JP4556039B2 - ペルゴリド含有経皮吸収治療システム（ｔｔｓ） - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は数日間に亘りペルゴリドを経皮投与するための経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）並びに溶剤を用いないその製法に関する。
【０００２】
経口投与される作用物質の生物学的利用能は往々にして不十分である。多くの作用物質の肝代謝は初めの肝臓通過で、不所望な濃度比、毒性副産物をもたらし、かつ作用の低減又は作用損失をもたらしうる。経口投与にたいして作用物質の経皮投与は様々な利点を有する。作用物質供給が長期間に亘りより良好に調節され、それにより高い血中濃度変動を回避することができる。加えて、治療に有効な必要用量を多くの場合、低減することができる。更に、プラスターは、一日に１回以上摂取しなければならない錠剤よりも患者に好まれることが多い。
【０００３】
過去には、作用物質の非経口投与の前記の欠点を克服するために、異なる疾患を治療するための様々な作用物質のための異なるデザインを有する数多くの経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）が考慮された。
【０００４】
例えば、多くの全身又は局所作用性作用物質に関する次に挙げる技術文献は、その用量制御システム又は全身放出システムをベースとするそれらの非経口投与を記載している。例えばこれらは次のものである：Ｕ．Ｓ．Ｐ３５９８１２２；３５９８１２３；３７３１６８３；３７９７４９４；４０３１８９４；４２０１２１１；４２８６５９２；４３１４５５７；４３７９４５４；４４３５１８０；４５５９２２２；４５６８３４３；４５７３９９５；４５８８５８０；４６４５５０２；４７０２２８２；４７８８０６２；４８１６２５８；４８４９２２６；４９０８０２７；４９４３４３５及び５００４６１０。
【０００５】
今世紀の６０年代後半には初め理論的に、半減期は短いが、高い効果及び良好な皮膚透過性を有する作用物質が、ＴＴＳによる安全かつ効果的な投与に好適であると推測されていた。ＴＴＳによる作用物質の経皮吸収投与の可能性に関する当初のこの期待はしかし、満たされなかった。この理由は主に天然の皮膚は、体内への非身体固有物質の侵入に対する完全なバリアとしてのその機能を保持するために、概観できない多様な特性を備えていることにある（Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, B.M.Knepp et al., CRC Critical Review and Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol.4, Issue 1(1987)参照）。
【０００６】
従って、経皮吸収投与は、多くの有利な特性の適当な組み合わせを有する、それら数少ない作用物質のためにのみ提供されている。特定の作用物質に関して、安全かつ効果的な経皮吸収投与を保障するこれらの必要な特性は、予想することができないという。
【０００７】
経皮吸収投与に好適な作用物質に対する要求は次である：
− 皮膚透過性、
− 作用物質によりプラスターの粘着性が悪影響を受けないこと、
− 皮膚刺激の回避、
− アレルギー反応の回避、
− 有利な薬動学的特性、
− 有利な薬力学的特性、
− 比較的広い治療ウィンドー
− 継続的投与を伴う治療学的適用で一定である代謝特性。
【０００８】
勿論、これら要求の前記リストは完全ではない。作用物質を経皮吸収投与のために使用することができるように、これらの要求全ての「正しい」組み合わせが価値がある。
【０００９】
作用物質に関する前記は同様に、それぞれの作用物質を含有するＴＴＳ組成物及びその構造的デザインにも当てはまる。
【００１０】
経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）は通常、不透過性のカバー層、剥離可能な保護層及び作用物質含有マトリックス又は半透過性膜を有する作用物質含有レザバーを備えているプラスターである。前者はマトリックスプラスターと、後者は膜システムと記載される。
【００１１】
カバー層には通常、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン等を使用するが、これらは、金属処理又は顔料処理されていてもよい。剥離可能な保護層には特にポリエステル、ポリプロピレンあるいはシリコン被覆及び／又はポリエチレン被覆を有する紙も該当する。
【００１２】
薬剤学的に慣用の作用物質含有マトリックスには、ポリアクリレート、シリコーン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、スチレン／ブタジエンコポリマー又はスチレン／イソプレン−コポリマーをベースとする物質を使用する。
【００１３】
膜システムで使用される膜は、微孔質又は半透過性であってよく、かつ通常、不活性なポリマー、殊にポリプロピレン、ポリビニルアセテート又はシリコーンをベースとして形成される。
【００１４】
作用物質含有マトリックス組成物は自己粘着性でありうるが、使用作用物質によっては自己粘着性ではない作用物質含有マトリックスも生じることがあり、その結果としてこれにより、プラスター又はＴＴＳに構造的にオーバーテープを備えなければならない。
【００１５】
作用物質の必要な流出速度を保障するために往々にして、皮膚吸収促進剤、例えばそれぞれ一価又は多価の、かつそれぞれ８個までのＣ原子を含有する脂肪族、環式脂肪族及び／又は芳香−脂肪族アルコール、アルコール−／水−混合物、それぞれ８〜１８個の炭素原子を含有する飽和及び／又は不飽和脂肪族アルコール、それぞれ８〜１８個の炭素原子を含有する飽和及び／又は不飽和脂肪酸及び／又はそのエステル並びにビタミンが添加物として必要である。
【００１６】
更に往々にして、安定剤、例えばポリビニルピロリドン、α−トコフェロールスクシネート、プロピルガレート、メチオニン、システイン及び／又はシステイン−ヒドロクロリド、作用物質含有マトリックスを添加する。
【００１７】
前記のように、数多くのＴＴＳ構造及びこのために使用される材料が公知である。勿論、薬剤がＴＴＳの形で薬剤的要求を満たすためには、多くの相互作用的要求を考慮しなければならない。
【００１８】
次の問題を、作用物質含有ＴＴＳの開発の際には考慮しなければならない：
1. 皮膚を介しての作用物質の治療学的に必要な透過率を達成するために多くの場合、ポリマーマトリックスの高い作用物質負荷が必要である。投与の終了後にＴＴＳ中に残留する作用物質は治療学的に利用されずにプラスターと共に廃棄される。しかしこのことは、殊に高作用性かつ高価な作用物質の場合には環境保護及び経費的な理由から不所望である。
【００１９】
