MX2007010055A - Sistemas transdermicos que tienen sistema de distribucion de control. - Google Patents

Abstract

Se describen sistemas de distribucion transdermica que incluyen una capa (2) de soporte, una membrana (16) polimerica dentro de la capa de soporte, una capa (14) adhesiva para unir el sistema de distribucion a la piel o mucosa del paciente, y una capa (12) de liberacion que cubre la capa adhesiva antes de su utilizacion, la membrana polimerica impregnada con suficiente medio de fluido para alterar la proporcion de transmision de un agente activo a traves de la membrana polimerica, con la cantidad de medio de fluido siendo mayor que la cantidad retenida por la membrana de fluido al secarse.

Description

SISTEMAS TRANSDERMICOS QUE TIENEN SISTEMA DE DISTRIBUCIÓN DE CONTROL Campo de la Invención La presente invención se refiere a sistemas de distribución transdérmica. Más particularmente, la presente invención se refiere a sistemas de distribución transdérmica para distribuir agentes activos a la piel o mucosa de un paciente. Aún más particularmente, la presente invención se refiere a tales sistemas de distribución transdérmica en los cuales una membrana polimérica se utiliza para controlar la proporción de transmisión del agente activo a través de la misma.

Antecedentes de la Invención Un número considerable de dispositivos de distribución de fármaco se conoce en la técnica. Estos dispositivos generalmente proporcionan un fármaco u otro agente activo para ser liberado por la difusión de un depósito o similar a través de la superficie del dispositivo hacia la piel o mucosa de un paciente para el fármaco u otro agente activo. La mayoría de los sistemas transdérmicos actuales pueden dividirse en dos clases principales; es decir, sistemas de depósito o sistemas de tipo matriz. Los sistemas de depósito . generalmente comprenden una caja de cierto tipo llenada con una preparación fluídica del ingrediente activo. En estos sistemas, un lado de la caja consiste de una membrana la cual es permeable por lo menos con respecto al ingrediente activo, y que normalmente se proporciona con un adhesivo adecuado. En los sistemas previos o de equipo matriz, el ingrediente activo generalmente se incorpora en una formulación tipo gel o matriz adhesiva, la cual de preferencia también es autoadhesiva. Junto con varios dispositivos que contienen membrana, un objetivo ha sido controlar la proporción de administración, tal como retardar el comienzo del efecto terapéutico durante periodos de tiempo importantes después de la aplicación del dispositivo. Un dispositivo, por ejemplo, se describe en Lee et al . , Patente Norteamericana No. 5,284,660. Como otros, este dispositivo emplea una o más membranas entre el depósito de agente y la superficie donde el agente va a liberarse. La membrana en este caso sustancialmente está libre de agente no disuelto, y de preferencia se forma a partir de un material que tiene baja permeabilidad en un primer estado y alta permeabilidad en un segundo estado. Las membranas se describen como comprendiendo varios polímeros que son hidrofílicos o semihidrofílicos, que incluyen alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. En otra referencia de la técnica anterior, Becher, Patente Norteamericana No. 5,066,494, se utiliza un sistema de varias cámaras para poder intentar obtener un mejor control sobre la aplicación de fármaco transdérmico. Tal sistema también se dice que ayuda a evitar el flujo o caída de la formulación de sustancia activa completa de la misma . En muchos dispositivos, también existe un deseo de una administración o aplicación de fármaco rápida inicial, y en el pasado esto se ha obtenido, por ejemplo, al emplear una capa de adhesivo de contacto en la cual se contiene el fármaco. En referencias tales como Reed, Patente Norteamericana No. 4,877,618, una proporción relativamente constante pero en declive de la administración se dice se obtiene durante periodos de tiempo extendidos al emplear un número de capas interlaminares que contienen partículas que absorben el fármaco . Otro dispositivo se muestra en Becher et al . , Patente Norteamericana No. 5,902,433, la cual en este caso incluye un número de cámaras que contienen sustancia activa, las cámaras están en comunicación entre sí, que se forman de capas superior e inferior con una sustancia que contiene agente activo entre las mismas, en las cuales las capas superior e inferior se ponen juntas en sitios predeterminados para formar canales o cámaras de las mismas . Otro dispositivo de varios compartimentos se muestra en Andriola et al . , Patente Norteamericana No. 4,666,441. En este caso, el área de depósito se forma a partir de una membrana porosa permeable en la cual se dice que controla la proporción de movimiento de fármaco, y las membranas incluyen policarbonatos, cloruros de polivinilo, poliamidas, polisulfonas y similares. Aún otra patente que describe un parche que emplea una membrana es Cavazza, Patente Norteamericana No. 5,683,712. En este caso, una membrana microporosa se utiliza para controlar la liberación de fármaco a través de una capa adhesiva subsecuente y capas de gel que contiene los fármacos en cuestión. Ninguno de los materiales de membrana específicos se describe para este propósito en esta patente. Aún otro producto transdérmico para aplicación de agentes activos se describe en Kwiatek et al . , Patente Norteamericana No. 5,503,844. Esta patente describe el uso de capas de espuma celular para su utilización como capas portadoras para agentes activos, con o sin capas de membrana adicionales. Las capas de espuma descritas en esta patente son espumas de poliuretano, y polímeros convencionales que controlan la proporción se utilizan en las mismas. Un sistema transdérmico el cual ya se ha comercializado es el sistema ESTRADERM® comercializado por Novartis, como se muestra esquemáticamente en la Figura 1 de la misma. Este sistema incluye un producto de parche el cual incluye una película 3 de poliéster transparente exterior, un depósito 4 de fármaco de estradiol y alcohol gelado con hidroxipropilcelulosa, una membrana 6 de copolímero de vinilacetato de etileno, y una formulación 8 de adhesivo de aceite mineral ligero y poliisobutileno. Esta es cubierta por un forro 10 protector de película de tereftalato de polietileno siliconizada para su remoción antes de su uso. El alcohol actúa como un solvente o agente mejorador para el movimiento del fármaco a través de la piel. Sin embargo, cuando el alcohol se ha agotado, ninguna fuerza de impulsión para el fármaco permanece. Como en los casos discutidos en lo anterior, la membrana utilizada en este producto no sólo no es microporosa, sino tampoco tiene una capacidad para detener una composición de fluido, o un agente mejorador en la misma. De este modo se ha desarrollado una fuerte necesidad de un sistema de parche mejorado, y en particular uno en el cual se emplea una membrana la cual tiene una capacidad de retener solvente y/o agentes mejoradores, tal como solventes orgánicos volátiles, en la misma para el propósito de mejorar y controlar la distribución del fármaco mismo y mejorar la solubilidad del fármaco en los sistemas de parche utilizados. También es verdadero que en muchos de los sistemas transdérmicos actuales, puesto que los sistemas que incluyen composiciones de adhesivo deben someterse a condiciones de secado rigorosas antes de su uso, que el fármaco mismo también necesita someterse a estas condiciones. De este modo, también se han designado sistemas en los cuales no prueba ser necesario someter el fármaco a tales condiciones y por consiguiente mejora su estabilidad. En muchos de los sistemas actuales, es necesario que si el solvente se emplea, debe ser por lo menos parcialmente miscible con los sistemas adhesivos utilizados. Por lo tanto, también se han buscado sistemas en los cuales uno pueda emplear solvente que no sea completamente compatible con la mezcla de adhesivo en el mismo. También es aparente que la mayoría de los sistemas transdérmicos previos, la cantidad de solvente la cual puede retenerse en el parche mismo se limita a la concentración de saturación del solvente en el adhesivo mismo. Por lo tanto, se ha buscado sistemas que no se limiten por este factor.

