FI102038B - Annostelutyypiltään ihon läpäisevän nitroglyseriinin farmaseuttisen va lmisteen valmistusmenetelmä - Google Patents

Description

102038

Annostelutyypiltään ihon läpäisevän nitroglyseriinin farmaseuttisen valmisteen valmistusmenetelmä 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi paineelle herkän, tarttuvan nauhan muodossa, joka sallii nitroglyseriinin absorption ihon läpi pitkän ajan kuluessa, säädellyllä nopeudella.

10 Nitroglyseriiniä käytetään lääkkeenä sydänsairauksien, kuten esimerkiksi sydänkouristuksen, sydänveritulpan, sydämentoiminnanvajauksen yms. hoitoon ja estämiseen. Kun nitroglyseriiniä annostellaan, esimerkiksi laskimonsisäisenä ruiskeena, sen vaikutukset häviävät hyvin lyhyen ajan kuluttua. Myös, koska tällöin nitroglyseriini veressä 15 nousee korkealle tasolle lyhyeksi aikaa, esiintyy sivuvaikutusten haittoja, kuten esimerkiksi päänsärkyä, huimausta, ortostaattista matalaa verenpainetta jne. Nitroglyseriinin tason pitämiseksi veressä tietyllä tasolla suhteellisen pitkiä aikoja, voidaan käyttää valmistetta, jossa on sideainekerros, joka sisältää nitroglyseriiniä 20 taustavahvisteen pinnalla, ja nitroglyseriini voi absorboitua ihon läpi. Nitroglyseriinilääke absorboituu suhteellisen helposti ihon läpi. Tästä syystä, jos käytetään sideaineita, kuten esimerkiksi luonnon kumia, polyisobutyreeniä, silikonihartsia jne., joihin nitroglyseriini on suhteellisen liukenerraton, nitroglyseriinin ihoad-25 heesion jakaantumiskerroin on korkea ja ihon läpäisemisnopeus on sen tähden liian suuri, mistä johtuvat edellä mainitut sivuvaikutukset. Nitroglyseriinin farmakologisten vaikutusten tehokkaan käytön saavuttamiseksi jatkuva ihon läpäisevä absorptio, jolla saavutetaan veressä nitroglyseriinin taso 0,05-2,0 ng/ml, on suotavaa. Tätä tar-30 koitusta varten on suoritettu joukko vaiheita, kuten esimerkiksi on valittu sideainepohja, jolla voidaan säädellä nitroglyseriinin absorption nopeutta ihon läpi.

On julkaistu nitroglyseriinivalinisteita, jotka sisältävät sideaine-35 pohjia, jotka voivat säädellä nitroglyseriinin vapautumista helpommin kuin edellä mainitut valmisteet, esimerkiksi nähtäväksipannuissa JP-patenttijulkaisuissa 56-133381, 57-77617, 55-2604 ja 63-246325, joka vastaa US-patenttia 4 971 799. Esimerkiksi nähtäväksi pantu JP-patentti julkaisu 57-77617 esittää valmisteen, joka sisältää sideai-40 nepohjana kopolymeerin, joka voidaan saada dodekyylimetakzylaatin, a 102038 reaktiokykyisen monomeerin, kuten esimerkiksi akryylihapon ja spesifisen alkyyli (met)akrylaatin yms. kopolymeroinnin avulla. Nitrogly-seriinivalmiste valmistetaan liuottamalla sideainepohja sopivaan orgaaniseen liuottimeen, päällystämällä saatu liuos taustavahvisteen 5 pinnalle adheesiokerroksen muodostamiseksi. Kuitenkin, koska kopo-lymerointiprosessissa käytetään suurta määrää monomeerejä, jotka voivat muodostaa suhteellisesti pehmeämmän kopolymeerin, esimerkiksi dodekyylimetakrylaattia, muodostuvalla kopolymeerillä ei ole riittävää koheesiovoimaa. Iästä syystä on sideainekerrokseen vaikeaa lisä-10 tä nitroglyseriiniä suurina konsentraatioina. Tietyn nitroglyserii-nimäärän annostelemiseksi on tarpeellista käyttää suurta valmisteen pinta-alaa, mikä on ärsytyksen takia potilaalle epämukavaa.

Nähtäväksi pantu JP-patenttijulkaisu 63-246325, joka vastaa US-pa-15 tenttiä 4 971 799, julkaisee nitroglyseriinivalmisteitä, jotka side-ainepohjana sisältävät spesifisten alkyyli(met)akrylaattien kopolymeerin sideainekerroksessa. Hiilien lukumäärä alkyyli (met)akrylaatin alkyyliryhmissä on 6 tai enemmän. Kopolymeeri sisältää kopolymeeri-kcmponenttina 2-etyyliheksyylimetakrylaattia 40-90 painoprosentin 20 konsentraationa, ja sen pyörivällä pallolla määritetty tarttumisarvo on 2 tai vähennän. Sideainekerros voi sisältää nitroglyseriiniä suhteellisen suurina konsentraatioina. Kuitenkin kun liima-ainekerros sisältää suuria määriä nitroglyseriiniä, liima-ainekerros voi pehmentyä ja sen seurauksena tarttuvuus ihon pintaan ei ole riittävä.

25 Toisin sanoen valmiste, jolla on tämän tyyppisen valmisteen riittävää tarttuvuutta, ei voi vapauttaa riittävää määrää nitroglyseriiniä .

Ennen kaikkea nitroglyseriinivalmisteet, jotka valmistetaan kylläs-30 tämismenetelmällä, ovat tunnettuja. Tässä menetelmässä taustavahvisteen pinnalle ensiksi muodostetaan sideainekerros, joka ei sisällä mitään lääkettä, ja pehmeää voidetta tai muuta sellaista, joka si-: sältää nitroglyseriiniä, pannaan tälle kerrokselle ja jätetään homo genoitumaan, niin että nitroglyseriini siirtyy liima-ainekerrokseen. 35 Kuitenkin tällä kyllästämismenetelmällä on vaikea saada sideainepoh-jaa, jossa nitroglyseriini jakaantuu tasaisesti korkeana konsentraationa. Tällä tavalla valmisteessa, joka saadaan kyllästämismenetelmällä, on pieni määrä nitroglyseriiniä sideainepohjassa, niin ettei saavuteta pitkää, farmakologista, ajallista tehoa. Ennen kaikkea, 40 nitroglyseriinin määrä pinta-alayksikköä kohti on pieni, ja on vält- 3 102038 tämatöntä käyttää valmisteen suurta pinta-alaa riittävän nitrogly-seriinimäärän annostelemiseksi.

Kansalliset JP-julkaisut 61-502760 ja 62-502965 julkaisevat valmis-5 teitä, jotka sisältävät nitroglyseriiniä korkeina konsentraatioina (noin 20-60 painoprosenttia) akryylihappotyyppisissä sideainepohjis-sa nitroglyseriinin vapautumisen nopeuden parantamiseksi. Kuitenkin nitroglyseriinin läsnäolo korkeina konsentraatioina näiden valmisteiden sideainepohjassa voi olla räjähdysvaarallista. Myös, jotta 10 suuri määrä nitroglyseriiniä voidaan sisällyttää sideainepohjaan, polaarisia ryhmiä liitetään sideainepohjapolymeeriin tai sideaine-pohjapolymeeri ristiinkytketään, niin että sideainepohjan koheesio-voima paranee. Kuitenkin syntyvät seuraavat ongelmat. Esimerkiksi edellä mainitussa kansallisessa JP-julkaisussa 61-502760 sideaine-15 pohjapolymeeri ristiinkytketään kemiallisen reaktion avulla. Risti inkytkentäreaktio aiheuttaa nitroglyseriinin hajoamisen, minkä tuloksena hajoamistuotteita kerääntyy. Myös on vaikea tehdä valmiiksi edellä kuvattua ristiinkytkentäreaktiota, ja reagoimattomia, aktiivisia ryhmiä jää sideainepohjaan. Nämä hajonneet tuotteet ja rea-20 goimattomat, aktiiviset ryhmät voivat ärsyttää ihoa. Ennen kaikkea on olemassa toinen ongelma, että kun sideainepohjaa käsitellään edellä kuvatulla tavalla sen koheesiovoiman parantamiseksi, nitroglyseriinin vapautuminen vähenee. Tämän ongelman ratkaisemiseksi edellä mainitussa kansallisessa JP-julkaisussa 62-502965 käytetään 25 apusideaineita lisäämään nitroglyseriinin vapautumista. Kuitenkin koska apusideaineet, joilla on rajapinta-aktiivisuutta, yleensä ärsyttävät ihoa, ne eivät ole edullisia valmisteen komponentteinä.

Kuitenkin on ehdotettu valmisteita, jotka säätelevät nitroglyserii-30 nin absorptiota muulla tavoin kuin sideainepohjan valinnan avulla.

Esimerkiksi JP-patenttijulkaisu 54-16566 julkaisee nitroglyseriini-valmisteen, joka saadaan muodostamalla varastokerros, joka tausta-vahvisteessa sisältää nitroglyseriiniä suurina konsentraatioina, ja sitten kerrostamalla membraani, joka sisältää mikrohuokosia, säädel-35 tyä vapautumista varten sekä sideainekerros sen päälle tässä järjestyksessä. Nähtäväksi pannut JP-patenttijulkaisut 55-94316, 57-14522 sekä 57-59806 ja kansallinen JP-julkaisu 57-500831 julkaisevat valmisteita, jotka koostuvat kahdesta kerroksesta, ei-sideainehartsin, kuten esimerkiksi polyvinyylialkoholin muodostamasta peruskerrokses-40 ta, joka sisältää nitroglyseriiniä, sekä sideainekerroksesta, joka 4 102038 sijoitetaan peruskerroksen pinnalle, minkä avulla peruskerroksen annetaan tarttua ihon pintaan. Nähtäväksi pannut JP-patenttijulkaisut 59-207149 ja 56-125311 julkaisevat valmisteita, jotka saadaan kerrostamalla kaksi tai useampia kerroksia, jotka sisältävät nitro-5 glyseriinin erilaisia konsentraatioita taustavahvisteen pinnalla, ja sitten kerrostamalla sideainekerros niiden pinnalle. Myös ehdotetaan valmistetta, jossa on sideainekerros, joka sisältää mikrokapseloitu-ja nitroglyseriinipartikkeleita, jotka saadaan kapseloimalla nitro-glyseriinipartikkeleita mikrohuokoisen kalvon sisälle. Kuitenkin 10 näiden kaikkien valmisteiden valmistus on monimutkaista, mikä tekee vaikeaksi saada alhaisin kustannuksin valmistetta, joka sisältää nitroglyseriiniä.

Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan nitroglyse-15 riinin farmaseuttinen, annostelutyypiltään ihon läpäisevä valmiste, joka voittaa aiempien preparaattien edellä esitetyt ja lukuisat muut haitat ja puutteet ja joka käsittää taustavahvisteen, jota lääkeaineet eivät läpäise, sekä paineherkän sideainekerroksen, joka asetetaan mainitun taustavahvisteen yhdelle pinnalle, jossa mainittu pai-20 neherkkä sideainekerros sisältää alkyyli(met)akrylaatti(ko)polymeeriä 35-85 painoprosentin konsentraationa, nitroglyseriiniä 10-30 painoprosentin konsentraationa sekä piihappoanhydridiä 5-20 painoprosentin konsentraationa, mainittu (ko)polymeeri sisältää pää(ko)-polymeerikcmponentteina alkyyli(met)akrylaatteja, joissa on alkyyli-25 ryhmiä, joissa on hiiliatomeita 6 tai enennän, joihin alkyyli(met)-akrylaatteihin sisältyy 2-etyyliheksyylimetakrylaattia 40-100 painoprosentin konsentraationa mainittujen alkyyli(met)akrylaattien kokonaispainosta .

30 Esillä olevan keksinnön mukainen nitroglyseriinin farmaseuttisten valmisteiden, jotka ovat annostelutyypiltään ihoa läpäiseviä, for-mulaatioiden valmistus sisältää seuraavat vaiheet: orgaanisen liuotti timen liuoksen, joka sisältää alkyyli (met) akrylaatti (ko) polymeeriä, nitroglyseriiniä ja piihappoanhydridiä, sijoittamisen taustavahvis-35 teen pinnalle, joka ei läpäise lääkeaineita; ja mainitun taustavahvisteen pinnalle päällystetyn kerroksen kuivaamisen, mikä antaa tulokseksi paineherkän sideainekerroksen, jossa mainittu (ko)polymeeri sisältää pää (ko) polymeerikomponentteina alkyyli (met) akrylaattej a, joissa alkyyliryhmillä on hiiliatomeita 6 tai enemmän, jotka alkyy-40 li(met)akrylaatit sisältävät 2-etyyliheksyylimetakrylaattia 40-100 β 102038 painoprosentin konsentraationa mainittujen alkyyli (met) akrylaattien kokonaispainoon perustuen, nainitulla orgaanisella liuottimena liu-koisuusparametri on 8,9-9,9, ja mainittu paineherkkä sideainekerros sisältää mainittua (ko)polymeeriä 35-85 painoprosentin konsentraa-5 tiona, mainittua nitroglyseriiniä 10-30 painoprosentin konsentraa-tiona ja mainittiia piihappoanhydridiä 5-20 painoprosentin konsentraat iona .

Edullisessa suoritusmuodossa kopolymeeri sisältää pääkopolymeerikom-10 ponenttina 2-etyyliheksyylimetakrylaattia 40-90 painoprosentin kon-sentraationa mainittujen alkyyli (met)akrylaattien kokonaispainon perusteella laskettuna.

Edullisessa suoritusmuodossa (ko)polymeerillä on pyörivän pallon 15 avulla määritetty tarttumisarvo 2 tai väheirmän.

Edullisessa suoritusmuodossa paineherkkä sideainekerros sisältää rasvahapon alkyyliesteriä 25 painoprosentin konsentraationa tai sitä vähemmän.

20

Edullisessa suoritusmuodossa piihappoanhydridi käsittää 20-80 painoprosenttia hydrofobista piihappoanmhydridiä ja 80-20 painoprosenttia hydrofiilista piihappoanhydridiä.

25 Keksinnön oleelliset tunnusmerkit esitetään oheisissa patenttivaatimuksissa.

Täten esillä oleva keksintö tekee mahdolliseksi seuraavat kohteet: (1) antaa käyttöön nitroglyseriinin farmaseuttisen valmisteen, jonka 30 annostelutapa on ihon läpäisevä ja jonka avulla nitroglyseriinin taso veressä voidaan pitää tietyllä tasolla pitkän aikaa, esimerkiksi 24 tunnin ajan tai pitempään, säädellyllä adsorptionopeudella; (2) antaa käyttöön nitroglyseriinin farmaseuttisen valmisteen, joka on tiivis, annostelutyypiltään ihon läpäisevä ja jonka rakenne on 35 yksinkertainen ja joka ei ärsytä ihoa; ja (3) antaa käyttöön menetelmän edellä mainitun valmisteen valmistamiseksi yksinkertaisin menetelmin.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti nitroglyseriinin farmaseuttisessa 40 valmisteessa, joka on annostelutyypiltään ihon läpäisevä, käytetään 6 102038 s ideaineperusmateriaalina alkyyli(met)akrylaatt i(ko) polymeeriä, j oka ei sisällä mitään polaarista ryhmää. Alkyyli (met)akrylaateilla, jotka ovat tämän alkyyli (met) akrylaatti (ko) polymeerin (ko) polymeroinnin aineosat, on alkyyliryhmiä, joissa on hiiliatomeja 6 tai enenrnän.

5 Tämän kaltaisina alkyyli (met) akrylaatteina ovat 2-etyyliheksyyli-(met)akrylaatti, heksyyli(met)akrylaatti, heptyyli(met)akrylaatti, oktyyli (met)akrylaatti, dodekyyli (met)akrylaatti, stearyyli (met) -akrylaatti jne. Tämän kaltaisesta alkyyli (met) akrylaat is ta valmistettu (ko) polymeeri on kyllästetty noin 35 painoprosentilla tai sitä 10 alhaiserimalla määrällä nitroglyseriiniä. Jos edellä mainittujen al-kyy 1 iryhmien hiilien lukumäärä on vähennän kuin 6, tämän laatuisen (ko)polymeerin affiniteetti nitroglyseriiniin on hyvin korkea. Silloin nitroglyseriinin ihoon tarttumisen jakaantumiskerroin tulee pieneksi, ja nitroglyseriinin absorptio ihon läpi vähenee.

15

Ennen kaikkea, 40-100 painoprosenttia, mieluimmin 40-90 painoprosenttia tai vielä mieluummin 60-80 painoprosenttia alkyyli (met)-akrylaatista, joka muodostaa (ko)polymeeriä, on 2-etyylimetakrylaat-tia. Tällä tavalla, kun (ko)polymeeri sisältää alkyyli(met)akrylaat-20 tia, jolla alkyyliryhmässä on hiiliatomeita 6 tai enemmän, sekä 2-etyyliheksyylimetakrylaattia edellä mainitulla alueella, se tyydyttyy noin 10-30 paino-prosentilla nitroglyseriiniä. Kun nitroglyseriiniä sekoitetaan tämän laatuisen (ko)polymeerin kanssaa, (ko)polymeerillä tulee olla sopiva aste polarisuutta. Myös koska nitro-25 glyseriinin affiniteetti kopolymeeriin on sopiva, nitroglyseriini voi absorboitua ihon läpi tietyllä nopeudella pitkän ajanjakson aikana. Jos 2-etyyliheksyylimetakrylaattia (ko) polymeerissä on vähemmän kuin 40 painoprosenttia ja nitroglyseriiniä lisätään kopolymeeriin korkeana konsentraationa, paineherkkä sideainekerros pehmenee 30 ylimäärin, mikä johtuu sen koheesiovoiman laskusta. Tästä syystä, kun valmiste kuoritaan ihon pinnalta, sideainemateriaali jää ihon pinnalle. Koska sellaisen (ko)polymeerin sideaineen voimakkuus on suuri, valmisteen poistaminen aiheuttaa kipua. Kun 2-etyyliheksyyli-metakrylaatin määrä kopolymeerissä on enemmän kuin 90 painoprosent-35 tia, saadaan suhteellisen kova, paineherkkä sideainekerros ja valmisteen sideaineen vahvuus laskee. Nitroglyseriinin vapautuminen sellaisesta valmisteesta laskee myös vähän. Muut monameerit kuin 2-etyyliheksyyl imet akrylaat ti valitaan, niin että kopolymeerillä näistä monameereistä tulee pyörivän pallon avulla määritetty tarttu-40 misarvo olemaan 2 tai vähennän.

’ 102038 (Ko)polymeerillä, jota voidaan käyttää tässä keksinnössä, pyörivällä pallolla määritetty (ko) polymeerin tarttumisarvo on mieluunmLn 2 tai sitä vähemmän. Jos pyörivällä pallolla määritetty tarttumisarvo on enemmän kuin 2, sideainemateriaali on luotettava jäädäkseen ihon 5 pinnalle, kun syntyvä materiaali kuoritaan iholta.

Pyörivän pallon tarttumisarvo mitataan JIS Z0237:n menetelmän mukaisesti, koemenetelmillä sideaineteippiä ja sideainekalvoa varten, käyttämällä sideaineteippinäytettä, jossa on noin 50-100 μτη:η vah-10 vuinen (ko) polymeerikerros.

Tarvittaessa voidaan edellä mainittuun (ko) polymeeriin sisällyttää kapolymeerikcmponenttina polymeroituvan, monia reaktiokyky isiä ryhmiä sisältävän moncmeeritähteen erittäin pieniä määriä. Tällä monia 15 reaktiokykyisiä ryhmiä sisältävällä monomeerillä on kaksi tai useampia polymeroituvia ryhmiä, kuten esimerkiksi vinyyliryhmä, allyyli-ryhmä, jne. monomeerin molekyyliä kohti. Niitä ovat esimerkiksi di-vinyylibentseeni, metyleenibis-akryyliamidi, etyleeniglykolidi (met) -akrylaatti, propyleeniglykolidi(met) akrylaatti, butyleeniglykoli-20 di(met)akrylaatti, heksyleeniglykolidi(met)akrylaatti, polyetylee- niglykolidi(met)akrylaatti, polypropyleeniglykolidi(met)akrylaatti, trimetylolipropaanitri(met)akrylaatti yms.. Kun näitä monifunktio-naalisia monameereja lisätään (ko)polymeroinnin ajankohtana, voidaan saada kppolymeeriä, jolla on korkeampi polymeroitumisaste, niin että 25 syntyvällä sideainemateriaalilla tulee olemaan erinomainen koheesio. Sen tähden kun nitroglyseriinin farmaseuttinen valmiste poistetaan iholta, sideainemateriaali ei jää ihon pinnalle. Monia reaktiokykyisiä ryhmiä sisältäviä moncmeerejä lisätään 0,1 painoprosentin kon-sentraationa tai sitä pienempänä määränä (ko)polymeerin muodostavien 30 kokonaismonameerien määrästä ja tavallisesti 0,01-0,1 painoprosenttia. Jos moncmeerejä käytetään enemmän kuin 0,1 painoprosenttia, voidaan saada tasainen polymeeriliuos geelin muodostuksen vuoksi polymeroinnin ajankohtana.

35 (Ko) polymeeri voidaan valmistaa liuospolymerointi- (tähdepolymeroin-ti-) tekniikan yms. avulla. Esimerkiksi kahta tai useampaa alkyyli-(met) akrylaatt ia, edellä mainittu 2-etyyliheksyylimetakrylaatti mukaan luettuna, sekä multifuktionaalista monameeriä pannaan reaktio-astiaan yhdessä liuottimen kanssa ja niiden annetaan polymeroitua 40 typpikehässä, 60-100 °C:ssa samalla ravistellen peroksidin jne.