2. 作用物質負荷及び場合により付加的に皮膚吸収促進剤を負荷されたポリマーマトリックスは比較的長い貯蔵では物理的に安定ではない。殊には作用物質再結晶が生じることがあり、これはＴＴＳの作用物質放出能の制御不可能な低下をもたらす。
【００２０】
3. 作用物質及び／又は皮膚吸収促進剤でのポリマー担体材料の高い負荷は、自己接着性ポリマーフィルムの場合、経皮吸収系の最適な接着特性の調節を困難にする。
【００２１】
4. 数日に亘る使用では作用物質吸収速度が不所望に低下し、付加的な調節層及び／又は調節成分を必要とする。
【００２２】
5. 作用物質負荷層を有機溶液から製造する場合、乾燥工程の後に作用物質含有層中に溶剤残留物が残留するという問題が生じる。加えて、製造の間に揮発性助剤が不所望に蒸発する危険性がある。システムの生理学的安定性及び皮膚相容性の理由から通常、完全に溶剤フリーであることが望ましいので、レザバーを場合により、いくつかの層に入れ込まなければならない。このことはこの場合にも、製造コストの増大をもたらす。
【００２３】
前記の問題は従って、経皮吸収治療システムの数多くの実施態様をもたらし、これは従来技術では、この範囲に反映している。
【００２４】
このための比較的新しい概観は例えばＵＳ５６６２９２６（Wick et al., 1997)にある。この文献は、作用物質、有利にはニコチンが均一に分配されているモノリス型熱可塑性ポリマーフィルムを含有する経皮吸収システム、並びに作用成分とポリマー賦形剤とをポリマー溶融物中で温度１７０〜２００℃で混合することによるこの作用物質含有層の溶剤フリー製造のための方法を記載している。皮膚上に作用物質含有マトリックスフィルムを固定するために、作用物質マトリックス上に施与される付加的な接触−接着剤フィルム及び必要な場合には、付加的な、面積のより大きいプラスターを使用するが、このプラスターは皮膚とは逆のマトリックス面上で、作用物質含有ポリマーフィルムに施与される。
【００２５】
経皮吸収システム又は作用物質プラスターのための同様の構造原理は、ペルゴリド含有プラスター組成物のためのＰＣＴ／ＵＳ９６／０９６９２及びＤＥ１９６２６６２１にも記載されている。両文献によると、ポリマーマトリックスからのペルゴリドの皮膚透過は特殊な吸収促進剤により高めることができる。ＰＣＴ／ＵＳ９６／０９６９２では、ペルゴリドを添加するための、作用物質賦形剤として使用されるエチレン−ビニルアセテート（ＥＶＡ）−コポリマーを好適な有機溶剤に溶かす。ＤＥ１９６２６６２１では、作用物質を有機溶剤中のポリマー溶液に分散させることにより、ペルゴリドを作用物質賦形剤として使用されるアクリレートポリマー中に添加する。膜の製造はそれぞれ引き続き、被覆及び、相応するポリマー−／作用物質−／吸収促進剤混合物からの有機溶剤の除去により行う。
【００２６】
パーキンソン病の治療のために、ＰＣＴ／ＵＳ９６／０９６９２では０．１〜１ｎｇ／ｍｌの範囲のペルゴリド−プラズマ濃度、即ち少なくとも１００μｇ／ｈ、有利には１５０μｇ／ｈの放出速度を試みている。
【００２７】
経皮吸収システムの開発では、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルベースのポリマーが、数多くの作用物質に関するその比較的良好な吸収及び放出能の故に特に重要である。ポリ（メタ）アクリレートベースのマトリックスシステムを製造する際の溶剤使用を回避するために、ＤＥ４３１００１２中には、ポリ（メタ）アクリレートの混合物からなる１つ以上の層が構造化され、かつ溶融物から製造されていて、かつ第１の混合物成分が官能基を含有する（メタ）アクリルポリマーからなり、第２の混合物成分が流動特性を調節し、かつ少量だけが官能基に含有される経皮吸収治療システムが記載されている。官能基を有するポリ（メタ）アクリレートを伴う組成システムは皮膚での、もしくは皮膚を介しての作用物質の調節的放出及び簡単な製法を可能にするという。しかし、溶剤ベースの方法に対するこの製造の利点はこのようなシステムの場合、経験的に一連の欠点に相対しており、これは、次の点によりもたらされる：
1. （１）ポリマー溶融物の製造の際の、（２）作用物質の均一な添加の際の、かつ／又は（３）ポリマー溶融物中での、かつ／又は作用物質含有ポリマー膜の貯蔵の間の分解反応の高いリスクを伴う、好適な担体材料への熱い作用物質含有材料の被覆の際の、全てのＴＴＳ成分の比較的長く続く熱的負荷。
【００２８】
2. 作用物質含有ポリマーマトリックスの製造の間に、溶融物で共有結合によりアクリレートコポリマーを架橋させることが不可能である故の、ポリ（メタ）アクリレート含有層の粘着バランスの最適化の際の困難性；このことは、皮膚上での使用の際に、かつ／又は貯蔵の際にポリマー材料のコールドフローが生じうるという問題と結びついている。
【００２９】
前記のように、多くのプラスター構造及びこのために使用される材料が公知である。それにも関わらず今日まで、経皮吸収治療システムで添加される作用物質の多くに、ＴＴＳを利用できるように大きな要求が存在し、これは、構造的に面倒でなく治療学的に必要な作用物質放出を可能にし、かつその成分の総合的観点で最適な関連であるようなものである。このことは、経皮的に投与しなければならない場合の、作用物質ペルゴリドに関しても当てはまる。
【００３０】
治療学的には、パーキンソン病を治療するためにペルゴリドを単独で、又は更なる作用物質と組み合わせて使用する。不所望な作用、例えば幻覚、めまい、吐き気及びおう吐をもたらしうる、胃−腸路及び最初の肝臓通過の迂回下での血中のペルゴリドの濃度ピークは回避されるので、ＴＴＳによるペルゴリドの経皮投与は望ましい。肝臓での「一次通過」代謝の迂回により経口投与に対して、ペルゴリドの生物学的利用能が高まりうるか、もしくは治療学的に望ましい効果を達成するために必要な全用量を低減することができる。
【００３１】
従って本発明の課題は、ペルゴリドを用いるＴＴＳの前記欠点を回避し、かつ構造的に簡単で、皮膚相容性で、比較的長い貯蔵期間及び投与期間に亘って物理学的及び化学的に安定なＴＴＳをペルゴリドの経皮投与のために提供することであり、その際、このＴＴＳは
ａ）面積単位当たり少ない作用物質負荷で、可能な限り多くの作用物質を皮膚に、かつ皮膚を介して放出し、
ｂ）投与の終了後には、含有される作用物質が可能な限り完全に皮膚に放出されていて、かつ
ｃ）溶剤不含である。
【００３２】
この課題を解決するために、ＴＴＳ及び溶剤を用いないその製法を提供するが、その特別な組成は意外にも、前記の課題を満たすものである。これはペルゴリド含有マトリックス組成物を層の形で含有し、その際、マトリックス組成物はアンモニオ基含有（メタ）アクリレートコポリマー又は、アミノ基含有（メタ）アクリレートコポリマー及びカルボキシル基含有（メタ）アクリレートポリマーからなる混合物、プロピレングリコール１０〜５０質量％、ペルゴリド又はその薬剤学的に認容性の塩（塩基として算出）５．０質量％を含有し、かつこれは、適用位置の放出面積を除き、皮膚に固定するための、より面積の広い作用物質不含プラスターに囲まれている。
