에는, 예를 들어, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, n-데실, n-노닐, 2-에틸옥틸, 이소옥틸 및 도데실-아크릴레이트가 포함된다. 일반적으로, 본 발명에 따른 C4-C12 알킬 아크릴레이트는 최종 접착제 물질의 중량에 기초하여 약 40 내지 약 90%의 양으로 사용될 것이다. 그러나, 보다 바람직하게, C4-C12 알킬 아크릴레이트의 양은 접착제의 중량에 기초하여 약 60% 내지 약 80% 범위일 것이다.
아크릴 중합 접착제의 성질은 경화 단량체가 사용되는지의 여부 및 사용된 경화 단량체에 따라 현저히 달라질 수 있다. 약 10% 내지 약 40 중량%의 C1-C4 알킬 아크릴레이트 경화 단량체를 C4-C12 알킬 아크릴레이트와 함께 사용하는 경우, 목적하는 치료 전달 및 구조 완전성을 부여할 수 있는 아크릴 중합 접착 시스템을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 유용한 C4-C12 알킬 아크릴레이트 경화 단량체의 예는 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트 및 하이드록시 프로필 메타크릴레이트를 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명에 유용한 C4-C12 알킬 아크릴레이트 경화 단량체의 양은 접착제의 중량에 기초하여 약 15% 내지 약 30% 범위이다.
본 발명에 따라, 가교화를 촉진하는 기능화 단량체를 사용하는 것도 또한 바람직하다. 기능화 단량체는 가교화를 위한 기능기를 제공한다. 이러한 기능화 단량체는 당업계에 널리 알려져 있으며, 예를 들어, 아크릴산, 하이드록시 에틸아크릴레이트, 메타크릴산 및 아크릴아미드를 포함한다. 그러나, 산 형태의 아크릴레이트 경화 단량체를 사용하는 경우에는, 아크릴산과 같은 단량체를 사용하는 것이 바람직한 반면, 경화 단량체가 알콜인 경우에는, 하이드록시 메틸아크릴레이트와 같은 화합물을 선택하여야 한다. 기능화 단량체는 일반적으로 약 1% 내지 약 20% 범위로 제공된다.
가교제를 포함하는 것도 또한 바람직하다. 가교제는 부틸 티타네이트, 폴리부틸 티타네이트, 알루미늄 아연 아세테이트 및 다른 다가 금속, 메틸올 우레아 및 멜라민을 포함할 수 있다. 일반적으로, 가교제는 접착제의 약 0.005 내지 약 2%의 양으로 제공된다.
가교화는 다수의 요인에 따라 수 많은 방식으로 수행될 수 있다. 무엇보다도, 가교화는 가교제의 작용 방식에 좌우된다. 상업적으로 이용가능한 대부분의 아크릴 중합 접착 제제는 제제 건조시 활성화될 가교제를 이용한다. 건조는 이들 제제를 활성화시키는 가열이 아니라 예를 들어 증발 또는 건조에 의한 용매의 제거에 따른다. 이들 용매를 제거하기 위한 건조는 전적으로 통상적인 조건, 예컨대 100 내지 140 ℉하에서의 수행으로 실시될 수 있다. 특정 제제가 가교제없이 상업적으로 입수가능하다는 점을 염두에 두기 바란다. 예를 들어, GELVA 1430은 가교제를 포함하지 않는다는 점만을 제외하고는 GELVA 1753과 동일하다. 이는 가교제가 필요치 않은 상황(예컨대 매우 낮은 농도의 약물이 사용되는 경우)에 접목이 가능케 하거나, 또는 작용 모드가 상이한 가교제를 선택하도록 할 수 있게 한다.
본 발명은 또한 하기 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해할 수 있게 될 것이다.