Sumario de la Invención De acuerdo con la presente invención, estos y otros objetos ahora se han realizado por el descubrimiento de un sistema de distribución transdérmica para distribuir el agente activo a la piel o mucosa de un paciente que comprende una capa de soporte, una membrana polimérica dispuesta dentro de la capa de soporte, una capa de adhesivo para unir el sistema de distribución transdérmica a la piel o mucosa del paciente, y una capa de liberación para cubrir la capa de adhesivo antes de la unión del sistema de distribución transdérmica a la piel o mucosa del paciente, la membrana polimérica impregnada con una cantidad predeterminada de un medio de fluido para alterar la proporción de transmisión del agente activo a través de la piel o mucosa del paciente, la cantidad predeterminada del medio de fluido es sustancialmente mayor que la cantidad de aquel medio de fluido retenido por la membrana polimérica con el secado de la membrana polimérica. De preferencia, el medio de fluido comprende un solvente líquido para el agente activo, o un mejorador para el agente activo, o un excipiente (o solución de un excipiente) para el agente activo, o el agente activo mismo.

De acuerdo con otra modalidad del sistema de distribución transdérmica de la presente invención, la capa adhesiva comprende una primera capa adhesiva, y el dispositivo incluye una segunda capa adhesiva dispuesta entre la capa de soporte y la membrana polimérica. De acuerdo con otra modalidad del sistema de distribución transdérmica de la presente invención, la primera y segunda capas adhesivas comprenden una matriz adhesiva que incluye uno o más adhesivos tal como un acrílico, silicona, poliisoalcalina, caucho, vinilacetato, caucho de poliisobutileno, polibutadieno, estirenobutadieno, derivados de celulosa, polisacáridos, elastómeros de poliuretano, y elastómeros de poliéster. De acuerdo con otra modalidad del sistema de distribución transdérmica de la presente invención, el medio de fluido comprende un solvente para el agente activo. En una modalidad preferida, el solvente comprende un alcohol de 2 a 8 átomos de carbono. De acuerdo con otra modalidad del sistema de distribución transdérmica de la presente invención, la primera capa adhesiva incluye el agente activo. En otra modalidad, la segunda capa adhesiva incluye el agente activo. De preferencia, ambas primera y segunda capas adhesivas incluyen el agente activo. De acuerdo con otra modalidad del sistema de distribución transdérmica de la presente invención, la membrana polimérica comprende un polímero o copolímero hidrofílico o hidrofóbico. En una modalidad preferida, el polímero o copolímero hidrofílico o hidrofóbico se seleccionan de los siguientes: poliolefina (por ejemplo, polietileno, polipropileno) , vinilacetato de etileno, polivinilacetato, amidas de bloque de poliéter, poliuretano, poliamidas (por ejemplo, nylon), celulosa y derivados de celulosa, cloruro de polivinilo, alcohol polivinílico, poliestireno, metacrilato de polimetilo, polisilano, y polisiloxano. De acuerdo con aún otra modalidad del sistema de distribución transdérmica de la presente invención, la cantidad predeterminada del medio de fluido comprende de aproximadamente 0.5 a 10 mg/cm2. En la modalidad preferida, la cantidad predeterminada del medio de fluido comprende de aproximadamente 1 a 7 mg/cm2. De mayor preferencia, la cantidad predeterminada de medio de fluido comprende aproximadamente 3.0 mg/cm2. De acuerdo con otra modalidad del sistema de distribución transdérmica de la presente invención, la primera y segunda capas adhesivas comprenden adhesivos que son por lo menos parcialmente resistentes a plastificación por un solvente para el agente activo. De acuerdo con una modalidad del sistema de distribución transdérmica de la presente invención, el sistema comprende una capa de soporte, una membrana polimérica dispuesta dentro de la capa de soporte, una capa adhesiva para unir el sistema de distribución transdérmica a la piel o mucosa del paciente, una capa de liberación para cubrir la capa adhesiva antes de la unión del sistema de distribución transdérmica a la piel o mucosa del paciente, y un medio de fluido distribuido entre la capa adhesiva y la membrana polimérica en una forma tal que entre aproximadamente 2.5% y 100% del medio de fluido se dispone en la membrana polimérica. De preferencia, entre aproximadamente 50% y 100% del medio de fluido se dispone en la membrana polimérica. En una modalidad, una proporción mucho mayor del medio de fluido se dispone en la membrana polimérica que se dispone en la capa adhesiva. De acuerdo con la presente invención, un método se ha descubierto también para fabricar un sistema de distribución transdérmica para distribuir un agente activo a un paciente en el cual el método comprende preparar una capa adhesiva para unir el sistema de distribución transdérmica a la piel o mucosa del paciente, proporcionar una membrana polimérica, impregnar la membrana polimérica con una cantidad predeterminada de un medio de fluido para alterar la proporción de transmisión del agente activo a través de la piel o mucosa del paciente, secar la capa adhesiva sin secar la membrana polimérica, aplicar la capa adhesiva a la membrana poliméríca impregnada, proporcionar una capa de soporte e incorporar la capa adhesiva y la membrana polimérica en la capa de soporte, y proporcionar un forro de liberación adyacente a y que protege la capa adhesiva antes de la aplicación del sistema de distribución transdérmica a la piel o mucosa del paciente. En una modalidad preferida, el medio de fluido comprende un solvente para el agente activo o un mejorador para el agente activo, o un excipiente (o solución de excipiente) para el agente activo o el agente activo mismo. De acuerdo con una modalidad del método de la presente invención, la capa adhesiva comprende una primera capa adhesiva, y el método incluye aplicar una segunda capa adhesiva entre la capa de soporte y la membrana polimérica. En una modalidad preferida, la primera y segunda capas adhesivas comprenden una matriz de adhesivo que incluye un adhesivo tal como uno de los siguientes: acrílico, silicona, poliisoalcalina, caucho, vinilacetato, caucho de poliisobutileno, polibutadieno, estiren-butadieno, derivados de celulosa, polisacáridos, elastómeros de poliuretano, y elastómeros de poliéster. De acuerdo con una modalidad del método de la presente invención, la membrana de fluido comprende un solvente para el agente activo. En una modalidad preferida, el solvente para el agente activo comprende un alcohol de 2 a 18 átomos de carbono. De acuerdo con otra modalidad del método de la presente invención, el método incluye agregar el agente activo a la primera capa adhesiva. En otra modalidad, el método incluye agregar el agente activo a la segunda capa adhesiva. En una modalidad preferida, el método incluye agregar el agente activo a ambas primera y segunda capas adhesivas . De acuerdo con otra modalidad del método de la presente invención, la membrana polimérica comprende un polímero tal como cualquiera de un polímero hidrofílico o hidrofóbico. De preferencia, el polímero hidrofílico es una poliolefina (por ejemplo, polietileno), o copolímero de polietileno/vinilacetato de etileno. De acuerdo con otra modalidad del método de la presente invención, la cantidad predeterminada del medio de fluido comprende de 0.5 a 10 mg/cm2, de preferencia de aproximadamente 1 a 7 mg/cm2, y de mayor preferencia 3.0 mg/cm2. De acuerdo con otra modalidad del método de la presente invención, la primera y segunda capas adhesivas comprenden adhesivos que son por lo menos parcialmente resistentes a la plastificación por el solvente para el agente activo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La presente invención puede entenderse más completamente con referencia a la siguiente descripción detallada que, a su vez se refiere a las figuras, en las cuales: La FIGURA 1 es una vista en corte transversal, ampliada en elevación lateral de un dispositivo transdérmico de depósito de líquido de acuerdo con la técnica anterior; y La FIGURA 2 es una vista en corte transversal, ampliada, en elevación lateral de un dispositivo transdérmico de acuerdo con la presente invención; DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Con referencia primero a la FIGURA 1, un producto de parche transdérmico de la técnica anterior se muestra en la presente. El producto de la técnica anterior se pretende para representar productos conocidos, tales como el producto de parche transdérmico de ESTRADERM® vendido por Novartis. Este producto de parche incluye una capa 2 de soporte la cual es impermeable a fluidos contenidos dentro del parche, y un depósito 4 que comprende un fármaco o agente activo junto con una composición de depósito de gel de fluido que contiene alcohol. Una membrana 6 microporosa convencional entonces se incluye junto con una capa adhesiva que también contiene agente activo o fármaco en la misma. El parche se cubre por un forro 10 de liberación el cual se remueve antes de la aplicación de la capa 8 adhesiva a la piel o mucosa del paciente. El uso de sustancias tipo alcohol actúa como un mejorador puesto que estas composiciones de molécula pequeña pueden viajar a través de la piel más rápido que los componentes de fármaco utilizados en estos productos. El material de alcohol de este modo lleva inicialmente una cantidad adicional del fármaco (estradiol en este caso) a través de la piel, y el paciente recibe una "administración" inicial de la composición de fármaco. Sin embargo, tan pronto como se agota el alcohol, poca fuerza de impulsión permanece para que el estradiol pase a través de la piel del paciente. De este modo se han hecho intentos por obtener "administraciones" equivalentes de la composición de fármaco sin utilizar materiales tales como alcohol. Estos intentos sin embargo, no han probado ser exitosos. Con referencia a la FIGURA 2, un producto de parche transdérmico comparable de la presente invención se muestra, que incluye la capa 12 de soporte, primera capa 14 adhesiva, de preferencia contiene el agente activo en la misma; membrana 16; una segunda capa 18 adhesiva, que contiene nuevamente de preferencia el agente activo en la misma; y el forro 21 de liberación en la misma.