【００３３】
本発明では、次に記載の概念及び／又は言葉は次のような意味である：
ａ）「溶剤不含」：ポリマーマトリックスの製造のために、いわゆる「溶剤ベース法」で行われるように製法の過程で再び十分に除去される溶剤を使用しない。
【００３４】
ｂ）「数日」：このＴＴＳを１〜３日の治療学的使用のために皮膚に適用することができる。
【００３５】
ｃ）「固溶体」：薬剤学的作用物質がプラスターマトリックス中に分子分散的に分散して存在する。
【００３６】
本発明の組成物及び該ＴＴＳの構造デザインの故に、プロピレングリコールが長期貯蔵でプラスターマトリックスから流出することなく、高い割合のプロピレングリコールをポリマーマトリックス中に安定に導入することができることは意外である。
【００３７】
有利な実施形ではポリマーマトリックス中にペルゴリド又はその製剤学的に認容性の塩（塩基として算出）０．５〜２質量％が含有されている。
【００３８】
ペルゴリドはＴＴＳ中に遊離塩基として、又はその薬剤学的に使用可能な酸付加塩、例えばペルゴリド−塩酸塩、−酢酸塩又は−メシレートの形でポリマーマトリックス中に含有されていてよい。有利にはポリマーマトリックス中にはペルゴリドメシレートが含有されている。
【００３９】
もう１つの実施態様では、ペルゴリド含有マトリックス組成物は、１種以上の資質親和性皮膚吸収促進剤及び／又は１種以上の軟化剤を含有する。
【００４０】
好適な皮膚吸収促進剤は例えばそれぞれ８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和の脂肪酸、一価又は多価脂肪族アルコールとのそのエステル又はそれぞれ８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和脂肪族アルコールである。
【００４１】
有利にはペルゴリド含有マトリックス組成物中にはプロピレングリコールモノラウレートが皮膚吸収促進剤として含有されている。
【００４２】
好適な軟化剤は例えば、クエン酸とそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルカノールとのトリエステル、グリセロールとそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルカン酸とのトリエステル、フタル酸とそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルカノールとのジエステル及び分子量５０００〜１００００を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである。
【００４３】
有利に含有される軟化剤はクエン酸トリブチルエステル及び／又はクエン酸トリエチルエステルである。
【００４４】
本発明のもう１つの実施態様では、ＴＴＳの担体シートはマトリックス面に金属蒸気被覆又は酸化物被覆を有する。
【００４５】
本発明のＴＴＳは次に記載の方法で製造することができる。
【００４６】
被覆可能なペルゴリド含有マトリックス組成物を溶融物抽出により製造するが、その際、アンモニオ基含有（メタ）アクリレートコポリマー又は、アミノ基含有（メタ）アクリレートコポリマーとカルボキシル基含有（メタ）アクリレートポリマーからなる混合物からなる均一な、１５０℃までの熱さのポリマー溶融物、プロピレングリコール１０〜５０質量％、ペルゴリド又はその薬剤学的に認容性の塩（ペルゴリド塩基として算出して）５．０質量％並びに場合により１種以上の皮膚吸収促進剤及び／又は１種以上の軟化剤を連続的に０．０２〜０．４ｍｍの厚さで担体上に被覆し、得られた２層ラミネートにカバー層を設け、かつこの上に、より大きな、作用物質不含のプラスターを皮膚の上にＴＴＳを固定するために施与する。
【００４７】
いわゆる「バッチ法」と比較して本発明の方法の主な利点は、作用物質を含有するポリマーマトリックスを（Ｉ）有機溶剤を使用することなく製造し、かつ（ＩＩ）作用物質含有マトリックス組成物の調製及び作用物質含有層へのその更なる加工を連続的かつコストの低い方法工程で行うことにある：プロセス時間を数分に短縮することができる。作用物質含有ポリマー溶融物での分解反応の危険はこれによりかなり、除くことができる。
【００４８】
更に、ペルゴリド含有ポリマー材料の連続的な製造により、拡大問題が回避される、即ちバッチサイズもしくはチャージサイズが増大すると、作用物質含有ポリマー溶融物及びラミネートを製造するために、通常、時間的及び経費的に無駄な設備処置、修飾処置及び確認処置並びに場合によりレセプタ変換と結びついているより大きな製造装置への交換が必要がない。
【００４９】
本発明のＴＴＳのデザインを図１に示した。
【００５０】
これは、作用物質含有ポリマーマトリックス（１）、剥離可能な保護シート（５）、内部カバーシート（２）並びに、担体シート（４）及び粘着フィルム（３）からなるオーバーテープからなる。
【００５１】
本発明を次の例で詳述する。
【００５２】
例１〜４
２つの配量素子を備えた同方向に作動する二軸スクリュー押出機に連続的に、固体成分もしくは均一な固体混合物（成分Ａ）並びに液体成分Ｂを２つの連続する方法帯域で充填する（成分Ａ及びＢの組成のために；第１表参照）。このバッチを１ｋｇ／ｈの全処理率で、１４０℃の温度で溶融押し出しし、その際、配量素子１からは成分Ａを第１の処理部へ、かつ液体配量素子２からは成分もしくは溶液Ｂを第２の処理部へ連続的に秤量導入する（配量速度、第２表）。押出機から排出した後に、得られた熱いペルゴリド含有ポリマー溶融物を直接、約１００μｍ厚のポリエステルシート（＝保護シート（５））に、ポリマー材料の施与密度が約５０ｇ／ｍ2になるように被覆する。保護シート及びマトリックス組成物からなる２層ラミネートを冷却の後に、約２０μｍ厚のポリエステルシート（＝内部カバーシート（２））でカバーする。
【００５３】
得られたテープ状の三層ラミネートから輪郭５ｃｍ2のサイズのマトリックスピースを打ち抜くが、その際、内部カバーシート（２）及び作用物質含有ポリマーマトリックス（１）は切り離すが、保護シート（５）は切り離さない。生じる中間部分を分離する。サイズに打ち抜かれたＴＴＳマトリックスを有する、得られたテープ状ラミネート上に、架橋されたアクリレートコポリマーをベースとする接着フィルム（３）及びポリウレタンからなる（外側）担体シート（４）からなる２層でデザインされた自己粘着性オーバーテープを接着する。生じたラミネートを成分（１）、（２）、（３）、（４）、（５）からなる２０ｃｍ2までの大きさのプラスターに、図１と同様に打ち抜く。
【００５４】
【表１】
【００５５】
１） メタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメチルアクリレートからなるコポリマー；Technical Code of Practice Preparation Eudragit 4110D（05／97, Messrs Roehm, Darmstadt, Germany)による水性分散液Eudragit 4110Dのポリマー成分に相応。