실시예 1
에스트라디올 반수화물 및 200 등급(200 proof) 에틸 알콜을 4 온스 유리병에서 초음파처리하여 활성 에스트라디올 블렌드를 제조하였다. 폴리비닐 피롤리돈, 발연 실리카, 프로필렌 글리콜 및 DuroTak® 87-2194 접착제를 첨가하고, 블렌드를 공기 구동 혼합 블레이드로 혼합하였다. 활성 블렌드를 롤상에서 Medirelease®2226에 습윤시 18 mil로 피부 접촉층으로서 나이프 코팅한 후, 54 ℃에서 5 분간 건조 시키고, 85 ℃에서 8 분간 건조시켰다. 고정층으로서 Medirelease®2226에 습윤시 18 mil로 플라세보 코팅한 폴리이소부틸렌을 54 ℃에서 5 분간 및 85 ℃에서 8 분간 건조시킨 다음, 0.5 mil PET에 라미네이팅하였다. 박리 라이너를 폴리이소부틸렌 고정층으로부터 벗겨냈다. 고정 접착제와 동일한 사이즈의 CoTran® 9711 단편을 노출된 고정 접착제상에 놓았다. CoTran® 9711을 구비한 고정층을 200 등급 에틸 알콜 배쓰에 2 분간 침지시켰다. 배쓰로부터 고정층을 제거하였다. 이어서, 활성 피부 접촉층을 에틸 알콜을 함침시킨 노출 막 상단에 라미네이팅하였다. 패치를 다이 절단하고, Barex 파우치에 파우칭하였다. 패치는 시험관내에서 "스파이크" 전달성을 나타내었다.
실시예 2
에스트라디올 반수화물 및 에탄올을 에스트라디올 반수화물이 분산될 때까지(약 3 분) 초음파처리하여 활성 에스트라디올 블렌드를 제조하였다. 예비 혼합물에 폴리비닐 피롤리돈을 첨가하고, 용해시켰다. 이어서, 프로필렌 글리콜을 첨가하고, 와동시켰다. 마지막으로, DuroTak® 87-2194 접착제 및 발연 실리카를 첨가하였다. 블렌드를 유리병에서 공기 구동 혼합 블레이드로 혼합한 후, 블렌드를 자 롤러(jar roller)상에 밤새 롤링하여 탈기하였다. 활성 접착 블렌드를 롤상에서 Medirelease®2226에 2회 나이프 코팅하였다. 고정층을 습윤시 8 mil로 코팅하고, 피부 접촉층을 습윤시 19 mil로 코팅하였다. 배쓰층을 41 ℃에서 4 분간 건조시킨 후, 77 ℃에서 4 분간 건조시켰다. 고정층을 Mediflex® 1000에 라미네이팅하여 최종 패치를 만들었다. 고정층으로부터 박리 라이너를 벗겨냈다. 9% 에틸렌 비닐 아세테이트 막(2.0 mil)을 에틸 알콜 배쓰에 침지시켜 200 등급 에틸 알콜로 포화시켰다. 포화 막을 배쓰로부터 제거하고, 고정층의 접착면위에 놓았다. 피부 접촉층(접착면)을 에탄올을 함유한 노출 막 상단에 라미네이팅하였다. 이 제제는 시험관내에서 "스파이크" 전달성을 나타내었다.
실시예 3
에스트라디올 반수화물(0.41 g)을 200 등급 에틸 알콜(3.09 g)에서 3 분동안 초음파처리하여 활성 에스트라디올 블렌드를 제조하였다. 폴리비닐 피롤리돈(1.04 g)을 예비 혼합물에 용해시키고, 3 분간 초음파처리하였다. 프로필렌 글리콜(4.80 g), DuroTak® 87-2194(60.79 G) 및 발연 실리카(0.17 g)를 예비 혼합물에 첨가하였다. 전체 블렌드를 공기 구동 혼합 블레이드로 3 분동안 혼합한 후, 블렌드를 자 롤러상에 밤새 롤링하여 탈기하였다. 라미네이트를 롤상에서 Medirelease®2249에 습윤시 14 mil로 나이프 코팅하여 55.0 g/㎡의 코팅 중량을 얻었다. 라미네이트를 41 ℃에서 4 분간 건조시킨 후, 77 ℃에서 4 분간 건조시켰다. 일차 라미네이트를 고정층으로서 Mediflex® 1500 후면에 라미네이팅하였다. 고정층으로부터 박리 라이너를 벗겨냈다. DSM Solupor 10P05A 막 단편을 200 등급 에틸 알콜 배쓰에서 적어도 1 분동안 침지시켰다. 배쓰로부터 막을 제거하고, 보풀이 없는 천으로 닦아 과 량의 에틸 알콜을 제거하였다. 주변 공기에서 1 분후, 막을 고정층의 노출된 접착제상에 놓았다. 제2 라미네이트(피부 접촉층)를 에틸 알콜이 적재된 노출 막 상단에 신속히 라미네이팅하였다. 적절한 크기의 패치를 라미네이트로부터 즉시 다이 절단하여 폴리에틸렌 파우칭재에 밀봉하였다. 이 제제는 시험관내에서 "스파이크" 전달성을 나타내었다.