En una composición preferida como se muestra en la FIGURA 2, además de la membrana 16 polimérica, cualquiera de las capas 14 y 18 adhesivas, o ambas, de preferencia se emplean. Además, incluso cuando dos capas 14 y 18 adhesivas se utilizan, pueden constituir diferentes formulaciones adhesivas, y uno o la otra o ambas de estas capas 14 y 18 adhesivas puede incluir el agente activo mismo dispersado en las mismas. Como una materia separada, la membrana 16 polimérica puede incluir el agente activo disuelto en solvente contenido dentro de los poros de la membrana. Esto desde luego, también puede ser la única fuente de agente activo, o el agente activo además puede incluirse en una o ambas de las capas 14 y 18 adhesivas. Estas diversas combinaciones permiten que uno haga a la medida el sistema de parche transdérmico específico de tal manera que un fármaco apropiado y régimen de aplicación de fármaco puedan proporcionarse. Este puede incluir una "administración" inicial en la distribución del fármaco, puede incluir un acortamiento de tiempo rezagado entre la aplicación del parche y la distribución de fármaco, y puede alterar la solubilidad del fármaco en el sistema o capas constituyentes para tales propósitos. La membrana 16 polimérica es un elemento esencial de la presente invención, puesto que debe tener suficiente capacidad (mediante poros o como resultado de hinchamiento) para retener el solvente u otro medio de fluido dentro de la membrana. De este modo, la presencia de tales solventes orgánicos volátiles en la membrana de la presente invención ayuda a mejorar la distribución del fármaco al actuar como un mejorador y/o mejorando la solubilidad del fármaco en el parche mismo. De este modo, mientras solventes volátiles se utilizaron en el pasado, gran parte de los solventes se agotaba durante el secado de los parches antes de su utilización. De acuerdo con esta invención, sin embargo, es posible secar completamente la matriz adhesiva sin agotar el solvente lo cual se desea, al incorporar el solvente en la membrana de acuerdo con esta invención, de preferencia subsiguiente al proceso de secado. De este modo, existen por lo menos dos elementos que se combinan para proporcionar la presente invención. Primero, existe la incorporación de un medio de fluido en la membrana misma. En segundo lugar, existe el secado de la capa o capas adhesivas, o de hecho todo el parche excepto la membrana, antes del término del parche, es decir, separadamente de la membrana. De este modo, la membrana misma no se somete a las condiciones de secado, es decir, temperaturas elevadas, las cuales se aplican a las capas adhesivas mismas. De esta manera es que ahora se vuelve posible incorporar en estos sistemas transdérmicos cantidades mucho mayores de estos medios de fluido que lo que previamente ha sido el caso. Las ventajas que ahora se pueden lograr por medio de esta invención incluyen la capacidad de controlar más precisamente el proceso de aplicación de fármaco general, tal como al aplicar o extender el periodo de "administración" de fármaco y/o todo el periodo de la aplicación del fármaco. También es posible ahora utilizar cantidades más grandes de medios de fluido que normalmente pueden resultar en la reducción o incluso la eliminación del carácter adhesivo de las capas adhesivas si se aplican a la misma. Además, también es posible utilizar un medio de fluido el cual es totalmente incompatible con las capas adhesivas, puesto que el fluido no necesita transportarse por esas capas adhesivas, pero puede retenerse por la membrana polimérica. Todo esto permite una alteración radical en el diseño general de estos sistemas de distribución de fármaco transdérmica. También existen muchos sistemas transdérmicos que se conocen que emplean membranas principalmente para propósitos de control de proporción, o como un componente en un sistema de depósito de gel tal como aquel establecido en lo anterior. Sin embargo, las membranas de la presente invención, empleadas en los sistemas específicos de la misma, realizan una función totalmente diferente; particularmente para retener solvente, mejorador, excipiente, y/o composiciones de fármaco para el propósito de controlar aplicación del fármaco, modificando la proporción de la distribución de fármaco o al modificar selectivamente la solubilidad del fármaco en el sistema. Las membranas útiles de acuerdo con la presente invención procesan suficiente capacidad para retener dentro de la membrana más de 5 mg/10 cm2 de solventes tal como alcoholes de cadena corta (de 2 a 18 átomos de carbono, de preferencia alcohol etílico) de preferencia de 5 a 100 mg/10 cm2, y de preferencia por lo menos aproximadamente 30 mg/10 cm2. Las membranas poliméricas útiles de acuerdo con la presente invención pueden incluir una variedad de polímeros o copolímeros hidrofílicos e hidrofóbicos. Estos polímeros y copolímeros pueden incluir poliolefinas, tales como polietileno y polipropileno, vinilacetato de etileno, polivinilacetato, amidas de bloque de poliéter, poliuretano, poliamidas, tal como nylon, celulosa y derivados de celulosa, cloruro de polivinilo, alcohol polivinílico, poliestireno, metacrilato de polimetilo, polisilano, y polisiloxano. Entre las membranas preferidas para su utilización en la presente invención se incluyen vinilacetato de etileno, polietileno, tal como CoTran®9711 de 3M Corporation, y SULOPOR® de DSM Corporation, o una membrana de polietileno de ultra alto peso molecular.