【００５６】
２） ジメチルアミノエチルメチルアクリレート並びにギ酸及びブチル酸との中性メタクリル酸エステルからなるコポリマー；Standard Sheet Eudragit 100(01/96, Messrs Roehm, Darmstadt, Germany)に相応。
【００５７】
３） アクリル酸−及びメタクリル酸エステルからなるコポリマー、ＵＳＰ２３／ＮＦ１８による「アミノメタクリレートコポリマー」タイプＢに相応。
【００５８】
【表２】
【００５９】
インビトロでのペルゴリドの流量測定
ａ）マウスの皮膚での流量測定
打ち抜き面積２．５ｃｍ2を有するＴＴＳマトリックスを、水平拡散セル(horizontal diffusion cell）中で無毛マウスの腹部と背中の皮膚の角質層面上に固定する。直ちにその後、セルのアクセプタチャンバーを気泡のないように、予め温度３２℃にしたリン酸緩衝液ｐＨ６．２（Ph. Eur., pH6.4r;リン酸でｐＨ６．２に調節）で充填し、かつ放出媒体を３２±０．５℃に温度調節する。
【００６０】
サンプルを採取したら（３；６；２４；３０；４８；５４及び７２時間後）、放出媒体を３２±０．５℃に温度調節された新たな媒体と交換する。
【００６１】
放出媒体又はアクセプタ媒体中のペルゴリドメシレートの量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて下記の条件下で測定する。固定相：Supelcosil LC-8-DB, ７５ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ；４５℃；カラム温度：４０℃；溶離剤：水５５０体積部、メタノール４５０体積部及びジブチルアミン１．７体積部、リン酸でｐＨ３．０に調節；検出：蛍光、励起波長＝２８０ｎｍ、発光波長＝３４６ｎｍ；流出速度：１．５ｍｌ／分；注入容量：２５μｌ。
【００６２】
ｂ）ヒトの皮膚での流量測定
女性の腹部からの、−１８℃で最高８週間貯蔵された皮膚のサンプルを使用した。流量測定で使用される皮膚片を、６０℃までに加熱された水中で熱分離（Klingman & Christopher, 88, Arch. Dermatol. 702(1963))により真皮を分離することにより調製し、得られた表皮膜を濾紙上で−１８℃で最高１週間貯蔵し、かつ測定を実施する一晩前に解凍する。
【００６３】
ＴＴＳマトリックスを放出又は拡散域１ｃｍ2を有する変性Franz セル中で、摘出された皮膚調製物の角質層側に固定した。直ちにこの後、セル（２．３ｃｍ3容量）のアクセプタチャンバを気泡のないように、リン酸緩衝液ｐＨ６．２（Ph. Eur., pH6.4 R; リン酸でｐＨ６．２に調節）で充填し、かつ放出媒体を３７±０．５℃に温度調節した（使用拡散セル中の皮膚表面温度３２℃で）。
【００６４】
サンプルを採取したら（３；６；９；１２；２４；３６；４８時間後）、放出媒体を新たな温度調節された媒体と交換した。
【００６５】
放出媒体又はアクセプタ媒体中のペルゴリドメシレートの量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて下記の条件下で測定する。固定相：Supelcosil LC-8-DB, １５０ｍｍ×４．３ｍｍ、３μｍ；４５℃；カラム温度：４０℃；溶離剤：水５５体積部、メタノール４５体積部及びジブチルアミン１．７体積部、リン酸でｐＨ３．０に調節；検出：ＵＶ２８０ｎｍ；流出速度：１．０ｍｌ／分；注入容量：２０μｌ。
【００６６】
例１から３による試験サンプルに関する調査結果を第３表にまとめた。第４表には、ＰＣＴ／ＵＳ９６／０９６９２による従来技術から公知のポリマーマトリックスシステム又は溶液の流出速度が包含されていて、その際、これらは、５〜１０質量％及び２及び５質量％のペルゴリド質量パーセンテージをそれぞれ有する。
【００６７】
本発明によるＴＴＳは１質量％未満の割合しか有しない、従って比較例と比較して活性物質の明らかに低い負荷にも関わらず、ペルゴリドを意外な早い速度で皮膚を通過して放出したことを流出速度の比較は示している。従って、僅か０．８７％の活性物質割合を２．４μｇ／ｃｍ2／ｈで含有する本発明によるＴＴＳ中に含有される例２によるマトリックスでさえ、１０質量％までのペルゴリド割合並びに皮膚吸収促進剤の高い割合を有するＰＣＴ／ＵＳ９６／０９６９２のマトリックス処方物全てよりも高い、ヒトの皮膚での流出速度を有する。この結果はかなり驚異的である。それというのも、この流出速度測定は３２℃、即ちＰＣＴ／ＵＳ９６／０９６９２においてよりも３℃低い温度に加温されたアクセプタ媒体を用いて、従って活性物質の透過に関して明らかにより不利な条件下に実施されるためである。
【００６８】
更に、本発明でのＴＴＳ中に含有されるペルゴリド量は、実験期間２日間で皮膚を介して実質的に定量で放出されうることが判明している。投与の終了後に、有効で、ＴＴＳ中に残留する高価な活性物質の残量を回避することができるので、このことは特に有利である。
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明によるＴＴＳの１実施態様を示す図。
【符号の説明】
１ 作用物質含有ポリマーマトリックス、２ 内部カバーシート、３ 粘着フィルム、４ 担体シート、５ 剥離可能な保護シート
本発明は数日間に亘りペルゴリドを経皮投与するための経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）並びに溶剤を用いないその製法に関する。
【０００２】
経口投与される作用物質の生物学的利用能は往々にして不十分である。多くの作用物質の肝代謝は初めの肝臓通過で、不所望な濃度比、毒性副産物をもたらし、かつ作用の低減又は作用損失をもたらしうる。経口投与にたいして作用物質の経皮投与は様々な利点を有する。作用物質供給が長期間に亘りより良好に調節され、それにより高い血中濃度変動を回避することができる。加えて、治療に有効な必要用量を多くの場合、低減することができる。更に、プラスターは、一日に１回以上摂取しなければならない錠剤よりも患者に好まれることが多い。
【０００３】
過去には、作用物質の非経口投与の前記の欠点を克服するために、異なる疾患を治療するための様々な作用物質のための異なるデザインを有する数多くの経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）が考慮された。
【０００４】
例えば、多くの全身又は局所作用性作用物質に関する次に挙げる技術文献は、その用量制御システム又は全身放出システムをベースとするそれらの非経口投与を記載している。例えばこれらは次のものである：Ｕ．Ｓ．Ｐ３５９８１２２；３５９８１２３；３７３１６８３；３７９７４９４；４０３１８９４；４２０１２１１；４２８６５９２；４３１４５５７；４３７９４５４；４４３５１８０；４５５９２２２；４５６８３４３；４５７３９９５；４５８８５８０；４６４５５０２；４７０２２８２；４７８８０６２；４８１６２５８；４８４９２２６；４９０８０２７；４９４３４３５及び５００４６１０。