실시예 4
에틸 아세테이트중에 알부테롤 설페이트를 4 온스 유리병에서 5 분동안 초음파처리하여 활성 블렌드를 제조하였다. 광유, 라우릴 알콜 및 라우르산을 예비 혼합물에 첨가하였다. 폴리이소부틸렌 접착제를 유리병에 첨가하고, 블렌드를 공기 구동 혼합 블레이드로 3 분동안 혼합한 다음, 블렌드를 자 롤러상에 롤링하여 탈기하였다. 블렌드를 Medirelease®2226에 습윤시 10 mil로 2회 코팅한 후, 55 ℃에서 5 분간 건조시키고, 85 ℃에서 8 분간 건조시켰다. 하나의 라미네이트를 Mediflex® 1000 후면에 라미네이팅하고, 박리 라이너를 벗겨낸 후, CoTran® 9711 7 ㎠ 단편을 노출 접착제상에 놓았다. 50 ㎕의 1-옥탄올을 CoTran® 9711 각 단편에 피펫팅하였다. 다른 라미네이트를 1-옥탄올을 함침시킨 CoTran® 9711 상단에 라미네이팅하고, 10 ㎠ 패치를 다이 절단하였다. 패치를 즉시 파우칭하였다. 1-옥탄올을 함침시킨 막을 구비하지 않은 대조군에 비해 시험관내 유출 지연 시간이 단축되었다.
실시예 5
에틸 아세테이트중에 알부테롤 설페이트를 4 온스 유리병에서 3 분동안 초음파처리하여 활성 블렌드를 제조하였다. 광유 및 라우르산을 예비 혼합물에 첨가하였다. 폴리이소부틸렌 접착제를 유리병에 첨가하고, 블렌드를 공기 구동 혼합 블레이드로 3 분동안 혼합한 다음, 블렌드를 자 롤러상에 롤링하여 탈기하였다. 블렌드를 Medirelease®2226에 2회 50 g/㎡로 코팅한 후, 55 ℃에서 5 분간 건조시키고, 85 ℃에서 8 분간 건조시켰다. 하나의 라미네이트를 Mediflex® 1000 후면에 라미네이팅하고, 박리 라이너를 벗겨낸 후, 라우릴 알콜을 함침시킨 CoTran® 9711 10 ㎠ 단편을 노출 접착제상에 놓았다. 제2 라미네이트를 라우릴 알콜을 함침시킨 CoTran® 9711 상단에 라미네이팅하고, 10 ㎠ 패치를 다이 절단하였다.
본 발명이 특정 구체예를 참조로 하여 기술되었지만, 이들 구체예는 단지 본 발명의 원리 및 응용을 설명하기 위한 것일 뿐이다. 따라서, 기술된 구체예는 이하 청구범위에 정의된 본 발명의 취지 및 영역을 벗어나지 않고 다양하게 변형될 수 있으며, 다른 배열도 구상될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명은 각종 약제학적 화합물을 경피 투여하고, 가장 특히는 이를 필요로 하는 환자에 약물의 투여량 및 속도를 제어하는 하는 것에 관한 것이다.