Otros ejemplos de las membranas poliméricas que pueden utilizarse de acuerdo con esta invención incluyen membranas de copoliéster, de preferencia entre 0.5 y 3.0 milésimas de pulgada de espesor, con MVTR entre aproximadamente 1,000 y 15,000 g/m2/24 horas; membranas de poliuretano que se forman a partir de aproximadamente 0.5 a 3.0 milésimas de pulgada de espesor con valores de MVTR entre aproximadamente 1,000 y 10,000 g/m2/24 horas; amidas de bloque de poliéter con MVTR entre aproximadamente 2,000 y 10,000 g/m2/24 horas; 9% de membranas poliméricas de vinilacetato de etileno que están entre aproximadamente 1 y 5 milésimas de pulgada de espesor; y membranas de polietileno hidrofílico que están entre aproximadamente 1.0 y 10.0 milésimas de pulgada de espesor. Los diversos agentes farmacéuticamente activos que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención son legionarios. De hecho, esencialmente cualquier agente activo que se ha o podría aplicarse transdérmicamente es un candidato para la presente invención. Con cualquier agente activo, o fármaco, o clase del mismo, la presente invención puede utilizarse para manipular la proporción natural de distribución transdérmica o transmucosa, y/o para insertar una mayor cantidad del agente activo en una forma de dosificación de la misma. La manipulación de la proporción natural de la distribución por ejemplo, podría estar junto con ciertos esteroides. Es decir, niveles de esteroides endógenos, tales como con estrógenos, progéstenos y andrógenos, siguen los patrones circadianos. La presente invención entonces podría emplearse para obtener una "administración" poco después aplicación. Otros agentes activos, tales como analgésicos algunas veces pueden funcionar rápido al distribuir un bolo para poder terminar el dolor, seguido por una proporción estable aunque más lenta de distribución para evitar el regreso del dolor. Por otro lado, la inserción de mayores cantidades de agente activo en una forma de dosificación podría aplicarse, por ejemplo, junto con agentes activos tales como testosterona. Este fármaco puede suspenderse en un adhesivo acrílico para poder distribuir una dosis terapéutica, pero la testosterona puede cristalizarse dentro de la matriz en una forma impredecible. Por la aplicación de la presente invención, la distribución del fármaco puede lograrse con suficiente fármaco cargado en el sistema, y ahí no puede existir fuerza de impulsión para la cristalización de la testosterona, a menos que el solvente que se utilice se perdiera de la membrana durante el almacenamiento. En otro ejemplo, intentos por cargar una cantidad suficiente de fentanilo en una matriz adhesiva de poliisobutileno en un parche para poder distribuir una dosis terapéutica del mismo durante tres días resultará en la matriz adhesiva que ha perdido sus propiedades adhesivas. Al utilizar la presente invención, sin embargo, el fentanilo permanecerá disuelto a través de la matriz adhesiva y esa matriz aún puede seguir pegajosa. En cuanto a los agentes activos mismos, nuevamente como se observa en lo anterior, esencialmente no existe límite sobre el uso potencial de cualquiera de los agentes activos que puede distribuirse transdérmicamente o en forma transmucosa. Fármacos sistemáticos adecuados incluyen, sin limitación, agentes antimicrobianos tales como penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, cloramfenicol y sulfonamidas; sedantes e hipnóticos tales como pentabarbital sódico, fenobarbital, secobarbital sódico, codeína, (a-bromoisovaleril) urea, carbromal , y fenobarbital de sodio; energizantes físicos tales como un acetato de indol 30 (2 -aminopropil) y acetato de indol 3(2-aminobutil) ; tranquilizantes tales como reserpina, hidrocloruro de clorpromazina, e hidrocloruro de tiopropazato; hormonas tales como adrenocorticoesteroides, por ejemplo 6a-metilprenisolona; esteroides androgénicos, por ejemplo, metiltestosterona, y fluoximesterona; esteroides estrogénicos, por ejemplo, estrona, 17ß-estradiol y estradiol de etinilo; progesterona, y norotidrona,- y tiroxida; antipiréticos tales como aspirina, salicilamida, y salicilato de sodio, morfina y otros analgésicos narcóticos; antidiabéticos, por ejemplo, insulina; agentes cardiovasculares, por ejemplo, nitroglicerina, y glicosidas cardiacas tales como digitoxina, digoxina, ouabaina; antiespasmódicos tales como atropina, bromuro de metescopolamina, bromuro de metescopolamina con fenobarbital; antimalaria tales como las 4-aminoquinolinas , 9-aminoquinolinas, y pirimetamina; y agentes nutricionales tales como vitaminas, aminoácidos esenciales, y grasas esenciales. La capa de soporte la cual es impermeable al fármaco, y el adhesivo principalmente tiene como sus objetivos evitar infiltración del agente activo o adhesivo a través de la capa de soporte. Por ejemplo, si la capa de soporte se reviste en la superficie en contacto con el resto del dispositivo con una capa adhesiva que es impermeable al agente activo, esta capa adhesiva impermeable esencialmente realizará este propósito incluso si la capa de soporte no es totalmente impermeable al agente activo. De este modo, no es necesario en todos los casos que la capa de soporte sea impermeable al agente activo, aunque en la mayoría de los casos normalmente es, y cuando no es una capa que proporciona esta función de barrera, tal como una capa de adhesivo impermeable al ingrediente activo, se situará entre la capa de soporte y el resto del dispositivo tal como la membrana. La capa de soporte también puede ser impermeable al solvente u otro medio de fluido contenido dentro del sistema transdérmico. Sin embargo, en algunas modalidades es posible que la capa de soporte pueda ser permeable al solvente u otro componente de fluido en la misma. Por ejemplo, una porción de este medio de líquido puede permitirse evaporar a través de la capa de soporte. Esto podría proporcionar de este modo un efecto de enfriamiento, o podría actuar como un método secundario para atenuar la "administración" del agente activo a través de la piel o mucosa del paciente al permitir que una porción del solvente o el mejorador escape del sistema diferente al pasar a través de la piel o mucosa del paciente. El material actual utilizado para la superficie exterior de la capa de soporte dependerá de las propiedades de los materiales en contacto con el mismo. Algunos materiales adecuados incluyen, por ejemplo, celofano, acetato de celulosa, etilcelulosa, copolímeros de vinilacetato-vinilo cloruro plastificados, copolímero de vinilacetato de etileno, tereftalato de polietileno, nylon, polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilideno (por ejemplo, SARÁN), papel, tela y lámina de aluminio. El material utilizado de preferencia es impermeable al agente activo. El material que forma esta capa de soporte puede ser flexible o no flexible. De preferencia, una capa de soporte flexible se emplea para conformarse a la forma del cuerpo al cual se une el dispositivo. De preferencia, el material que forma la capa de soporte, tal como la capa 12, es una película o una película compuesta. El compuesto puede ser una película metalizada (por ejemplo, aluminizada) o un laminado de dos o más películas o una combinación de las mismas. Por ejemplo, un laminado de tereftalato de polietileno y polietileno o un tereftalato de polietileno/polietileno metalizado/laminado de polietileno puede emplearse. Los polímeros preferidos incluyen polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, poliésteres tales como tereftalato de polietileno (MYLAR) , y cloruro de polivinilidina (SARÁN) . Más particularmente, una composición altamente preferida de la presente invención emplea capas altamente oclusivas de tereftalatos de polietileno o cloruro de polivinilidina como una capa de soporte. Los sistemas de parche transdérmico de la presente invención también incluyen una capa de liberación o liberable para cubrir temporalmente la superficie adhesiva antes de la aplicación. La capa de liberación puede formarse del mismo material adecuado para su utilización en la capa de soporte como se ha descrito en lo anterior. Tales materiales de preferencia se vuelven liberables de la capa adhesiva por ejemplo, por tratamiento convencional con silicona, TEFLÓN, u otro revestimiento adecuado sobre la superficie de la misma. La remoción del dispositivo de la capa de liberación también puede proporcionarse por tratamiento mecánico de la capa de liberación, tal como al repujarlo. La capa de liberación también puede comprender varias capas que incluyen papel o capas que contienen papel o laminados; varios termoplásticos, tales como poliolefinas extruídas, tales como polietileno; varias películas de poliéster, forros de lámina, otras capas que incluyen capas de tela, revestidas o laminadas en varios polímeros, así como polietileno extruído, tereftalato de polietileno, varias poliamidas y similares, con las películas de poliéster siendo preferidas. La capa de liberación también puede comprender películas metalizadas al vacío tales como poliéster metalizado o polipropileno formado por deposición al vacío de aluminio para resistencia a UV y oxígeno. Otra capa de liberación posible de la presente invención incluye un laminado de una capa de lámina exterior y una capa interior de plástico, tal como polietileno o similar, la cual se vuelve liberable no sólo por medio de un revestimiento siliconizado, sino el cual también incluye una superficie