【０００５】
今世紀の６０年代後半には初め理論的に、半減期は短いが、高い効果及び良好な皮膚透過性を有する作用物質が、ＴＴＳによる安全かつ効果的な投与に好適であると推測されていた。ＴＴＳによる作用物質の経皮吸収投与の可能性に関する当初のこの期待はしかし、満たされなかった。この理由は主に天然の皮膚は、体内への非身体固有物質の侵入に対する完全なバリアとしてのその機能を保持するために、概観できない多様な特性を備えていることにある（Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, B.M.Knepp et al., CRC Critical Review and Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol.4, Issue 1(1987)参照）。
【０００６】
従って、経皮吸収投与は、多くの有利な特性の適当な組み合わせを有する、それら数少ない作用物質のためにのみ提供されている。特定の作用物質に関して、安全かつ効果的な経皮吸収投与を保障するこれらの必要な特性は、予想することができないという。
【０００７】
経皮吸収投与に好適な作用物質に対する要求は次である：
− 皮膚透過性、
− 作用物質によりプラスターの粘着性が悪影響を受けないこと、
− 皮膚刺激の回避、
− アレルギー反応の回避、
− 有利な薬動学的特性、
− 有利な薬力学的特性、
− 比較的広い治療ウィンドー
− 継続的投与を伴う治療学的適用で一定である代謝特性。
【０００８】
勿論、これら要求の前記リストは完全ではない。作用物質を経皮吸収投与のために使用することができるように、これらの要求全ての「正しい」組み合わせが価値がある。
【０００９】
作用物質に関する前記は同様に、それぞれの作用物質を含有するＴＴＳ組成物及びその構造的デザインにも当てはまる。
【００１０】
経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）は通常、不透過性のカバー層、剥離可能な保護層及び作用物質含有マトリックス又は半透過性膜を有する作用物質含有レザバーを備えているプラスターである。前者はマトリックスプラスターと、後者は膜システムと記載される。
【００１１】
カバー層には通常、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン等を使用するが、これらは、金属処理又は顔料処理されていてもよい。剥離可能な保護層には特にポリエステル、ポリプロピレンあるいはシリコン被覆及び／又はポリエチレン被覆を有する紙も該当する。
【００１２】
薬剤学的に慣用の作用物質含有マトリックスには、ポリアクリレート、シリコーン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、スチレン／ブタジエンコポリマー又はスチレン／イソプレン−コポリマーをベースとする物質を使用する。
【００１３】
膜システムで使用される膜は、微孔質又は半透過性であってよく、かつ通常、不活性なポリマー、殊にポリプロピレン、ポリビニルアセテート又はシリコーンをベースとして形成される。
【００１４】
作用物質含有マトリックス組成物は自己粘着性でありうるが、使用作用物質によっては自己粘着性ではない作用物質含有マトリックスも生じることがあり、その結果としてこれにより、プラスター又はＴＴＳに構造的にオーバーテープを備えなければならない。
【００１５】
作用物質の必要な流出速度を保障するために往々にして、皮膚吸収促進剤、例えばそれぞれ一価又は多価の、かつそれぞれ８個までのＣ原子を含有する脂肪族、環式脂肪族及び／又は芳香−脂肪族アルコール、アルコール−／水−混合物、それぞれ８〜１８個の炭素原子を含有する飽和及び／又は不飽和脂肪族アルコール、それぞれ８〜１８個の炭素原子を含有する飽和及び／又は不飽和脂肪酸及び／又はそのエステル並びにビタミンが添加物として必要である。
【００１６】
更に往々にして、安定剤、例えばポリビニルピロリドン、α−トコフェロールスクシネート、プロピルガレート、メチオニン、システイン及び／又はシステイン−ヒドロクロリド、作用物質含有マトリックスを添加する。
【００１７】
前記のように、数多くのＴＴＳ構造及びこのために使用される材料が公知である。勿論、薬剤がＴＴＳの形で薬剤的要求を満たすためには、多くの相互作用的要求を考慮しなければならない。
【００１８】
次の問題を、作用物質含有ＴＴＳの開発の際には考慮しなければならない：
1. 皮膚を介しての作用物質の治療学的に必要な透過率を達成するために多くの場合、ポリマーマトリックスの高い作用物質負荷が必要である。投与の終了後にＴＴＳ中に残留する作用物質は治療学的に利用されずにプラスターと共に廃棄される。しかしこのことは、殊に高作用性かつ高価な作用物質の場合には環境保護及び経費的な理由から不所望である。
【００１９】
2. 作用物質負荷及び場合により付加的に皮膚吸収促進剤を負荷されたポリマーマトリックスは比較的長い貯蔵では物理的に安定ではない。殊には作用物質再結晶が生じることがあり、これはＴＴＳの作用物質放出能の制御不可能な低下をもたらす。
【００２０】
3. 作用物質及び／又は皮膚吸収促進剤でのポリマー担体材料の高い負荷は、自己接着性ポリマーフィルムの場合、経皮吸収系の最適な接着特性の調節を困難にする。
【００２１】
4. 数日に亘る使用では作用物質吸収速度が不所望に低下し、付加的な調節層及び／又は調節成分を必要とする。
【００２２】
5. 作用物質負荷層を有機溶液から製造する場合、乾燥工程の後に作用物質含有層中に溶剤残留物が残留するという問題が生じる。加えて、製造の間に揮発性助剤が不所望に蒸発する危険性がある。システムの生理学的安定性及び皮膚相容性の理由から通常、完全に溶剤フリーであることが望ましいので、レザバーを場合により、いくつかの層に入れ込まなければならない。このことはこの場合にも、製造コストの増大をもたらす。
【００２３】
前記の問題は従って、経皮吸収治療システムの数多くの実施態様をもたらし、これは従来技術では、この範囲に反映している。
【００２４】
このための比較的新しい概観は例えばＵＳ５６６２９２６（Wick et al., 1997)にある。この文献は、作用物質、有利にはニコチンが均一に分配されているモノリス型熱可塑性ポリマーフィルムを含有する経皮吸収システム、並びに作用成分とポリマー賦形剤とをポリマー溶融物中で温度１７０〜２００℃で混合することによるこの作用物質含有層の溶剤フリー製造のための方法を記載している。皮膚上に作用物質含有マトリックスフィルムを固定するために、作用物質マトリックス上に施与される付加的な接触−接着剤フィルム及び必要な場合には、付加的な、面積のより大きいプラスターを使用するが、このプラスターは皮膚とは逆のマトリックス面上で、作用物質含有ポリマーフィルムに施与される。