8 102038 kanssa, joka toimii katalyyttina. Tällä tavalla saatu kopolymeeri ei sinänsä ole tarttumiskykyinen. Kuitenkin kun tähän (ko) polymeeriin lisätään nitroglyseriiniä nitroglyseriinin pehmennysvaikutus aiheuttaa sopivan tarttuvuusasteen kehittymisen. Edellä mainittua (ko)po-5 lymeeriä sisältyy sideainekerrokseen määrältään 35-85 painoprosenttia, mieluimmin 45-75 painoprosenttia, vielä mieluimmin 50-65 painoprosenttia sideainekerroksen kokonaispainosta.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadun nitroglyseriinivalmisteen 10 paineherkkään sideainekerrokseen sisältyy piihappoanhydridiä paran tamaan sideainekerroksen koheesiovoimaa. Piihapon määrä nitroglyseriinin määrästä ja sideainemateriaalin koostumuksesta riippuen on tavallisesti 5-20 painoprosenttia ja mieluimmin 8-18 painoprosenttia paineherkän sideainekerroksen kokonaispainosta. Jos piihappoanhydri-15 din määrä on vähemmän kuin 5 painoprosenttia, paineherkän sideaine-kerroksen koheesiovoima ei parane merkittävästi. Toisaalta jos lisätään enennän kuin 20 painoprosenttia piihappoanhydridiä, paineherkkä sideainekerros menettää tarttuvuutensa. Voidaan mieluimmin käyttää hienojakoista piihappoanhydridiä (koostuu piin oksideista), jonka 20 partikkelikoko on noin 0,005-100 /ma.

Piihapon anhydrideihin kuuluvat hydrofiilinen piihappoanhydridi sekä hydrofobinen piihappoanhydridi. Hydrofiilisella piihappoanhdyridillä on pinnallaan hydroksyyliryhmiä. Hydrofobisella piihappoanhydridillä 25 on hydroksyyliryhmiä pinnallaan, ja hydroksyyliryhmistä noin 50 prosenttia tai enemmän on muunnettuja, niin että piihapolla on tuntuvia hydrofobisia ominaisuuksia. Käytettävä hydrofiilinen piihappoanhydridi on tavallisesti hienoja, primaarisia partikkeleita, joiden partikkelikoko on 0,005-0,1 μχη, joka valmistetaan kaasufaasi- tai nes-30 tefaasitekniikkaa käyttäen. Piihappoanhydridinä käytetään myös huokoista piihappogeeliä (partikkelikoko: noin 1-100 μηi), joka saadaan sitomalla nämä primaariset partikkelit siloksaanin avulla kolmidi-mensionaalisesti. Hienoihin primaarisiin partikkeleihin, jotka valmistetaan kaasujae- tai nestejaetekniikalla, kuuluvat esimerkiksi 35 Aerosil 130, Aerosil 200, Aerosil 300, Aerosil 380 (kaikki ovat Nippon Aerosil Co., Ltd.:n valmistamia) yms.. Huokoisiin piihappogeeli-partikkeleihin kuuluu esimerkiksi Syloid (Fuji-Davison Chemical Co.:n valmistama). Hydrofobiseen piihappoanhydridiin kuuluu esimerkiksi piihappopartikkeleita, joiden pinta päällystetään dimetyyli-40 silanoliryhmillä käsittelemällä hydrofiilisen piihappoanhydridin 9 102038 partikkeleiden pintaa dimetyylidikloorisilaanilla. Käytetään myös hydrofobisia piihappopartikkeleita, jotka saadaan suorittamalla hyd-rofiilisen piihappoanhydridin partikkeleille oktyylisilylointi tai trimetyylisilylointi tai käsittelemällä hydrofiilisen piihappoanhyd-5 ridin pintaa silikoniöljyllä niiden saattamiseksi hydrofobisiksi. Hydrofobisiin piihappoanhydrideihin kuuluvat esimerkiksi Aerosil R972, Aerosil R805 (kaikki Nippon Aerosil Co., Ltd. :n valmistamia) yms..

10 Kun hydrofiilista piihappoanhydridiä käytetään piihappoanhydridinä ja sen määrä on noin 10 painoprosenttia tai sitä enemmän paineherkän sideainekerroksen kokonaispainon suhteen, sideainemateriaalin erittäin korkean tiksotropiaindeksin vuoksi on vaikeaa muodostaa side-ainekerros tavallisin menetelmin, kuten esimerkiksi pintaanvalssaus-15 laitetekniikkaa, siipitekniikkaa jne. käyttäen. Myös koska saadulla sideainemateriaalilla on taipumus tulla hygroskooppiseksi, valmisteella on vaikeutena tulla kuorituksi ihon pinnalta, kun se kiinnitetään siihen. Keksijät ovat havainneet, että hydrofiilisen piihap-poanhydridin ja hydrofobisen piihappoanhydridin yhdistelmä voi rat-20 kaista nämä ongelmat. Hydrofiilisen piihappoanhydridin ja hydrofobisen piihapponahydridin määrät, jotka voidaan lisätä, ovat vastaavasti 20-80 painoprosenttia ja 80-20 painoprosenttia piihappoanhydridin kokonaispainon perusteella laskettuna. Jos hydrofobisen piihappoanhydridin määrä on vähemmän kuin 20 painoprosenttia, sideainemateri-25 aalin päällystämisominaisuudet ja paineherkän sideainekerroksen tarttuvuus eivät voi parantua riittävästi. Jos hydrofobisen piihappoanhydridin määrä on enemmän kuin 80 painoprosenttia, piihappoan-hydridi ei ole tehokas sideainemateriaalin koheesiovoimaa parannettaessa.

30

Kuten edellä kuvataan, piihappoanhydridin lisäys sideainemateriaa-liin lisää koheesiovoimaa ja paineherkän sideainekerroksen kovuutta sen tarttuvuuden samalla laskiessa. Kuitenkin koska paineherkän sideainekerroksen, jossa sideaineperusmateriaali on nitroglyseriinin 35 kanssa yhteen sopiva, viskositeetti ei vaihtele lisätyn piihappoan hydridin mukaisesti, piihappoanhydridin lisäys ei vaikuta nitroglyseriinin vapautumiseen sideainekerroksesta. Sen tähden kun lisätään piihappoanhydridiä, paineherkän kerroksen koheesiovoima ja kovuus eivät parane aiheuttamatta laskua nitroglyseriinin vapautumisno-40 peudessa.

10 102038

Edellä mainittu paineherkkä sideainekerros sisältää nitroglyseriiniä 10*30 painoprosentin määrän ja mieluummin 15-25 painoprosenttia. Jos nitroglyseriinin määrä on vähemmän kuin 10 painoprosenttia, saavutetaan nitroglyseriinin riittävä vapautuminen. Toisaalta, jos nitro-5 glyseriinin määrä on enemmän kuin 30 painoprosenttia, nitroglyseriini ei sovi yhteen sideainekerroksen sisältämän (ko)polymeerin kanssa, niin että nitroglyseriinin ylimäärä tihkuu sideainekerroksen pinnasta, mikä aiheuttaa vähenemistä sen tarttuvuudessa. Fickin dif-fuusioyhtälön mukaisesti lääkkeen konsentraation ja lääkkeen vapau-10 tumisnopeuden välinen suhde ilmaistaan lineaarisella funktiolla.

Käytettäessä nitroglyseriiniä lääkkeenä, kun nitroglyseriinin määrä nousee, sideainekerroksen viskositeetti laskee, niin että nitroglyseriinin diffuusiokerroin tulee suuremnaksi nitroglyseriinin määrän nousun nyötä. Siksi kun sideainekerrokseen sisältyy nitroglyseriinin 15 korkea konsentraatio, nitroglyseriinin vapautumisen nopeus kasvaa sen diffuusiokertoimen suurenemisen myötä, ja se suurenee nopeammin kuin mitä lineaarinen funktiosuhde ilmaisee. Kun nitroglyseriinin konsentraatio lisääntyy edelleen, paineherkkä sideainekerros tulee pehmeäirmäksi viskositeettinsa laskun myötä, niin että esiintyy erin-20 omaista tarttuvuutta, johon liittyy vähemmän mekaanista ihon ärsytystä .

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmisteen paineherkkään sideainekerrokseen lisätään valinnaisesti rasvahapon alkyyliesteriä. Ras-25 vahapon alkyyliesterin lisäys myötävaikuttaa paineherkkään sideainekerrokseen sisältyvän nitroglyseriinin diffuusiokertoimen nousuun. Sen tähden nitroglyseriinin vapautumisen nopeus kasvaa merkittävästi lisättäessä rasvahapon alkyyliesteriä yhdessä nitroglyseriinin kanssa sideaineperusmateriaaliin. Rasvahapon alkyyliesteriin, jota voi-30 daan käyttää, kuuluu rasvahapon alkyyliesteri, jossa on hiiliatomeja 22 tai sitä vähennän, tai yksi- tai kaksiarvoinen alkoholi, jossa on hiiliatomeja 22 tai sitä vähemmän. Näihin rasvahapon estereihin kuu-\ luvat esimerkiksi neutraaliöljyrasvahapon esteri, oktyylilauraatti, isqpropyylimyristaatti, oktyylidodekyylimyristaatti, butyylistea-35 raatti yms. Nämä rasvahapon alkyyliesterit ovat kaikki öljypohjaisia materiaaleja, jotka todennäköisesti eivät ärsytä ihoa. Kun yksi tai useampia näistä estereistä formuloidaan paineherkkään sideainekerrokseen, joka sisältää edellä mainittua (ko)polymeeriä, nitroglyseriiniä sekä piihappoanhydridiä, esterit sopivat yhteen (ko)polymee-40 rin ja nitroglyseriinin sekoitetun jakeen kanssa sen viskositeetin 11 102038 alentamiseksi. Tällä tavalla kun nitroglyseriinin diffuusiokerroin kasvaa merkittävästi, niin nitroglyseriinin vapautuminen paineher-kästä sideainekerroksesta lisääntyy. Sen seurauksena voidaan saada pehmeä paineherkkä sideainekerros, jolla on erinomainen tarttuvuus 5 ja vähäinen ärsyttävyys. Rasvahapon alkyyliesterin määrä on tavallisesti 25 painoprosenttia tai vähemmän ja mieluummin se on 5-15 painoprosenttia. Jos rasvahapon alkyyl ies terin määrä on enemmän kuin 25 painoprosenttia, alkyyliesteri ei ole helposti sideainekerroksen kanssa yhteen sopiva.