repujada o rugosa. El repujado de la superficie puede lograrse por un número de métodos convencionales. En general, la preparación de la superficie repujada puede lograrse por el uso de herramienta macho-hembra, de preferencia mejorada por la aplicación de calor. La intención principal de este proceso repujado es poner rugosa la superficie o volverla desigual de tal manera que menos que toda la superficie estará en contacto físico con la capa adhesiva correspondiente. Las capas de liberación preferidas de la presente invención incluyen películas de poliéster, de preferencia que incluyen un revestimiento siliconizado o de fluorocarburo en la misma, tal como SCOTCH PAK 1022 de 3M Corporation. Como también se discute en lo anterior, el medio de fluido el cual se incorpora en las membranas de la presente invención puede incluir agua, alcoholes de 1 a 3 átomos de carbono, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilacetamida, polietilenglicol, polisorbitoles, óxido de polietileno, polioxietileno, dimeticona, aceite mineral/parafina, aceites vegetales, y similares. De acuerdo con la presente invención, el solvente que va a incorporarse en la membrana de preferencia es un alcohol . Los alcoholes de acuerdo con la presente invención pueden incluir monoalcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, y alcohol terbutílico. El alcohol también puede ser un diol, triol, o poliol, de peso molecular generalmente bajo, es decir, glicoles tales como propilenglicol, trioles tales como glicerol, y polialquilenglicol que tiene un peso molecular promedio de menos de aproximadamente 400. Por ejemplo, el solvente puede ser polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 400. EL solvente de acuerdo con la presente invención de este modo puede comprender un poliol de cadena corta normal de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 carbonos de longitud. Tales polioles pueden incluir 1,4 butandiol, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, y similares. También útiles de acuerdo con la presente invención son los acetatos tales como por ejemplo, etilacetato, acetato de celulosa, vinilacetato y similares. También es posible utilizar componentes adicionales en los sistemas transdérmicos de la presente invención, tales como tintes, mejoradores de permeación, reticulantes, promotores de adhesión, agentes gelantes, inhibidores de cristalización, agentes anti-inflamatorios y similares. Mejoradores de penetración también pueden incluirse como los medios de fluido de la presente invención. Estos mejoradores de penetración se pretenden para promover la penetración del agente activo a través de la piel, y mejoradores adecuados incluyen aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,503,844, que incluyen alcoholes monovalentes, saturados e insaturados alifáticos y cicloalifáticos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono tales como ciclohexanol , alcohol laurílico, y similares; hidrocarburos alifáticos y cicloalifáticos tales como aceite mineral; aldehidos cicloalifáticos y aromáticos y cetonas tales como ciciohexanona, acetamidas de N,N-di (alquilo más bajo) tales como N, -dietilacetamida y N,N-dimetilacetamida, N, -dimetilacetamida, N- (2-hidroxietil) acetamida y similares; esteres alifáticos y cicloalifáticos tales como miristato de isopropilo y lauricidina; sulfóxidos de N,N-di (alquilo más bajo) tales como sulfóxido de decilmetilo; aceites esenciales, alifáticos nitrados, hidrocarburos alifáticos y cicloalifáticos tales como N-metil-pirrolidona y azona; salicilatos, silicatos de polialquilenglicol; ácidos alifáticos tales como ácido oleico y ácido laúrico, terpinas tales como cineola, tensioactivos tales como lauriisulfato de sodio, siloxanos tales como hexametilsiloxano; mezclas de los materiales anteriores; y similares. Ejemplos de portadores de fluido que pueden combinarse con el agente activo en la capa de membrana incluyen alcoholes simples, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, poliéster y polioles de poliéter, aceites de linaza epoxidizados y esteres de líquido simple tales como citrato de trietilo, ftalato de diciclohexilo, adipato de diisoacilo, ácidos grasos (oleico, laúrico y similares) , sales de ácidos grasos, alcoholes grasos, esteres grasos (CERAFILOS y similares) , terpenos y similares. Los portadores de fluido preferidos incluyen alcoholes de cadena corta, ácidos grasos, esteres grasos, alcoholes grasos, polietilenglicoles y polipropilenglicoles . Ejemplos de aglutinantes que pueden combinarse con el agente activo en el adhesivo y/o capas de membrana de la presente invención incluyen hidrogeles convencionales formados utilizando gomas o resinas solubles en agua o insolubles en agua, con o sin agentes de reticulación conocidos. Las gomas o resinas incluyen agarosa, alginatos, celulosas de alquilo e hidroxialquilo, tales como celulosa de hidroxietilo y celulosa de hidroxipropilo, amilopectina, arabinogalactina, carboximetilcelulosa, carragenina, euquema, ucoidan, furcelarán, gelatina, goma guar, goma agar, goma arábiga, goma ghatti, goma karaya, goma de tragacanto, pipenia, queratina de laminarán, goma de algarroba, pectina, poliacrilamida, ácido poli (acrílico) y homólogos, polietilenglicol, poli (etilenóxido) , metacrilato de poli (hidroxialquilo) , alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, alginato de propilenglicol, almidón y análogos modificados, goma de tamarindo, polisacáridos de N, vinil -lactama y goma de xantano. Además, tales hidrogeles pueden formarse por la copolimerización y reticulación de ambos monómeros hidrofólicos e hidrofóbicos, tales como esteres de hidroxialquilo de ácido acrílico y metacrilamida, N-vinil-1-pirrolidona, acrilatos de alquilo y metacrilatos, vinilacetato, acrilonitrilo y estireno. Otros aglutinantes adecuados para su utilización, con la presente invención incluyen veegum, poliglicoles de peso molecular más alto, y similares. Los aglutinantes que se prefieren para su utilización con la presente invención incluyen esteres de celulosa, polivinilpirrolidonas y poliacrilatos. Los aglutinantes de acuerdo con la presente invención pueden prepararse como un líquido, pasta, semisólido o sólido que se combina con el agente activo y se incorpora en la capa de membrana . Una formulación de adhesivo terapéutico para su utilización de acuerdo con la presente invención incluye varias formulaciones adhesivas que pueden utilizarse como parte de los sistemas de distribución de fármaco transdérmica de los mismos. De preferencia, estas formulaciones adhesivas son estructuras monolíticas y de preferencia incluyen una formulación adhesiva y un agente farmacéuticamente activo en las mismas. Las formulaciones adhesivas que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen muchas formulaciones conocidas en la técnica. Ampliamente estas incluyen acrílicos, siliconas, poliisoalcalinas, cauchos, vinilacetatos, caucho de poliisobutileno, polibutildieno, caucho de copolímero de bloque de estiren-butadieno (o isopreno) -estireno, caucho acrílico y caucho natural; materiales de peso molecular elevado basados en vinilo tales como polivinilalquiléter, polivinilacetato, o un producto parcialmente saponificado de polivinilacetato, alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona; derivados de celulosa tales como celulosa de metilo, celulosa de carboximetilo y celulosa de hidroxipropilo; polisacáridos tales como pululana, dextrina y agar; elastómeros de poliuretano; y elastómeros de poliéster. Desde luego, los adhesivos deben ser biocompatibles y no irritantes. También deben permitir que un parche se adhiera firmemente a la piel o mucosa de un paciente en necesidad de tratamiento por un parche, pero no tan adhesivo para lesionar al paciente cuando el parche se retire. También es importante que el adhesivo se seleccione para que sea compatible con los otros componentes de la formulación adhesiva terapéutica de la presente invención. Se ha encontrado que, como un grupo, los adhesivos acrílicos son particularmente útiles y compatibles en este respecto y por lo tanto, se prefiere que el adhesivo utilizado sea basado en acrílico. Más específicamente, adhesivos acrílicos de acuerdo con la presente invención de preferencia pueden ser ácido (met) acrílico tal como (met) acrilato de butilo, (met) acrilato de pentilo, (met) acrilato de hexilo, (met) acrilato de heptilo, (met ) acrilato de octilo, (met ) acrilato de nonilo, (met) acrilato de decilo, (met) acrilato de undecilo, (met) acrilato de dodecilo, y (met) acrilato de tridecilo y copolímeros de por lo menos uno de los esteres anteriores y otros monómeros copolimerizables con los mismos. Ejemplos de los adhesivos de poliacrílato preferidos para su utilización en el sistema transdérmico de la presente invención son aquellos vendidos bajo la marca comercial DuroTak® 87-2194, 87-2620, 87-2052, 87-2852, 87-2054, 87-2979 y 87-6173 por la National Starch and Chemical Corporation. Otros adhesivos adecuados se venden bajo la marca comercial GELVA-Multipolymer Solution, GELVA 2873 y 2883 por Surface Specialties, Inc.; y adhesivos de silicona vendidos bajo la marca comercial BIO-PSA 7-4300 y 7-4500 por Dow Corning Corporation. Otros adhesivos preferidos incluyen poliisobutileno y adhesivos de caucho de estiren-butadieno. Ejemplos del monómero copolimerizable incluyen monómeros que contiene grupo de carboxilo tal como ácido (met ) acrílico, ácido itacónico, ácido