【００２５】
経皮吸収システム又は作用物質プラスターのための同様の構造原理は、ペルゴリド含有プラスター組成物のためのＰＣＴ／ＵＳ９６／０９６９２及びＤＥ１９６２６６２１にも記載されている。両文献によると、ポリマーマトリックスからのペルゴリドの皮膚透過は特殊な吸収促進剤により高めることができる。ＰＣＴ／ＵＳ９６／０９６９２では、ペルゴリドを添加するための、作用物質賦形剤として使用されるエチレン−ビニルアセテート（ＥＶＡ）−コポリマーを好適な有機溶剤に溶かす。ＤＥ１９６２６６２１では、作用物質を有機溶剤中のポリマー溶液に分散させることにより、ペルゴリドを作用物質賦形剤として使用されるアクリレートポリマー中に添加する。膜の製造はそれぞれ引き続き、被覆及び、相応するポリマー−／作用物質−／吸収促進剤混合物からの有機溶剤の除去により行う。
【００２６】
パーキンソン病の治療のために、ＰＣＴ／ＵＳ９６／０９６９２では０．１〜１ｎｇ／ｍｌの範囲のペルゴリド−プラズマ濃度、即ち少なくとも１００μｇ／ｈ、有利には１５０μｇ／ｈの放出速度を試みている。
【００２７】
経皮吸収システムの開発では、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルベースのポリマーが、数多くの作用物質に関するその比較的良好な吸収及び放出能の故に特に重要である。ポリ（メタ）アクリレートベースのマトリックスシステムを製造する際の溶剤使用を回避するために、ＤＥ４３１００１２中には、ポリ（メタ）アクリレートの混合物からなる１つ以上の層が構造化され、かつ溶融物から製造されていて、かつ第１の混合物成分が官能基を含有する（メタ）アクリルポリマーからなり、第２の混合物成分が流動特性を調節し、かつ少量だけが官能基に含有される経皮吸収治療システムが記載されている。官能基を有するポリ（メタ）アクリレートを伴う組成システムは皮膚での、もしくは皮膚を介しての作用物質の調節的放出及び簡単な製法を可能にするという。しかし、溶剤ベースの方法に対するこの製造の利点はこのようなシステムの場合、経験的に一連の欠点に相対しており、これは、次の点によりもたらされる：
1. （１）ポリマー溶融物の製造の際の、（２）作用物質の均一な添加の際の、かつ／又は（３）ポリマー溶融物中での、かつ／又は作用物質含有ポリマー膜の貯蔵の間の分解反応の高いリスクを伴う、好適な担体材料への熱い作用物質含有材料の被覆の際の、全てのＴＴＳ成分の比較的長く続く熱的負荷。
【００２８】
2. 作用物質含有ポリマーマトリックスの製造の間に、溶融物で共有結合によりアクリレートコポリマーを架橋させることが不可能である故の、ポリ（メタ）アクリレート含有層の粘着バランスの最適化の際の困難性；このことは、皮膚上での使用の際に、かつ／又は貯蔵の際にポリマー材料のコールドフローが生じうるという問題と結びついている。
【００２９】
前記のように、多くのプラスター構造及びこのために使用される材料が公知である。それにも関わらず今日まで、経皮吸収治療システムで添加される作用物質の多くに、ＴＴＳを利用できるように大きな要求が存在し、これは、構造的に面倒でなく治療学的に必要な作用物質放出を可能にし、かつその成分の総合的観点で最適な関連であるようなものである。このことは、経皮的に投与しなければならない場合の、作用物質ペルゴリドに関しても当てはまる。
【００３０】
治療学的には、パーキンソン病を治療するためにペルゴリドを単独で、又は更なる作用物質と組み合わせて使用する。不所望な作用、例えば幻覚、めまい、吐き気及びおう吐をもたらしうる、胃−腸路及び最初の肝臓通過の迂回下での血中のペルゴリドの濃度ピークは回避されるので、ＴＴＳによるペルゴリドの経皮投与は望ましい。肝臓での「一次通過」代謝の迂回により経口投与に対して、ペルゴリドの生物学的利用能が高まりうるか、もしくは治療学的に望ましい効果を達成するために必要な全用量を低減することができる。
【００３１】
従って本発明の課題は、ペルゴリドを用いるＴＴＳの前記欠点を回避し、かつ構造的に簡単で、皮膚相容性で、比較的長い貯蔵期間及び投与期間に亘って物理学的及び化学的に安定なＴＴＳをペルゴリドの経皮投与のために提供することであり、その際、このＴＴＳは
ａ）面積単位当たり少ない作用物質負荷で、可能な限り多くの作用物質を皮膚に、かつ皮膚を介して放出し、
ｂ）投与の終了後には、含有される作用物質が可能な限り完全に皮膚に放出されていて、かつ
ｃ）溶剤不含である。
【００３２】
この課題を解決するために、ＴＴＳ及び溶剤を用いないその製法を提供するが、その特別な組成は意外にも、前記の課題を満たすものである。これはペルゴリド含有マトリックス組成物を層の形で含有し、その際、マトリックス組成物はアンモニオ基含有（メタ）アクリレートコポリマー又は、アミノ基含有（メタ）アクリレートコポリマー及びカルボキシル基含有（メタ）アクリレートポリマーからなる混合物、プロピレングリコール１０〜５０質量％、ペルゴリド又はその薬剤学的に認容性の塩（塩基として算出）５．０質量％を含有し、かつこれは、適用位置の放出面積を除き、皮膚に固定するための、より面積の広い作用物質不含プラスターに囲まれている。
【００３３】
本発明では、次に記載の概念及び／又は言葉は次のような意味である：
ａ）「溶剤不含」：ポリマーマトリックスの製造のために、いわゆる「溶剤ベース法」で行われるように製法の過程で再び十分に除去される溶剤を使用しない。
【００３４】
ｂ）「数日」：このＴＴＳを１〜３日の治療学的使用のために皮膚に適用することができる。
【００３５】
ｃ）「固溶体」：薬剤学的作用物質がプラスターマトリックス中に分子分散的に分散して存在する。
【００３６】
本発明の組成物及び該ＴＴＳの構造デザインの故に、プロピレングリコールが長期貯蔵でプラスターマトリックスから流出することなく、高い割合のプロピレングリコールをポリマーマトリックス中に安定に導入することができることは意外である。
【００３７】
有利な実施形ではポリマーマトリックス中にペルゴリド又はその製剤学的に認容性の塩（塩基として算出）０．５〜２質量％が含有されている。
【００３８】
ペルゴリドはＴＴＳ中に遊離塩基として、又はその薬剤学的に使用可能な酸付加塩、例えばペルゴリド−塩酸塩、−酢酸塩又は−メシレートの形でポリマーマトリックス中に含有されていてよい。有利にはポリマーマトリックス中にはペルゴリドメシレートが含有されている。
【００３９】
もう１つの実施態様では、ペルゴリド含有マトリックス組成物は、１種以上の資質親和性皮膚吸収促進剤及び／又は１種以上の軟化剤を含有する。
【００４０】
好適な皮膚吸収促進剤は例えばそれぞれ８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和の脂肪酸、一価又は多価脂肪族アルコールとのそのエステル又はそれぞれ８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和脂肪族アルコールである。