10

Yleisesti sanottuna kun akryylityyppisiä, paineherkkiä sideainema-teriaaleja käytetään annostelutyypiltään ihon läpäisevissä farmaseuttisissa valmisteissa, voidaan käyttää seuraavia menetelmiä sopivan koheesion varmistamiseksi: (1) paineherkän sideaineen valmistus-15 menetelmää, jossa kqpolymeerin komponenttina käytetään monomeerejä, joilla on polaarisia ryhmiä, kuten esimerkiksi karboksyy1iryhmiä, hydr oksyy 1 i ryhmiä, amidi ryhmiä yms., ja (2) menetelmää, jossa muodostettu paineherkkä sideainekerros ristiinkytketään käyttämällä metalli-ioneja, uretaaniyhdisteitä, epoksiyhdisteitä, melamiini-20 yhdisteitä, peroksideja jne. tai elektronisuihkusäteilytyksen avulla. Kuitenkin käyttämällä edellä mainittua menetelmää (1) polaaristen ryhmien ja nitroglyseriinin välinen affiniteetti on liian suuri, niin että nitroglyseriinin ihoon tarttumisen jakaantumiskerroin laskee. Myös koska sideaineperusmateriaali ei pehmene riittävästi nit-25 roglyseriiniä lisäämällä, nitroglyseriinin diffuusiokerroin ei nouse tietyn arvon yli, niin että nitroglyseriinin vapautumisnopeus las-. kee. Menetelmää (2) käytettäessä nitroglyseriini hajoaa ristiinkyt- kentäreaktion aikana ja syntyvä ristiinkytketty, paineherkkä sideainekerros ei ole pehmeä, täten nitroglyseriinin vapautumisen nopeus 30 on alhainen samoin kuin menetelmässä (1). Toisaaalta esillä olevassa keksinnössä käytetään (ko)polymeeriä, jolla on spesifinen koostumus, ja (ko)polymeeri, nitroglyseriini sekä piihappoanhydridi sekoitetaan .· keskenään edellä kuvatulla tavalla, täten tuoden esiin paineherkän tarttuvuuden sekä antaen käyttöön tyydyttävän koossapysyvyyden. Sik-35 si nitroglyseriinin vapautumisnopeus ei laske, eri tavalla kuin edellä mainituissa, tavanomaisissa menetelmissä.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmisteen taustavahvistemateri-aalina voidaan käyttää materiaaleja, joita lääkkeet eivät läpäise ja 40 joita tavanomaisesti käytetään valmisteen taustavahvisteena, ja eri- 12 102038 tyisesti voidaan käyttää kalvoja ja levyjä, joilla on kaasua estäviä ominaisuuksia. Taustavahvistemateriaaleina käytetään esimerkiksi polyesteriä, polyamidia, polyvinylideenikloridia, polyvinyyliklori-dia, alumiinia, polyetyleeniä ja polypropyleeniä yms. On myös mah-5 dollista käyttää laminoitua kalvoa, joka koostuu kalvosta tai levystä, joka on valmistettu edellä mainituista aineista, sekä kalvosta tai levystä, joka on valmistettu muista aineista, kuten esimerkiksi polyetyleenistä, polypropyleenistä, etyleeni-vinyyliasetaattikopoly-meeristä, jne.. Esimerkiksi polyetyleenikalvo, polyesterikalvon ja 10 etyleeni-vinyyliasetaattikqpolymeerikalvon laminoitu kalvo, ja poly-vinylideenikloridikalvon ja polyetyleenikalvon laminoitu kalvo ovat edullisia.

Valmisteen paineherkän sideainekerroksen pinta-ala suojataan, mil-15 loin se on tarpeellista, aukaisupaperilla. Aukaisupaperina voidaan käyttää kalvoa, joka on valmistettu esimerkiksi polyesteristä, poly-vinyylikloridista, polyvinyleenikloridista jne., on mahdollista käyttää laminoituja kalvoja, jotka on valmistettu erittäin korkealuokkaisesta paperista tai kiilloitetusta pergamiinipaperista ja 20 polyolefiinikalvosta jne. Tavallisesti, jotta paperi voidaan kuoria pois paineherkän sideainekerroksen pinnalta, paperin pinta, joka joutuu kosketuksiin paineherkän sideainekerroksen kanssa, käsitellään silikonilla.

25 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmiste voidaan valmistaa liuottamalla edellä mainittua (ko)polymeeriä, nitroglyseriiniä ja valinnaisesti rasvahapon alkyyliesteriä sopivaan orgaaniseen liuottimeen, sekoittaen piihappoanhydridiä tämän liuoksen kanssa, sijoittamalla seos taustavahvisteelle ja kuivaamalla taustavahvisteen pinnalle 30 päällystetty kerros. On olemassa toinen menetelmä, jossa seos pannaan aukaisupaperille, joka on mainittu edellä, ja kuivataan, ja täten aukaisupaperin pinnalle saatu paineherkkä sideainekerros liitetään taustavahvisteeseen, niin että sideainekerros siirretään taustavahvisteen pinnalle. Nitroglyseriiniä on paineherkässä side-35 ainekerroksessa määrältään 10-30 painoprosenttia, kuten edellä on kuvattu, mutta koska nitroglyseriini haihtuu valmistusprosessin aikana joitakin prosentteja, on edullista formuloida pieni ylimäärä nitroglyseriiniä verrattuna määrään, joka on mainittu edellä valmis -tusajankohtana. Liuottimena (ko)polymeerin ja nitroglyseriinin liu-40 ottamiseksi voidaan käyttää liuotinjärjestelmiä, joiden liukoisuus- 13 102038 parametri on 8,9-9,9. Sellaisia liuottimia ovat tolueeni, metyyli-prqpionaatti, dikloorietaani, diklooripropaani, etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani, bentseeni, kloroformi, metyylietyyliketoni, pen-takloorietaani, metyyliasetaatti, trikloorietaani, tetrakloorietaa-5 ni, dikloorietaani, asetoni jne. Vaihtoehtoisesti on mahdollista käyttää liuotinseosta edellyttäen, että liuotinseoksen liukoisuuspa-rametri on edellä mainituissa rajoissa. Esimerkiksi sykloheksaania, jonka liukoisuusparametri on 8,2, heksaania, jonka liukoisuus parametri on 7,3, dietyylieetteriä, jonka liukoisuusparametri on 7,4, 10 yms. voidaan käyttää seoksina jonkin toisen liuottimen kanssa, jolla on suurempi liukoisuusparametri. (Ko)polymeeri ja nitroglyseriini voidaan edellä mainitussa liuotinjärjestelmässä liuottaa tasaisesti. Myös, kun liuosta kuivataan, on mahdollista poistaa sellainen liuotin järjesteinä suhteellisen alhaisessa lämpötilassa suhteellisen 15 lyhyenä aikana. Sen tähden nitroglyseriinin määrä, joka haihtuu, voidaan saattaa mahdol1isintnan pieneksi. Jos liuotinjärjestelmän liukoisuusparametrit ovat pienemmät kuin 8,9, silloin liuottimen ja kqpolymeerin affiniteetti tulee suureksi, ja täten tarvitaan korkea lämpötila ja pitkä aikajakso liuottimen poistamiseen ja kuivaami-20 seen. Tästä syystä haihtuvan nitroglyseriinin määrä lisääntyy, mikä on vaarallista. Toisaalta polaarisessa liuotinjärjestelmässä, liu-koisuusparametrien ollessa suurempia kuin 9,9, (ko)polymeeriä on vaikea liuottaa tasaisesti.

25 Paineherkkä sideainekerros, joka muodostetaan annostelemalla seosta, joka sisältää nitroglyseriiniä, (ko)polymeeriä, piihappoanhydridiä ja rasvahapon alkyyliesteriä, kuivataan tavallisesti lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilasta noin 100°C:n lämpötilaan paineherkästä sideainekerroksesta haihtuvan nitroglyseriinin määrän minimoimisek-30 si.

Edelleen voidaan lisätä allergian vastaisia aineita, hapettumisen-estoaineita, deodorantteja, jos niin halutaan, edellyttäen että nitroglyseriinin vapautuminen ja paineherkän sideainekerroksen tarttu-35 vuus eivät vahingoitu.

Jotta nitroglyseriinin farmakologinen vaikutus ihon läpi tapahtuvan absorption kautta saadaan jatkuvaksi, esimerkiksi 24 tunnin pituisen jakson aikana 2,5-20 mg nitroglyseriiniä, ja mieluummin noin 10 mg 40 nitroglyseriiniä potilasta kohti täytyy absorboitua ihon läpi vakio- 14 102038 nopeudella. Jotta tarvittava annos nitroglyseriiniä voi absorboitua ihon läpi, esillä olevan keksinnön mukaisen valmisteen sisältämän nitroglyseriinin määrän tulisi olla noin 5-40 mg ja tavallisesti noin 15 mg. Tämän nitroglyseriinin määrän sisällyttämiseksi, esillä 5 olevan keksinnön mukaisen valmisteen paineherkän sideainekerroksen paksuus ja pinta-ala määritellään alla kuvatulla tavalla.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadun valmisteen paineherkän sideainekerroksen paksuus on 30-200 μιη, ja mieluummin 60-150 μιη. Jos 10 paineherkän sideainekerroksen paksuus on vähemmän kuin 30 μιη, sideaineen voimakkuus on epätyydyttävä, niin että valmiste helposti irtoaa ihon pinnalta käytön aikana. On myös vaikea valmistaa paine-herkkää sideainekerrosta, jonka paksuus on tasainen. Jos paineherkän sideainekerroksen paksuus on enemmän kuin 200 /im, silloin tarvitaan 15 pitkä aika ja korkea lämpötila liuottimen poistamiseksi valmistuksen aikana. Siksi suuri määrä nitroglyseriiniä haihtuu, mikä johtaa räjähdysvaaraan. Valmisteen pinta-ala riippuu nitroglyseriinin kon-sentraatiosta paineherkässä sideainekerroksessa, paineherkän sideainekerroksen paksuudesta, aiotusta nitroglyseriinin annoksesta jne. 20 Epämukavuuden ja valmisteen tarttumisen aiheuttaman ärsytyksen vähentämiseksi on suotavaa käyttää valmistetta, jolla on pieni pinta-ala. Tästä syystä paineherkän sideainekerroksen paksuus säädetään suhteellisen suureksi edellä mainituissa rajoissa ja nitroglyseriini sisällytetään tasaisesti suurena konsentraationa. Esimerkiksi kun 25 paineherkän sideainekerroksen paksuus säädetään 110 /jm-.ksi ja noin 15 mg nitroglyseriiniä sisällytetään 10 %:n konsentraationa, silloin valmisteen pinta-ala voi olla noin 12 στ?; nitroglyseriinin konsent-raation ollessa 30 % valmisteen pinta-ala voi olla noin 4 cm2.

30 Koska alkyyli (met) akrylaatti (ko) polymeeri, jota voidaan käyttää esillä olevassa valmisteessa, ei sisällä mitään polaarisia ryhmiä, paineherkkä sideainekerros pehmenee lisätyn nitroglyseriinin määrän .· kasvun myötä ja nitroglyseriinin diffuusiokerroin on suurempi. Täten nitroglyseriinin vapautuminen lisääntyy. Sen tähden nitroglyseriinin 35 vapautumisen nopeus kasvaa nopeammin kuin paineherkän sideainekerroksen sisältämän nitroglyseriinin konsentraation kasvu.