crotónico, ácido maleíco, anhídrido maleíco y ácido fumárico; monómeros que contienen grupo de sulfoxilo tales como ácido estirensulfónico, ácido arilsulfónico, acrilato de sulfopropilo, ácido (met) acriloiloxinaftalensulfónico, ácido acrilamidometilpropansulfónico y ácido acriloiloxibencensulfónico; monómeros que contienen grupo hidroxilo tales como (met) acrilato de hidroxietilo y (met ) acrilato de hidroxipropilo; monómeros acrílicos que contienen grupo amida tales como (met ) acrilamida; dimetil (met) acrilamida, N-butilacrilamida, tetrametilbutílacrilamida y N-metilol (met) acrilamida; monómeros acrílicos que contienen grupo de alquilaminoalquilo tales como (met) acrilato de aminoetilo, (met) acrilato de dimetilaminoetilo, (met ) acrilato de dietilaminoetilo y (met) acrilato de terbutilo; esteres alquilo de ácido acrílico que contienen un enlace de éter en la molécula del mismo tal como (met ) acrilato de metoxietilo, (met) acrilato de etoxietilo, (met) acrilato de butoxietilo, (met) acrilato de tetrahidrofurfurilo, (met) acrilato de metoxietilenglicol , (met ) acrilato de metoxidietilenglicol , (met) acrilato de metoxipolietilenglicol , y (met ) acrilato de metoxipolipropilenglicol , monómeros de vínilo tales como ácido N- (met) acriloilamino; monómeros funcionales tales como uretano, urea o éster de isocianato de ácido acrílico; y monómeros de vinilo tales como (met) acrilonitrilo, vinilacetato, vinilpropionato, vinilpirrolidona, vinilpiridina, vinilpirazina, vinil iperadina, vinilpiperidona, vinilpirimidina, vinilpirrol, vinilimidazol, vinilcaprolactama, viniloxazol, viniltiazol, vinilmorfolina, estireno, a-metilestireno y maleato de bis (N,N' -dimetilaminoetil) . Los esteres de alquilo anteriores de ácido (met ) acrílico y monómeros copolimerizables incluyen isómeros en los cuales la porción de alquilo es recta o ramificada y los isómeros y derivados en los cuales la posición de sustituyentes es diferente. Es deseable a partir de un punto de vista del equilibrio entre las propiedades adhesivas para la piel y la cohesión que la relación del éster de alquilo de ácido (met) acrílico para el monómero copolimerizable en el material adhesivo sensible a la presión acrílica es de 50:50 a 99:1 por peso. Cuando esteres de alquilo de ácido (met) acrílico que contienen un enlace de éter en la molécula del mismo se utilizan a partir del punto de vista de las propiedades de irritación baja de la piel, es deseable que la relación del éster de alquilo de ácido (met) acrílico/éster de alquilo del (met) acrílico y que contiene un enlace de éter en la molécula/el otro monómero copolimerizable es de 40 a 80/59 a 10/1 a 40. Se prefiere que las formulaciones adhesivas se sometan a tratamiento de reticulación química adecuada (por ejemplo, copolimerízación de monómeros reticulables y adición de un agente de reticulación) o tratamiento de reticulación física (por ejemplo, irradiación con rayos ultravioleta y radiaciones con iones tales como haz de electrones) . De acuerdo con la presente invención, la cantidad de adhesivo generalmente utilizado varia de entre aproximadamente 30 a aproximadamente 99 por ciento en peso basándose en el peso de la formulación resultante (que excluye las películas de soporte y liberación) . De preferencia, la cantidad de adhesivo utilizado varia de entre aproximadamente 65 a aproximadamente 95 por ciento en peso basándose en el peso total de la formulación (que excluye las películas de soporte y liberación) . Adhesivos poliméricos acrílicos de acuerdo con este aspecto de la presente invención incluyen entre aproximadamente 40% a aproximadamente 90% de acrilato de alquilo de 4 a 12 átomos de carbono tal como el componente monomérico principal. Un acrilato de alquilo que tiene entre 4 y 12 carbonos el cual se ha utilizado para la formulación de adhesivos transdérmicos puede utilizarse, aunque desde luego, otros acrilatos también pueden contemplarse. Acrilatos tradicionales de acrilato de 4 a 12 átomos de carbono útiles de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, n-decilo, n-nonilo, 2-etioctilo, isooctilo y acrilato de dodecilo. Generalmente, el acrilato de alquilo 4 a 12 átomos de carbono de acuerdo con la presente invención se utilizará en una forma de entre aproximadamente 40 y aproximadamente 90% basándose en el peso del material adhesivo terminado. De mayor preferencia, sin embargo, la cantidad del acrilato de alquilo de 4 a 12 átomos de carbono variará de entre aproximadamente 60% a aproximadamente 80% en peso, basándose en el peso del adhesivo . Las propiedades del adhesivo polimérico acrílico pueden alterarse dramáticamente dependiendo de si se utiliza o no un monómero de endurecimiento y el tipo de monómero de endurecimiento utilizado. Se ha encontrado que el uso de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 40% en peso de un monómero de endurecimiento de acrilato de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en combinación con el acrilato de alquilo de 4 a 12 átomos de carbono puede proporcionar un sistema adhesivo polimérico acrílico capaz de proporcionar una distribución terapéutica deseable, así como una integridad estructural. Ejemplos de monómeros de endurecimiento de acrilato de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono útiles de acuerdo con la presente invención incluyen acrilato de metilo, metacrilato de metilo, etilacrilato, metacrilato de etilo, acrilato de hidroxietilo y metacrilato de hidroxipropilo. De mayor preferencia, la cantidad del monómero de endurecimiento de acrilato de alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono útil de acuerdo con la presente invención que varía de entre aproximadamente 15% a aproximadamente 30% basándose en el peso del adhesivo. De acuerdo con la presente invención, también es deseable utilizar un monómero de funcionalización que facilite la reticulación. Los monómeros de funcionalización proporcionan grupos funcionales para reticulación. Tales monómeros de funcionalización como se conoce bien en la técnica e incluyen, por ejemplo, ácido acrílico, etilacrilato de hidroxi, ácido metacrílico, y acrilamida. Se debe observar, sin embargo, que cuando se utiliza un monómero de endurecimiento de acrilato en una forma acida, se prefiere utilizar un monómero de funcionalización, tal como un ácido acrílico, mientras, donde el monómero de endurecimiento es un alcohol, compuestos tales como metilacrilato de hidroxi deben seleccionarse. Los monómeros de funcionalización se proporcionan generalmente en el margen de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%. También es deseable incluir un agente de reticulación. Los agentes de reticulación pueden incluir titanato de butilo, titanato de polibutilo, acetato de aluminio-zinc y otros metales multivalentes, ureas de metilol y melaminas. Generalmente, el agente de reticulación se proporciona a una cantidad de entre aproximadamente 0.005 y aproximadamente 2% del adhesivo. La reticulación puede efectuarse de muchas formas dependiendo del número de factores. De mayor importancia, la reticulación depende del modo de acción del agente de reticulación. La mayoría de las formulaciones adhesivas poliméricas acrílicas comercialmente disponibles utilizan agentes de reticulación que se activarán con el secado de la formulación. No es el calor el que activa estos agente sino más bien la remoción del solvente por ejemplo, por la evaporación o secado. El secado para remover estos solventes puede hacerse bajo condiciones completamente convencionales tales como 37.778 a 60°C (100 a 140°F) . Se debe observar que ciertas formulaciones están comercialmente disponibles sin reticulantes. Por ejemplo, GELVA 1430 es idéntica a GELVA 1753 excepto que no incluye un reticulante. Esto permite a uno acomodar situaciones donde ninguna reticulación se necesita (tal como cuando muy bajas concentraciones de fármaco se utilizan) o para seleccionar a la medida un reticulante que tiene un modo diferente de acción. La presente invención también puede apreciarse con referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Una mezcla de estradiol activa se hizo al someter a sonificación hemihidrato de estradiol y alcohol etílico de 200 fuerzas en una jarra de vidrio de 4 onzas. Polivinilpirrolidona, sílice ahumada, propilenglicol y adhesivo DuroTak®87-2194 se agregaron y la mezcla se mezcló utilizando una pala para mezclar impulsada por aire. La mezcla activa se revistió con cuchillo sobre un rollo como la capa de contacto de piel en 18 milésimas por vía húmeda sobre Medirelease®2226, después se secó en 54 °C durante 5 minutos y 85°C durante 8 minutos. La capa de anclaje se revistió con poliisobutileno placebo en 8 milésimas por vía húmeda sobre Medirelease®2226 , se secó en 54 °C durante 5 minutos y 85°C durante 8 minutos, después se laminó en 0.5 milésimas PET. El forro de liberación se desprendió de la capa de anclaje de poliisobutileno. Una pieza de CoTran®9711, el mismo tamaño que el adhesivo de anclaje, se colocó sobre el adhesivo de anclaje expuesto. La caja de anclaje con el CoTran®9711 se remojó en un baño de alcohol etílico de 200 fuerzas durante 2 minutos. La capa de anclaje se removió del baño. La capa de contacto de piel activa entonces se laminó en la parte superior de la membrana expuesta impregnada con alcohol etílico. Los parches se cortaron en matriz y se convirtieron en bolsas de Barex. El parche mostró una "administración" de distribución in vi tro .