【００４１】
有利にはペルゴリド含有マトリックス組成物中にはプロピレングリコールモノラウレートが皮膚吸収促進剤として含有されている。
【００４２】
好適な軟化剤は例えば、クエン酸とそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルカノールとのトリエステル、グリセロールとそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルカン酸とのトリエステル、フタル酸とそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルカノールとのジエステル及び分子量５０００〜１００００を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである。
【００４３】
有利に含有される軟化剤はクエン酸トリブチルエステル及び／又はクエン酸トリエチルエステルである。
【００４４】
本発明のもう１つの実施態様では、ＴＴＳの担体シートはマトリックス面に金属蒸気被覆又は酸化物被覆を有する。
【００４５】
本発明のＴＴＳは次に記載の方法で製造することができる。
【００４６】
被覆可能なペルゴリド含有マトリックス組成物を溶融物抽出により製造するが、その際、アンモニオ基含有（メタ）アクリレートコポリマー又は、アミノ基含有（メタ）アクリレートコポリマーとカルボキシル基含有（メタ）アクリレートポリマーからなる混合物からなる均一な、１５０℃までの熱さのポリマー溶融物、プロピレングリコール１０〜５０質量％、ペルゴリド又はその薬剤学的に認容性の塩（ペルゴリド塩基として算出して）５．０質量％並びに場合により１種以上の皮膚吸収促進剤及び／又は１種以上の軟化剤を連続的に０．０２〜０．４ｍｍの厚さで担体上に被覆し、得られた２層ラミネートにカバー層を設け、かつこの上に、より大きな、作用物質不含のプラスターを皮膚の上にＴＴＳを固定するために施与する。
【００４７】
いわゆる「バッチ法」と比較して本発明の方法の主な利点は、作用物質を含有するポリマーマトリックスを（Ｉ）有機溶剤を使用することなく製造し、かつ（ＩＩ）作用物質含有マトリックス組成物の調製及び作用物質含有層へのその更なる加工を連続的かつコストの低い方法工程で行うことにある：プロセス時間を数分に短縮することができる。作用物質含有ポリマー溶融物での分解反応の危険はこれによりかなり、除くことができる。
【００４８】
更に、ペルゴリド含有ポリマー材料の連続的な製造により、拡大問題が回避される、即ちバッチサイズもしくはチャージサイズが増大すると、作用物質含有ポリマー溶融物及びラミネートを製造するために、通常、時間的及び経費的に無駄な設備処置、修飾処置及び確認処置並びに場合によりレセプタ変換と結びついているより大きな製造装置への交換が必要がない。
【００４９】
本発明のＴＴＳのデザインを図１に示した。
【００５０】
これは、作用物質含有ポリマーマトリックス（１）、剥離可能な保護シート（５）、内部カバーシート（２）並びに、担体シート（４）及び粘着フィルム（３）からなるオーバーテープからなる。
【００５１】
本発明を次の例で詳述する。
【００５２】
例１〜４
２つの配量素子を備えた同方向に作動する二軸スクリュー押出機に連続的に、固体成分もしくは均一な固体混合物（成分Ａ）並びに液体成分Ｂを２つの連続する方法帯域で充填する（成分Ａ及びＢの組成のために；第１表参照）。このバッチを１ｋｇ／ｈの全処理率で、１４０℃の温度で溶融押し出しし、その際、配量素子１からは成分Ａを第１の処理部へ、かつ液体配量素子２からは成分もしくは溶液Ｂを第２の処理部へ連続的に秤量導入する（配量速度、第２表）。押出機から排出した後に、得られた熱いペルゴリド含有ポリマー溶融物を直接、約１００μｍ厚のポリエステルシート（＝保護シート（５））に、ポリマー材料の施与密度が約５０ｇ／ｍ2になるように被覆する。保護シート及びマトリックス組成物からなる２層ラミネートを冷却の後に、約２０μｍ厚のポリエステルシート（＝内部カバーシート（２））でカバーする。
【００５３】
得られたテープ状の三層ラミネートから輪郭５ｃｍ2のサイズのマトリックスピースを打ち抜くが、その際、内部カバーシート（２）及び作用物質含有ポリマーマトリックス（１）は切り離すが、保護シート（５）は切り離さない。生じる中間部分を分離する。サイズに打ち抜かれたＴＴＳマトリックスを有する、得られたテープ状ラミネート上に、架橋されたアクリレートコポリマーをベースとする接着フィルム（３）及びポリウレタンからなる（外側）担体シート（４）からなる２層でデザインされた自己粘着性オーバーテープを接着する。生じたラミネートを成分（１）、（２）、（３）、（４）、（５）からなる２０ｃｍ2までの大きさのプラスターに、図１と同様に打ち抜く。
【００５４】
【表１】
１） メタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメチルアクリレートからなるコポリマー；Technical Code of Practice Preparation Eudragit 4110D（05／97, Messrs Roehm, Darmstadt, Germany)による水性分散液Eudragit 4110Dのポリマー成分に相応。
【００５６】
２） ジメチルアミノエチルメチルアクリレート並びにギ酸及びブチル酸との中性メタクリル酸エステルからなるコポリマー；Standard Sheet Eudragit 100(01/96, Messrs Roehm, Darmstadt, Germany)に相応。
【００５７】
３） アクリル酸−及びメタクリル酸エステルからなるコポリマー、ＵＳＰ２３／ＮＦ１８による「アミノメタクリレートコポリマー」タイプＢに相応。
【００５８】
【表２】
インビトロでのペルゴリドの流量測定
ａ）マウスの皮膚での流量測定
打ち抜き面積２．５ｃｍ2を有するＴＴＳマトリックスを、水平拡散セル(horizontal diffusion cell）中で無毛マウスの腹部と背中の皮膚の角質層面上に固定する。直ちにその後、セルのアクセプタチャンバーを気泡のないように、予め温度３２℃にしたリン酸緩衝液ｐＨ６．２（Ph. Eur., pH6.4r;リン酸でｐＨ６．２に調節）で充填し、かつ放出媒体を３２±０．５℃に温度調節する。
【００６０】
サンプルを採取したら（３；６；２４；３０；４８；５４及び７２時間後）、放出媒体を３２±０．５℃に温度調節された新たな媒体と交換する。
【００６１】
放出媒体又はアクセプタ媒体中のペルゴリドメシレートの量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて下記の条件下で測定する。固定相：Supelcosil LC-8-DB, ７５ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ；４５℃；カラム温度：４０℃；溶離剤：水５５０体積部、メタノール４５０体積部及びジブチルアミン１．７体積部、リン酸でｐＨ３．０に調節；検出：蛍光、励起波長＝２８０ｎｍ、発光波長＝３４６ｎｍ；流出速度：１．５ｍｌ／分；注入容量：２５μｌ。