Claims (42)

  1. 후면층(backing layer), 상기 후면층내에 배치된 중합체 막, 경피 전달 시스템을 환자의 피부 또는 점막에 부착시키기 위한 접착제층 및 상기 경피 전달 시스템이 환자의 피부 또는 점막에 부착되기 전 접착제층을 덮기 위한 박리층을 포함하는 활성제를 환자의 피부 또는 점막에 전달하기 위한 경피 전달 시스템으로서, 중합체 막에는 이를 통한 환자의 피부 또는 점막으로의 활성제의 전달율을 변경시키기 위한 소정량의 유체 매질이 함침되어 있고, 유체 매질의 소정량은 중합체 막 건조시 중합체 막에 의해 보유된 유체 매질의 양보다 실질적으로 많은 것인 경피 전달 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 유체 매질이 활성제용 용매, 활성제용 증강제, 활성제용 부형제 및 활성제로 구성된 군중에서 선택된 액체를 포함하는 경피 전달 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 접착제층이 제1 접착제층을 포함하고, 후면층과 중합체 막 사이에 배치된 제2 접착제층을 포함하는 경피 전달 시스템.
  4. 제3항에 있어서, 제1 및 제2 접착제층 각각은 아크릴, 실리콘, 폴리이소알칼리류, 고무, 비닐 아세테이트, 폴리이소부틸렌 고무, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔, 셀룰로스 유도체, 다당류, 폴리우레탄 탄성중합체 및 폴리에스테르 탄성중합체 로 구성된 군중에서 선택된 접착제를 포함한 접착 매트릭스를 포함하는 경피 전달 시스템.
  5. 제4항에 있어서, 접착제가 아크릴, 실리콘, 고무, 스티렌-부타디엔 고무 및 폴리이소부틸렌으로 구성된 군중에서 선택되는 경피 전달 시스템.
  6. 제5항에 있어서, 접착제가 아크릴 접착제를 포함하는 경피 전달 시스템.
  7. 제2항에 있어서, 유체 매질이 활성제용 용매를 포함하는 경피 전달 시스템.
  8. 제7항에 있어서, 용매가 C2-C8 알콜을 포함하는 경피 전달 시스템.
  9. 제4항에 있어서, 제1 접착제층이 활성제를 포함하는 경피 전달 시스템.
  10. 제4항에 있어서, 제2 접착제층이 활성제를 포함하는 경피 전달 시스템.
  11. 제4항에 있어서, 제1 접착제층 및 제2 접착제층이 모두 활성제를 포함하는 경피 전달 시스템.
  12. 제1항에 있어서, 중합체 막이 친수성 및 소수성 중합체 및 공중합체로 구성된 군중에서 선택된 중합체를 포함하는 경피 전달 시스템.
  13. 제12항에 있어서, 중합체 막이 폴리올레핀, 에틸렌-비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리우레탄, 폴리아미드, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 알콜, 폴리스티렌, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리실란 및 폴리실록산으로 구성된 군중에서 선택되는 경피 전달 시스템.
  14. 제1항에 있어서, 유체 매질의 소정량이 약 0.5 내지 10 mg/㎠를 포함하는 경피 전달 시스템.
  15. 제14항에 있어서, 유체 매질의 소정량이 약 1 내지 7 mg/㎠를 포함하는 경피 전달 시스템.
  16. 제15항에 있어서, 유체 매질의 소정량이 약 3.0 mg/㎠를 포함하는 경피 전달 시스템.
  17. 제3항에 있어서, 제1 및 제2 접착제층이 활성제용 용매에 의한 가소화에 적어도 부분적으로 내성인 접착제를 포함하는 경피 전달 시스템.
  18. 후면층, 상기 후면층내에 배치된 중합체 막, 경피 전달 시스템을 환자의 피부 또는 점막에 부착시키기 위한 접착제층, 상기 경피 전달 시스템이 환자의 피부 또는 점막에 부착되기 전 상기 접착제층을 덮기 위한 박리층 및 유체 매질의 약 25% 내지 100%가 중합체 막에 배치되도록 하는 방식으로 상기 접착제층과 상기 중합체 막 사이에 분포된 유체 매질을 포함하는, 활성제를 환자의 피부 또는 점막에 전달하기 위한 경피 전달 시스템.
  19. 제18항에 있어서, 유체 매질의 약 50% 내지 100%가 중합체 막에 배치되어 있는 경피 전달 시스템.
  20. 제18항에 있어서, 접착제층에 배치된 것보다 더 많은 양의 유체 매질이 중합체 막에 배치되어 있는 경피 전달 시스템.