Myös esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetussa valmisteessa käytetty piihappoanhydridi parantaa paineherkän sideainekerroksen 40 koheesiovoimaa estämättä nitroglyseriinin vapautumista. Kun käyte- 15 102038 tään hydrofiilisen piihappoanhydridin ja hydrofobisen piihappoanhyd-ridin yhdistelmää, muodostuneen valmisteen tarttuvuus ihon pintaan paranee. Kun valmistetta valmistetaan päällystysmenetelmällä liuotinta käyttäen, sideainemateriaalin ja piihappoanhydridin sisältävän 5 seoksen päällystyscminaisuudet paranevat. Täten voidaan saada pai- neherkän sideainekerroksen tyydyttävä koheesiovoima, samalla kun pidetään yllä nitroglyseriinin hyvää vapautumista ja sopivaa tarttuvuutta vain, kun käytetään spesifistä alkyyli (met)akrylaattia ja piihappoanhydridiä.

10

Lisäksi kun valinnaisesti lisätään rasvahapon esteriä, nitroglyseriinin vapautumisen nopeutta lisätään pehmentämällä sideainekerros-ta, varmistaen sen koheesiovoima.

15 Esillä olevan valmisteen paineherkän sideainekerroksen tarttuvuus on suhteellisen alhainen. Kuitenkin sideainekerros on riittävän pehmeä, joten valmiste tarttuu ihon pintaan tiukasti, eikä se kuoriudu helposti pois. Myös paineherkän sideainekerroksen suhteellisesti heikomman tarttuvuuden vuoksi mekaanista ihon ärsytystä, se on sarvi-20 maisen aineen erottumista, ihon pinnan vetäisyä, jonka ihokarvan tarttuminen sideainekerrokseen aiheuttaa, jne., ei todennäköisesti esiinny, kun valmiste kuoritaan pois. Paineherkällä sideainekerrok-sella on hyvä koheesiovoima, niin että tarttuva materiaali ei jää ihon pinnalle, kun valmiste kuoritaan pois.

25

Esillä olevassa valmisteessa ei ole tarpeellista käyttää apuabsor-boimisainetta, kuten esimerkiksi pinta-aktiivisia aineita, koska paineherkkään adheesiokerrokseen sisältyvän nitroglyseriinin dif-fuusiokerroin on korkea. Sen tuloksena valmiste ei aiheuta ihon är-30 sytystä. Myös koska reagoimattomia, aktiivisia ryhmiä ja nitroglyseriinin hajonneita tuotteita ei ole läsnä paineherkässä kerroksessa, voidaan saada valmiste, joka ärsyttää ihoa vähemmän.

« 4 •

Edelleen esillä olevaan valmisteeseen sisältyvän nitroglyseriinin 35 konsentraatio on 10-30 painoprosenttia, niin että se on turvallisempi räjähdysvaaran suhteen tavanomaisiin valmisteisiin verrattuna, kuten esimerkiksi niihin, jotka on julkaistu kansallisissa JP-jul-kaisuissa 61-502760 ja 62-502965, jotka sisältävät suhteellisen suu-‘ ^ ria nitroglyseriinin konsentraatioita, se on enennän kuin 30 paino- 40 prosenttia.

1β 102038 lb

Lopuksi esillä olevalla nitroglyseriinivalmisteella on vain kaksi kerrosta, se on paineherkkä sideainekerros ja taustavahviste, joten se ei vaadi monimutkaisia valmistusprosesseja. Siksi sitä voidaan valmistaa helposti alhaisin kustannuksin.

5

Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevaa keksintöä.

Esimerkki 1 (A) Annostelutyypi 1 tään ihon läpäisevän farmaseuttisen valmisteen 10 valmistus:

Ensiksi pantiin 2286 g dodekyylimetakrylaattia(DM), 14256 g etyyli-heksyylimetakrylaattia (HM), 1656 g 2-etyyliheksyyliakrylaattia(HA), 2,3 g heksaanidiolidimetyyliakrylaattia(NKHD) seka 8500 g etyyliasetaattia 40 litran vetoiseen polymerointiastiaan ja kuumennettiin 15 80°C:een. Sitten tähän reaktioseokseen lisättiin liuos, jossa oli 16 g lauroyyliperoksidia 1500 g:ssa sykloheksaania, 6 tunnin aikana jatkaen täten polymerointireaktiota. Täten saatiin alkyyli (met)akry-laattikopolymeeri, jonka painokeskimääräinen molekyylipaino on 1,05 x 106 ja kiinteän aineen sisältö 58 %. Alkyyli(met)akrylaattikopoly-20 meerillä pyöreän pallon tarttumisarvo oli 2 tai vähemmän. Tässä spesifikaatiossa (ko) polymeerin pyöreän pallon tarttumisarvo mitattiin käyttämällä tarttuvaa teippiä, joka valmistettiin muodostamalla (ko)polymeerin tarttuva kerros, joka oli paksuudeltaan 80 μτη, polyester ikalvosta ja etyleeni-vinyyliasetaattikopolymeerikalvosta koos-25 tuvan laminoidun kalvon polyesteripinnalle.

Kopolymeeriliuosta, nitroglyseriinin 10-prosenttista etyyliasetaat-tiliuosta, hydrofiilista piihappoanhydridiä, jonka keskimääräinen primaarinen partikkelikoko oli 0,012 jum (Nippon Aerosil Co., Ltd.) 30 ja isopropyylimyristaattia (IPM) sekoitettiin määrältään, siten että alla kuvatun kuivausmenettelyn jälkeen voidaan saada taulukossa 1 esitetty koostumus. Seosta sekoitettiin liuotussäiliön avulla, ja saatiin liuos, joka sisälsi noin 30 prosenttia haihtumattomia komponentteja. Liuos pantiin aukaisupaperin pinnalle, joka oli polyes-35 teriä, niin että kuivauksen jälkeen sijoitetun kerroksen paksuus olisi 100 μια. Aukaisupaperia sille sijoitettuine kerroksineen kuivattiin 60 °C:ssa 30 minuutin ajan, jotta saatiin paineherkkä sideainekerros. 32 /mun vahvuinen laminoitu kalvo (so. taustavahviste), joka koostui polyesteriksivosta ja etyleenivinyyliasetaattikopoly-40 meeri(EVA)kalvosta pantiin paineherkän sideainekerroksen pinnalle, 17 102038 niin että polyesterikalvqpuoli tuli kosketuksiin sideainekerroksen kanssa, mikä antoi tyypiltään ihon läpäisevän nitroglyseriinin farmaseuttisen valmisteen.

5 (B) Valmisteen arviointi

Kohdassa (A) saatu valmiste arvioitiin vapautumiskokeella sekä pidä-tysvoimakkuutta koskevalla kokeella. Tulokset esitetään taulukossa l, jossa esitetään myös esimerkin 2 ja vertailuesimerkkien 1-3 tulokset. Vapautumiskoe sekä pidätysvoimakkuutta koskeva koe suoritet-10 tiin seuraavan menettelyn avulla.

Vapautumiskoe :

Vapautumiskoe suoritettiin nitroglyseriinin in vitro absorptioko-keella ihon läpi karvattomalla hiiren iholla. Iho, joka poistettiin 15 karvattoman hiiren selästä, kiinnitettiin Franzin diffuusiokairmioon.

Valmistenäyte, jonka pinta-ala oli 3,14 cm2, pantiin ihon ylempään puoleen. Sitten 24 tuntia myöhemmin, nitroglyseriinin määrä, joka vapautui reseptorilluokseen, joka oli pantu ihon alle, mitattiin HPLC-menetelmällä. Diffuusiokammio pidettiin 37 °C:sssa, ja 20-pro-20 senttistä polyetyleeniglykoliliuosta käytettiin reseptoriliuoksena.

Nitroglyseriinin vapautuminen arvioitiin määrittämällä suhteellinen arvo, olettaen, että vertailuesimerkin 1 mukaisesta valmisteesta vapautunut nitroglyseriinin määrä 0,34 mg/emi2 oli 100 %.

25 Pitovoimaa koskeva koe.

Valmisteen pitovoima mitattiin menetelmän JIS Z-0237 mukaisesti, tarttuvan teipin ja tarttuvan levykokeen mukaisella menettelyllä. Valmiste leikattiin 25 mm x 50 mm suuruisiksi suorakulmaisiksi näytepaloiksi. Tämän näytepalan ylempi osa (25 mm x 25 mm) asetettiin 30 ruostumattomalle teräslevylle. Sitten näytteen alemmalle reunaosalle asetettiin 1 kg:n suuruinen paino. Näytteen annettiin seisoa uunissa 40 °C:n lämpötilassa. Pitovoima määritettiin mittaamalla kulunut aika, kunnes näyte kuoriutui ruostumattomalta teräslevyltä ja putosi.

35 Esimerkki 2

Farmaseuttinen valmiste, joka oli ihon läpäisevää annostelu tyyppiä, valmistettiin, ja se arvioitiin esimerkin 1 mukaisella menettelyllä, paitsi että käytettiin polyetyleenikalvoa, jonka paksuus oli 50 /an, polyesterikalvosta ja etyleeni-vinyyliasetaattikqpolymeerikalvosta 1β 102038 koostuvan, laminoidun kalvon tilalla, ja taulukossa 1 esitettyä koostumusta käytettiin sideainekerrosta varten.

Vertailuesimerkit 1-3 5 Valmistettiin annostelutyypiltään ihon läpäiseviä, farmaseuttisia valmisteita, ja ne arvioitiin samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, paitsi että sideainekerrokseen käytettiin taulukossa 1 esitettyjä koostumuksia.

10 19 102038 ro

I (rt *—« " O

Q E C Oi" n o

p ·Η ·Η VO CM H

sM Λ 1 3 CM H O VO t"

p 00 CM O 00 CM

rH (M H «H CM

3? o

H O

ICM

•H rH

•H 3 rH (0 CO LO I ö K 4J VO 00 I Γ-' jj "" H ^ n ^ 1¾ ,8

Is s a i i i

M I

'S in ov «s !z -h ö> in o in in ro SS rHCMHHCM-^ 3 Ά ΐ w s p Π VO H rH H· Q| cd σΓ tn νο ία S vo in oo r* t" £

»H -H

§· c a c

rH

H OJ H 03 Γ0 -H

t—< ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ i allllill s 20 102038

Taulukosta 1 voidaan nähdä, että esimerkin 1 mukaisella valmisteella, joka sisältää hydrofiilista piihappoanhydridiä (A-200) sekä iso-propyylinyristaattia (ΠΜ), on erinomainen nitroglyseriinin vapautumi-5 nen sekä pitovoima. Esimerkin 2 mukaisella valmisteella, joka sisältää korkean nitroglyseriinin konsentraation, on parannettu nitroglyseriinin vapauttaminen aiheuttamatta pitovoiman laskua. Toisaalta, vertailevan esimerkin 1 mukaisella valmisteella, joka ei sisällä hydrofiilista piihappoanhydridiä (A-200) eikä iscpropyylimyristaattia (HM), on 10 ilmeisesti huononnat vapautumista ja pitovoimaa koskevat arvot. Vaikka vertailevan esimerkin 2 mukaisella valmisteella, joka sisältää vain HM:ta eikä sisällä hydrofiilista piihappoanhydridiä (A-200), on nitroglyseriinin erinomainen vapauttaminen, sillä on alhaisempi pitovoima. Myös kun se kuoritaan ihon pinnalta, sideainemateriaali jää ihon 15 pinnalle paineherkän sideainekerrcksen alemman koheesiovoiman vuoksi. Vertai lues imerkin 3 mukaisella valmisteella, joka sisältää nitroglyseriiniä karkeana konsentraationa eikä sisällä hydrofiilista piihappoanhydridiä (A-200) tai isopropyylimyristaattia (HM), nitroglyseriinin vapautuminen on parannettu, mutta pitovoima en alhainen.