【００６２】
ｂ）ヒトの皮膚での流量測定
女性の腹部からの、−１８℃で最高８週間貯蔵された皮膚のサンプルを使用した。流量測定で使用される皮膚片を、６０℃までに加熱された水中で熱分離（Klingman & Christopher, 88, Arch. Dermatol. 702(1963))により真皮を分離することにより調製し、得られた表皮膜を濾紙上で−１８℃で最高１週間貯蔵し、かつ測定を実施する一晩前に解凍する。
【００６３】
ＴＴＳマトリックスを放出又は拡散域１ｃｍ2を有する変性Franz セル中で、摘出された皮膚調製物の角質層側に固定した。直ちにこの後、セル（２．３ｃｍ3容量）のアクセプタチャンバを気泡のないように、リン酸緩衝液ｐＨ６．２（Ph. Eur., pH6.4 R; リン酸でｐＨ６．２に調節）で充填し、かつ放出媒体を３７±０．５℃に温度調節した（使用拡散セル中の皮膚表面温度３２℃で）。
【００６４】
サンプルを採取したら（３；６；９；１２；２４；３６；４８時間後）、放出媒体を新たな温度調節された媒体と交換した。
【００６５】
放出媒体又はアクセプタ媒体中のペルゴリドメシレートの量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて下記の条件下で測定する。固定相：Supelcosil LC-8-DB, １５０ｍｍ×４．３ｍｍ、３μｍ；４５℃；カラム温度：４０℃；溶離剤：水５５体積部、メタノール４５体積部及びジブチルアミン１．７体積部、リン酸でｐＨ３．０に調節；検出：ＵＶ２８０ｎｍ；流出速度：１．０ｍｌ／分；注入容量：２０μｌ。
【００６６】
例１から３による試験サンプルに関する調査結果を第３表にまとめた。第４表には、ＰＣＴ／ＵＳ９６／０９６９２による従来技術から公知のポリマーマトリックスシステム又は溶液の流出速度が包含されていて、その際、これらは、５〜１０質量％及び２及び５質量％のペルゴリド質量パーセンテージをそれぞれ有する。
【００６７】
本発明によるＴＴＳは１質量％未満の割合しか有しない、従って比較例と比較して活性物質の明らかに低い負荷にも関わらず、ペルゴリドを意外な早い速度で皮膚を通過して放出したことを流出速度の比較は示している。従って、僅か０．８７％の活性物質割合を２．４μｇ／ｃｍ2／ｈで含有する本発明によるＴＴＳ中に含有される例２によるマトリックスでさえ、１０質量％までのペルゴリド割合並びに皮膚吸収促進剤の高い割合を有するＰＣＴ／ＵＳ９６／０９６９２のマトリックス処方物全てよりも高い、ヒトの皮膚での流出速度を有する。この結果はかなり驚異的である。それというのも、この流出速度測定は３２℃、即ちＰＣＴ／ＵＳ９６／０９６９２においてよりも３℃低い温度に加温されたアクセプタ媒体を用いて、従って活性物質の透過に関して明らかにより不利な条件下に実施されるためである。
【００６８】
更に、本発明でのＴＴＳ中に含有されるペルゴリド量は、実験期間２日間で皮膚を介して実質的に定量で放出されうることが判明している。投与の終了後に、有効で、ＴＴＳ中に残留する高価な活性物質の残量を回避することができるので、このことは特に有利である。
【００６９】
【表３】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明によるＴＴＳの１実施態様を示す図。
【符号の説明】
１ 作用物質含有ポリマーマトリックス、２ 内部カバーシート、３ 粘着フィルム、４ 担体シート、５ 剥離可能な保護シート
Claims (8)
- 皮膚上にＴＴＳを固定するための助剤を有する、数日間に亘りペルゴリドを経皮投与するための経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）において、アンモニオ基含有（メタ）アクリレートコポリマー又は、アミノ基含有（メタ）アクリレートコポリマー及びカルボキシル基含有（メタ）アクリレートポリマーからなる混合物、プロピレングリコール１０〜５０質量％、作用物質としてのペルゴリド又はその薬剤学的に認容性の塩（塩基として算出）５．０質量％までを含有する層状ペルゴリド含有マトリックス組成物をＴＴＳが含有し、かつそれが適用位置でのその放出面を除いて、皮膚に固定するための、作用物質不含のより大きなプラスターに囲まれていることを特徴とする、ペルゴリドを経皮投与するための経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）。
- 作用物質含有マトリックス組成物がペルゴリド又はその薬剤学的に認容性の塩（塩基として算出）０．５〜２質量％を含有する、請求項１に記載のＴＴＳ。
- ペルゴリド含有マトリックス組成物がペルゴリドメシレートを含有する、請求項１又は２に記載のＴＴＳ。
- ペルゴリド含有マトリックス組成物が１種以上の脂質親和性経皮吸収促進剤及び／又は１種以上の軟化剤を含有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載のＴＴＳ。
- ペルゴリド含有マトリックス組成物がプロピレングリコールモノラウレートを経皮吸収促進剤として含有する、請求項４に記載のＴＴＳ。
- ペルゴリド含有マトリックス組成物がクエン酸トリエチルエステル及び／又はクエン酸トリブチルエステルを軟化剤として含有する、請求項４に記載のＴＴＳ。
- マトリックス面に金属蒸気被覆又は酸化物被覆を有する担体シートを含む、請求項１から６までのいずれか１項に記載のＴＴＳ。
- 請求項１から６までのいずれか１項に記載のペルゴリドを経皮投与するための経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）の製法において、アンモニオ基含有（メタ）アクリレートコポリマー又は、アミノ基含有（メタ）アクリレートコポリマーとカルボキシル基含有（メタ）アクリレートポリマーとの混合物、プロピレングリコール１０〜５０質量％及びペルゴリド又はその薬剤学的に認容性の塩（ペルゴリド塩基として算出）５．０質量％からなる１５０℃までの熱さの均一なポリマー溶融物を連続的に担体に０．０２〜０．４ｍｍの厚さで塗布し、得られた２層ラミネートにカバー層を設け、続いて作用物質不含のより大きなプラスターを、ＴＴＳを皮膚に固定するために施与することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載のペルゴリドを経皮投与するための経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）の製法。
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