  21. 제18항에 있어서, 유체 매질이 활성제용 용매, 활성제용 증강제, 활성제용 부형제 및 활성제로 구성된 군중에서 선택된 액체를 포함하는 경피 전달 시스템.
  22. 제18항에 있어서, 접착제층이 제1 접착제층을 포함하고, 후면층과 중합체 막 사이에 배치된 제2 접착제층을 포함하는 경피 전달 시스템.
  23. 제18항에 있어서, 중합체 막은 유체 매질 보유능이 5 mg/10 ㎠를 초과하는 경피 전달 시스템.
  24. 제23항에 있어서, 유체 매질이 단쇄 알콜을 포함하는 경피 전달 시스템.
  25. 제18항에 있어서, 접착제층이 아크릴, 실리콘, 고무, 스티렌-부타디엔 고무 및 폴리이소부틸렌으로 구성된 군중에서 선택된 감압 접착제를 포함하는 경피 전달 시스템.
  26. 제25항에 있어서, 감압 접착제가 아크릴-비닐 아세테이트 수지를 포함하는 경피 전달 시스템.
  27. 제18항에 있어서, 중합체 막이 친수성 또는 소수성 중합체 또는 공중합체를 포함하는 경피 전달 시스템.
  28. 경피 전달 시스템을 환자의 피부 또는 점막에 부착시키기 위한 접착제층을 준비하는 단계,
    중합체 막을 제공하는 단계,
    중합체 막을 통한 환자의 피부 또는 점막으로의 활성제의 전달율을 변경시키기 위해 중합체 막에 소정량의 유체 매질을 함침시키는 단계,
    중합체 막의 건조없이 상기 접착제층을 건조시키는 단계,
    접착제층을 상기 함침된 중합체 막에 도포하는 단계,
    후면층을 제공하고 상기 접착제층 및 상기 중합체 막을 상기 후면층에 도입하는 단계; 및
    환자의 피부 또는 점막에 경피 전달 시스템을 적용하기 전에, 접착제층을 보호하기 위해 상기 접착제층에 인접하여 박리 라이너를 제공하는 단계를 포함하는, 활성제를 환자에게 전달하기 위한 경피 전달 시스템을 제조하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 유체 매질이 활성제용 용매, 활성제용 증강제, 활성제용 부형제 및 활성제로 구성된 군중에서 선택된 액체를 포함하는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 접착제층이 제1 접착제층을 포함하고, 후면층과 중합체 막 사이에 제2 접착제층을 도포하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 제1 및 제2 접착제층이 아크릴, 실리콘, 폴리이소알칼리류, 고무, 비닐 아세테이트, 폴리이소부틸렌 고무, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔, 셀룰로스 유도체, 다당류, 폴리우레탄 탄성중합체 및 폴리에스테르 탄성중합체로 구성된 군중에서 선택된 접착제를 포함한 접착 매트릭스를 포함하는 방법.
  32. 제29항에 있어서, 유체 매질이 활성제용 용매를 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 활성제용 용매가 C2-C18 알콜을 포함하는 방법.
  34. 제31항에 있어서, 제1 접착제층에 활성제를 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 제31항에 있어서, 제2 접착제층에 활성제를 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 제31항에 있어서, 제1 및 제2 접착제층에 활성제를 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  37. 제28항에 있어서, 중합체 막이 친수성 및 소수성 중합체 및 공중합체로 구성된 군중에서 선택된 중합체를 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 중합체가 폴리올레핀, 에틸렌-비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리우레탄, 폴리아미드, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 알콜, 폴리스티렌, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리실란 및 폴리실록산으로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  39. 제28항에 있어서, 액체 조성물의 소정량이 0.5 내지 10 mg/㎠를 포함하는 방 법.
  40. 제39항에 있어서, 액체 조성물의 소정량이 1 내지 7 mg/㎠를 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 액체 조성물의 소정량이 약 3.0 mg/㎠를 포함하는 방법.
  42. 제30항에 있어서, 제1 및 제2 접착제층이 활성제용 용매에 의한 가소화에 적어도 부분적으로 내성인 접착제를 포함하는 방법.
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