20

Esimerkki 3 Käyttämällä valmistetta, joka on valmistettu esimerkissä 2, suoritettiin siirtymiskykyä koskeva koe käyttämällä seuraavaa menettelyä.

25 Siirtymiskykyä koskeva koe.

Valmiste leikattiin 1,5 cm x 1,5 cm kokoiseksi näytteeksi. Näyte sijoitettiin henkilöi rintaan 24 tunniksi. Ihon läpäisevällä annostelulla siirtyneen nitroglyseriinin määrä laskettiin erona nitroglyseriinin määrässä, joka sisältyi valmisteeseen ennen annostelua ja 24 tunnin 30 annostelun jälkeen. Tulokset esitetään taulukossa 2, joka esittää myös alla vertailuesimerkin 4 kuvaamat tulokset.

• Vertailuesimerkki 4

Noudatettiin esimerkin 3 mukaista menettelyä, paitsi että käytettiin 35 valmistetta, joka oli valmistettu esimerkissä 1.

21 102038

Taulukko 2

Siirretyn nitroglyseriini määrä (ing/crn2) 5 Esimerkki 3 0,41

Vertailu- esimerkki 4 0,20 10 Viite-esimerkki

Piihapponahydridin sopivaa määrää koskeva koe

Esimerkin l mukaista kopolymeeriä käyttämällä valmistettiin erilaisia tyypiltään ihon läpäiseviä farmaseuttisia valmisteita vaihtelemalla piihappoanhydridin (A-200) määrää taulukossa 3 esitetyllä tavalla. Nämä 15 valmisteet arvioitiin samalla pitovoimaa koskevalla kokeella kuin esimerkissä 1. Myös valmisteiden SP-tarttumisvoima mitattiin käyttäen seuraavaa 180 asteen kuorintakoetta.

SP-tarttumisvoima (180 asteen kuorirrtakoe): 20 Tämä koe suoritettiin JIS Z-0237:n mukaisesti, tarttuvan teipin ja tarttuvan levyn koejärjestelyllä. Valmiste leikattiin 15 mm:ä leveäksi ja 100 irm:ä tai sitä pitemmäksi kaistaleeksi. Näytekaistale asetettiin ruostumattomalle teräslevylle ja sitä puristettiin 1 kg:n kuormalla. Sitten näytekaistale kuorittiin pois ruostumattomalta teräslevyltä 25 taittamalla kekoon yksi kaistaleen reunoista ja kiskomalla tätä taitettua osaa kaistaleen pituuden suuntaisesti. Mitattiin kuorman määrä, joka tarvittiin vetämään kaistale nopeudella 300 mm/minuutti. Kuorma (g/15 nm) ilmaistiin SP (kuorimisvoima) -tarttumisvoimana.

30 Taulukko 3 esittää yllä mainitun kokeen tulokset. 1 < 22 102038 oooinc^ie a, -3 E o ™ ^ vo -h > w I m ffl IO Ifl H £ £ 3 H 2 If) O +> O ·§ ooovoooo^ > g H m? VO VO 18

oJ

I -H

i s 'ίο q] jj oooocoraoo

•H J W H H H H

If B

H

O

O

ΓΊ I η Γ' o in (N r-

<C i-l c-l Η ΓΜ <N

1 3

I I

Ο Η n w n r> n m r> Ä tjl N N N N N (N «

1 I

Ί3 Z

<0 O ΛΙ (V f" <V

m n e « in m in ^ « s f w U5 o

O

^ t-ι cn η ί· in vo r- 1 111 £ f 11

β g g ·§ g 2 S S

23 102038

Kuten taulukossa 3 esitetään, kun piihappoanhydridin määrä an vähemmän kuin 5 paincprosettia, valmisteella ei ole riittävää pitovoimaa. Toisaalta, kun piihappoanhydridin määrä on enemmän kuin 20 paino-5 prosenttia, valmisteen SP-tarttumisvoima laskee merkittävästi. Sen tähden piihappoanhydridin sopiva määrä on alueella 5-20 painoprosenttia.

Esimerkit 4-7 10 Taulukossa 4 esitettyä koostumusta käyttämällä valmistettiin annostelu-tyypiltään ihon läpäisevä farmaseuttinen valmiste samaa menetelmää käyttäen kuin esimerkissä 1, paitsi että paksuudeltaan 45jrm:n vahvuinen laminoitu filmi koostui polyetyleenikalvosta, polyvinylideeni-kloridikalvosta ja polyetyleenikalvoa käytettiin laminoidun polyesteri-15 /EVA-kalvon tilalla. Valmiste arvioitiin kuten esimerkissä 1. Edelleen päällystyscminaisuudet sideainekerroksen muodostumisen aikana valmistetta valmistettaessa ja valmisteen annostelucminaisuudet arvosteltiin seuraavasti.

20 Päällystyscminaisuudet: Päällystyscminaisuudet arvioitiin määrittämällä, voiko sideaine-kerroksen muodostaa jatkuvasti annetulla vahvuudella, käyttämällä rullapäällystintä tai levypäällystintä.

O : Jatkuva pehmeä kalvo voidaan saada aikaan.

25 Λ : Jatkuva kalvo voidaan saada aikaan lyhyeksi ajaksi.

X : Jatkuvaa kalvoa on vaikea saada aikaan.

Annostelucminaisuudet:

Valmiste leikattiin 1,5 cm x 1,5 cm suuruiseksi näytepalaksi. Näyte 30 sijoitettiin henkilön rinnalle, ja 24 tuntia myöhemmin tarkastettiin, oliko näytepala kuoriutunut pois vai ei. Myös näytepalan kuoriutumisen jälkeen tarkasteltiin ihon pintaa, oliko yhtään tarttuvaa materiaalia jäljellä vai ei. Tulokset ilmaistiin henkilöiden lukumäärän, joilla "ei ollut mitään kuoriutumista", "oli osittaista kuoriutumista" ja "jäi 35 jäljelle sideainetta", suhteena henkilöiden kokonaismäärään.

Taulukko 4 esittää näiden kokeiden tulokset. Esillä olevan hakemuksen taulukossa 4 ja muissa taulukoissa R-972 merkitsee Aerosil R 972: ta (Nippon Aerosil Co. Ltd.), joka on hydrofobinen piihappoanhydridi, 40 jonka keskimääräinen, primaarinen partikkelikoko on noin 0,016/um.

24 102038 -p ^ ^ ij <3 c ij ω ^ « *· 5· 0) ·Η ·Η (Ο *H ·Η :<U :θ τ*

•gWiOB^r-CmC O O O H

*l JS

B Jj p tj< rr tj· HI ^ CM θ' θ' θ' ^ H ίο 'j* ** 't -H -h -H — ^ ^ W p B cm m· m·

X O O O

rH C

ii +3 -5 O CM VO r-i

-HOE VO H iH

CU > ^ Λ

3 C *— <!· CM CO CO

<0 -H <N> H 0\ CM in

Q| g ^ 03 eg CM tH

•Η Ή || 3 ä-H oo co ω vo ΐ'ίβ Η ^ η Ä -Η CM « jj ι r- r- o o

C D OS σ> I H H

IS ι 8 Ό o < (N ^ n* ί· i y e p 0) -H cm co in laJJra s s s a i8*»1

T3 I 00 CM VO

M Q 6 >ι Φ -h n ^ rz £5 firH g p in in in vo i | A | | H e ·μ* Sm Svo S r~- £ aa aa aa aa 102038

Taulukosta 4 käy ilmi, että hydrofiilisen piihapponahydridin käyttö voi parantaa sideainekerrcksen päällystäviä ominaisuuksia, samalla kun pidetään yllä pitovoimaa ja nitroglyseriinin vapautumista valmistees-5 ta. Omen kaikkea havaittiin vähennän kuoriutumista, ja sen tähden voidaan nähdä, että valmisteen annosteluooninaisuudet paranivat.

Esimerkki 8

Taulukossa 6 esitettyä koostumusta käyttämällä valmistettiin annostelu-10 tyypiltään ihon läpäisevä farmaseuttinen valmiste esimerkin 1 menetelmän mukaisesti, paitsi että sideainekerroksen paksuus säädettiin 150 um:ksi. Saatu valmiste arvioitiin vapautumis- ja ärsytyskokeella. Tulokset esitetään taulukossa 6, joka esittää myös alla kuvatun vertailevan esimerkin 5 tulokset. Vapautumiskoe suoritettiin esimerkin 15 1 menetelmän mukaisesti, ja ihon alle asetettuun reseptoriliuokseen siirtyneen nitroglyseriinin määrä tietyn, taulukossa 6 esitetyn kiinteän ajan kuluttua esitetään pinta-alayksikköä kohti vapautuneena nitroglyseriinin määränä (mg/can2). Ärsytyskoe suoritettiin seuraavasti: 20 Ärsytyskoe:

Valmistetta annosteltiin kuuden kotimaisen, valkoisen kaniinin selkään. Sen jälkeen kun annosteltujen valmisteiden oli annettu olla 24 tunnin ajan, ne kuorittiin pois ja havaittiin punaisten täplien ja turvotuksen ilmeneminen selässä. Ärsytys arvioitiin Drazen menettelyn mukaisesti, 25 ja se ilmaistiin ärsytys indeksin avulla (PII). Aineen ärsytys luokitellaan taulukossa 5 esitettyihin ryhmiin.

Taulukko 5

Turvallisuusluokittelu Primaarinen ärsytys indeksi 30

Heikosti ärsyttävä aine 0-2

Keskimääräisesti ärsyt- 3-5 tävä aine

Voimakkaasti ärsyttävä 6< 35 aine

Vertailuesimerkki 5

Kaupallisesti saatava farmaseuttinen valmiste, joka on teipin muodossa, annostelutyypiltään ihon läpäisevä ja joka saavuttaa nitroglyseriinin 26 102038 korkeimman vapautumisen pinta-alaa tohti, Minitran (valmistaja 3M Riker Co., Ltd.), arvioitiin samalla menetelmällä kuin esimerkissä 5.

5 Tämä valmiste koostuu polyetyleenikalvosta ja polyetyleenikalvon yhdelle puolelle muodostetusta sideainekerrcksesta. Sideainekerros sisältää seuraavan koostumuksen: lääke: Noin 30 painoprosenttia nitroglyseriiniä sideainekerroksen 10 kokonaispainon perusteella laskettuna.

Sideainekerroksen perusmateriaali: Noin 96 painoprosenttia iso-aktyyli-akrylaatti-akryyliamidikopolymeeriä, noin 2 painoprosenttia etyyli-oleaattia ja 2 painoprosenttia tai sitä vähenmän glyseriinimono-15 lauraattia.