Ejemplo 2 Una mezcla de adhesivo activo se hizo al someter a sonicación hemihidrato de estradiol y etanol hasta que se dispersó el hemihidrato de estradiol (aproximadamente 3 minutos) . Polivinilpirrolidona se agregó a la premezcla y se disolvió. Después, se agregó y se agitó propilenglicol. Finalmente, el adhesivo de DuroTak®87-2194 y sílice ahumada se agregaron. La mezcla se mezclo en una jarra de vidrio con una paleta mezcladora impulsada por aire, la cual después la mezcla se enrolló en un rodillo para jarras durante la noche para desgasificar. Una mezcla adhesiva activa se revistió con cuchillo sobre un rodillo dos veces en Medirelease®2226. Una capa de anclaje se revistió en 8 milésimas por vía húmeda, y la capa de contacto de piel se revistió en 19 milésimas por vía húmeda. Ambas capas se secaron a 41°C durante 4 minutos y 77°C durante 4 minutos. Para hacer el parche terminado, la capa de anclaje se laminó en Mediflex®1000. El forro de liberación se desprendió de la capa de anclaje. Una membrana de vinilacetato de etileno al 9% (2.0 milésimas) se saturó con alcohol etílico de 200 fuerzas al sumergir la membrana en un baño de alcohol etílico. La membrana saturada se removió del baño y se colocó en el lado de adhesivo de la capa de anclaje. La capa de contacto de piel (lado adhesivo) se laminó en la parte superior de la membrana expuesta con etanol . Esta formulación muestra una "administración" de distribución in vi tro .

Ejemplo 3 Una mezcla de adhesivo activo se hizo al someter a sonicación hemihidrato de estradiol (0.41 g) en alcohol etílico de 200 fuerzas (3.09 g) durante 3 minutos. La polivinilpirrolidona (1.04 g) se disolvió en la premezcla y se sometió a sonicación durante 3 minutos. El propilenglicol (4.80 g) , de DuroTak®87-2194 (60.79 g) y sílice ahumada (0.17 g) se agregaron a la premezcla. Toda la mezcla se mezclo con una paleta mezcladora impulsada por aire durante 3 minutos, de la cual después se enrolló una jarra de vidrio en el rodillo para jarras durante la noche para desgasificar. Los laminados se revistieron con cuchillo sobre el rodillo en 14 milésimas por vía húmeda sobre Medirelease®2249 para obtener un peso de revestimiento de 55.0 g/m2. El laminado se secó a 41°C durante 4 minutos y 77 °C durante 4 minutos. El primer laminado se laminó en capa de soporte de Mediflex®1500 como la capa de anclaje. El forro de liberación se desprendió de la capa de anclaje. Una pieza de membrana de DSM Solupor 10P05A se sumergió en un baño de alcohol etílico de 200 fuerzas durante al menos un minuto. La membrana se removió del baño y se secó con un trapo libre de pelusa para remover el exceso de alcohol etílico. Después de 1 minuto en aire ambiente, la membrana húmeda se colocó en el adhesivo expuesto en la capa de anclaje. El segundo laminado (capa de contacto de piel) se laminó inmediatamente en la parte superior de la membrana expuesta cargada con alcohol etílico. Parches de tamaño apropiado se cortaron inmediatamente en matriz a partir del laminado y se sellaron en material para formar bolsas de polietileno. Esta formulación muestra una "administración" de distribución in vi tro.

Ejemplo 4 Una mezcla activa se hizo al someter a sonicación el sulfato de albuterol en acetato de etilo durante 5 minutos en una jarra de vidrio de 4 onzas. El aceite mineral, el alcohol laurílico y el ácido láurico se agregaron a la premezcla. El adhesivo de poliisobutileno se agregó a la jarra y la mezcla se mezcló con una paleta mezcladora impulsada por aire durante 3 minutos, de lo cual después la mezcla se enrolló en el rodillo para jarras para desgasificar. La mezcla se recubrió dos veces sobre Medirelease®2226 en 10 milésimas por vía húmeda, y se secó en 55°C durante 5 minutos y 85°C durante 8 minutos. Una vez que se laminó el laminado en la capa de soporte de Mediflex®1000 , el forro de liberación se desprendió y piezas de 7 cm2 de CoTran®9711 se colocaron en el adhesivo expuesto. Cincuenta µL de 1 -Octanol se traspasó en pipeta sobre cada pieza de CoTran®9711. El otro laminado se laminó en la parte superior de CoTran®9711 impregnado con 1-Octanol y se cortaron en matriz parches de 10 cm2. Los parches inmediatamente se transformaron en bolsas. El tiempo rezagado de flujo in vi tro se acorto comparado con el control sin una membrana impregnada con I-Octanol.

Ejemplo 5 Una mezcla activa se hizo al someter a sonicación sulfato de albuterol en acetato de etilo durante 3 minutos en una jarra de vidrio de 4 onzas. Aceite mineral y ácido láurico se agregaron a la premezcla. El adhesivo de poliisobutileno se agregó a la jarra y la mezcla se mezcló con una paleta mezcladora impulsada por aire durante 3 minutos, de la cual después la mezcla se enrollo en el rodillo para jarras para desgasificar. La mezcla se revistió dos veces sobre Medirelease®2226 en 50 g/m2, y se secó en 55°C durante 5 minutos y 85°C durante 8 minutos. Una vez que el laminado se laminó en la capa de soporte de Mediflex®1000 , el forro de liberación se desprendió y las piezas 10 de cm2 de CoTran®9711 impregnada con alcohol laurílico se colocaron en el adhesivo expuesto. El segundo laminado se laminó en la parte superior de CoTran®9711 impregnado con alcohol laurílico y se cortaron en matriz parches de 10 de cm2. Aunque la invención en la presente se ha descrito con referencia a modalidades particulares, se entenderá que estas modalidades son solamente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención. Por lo tanto se entenderá que numerosas modificaciones pueden hacerse a las modalidades ilustrativas y que otras disposiciones pueden visualizarse sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones anexas.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL La invención se refiere a la administración transdérmica de varios compuestos farmacéuticos, y más particularmente al control de la cantidad y proporción de administración de fármacos al paciente en necesidad de los mismos.