Valmisteeseen sisältyvän nitroglyseriinin absorptionopeus ihmisen ihon läpi on 5 mg/24 h/6,7 cm2.

20 27 102038 -pin σ> vo

o H

1 ^ 9 Ή .—.

P L Mcvl r·» ro n 'iin o 3 n S g n n Ί· Hp'Ov (OhOjU - >. » *.».·.

a+J >,< O H H O O O

*w* ti, (rt ö . VO O rf 100'S1 ών-Ι Xi N CVJ OJ rs >

•H

>i:(ö csT o σν 8 ^ ö äo n rs g » -H ·Η p |·5*-ΐ 1 M D rs _ ELO' fp j.«„ H oi ° f' 1

"(S j »“Γή If) C

a a tr ^ rs jh s

W I -H 2L-H

kii ί si vo « ft S ir> I ..

1 λϊ00 S 0 13 13 8 83 28 102038

Taulukosta 6 käy ilmi, että esillä olevan keksinnön mukaisella valmisteella nitroglyseriinin vapautuminen on paljon suurempi ja ärsytys on vähäisempää kuin kaupallisesti saatavalla valmisteella, jolla on suurin 5 nitroglyseriinin vapauttamiskyky pinta-alaa kohti.

Vertaileva tutkimus 6

Kcpolymeeriliuos, jonka koostumus an samanlainen kuin kaupallisesti saatavilla sideaineilla, valmistettiin seuraavan menetelmän avulla.

10 Ensin pantiin 170 g 2-etyyliheksyyliakrylaattia (HA), 20 g vinyyli-asetaattia (VAc), 10 g akryylihappoa (AA), 112 g heksaania sekä 24 g tolueenia yhden litran vetoiseen lasiastiaan, joka varustettiin sekoittajalla ja jota kuumennettiin 70^:een typpikehän alla. Sitten liuos, jossa oli 2,4 g laurayyliperaksidia 50 g:ssa heksaania, lisät-15 tiin pisaroittaan yhden tunnin kuluessa, jatkaen siten polymerointi- reaktiota vielä 7 tunnin ajan. Sen jälkeen kun polymerointireaktio oli suoritettu loppuun, kcpolymeeriliuos, jonka kiinteän aineen sisältö oli 46,4 % ja viskositeetti 16400 cps, saatiin lisäämällä seokseen 50 ml heksaania.

20 Käyttämällä kopolymeeriliuosta yhdessä taulukossa 7 esitettyjen koostumusten kanssa valmistettiin tyypiltään ihon läpäisevä farmaseuttinen valmiste ja arvioitiin sen pitovoima käyttämällä samaa menettelyä kuin esimerkissä 1. Tulokset esitetään taulukossa 7, joka esittää myös 25 yllä kuvatun esimerkin 5 sekä alla kuvatun vertailevan esimerkin 7 tulokset.

Vertailuesimerkki 7

Japanilaisessa, nähtäväksipannussa patenttijulkaisussa 57-77617 30 sideainemateriaali valmistettiin seuraavan menettely avulla. Basin pantiin 172 g dodesyylimetakrylaattia (CM), 20 g vinyyliasetaattia (VAc), 8 g akryylihappoa (AA), 112 g heksaania ja 24 g tolueenia l litran vetoiseen lasiastiaan, joka varustettiin sekoittajalla ja jota kuumennettiin 70°C:een typpikaasun alla. Sitten lisättiin pisaroittain, 35 yhden tunnin kuluessa liuos, jossa oli 2,4 g lauroyyliperoksidia 50 g:ssa tolueenia, jatkaen polymerointirektiota siten vielä 7 tunnin ajan. Kun polymerointireaktio oli suoritettu loppuun, saatiin kcpolymerointiliuos, jonka kiinteän aineen sisältö oli 39,2 % ja viskositeetti 66400 cps, lisäämällä seokseen 114 ml heksaania.

40 29 102038

Kopolymeeriliuosta käyttämällä valmistettiin annosteltyypiltään ihon läpäisevä farmaseuttinen valmiste ja arvioitiin sen pitovoima samalla menettelyllä kuin esimerkissä 1.

5 30 102038 I 1 a 3 3

•H rH »H

04 •Η ·Η aiS oo co oo

H

a n E L f* t" i" r- 3 pi σ\ Q o 0 I O Is* t" r~

X < <N

3 φ 2 3{ o o

,¾ 0 -p S <N CM CM

^ S ·Η rH

g as σ> S-§ Tl a a 1

• co ΰ g (N

I H fO 00 00 g S, 10 10 10

rH

•rH σ\ li ·· 3 a n ^ ^ 11 I λ gg co in ·' δ»·^2 g- ΰ $ S gi s 8*8 Sl 3-in Smo gi gjs. g® f" g 3 i ii ii h i ^ tn ,1 d L ^ ^ 1 älä 13'iSä Is 8 la 31 102038

Taulukosta 7 voidaan nähdä, että kun sideainemateriaaliin, jolla on samanlainen koostumus kuin kaupallisesti saatavalla sideaine-materiaalilla (vertailuesimerkki 6) tai japanilaisessa, nähtäväksi 5 pannussa patenttijulkaisussa 57-77617 kuvatulla sideainemateriaalilla (vertailuesimerkki 7), sisältyy korkea nitroglyseriinin konsentraatio, piihappoanhydridin lisäyksellä ei syntyvän valmisteen pitovoima parane, koska sideainemateriaalin koheesiovoima ei nouse. Toisaalta, käytettäessä esimerkissä 5 kuvattua spesifistä sideainemateriaalia, valmis-10 teella on hyvä koheesiovoima, vieläpä kun siihen sisältyy korkea nitroglyseriinin konsentraatio.

Esimerkki 9

Kopolymeerikcnponentteja, 100 g 2-etyyliheksyylimetakrylaattia (HM), 15 100 g 2-etyyliheksyyliakrylaattia (HA) sekä 0,025 g heksaanidioli- dimetakrylaattia lisättiin 136 g:aan etyyliasetaattia, ja kuumennettiin 60°C:een. Sitten seokseen lisättiin erissä 10 g 6-prosenttista lauroyy 1 iperoksidin liuosta, jatkaen siten polymerointireaktiota 10 tunnin ajan, mikä antoi kopolymerointiliuoksen. Kcpolymerointiliucksen 20 kiinteän aineen määrä oli 61 %, viskositeetti 380 000 cps, ja ko-polymeerin tarttumisarvo pyörivällä pallolla määritettynä oli 2 tai vähemmän. Käyttäen kopolymeeriliuosta ja taulukossa 8 esitettyjä koostumuksia -valmistettiin tyypiltään ihon läpäisevä farmaseuttinen valmiste ja samalla menettelyllä kuin esimerkissä 1 arvioitiin sen 25 nitroglyseriinin vapauttaminen. Tulokset esitetään taulukossa 8, joka myös esittää alla vertailuesimerkissä 8 kuvattuja tuloksia.

Vertailuesimerkki 8

Kopolymeeriliuos valmistettiin samalla menettelyllä kuin esimerkissä 30 9, paitsi että kopolymeerikanponentteina käytettiin 70 g butyyli- akrylaattia (BA) sekä 130 g 2-etyyliheksyyliakrylaattia (HA). Kopolymeeriliuoksen kiinteän aineen sisältö oli 59 % ja viskositeetti oli 350 000 cps. Tätä kopolymeeriliuosta käyttämällä valmistettiin annostelutyypiltään ihon läpäisevä farmaseuttinen valmiste noudattaen 35 samaa menettelyä kuin esimerkissä 9, ja arvioitiin sen nitroglyseriinin vapauttaminen samalla menettelyllä kuin esimerkissä 1.

32 102038

H

Tf 00 O •«a· n

ro H

ΓΤΙ » *· ^ S ° °

(N

ai Γ" id in w «σι 1 o in pro in

•P <c (N

* I

•1 is 11 o o p -H .H (N rg G -~-z tp <D <υ

^ -H *H

-i 1 1 ^ o o

•h g o Q r> t-> C

w a« α -3

•rH

•H +J ^

III S ^ ίη +J

lii a» i« ^ |I& äs Ss | co i rt I 3i f I .ii0' 11® * £5 S1 s! > 8 h 33 102038

Taulukosta 8 käy ilmi, että vertailuesimerkin 8 mukainen valmiste, joka valmistettiin käyttämällä butyyliakrylaattia, jossa oli 4 hiiliatomin mittainen alkyyliryhmä yhtenä kopolymeerikomponenttina, salli nitro-5 glyseriinin vähäisemmän vapautumisen esillä olevan keksinnön mukaiseen valmisteeseen verrattuna.

Esimerkki 10

Esimerkin 1 mukaista kcpolymeeriliuosta ja taulukossa 9 esitettyä 10 koostumusta käyttämällä valmistettiin annostelutyypiltään ihon läpäisevä farmaseuttinen valmiste esimerkissä 1 esitetyn menettelyn mukaisesti. Pyörivällä pallolla määritetty kopolymeerin tarttumisarvo tämän valmisteen paineherkässä sideaine-kerroksessa oli 2 tai sitä vähemmän. Valmisteen käyttöominaisuudet arvioitiin samalla menetelmällä kuin 15 esimerkissä 4. Tulokset esitetään taulukossa 9, joka myös esittää alla kuvattujen vertailuesimerkkien 9 ja 10 tulokset

Vertailuesimerkki 9

Kopolymeer i 1 iuos valmistettiin samalla menettelyllä kuin esimerkissä 9, 20 paitsi että 136,8 g 2-etyyliheksyyliakrylaattia (HA) ja 63,2 g 2-etyyliheksyylimetakrylaattia käytettiin kopolymeerikcmponentteina. Kopolymeeri 1 iucksen kiinteiden aineiden sisältö oli 61 % ja viskositeetti 390 000 cps. Tätä kopolymeeri 1 iuosta käyttämällä valmistettiin annostelutyypiltään ihon läpäisevä farmaseuttinen valmiste samalla 25 menettelytavalla kuin esimerkissä 10. Tämän valmisteen paineherkkään sideainekerrokseen sisältyvän kopolymeerin pyörivällä pallolla määritetty tarttumisarvo oli 32 tai sitä enennän. Valmisteen annostelu-ominaisuudet arvioitiin samalla menettelytavalla kuin esimerkissä 4. Tulokset esitettiin taulukossa 9.

30

Vertailuesimerkki 10

Kopolymeeri, joka sisältää 45 painoprosenttia dodesyylimetakrylaattia, 35 painoprosenttia 2-etyyliheksyylimetakrylaattia ja 20 painoprosenttia 2-etyyliheksyyliakrylaattia, valmistettiin esimerkin 1 menetelmän 35 mukaisesti. Kopolymeerillä oli paincdceskimääräinen molekyylipaino noin 1 600 000. Tämän kopolymeerin tarttumisarvo, joka määritettiin pyörivällä pallolla, oli 23. Kopolymeeriä käyttämällä valmistettiin annostelutyypiltään ihon läpäisevä farmaseuttinen valmiste, joka sisälsi 22 % nitroglyseriiniä, esimerkissä 11 esitetyn menetelmän 40 mukaisesti. Taulukko 9 esittää arvioinnin tulokset.

102038 |.§|i.sl:§ c. ¢. a· W (O B }-l rH -1-1 2 o in il *jS c in in •h +3 y 3 o ^ § "^ 3 1 ° ° im SÄ y -d m in in 5 g ^ in' in' In' il -E o cm P> r> atijjdfi v a

8 3& &I

•H *rl £ S co co m 1 ^

To "ία I pi id m co Q -H PS σι ΜΆ ° c δ I o vo i0 co ® <! cm

Ai <0 -M >i·^ o o eg

<53 a-H ιΗ ·Η <N CM CM

Cj “ 2 O' >4 I .in WOO® o O vo g HI vo vo in -H 4J 1¾ ^ 6 +J 2 £ H V0 35¾¾ π ·· - Sin

Ell ->n _ Γ-l Π Ί· >iCQ £ · £ n V ·· •HOC S 00 S ·· £ in

Q a-H e- H CO

&8& g«r >ö « ä & · vo a cm O' —' O' w 3 101 5 0 § .Märi •Mä0' -ill· g ala aI3 a 13 102038

Taulukosta 9 voidaan nähdä, että vertailuesimerkin 9 tai 10 mukaisella valmisteella, jossa on polymeeri, jonka tarttumisarvo pyörivällä pallolla määritettynä on 2 tai sitä enemmän, on huonommat käyttö-5 ominaisuudet esillä olevan keksinnön mukaisiin valmisteisiin verrattuna. Kun vertailuesimerkin 9 tai 10 mukainen valmiste kuorittiin pois ihon pinnalta, ihon pinnalle jäi sideainemateriaalia sen heikon koheesiovoiman vuoksi.

10 Esimerkki 11

Annostelutyypiltään ihon läpäisevä farmaseuttinen valmiste valmistettiin samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, paitsi että käytettiin seuraavaa koostumusta s idea inekerr osta varten, paitsi että paineherkän sideainekerroksen paksuus oli 110 ^um ja että tausta vahvisteena käytet-15 tiin polyetyleenikalvoa, jonka paksuus oli 50 ^um.

Sideainekerrckseen käytetty koostumus (painoprosenttia) Köpolymeeriä 56 20 Nitroglyseriiniä 22 A-200 8 R-972 8

Isopropyylimyristaattia 6 25 Taulukossa 10 alla esitetään valmisteen arvioinnin tulokset ja päällystävät ominaisuudet sideainekerroksen muodostamisen aikana valmisteen valmistuksessa. Arviointikchtien joukosta ärsytyskoe suoritettiin seuraavasti.

30 Ärsytystesti:

Valmisteen näytteitä (1 cm x 1 cm) pantiin 10 henkilön rinnalle tai käsivarren yläosan sisäpinnalle 24 tunnin ajaksi. Sen jälkeen kun . näytteet kuorittiin pois, punoituksen, karstan ja turvotuksen aste havaittiin ja arvioitiin alla esitetyin pistein. Ärsytys indeksi 35 laskettiin jakamalla pisteiden summa henkilöiden kokonaismäärällä (se on 10).

36 102038

Punoituksen, karstan ja turvotuksen aste Pisteitä

Ei yhtään O

5 Näkyvä 1

Selvästi havaittava 2

Erittäin selvästi havaittava 3 10 Taulukko 10

Päällystysonri na isuudet O

Vapautuminen 326

Pitovoima (minuutteja) 33

Siirretyn nitroglyseriinin määrä 15 (mg/cam2) 0,652 Käyttöominaisuudet: Ei kuoriutumista 5/5

Osittainen kuoriutuminen 0/5

Sideainemateriaalin jäännös 0/5 20 Ärsytys 0 SP-tarttumisvoima (g/15 mm) 198

Esimerkki 12

Kopolymeeri, joka sisältää 5 painoprosenttia dodesyylimetakrylaattia, 25 5 painoprosenttia 2-etyyliheksyyliakrylaattia ja 90 painoprosenttia 2- etyyliheksyylimetakrylaattia, valmistettiin esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Kopolymeerin painokeskimääräinen molekyylipaino oli 1 700 000. Tätä kopolymeeriä käyttämällä valmistettiin annostelu-tavaltaan ihon läpäisevä nitroglyseriinin farmaseuttinen valmiste 30 esimerkin 11 mukaisella menetelmällä. Nitroglyseriinin vapautuminen ja tämän valmisteen käyttöominaisuudet arvioitiin. Arviointitulokset esitetään taulukossa 1 yhdessä alla esitetyn esimerkin 11 tulosten kanssa.

35 Esimerkki 13

Valmistettiin homopolymeeri käyttämällä 2-etyy 1 iheksyy 1 imetakrylaattia esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Polymeerin painokeskimääräinen molekyylipaino oli noin 1 750 000. Tätä polymeeriä käyttämällä valmistettiin esimerkin 11 menetelmän mukaisesti annostelutavaltaan ihon 37 102038 läpäisevä nitroglyseriinin farmaseuttinen valmiste. Nitroglyseriinin vapautuminen ja tämän valmisteen käyttöominaisuudet arvioitiin. Arviointitulokset esitetään taulukossa 11.

5 38 102038 .s

rH

3 c:g m ιο 'll ° ° •H -n

Ui § io in ^ o' o' ~ 8 5 in in •h in in

W

3 ^ VO 00 .p <*> o in

S'— n (N

n n

H H H

H ^ ^ I i 1 39 102038

Taulukko li osoittaa, että hcxsopolymeeri, joka on valmistettu 2-etyyliheksyylimetakrylaatista tai kopolymeeristä, jossa on 2-etyyli-metakrylaattia korkeana konsentraationa, on suhteellisen kova. Täten 5 (ko) polymeeriä sisältävän valmisteen nitroglyseriinin vapauttaminen on vähän alhaista. Kuitenkin valmisteen käyttöominaisuudet ovat tyydyttävät.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti annetaan käyttöön annostelu-10 tyypiltään ihon läpäisevä nitroglyseriinin farmaseuttinen valmiste, joka sisältää paineherkän sideainekerraksen, johon nitroglyseriini sisältyy lääkkeenä, ja pitkittää nitroglyseriinin vaikutuksen ainakin 24 tunniksi, ja annetaan käyttöön preparaatin valmistusmenetelmä. Koska esillä olevan keksinnön mikai aasaa nitroglyseriini valmisteessa käyte-15 tään spesifistä alkyyli (met) akrylaatti (ko) polymeeriä sideainepahja-materiaalina, valmisteella on nitroglyseriinin vapauttamisen korkea aste, joka johtuu nitroglyseriinin plastioitumisvaikutuksesta. Sen tähden valmistetta varten ei tarvita nitroglyseriinin korkeata konserrt-raatiota, eikä ole olemassa räjähdysvaaraa. Vieläpä tiivis valmiste voi 20 antaa riittävän määrän nitroglyseriiniä. Ennen kaikkea, koska valmiste sisältää piihappoarihydridiä, ja jos halutaan, rasvahapon alkyyli-esteriä, se ärsyttää ihoa erittäin vähän, ja sillä on erinomaiset käyttöcminaisuudet. Koska esillä olevan keksinnön mukaisella valmisteella on vain paineherkän sideainekerraksen ja taustavahvisteen 25 muodostama kaksikerroksinen rakenne, se voidaan valmistaa alhaisin kustannuksin ilman monimutkaisia prosesseja.

On ymmärrettävää, että erilaiset muunnokset ovat ammattimiehelle selviä ja hän tekee ne helposti poikkeamatta keksinnön piiristä ja hengestä.

30 Niinpä hakemukseen liitettyjen patenttivaatimusten tarkoituksena ei ole rajoittaa keksinnön piiriä, vaan pikenndnkin patenttivaatimukset on laadittu sisältämään kaikki patentoitavan uutuuden piirteet, jotka . sisältyvät esillä olevaan keksintöön, mukaanluettuina kaikki piirteet, joita alan ammattimies käsittelisi keksinnön kanssa samanarvoisina.

35

Claims (7)

1. 40 102038 Patenttivaatininkget
2. 1. Menetelmä annostelu tyypiltään ihon läpäisevän nitroglyseriinin farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pannaan orgaanisen liuottimen liuosta, joka sisältää alkyyli (met)akry-5 laatti (ko)polymeeriä, nitroglyseriiniä ja piihappoanhydridiä taus- tavahvisteen yhdelle pinnalle, joka ei läpäise lääkeaineita; ja kuivataan mainittu taustavahvisteen päälle päällystetty kerros, minkä tuloksena saadaan paineherkkä sideainekerros, jolloin mainittu (ko)-polymeeri sisältää pää(ko)polymeerikcmponentteina alkyyli(met)akry-10 laatteja, joissa on alkyyliryhmiä, joissa on hiiliatcmeita 6 tai sitä enennän, joihin alkyyli(met)akrylaatteihin kuuluu 2-etyyli-heksyylimetakrylaatti 40-100 painoprosentin konsentraationa mainittujen alkyyli(met)akrylaattien kokonaispainon perusteella laskettuna, mainitun orgaanisen liuottimen liukoisuusparametri on 8,9-9,9 ja 15 mainittu paineherkkä sideainekerros sisältää mainittua (ko)polymeeriä 35-85 painoprosentin konsentraationa, mainittua nitroglyseriiniä 10-30 painoprosentin konsentraationa ja mainittua piihappoanhydridiä 5-20 painoprosentin konsentraationa.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä annostelutyypiltään ihon läpäisevän nitroglyseriinin farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu kopolymeeri sisältää pää-kopolymeerikcmpanenttina 2-etyyliheksyylimetakrylaattia 40-90 painoprosentin konsentraationa mainitun alkyyli (met)akrylaatin kokonais-25 painon perusteella laskettuna.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä annostelutyypiltään ihon läpäisevän nitroglyseriinin farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainitulla (ko) polymeerillä pyörivällä 30 pallolla määritetty tarttumisarvo on 2 tai sitä alhaisempi, mitattuna JIS Z0237 -menetelmän mukaisesti, koemenetelmillä sideaineteippiä * tai sideainekalvoa varten.
5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä annostelutyypiltään 35 ihon läpäisevän nitroglyseriinin farmaseuttisen valmisteen valmis tamiseksi, tunnettu siitä, että mainitun orgaanisen liuottimen liuos sisältää rasvahapon alkyyliesteriä 25 painoprosentin tai sitä alhai- 4i 102038 sempana konsentraationa mainitun paineherkän sideainekerroksen kokonaispainon perusteella laskettuna.
6. 5. Patenttivaatimuksen l mukainen, annostelutyypiltään ihon läpäi-5 sevä nitroglyseriinin farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että mainittu piihappoanhydridi koostuu 20-80 painoprosentista hydrofobista piihappoanhydridiä ja 80-20 painoprosentista hydrofiilista piihappoanhydridiä.
7. 10 Patentkrav