Claims (42)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo descrito en las siguientes reivindicaciones.
2. REIVINDICACIONES 1. Un sistema de distribución transdérmica para distribuir un agente activo a la piel o mucosa de un paciente caracterizado porque comprende una capa de soporte, una membrana polimérica dispuesta dentro de la capa de soporte, una capa adhesiva para unir el sistema de distribución transdérmica a la piel o mucosa del paciente, y una capa de liberación para cubrir la capa adhesiva antes de la unión del sistema de distribución transdérmica a la piel o mucosa del paciente, la membrana polimérica impregnada con una cantidad predeterminada de un medio de fluido para alterar la proporción de transmisión del agente activo a través de la membrana polimérica a la piel o mucosa del paciente, la cantidad predeterminada del medio de fluido es sustancialmente mayor que la cantidad del medio del fluido retenido por la membrana polimérica con el secado de la membrana polimérica. 2. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el medio de fluido comprende un líquido seleccionado del grupo que consiste en un solvente para el agente activo, un mejorador para el agente activo, un excipiente para el agente activo y el agente activo.
3. 3. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la capa adhesiva comprende una primera capa adhesiva, e incluye una segunda capa adhesiva dispuesta entre la capa de soporte y la membrana polimérica.
4. 4. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque cada una de la primera y segunda capas adhesivas comprende una matriz adhesiva que incluye un adhesivo seleccionado del grupo que consiste de acrílico, silicona, poliisoalcalinas , caucho, vinilacetato, caucho de poliisobutileno, polibutadieno, estiren-butadieno, derivados de celulosa, polisacáridos, elastómeros de poliuretano y elastómeros de poliéster.
5. 5. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el adhesivo se selecciona del grupo que consiste de acrílicos, silicona, caucho, caucho de estiren-butadieno, y poliisobutileno .
6. 6. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el adhesivo comprende un adhesivo acrílico.
7. 7. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el medio de fluido comprende un solvente para el agente activo.
8. 8. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el solvente comprende un alcohol de 2 a 8 átomos de carbono .
9. 9. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la primera capa adhesiva incluye el agente activo.
10. 10. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la segunda capa adhesiva incluye el agente activo.
11. 11. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la primera y la segunda capas adhesivas incluyen el agente activo.
12. 12. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la membrana polimérica comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de polímeros y copolímeros hidrofílicos e hidrofóbicos.
13. 13. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la membrana polimérica se selecciona del grupo que consiste de poliolefinas, vinilacetato de etileno, polivinilacetato, amidas de bloque de poliéter, poliuretano, poliamidas, celulosa, derivados de celulosa, cloruro de polivinilo, alcohol polivinílico, poliestireno, metacrilato de polimetilo, polisilano y polisiloxano.
14. 14. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad predeterminada del medio de fluido comprende de aproximadamente 0.5 a 10 mg/cm2.
15. 15. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la cantidad predeterminada del medio de fluido comprende de aproximadamente 1 a 7 mg/cm2.
16. 16. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la cantidad predeterminada del medio de fluido comprende aproximadamente 3.0 mg/cm2.
17. 17. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la primera y segundas capas adhesivas comprenden adhesivos que son por lo menos parcialmente resistentes a la plastificación por un solvente para el agente activo.
18. 18. Un sistema de distribución transdérmica para distribuir un agente activo a la piel o mucosa de un paciente caracterizado porque comprende una capa de soporte, una membrana polimérica dispuesta dentro de la capa de soporte, una capa adhesiva para unir el sistema de distribución transdérmica a la piel o mucosa del paciente, una capa de liberación para cubrir la capa adhesiva antes de la unión del sistema de distribución transdérmica a la piel o mucosa del paciente, y un medio de fluido distribuido entre la capa adhesiva y la membrana polimérica en una forma tal que entre aproximadamente 25% y 100% del medio de fluido se dispone en la membrana polimérica.
19. 19. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque entre aproximadamente 50% y 100% del medio de fluido se dispone en la membrana polimérica.
20. 20. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque una mayor proporción del medio de fluido se dispone en la membrana polimérica que el que se dispone en la capa adhesiva .
21. 21. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el medio de fluido comprende un liquido seleccionado del grupo que consiste de un solvente para el agente activo, un mejorador para el agente activo, un excipiente para el agente activo y el agente activo.
22. 22. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la capa adhesiva comprende una primera capa adhesiva, e incluye una segunda capa adhesiva dispuesta entre la capa de soporte y la membrana polimérica.
23. 23. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la membrana polimérica tiene una capacidad para retener más de 5 mg/10 cm2 del medio de fluido.
24. 24. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el medio de fluido comprende un alcohol de cadena corta.
25. 25. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la capa adhesiva comprende un adhesivo sensible a la presión seleccionado del grupo que consiste de acrílicos, silicona, caucho, caucho de estireno-butadieno, y poliisobutileno .
26. 26. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el adhesivo sensible a la presión comprende una resina de vinilacetato acrílico.
27. 27. El sistema de distribución transdérmica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la membrana polimérica comprende un polímero o copolímero hidrofílico o hidrofóbico.
28. 28. Un método para fabricar un sistema de distribución transdérmica para distribuir un agente activo a un paciente caracterizado porque comprende preparar una capa adhesiva para unir el sistema de distribución transdérmica a la piel o mucosa del paciente, proporcionar una membrana polímerica, impregnar la membrana polimérica con una cantidad predeterminada de un medio de fluido para alterar la proporción de transmisión del agente activo a través de la membrana polimérica a la piel o mucosa del paciente, secar la capa adhesiva sin secar la membrana polimérica, aplicar la capa adhesiva a la membrana polimérica impregnada , proporcionar una capa de soporte e incorporar la capa adhesiva y la membrana polimérica en la capa de soporte, y proporcionar un forro de liberación adyacente a y que protege la capa adhesiva antes de la aplicación del sistema de distribución transdérmica a la piel o mucosa del paciente .
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el medio de fluido comprende un líquido seleccionado del grupo que consiste de un solvente para el agente activo, un mejorador para el agente activo, un excipiente para el agente activo, y el agente activo.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la capa adhesiva comprende una primera capa adhesiva, e incluye aplicar una segunda capa adhesiva entre la capa de soporte y la membrana polimérica.
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la primera y segunda capas adhesivas comprenden una matriz adhesiva que incluye un adhesivo seleccionado del grupo que consiste de acrílico, silicona, poliisoalcalinas, caucho, vinilacetato, caucho de poliisobutileno, polibutadieno, estirenobutadieno, derivados de celulosa, polisacáridos, elastómeros de poliuretano y elastómeros de poliéster.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el medio de fluido comprende un solvente para el agente activo.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el solvente para el agente activo comprende un alcohol de 2 a 18 átomos de carbono .
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque incluye agregar el agente activo a la primera capa adhesiva.
35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque incluye agregar el agente activo a la segunda capa adhesiva.
36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque incluye agregar el agente activo a la primera y segunda capas adhesivas.
37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la membrana polimérica comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de polímeros y copolímeros hidrofílicos e hidrofóbicos .
38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el polímero se selecciona del grupo que consiste de poliolefinas, vinilacetato de etileno, polivinilacetato, amidas de bloque de poliéter, poliuretano, poliamidas, celulosa, derivados de celulosa, cloruro de polivinilo, alcohol polivinílico, poliestireno, metacrilato de polimetilo, polisilano y polisiloxano .
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la cantidad predeterminada de la composición de líquido comprende de 0.5 a 10 mg/cm2.
40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la cantidad predeterminada de la composición de líquido comprende de 1 a 7 mg/cm2.
41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la cantidad predeterminada de la composición de líquido comprende aproximadamente 3.0 mg/cm2.
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la primera y segunda capas adhesivas comprenden adhesivos que son por lo menos parcialmente resistentes a la plastificación por un solvente para el agente activo.