JP2002515424A - ペルゴリド含有経皮吸収治療システム(tts) - Google Patents
ペルゴリド含有経皮吸収治療システム(tts)Info
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Abstract
Description
(TTS)並びに溶剤を用いないその製法に関する。
作用物質の肝代謝は初めの肝臓通過で、不所望な濃度比、毒性副産物をもたらし
、かつ作用の低減又は作用損失をもたらしうる。経口投与にたいして作用物質の
経皮投与は様々な利点を有する。作用物質供給が長期間に亘りより良好に調節さ
れ、それにより高い血中濃度変動を回避することができる。加えて、治療に有効
な必要用量を多くの場合、低減することができる。更に、プラスターは、一日に
1回以上摂取しなければならない錠剤よりも患者に好まれることが多い。
を治療するための様々な作用物質のための異なるデザインを有する数多くの経皮
吸収治療システム(TTS)が考慮された。
その用量制御システム又は全身放出システムをベースとするそれらの非経口投与
を記載している。例えばこれらは次のものである:U.S.P3598122;
3598123;3731683;3797494;4031894;4201
211;4286592;4314557;4379454;4435180;
4559222;4568343;4573995;4588580;4645
502;4702282;4788062;4816258;4849226;
4908027;4943435及び5004610。
な皮膚透過性を有する作用物質が、TTSによる安全かつ効果的な投与に好適で
あると推測されていた。TTSによる作用物質の経皮吸収投与の可能性に関する
当初のこの期待はしかし、満たされなかった。この理由は主に天然の皮膚は、体
内への非身体固有物質の侵入に対する完全なバリアとしてのその機能を保持する
ために、概観できない多様な特性を備えていることにある(Transdermal Drug D
elivery: Problems and Possibilities, B.M.Knepp et al., CRC Critical Revi
ew and Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol.4, Issue 1(1987)参照)。
れら数少ない作用物質のためにのみ提供されている。特定の作用物質に関して、
安全かつ効果的な経皮吸収投与を保障するこれらの必要な特性は、予想すること
ができないという。
めに使用することができるように、これらの要求全ての「正しい」組み合わせが
価値がある。
及びその構造的デザインにも当てはまる。
護層及び作用物質含有マトリックス又は半透過性膜を有する作用物質含有レザバ
ーを備えているプラスターである。前者はマトリックスプラスターと、後者は膜
システムと記載される。
タン等を使用するが、これらは、金属処理又は顔料処理されていてもよい。剥離
可能な保護層には特にポリエステル、ポリプロピレンあるいはシリコン被覆及び
/又はポリエチレン被覆を有する紙も該当する。
ーン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、スチレン/ブタジエンコポリマー又はス
チレン/イソプレン−コポリマーをベースとする物質を使用する。
不活性なポリマー、殊にポリプロピレン、ポリビニルアセテート又はシリコーン
をベースとして形成される。
よっては自己粘着性ではない作用物質含有マトリックスも生じることがあり、そ
の結果としてこれにより、プラスター又はTTSに構造的にオーバーテープを備
えなければならない。
えばそれぞれ一価又は多価の、かつそれぞれ8個までのC原子を含有する脂肪族
、環式脂肪族及び/又は芳香−脂肪族アルコール、アルコール−/水−混合物、
それぞれ8〜18個の炭素原子を含有する飽和及び/又は不飽和脂肪族アルコー
ル、それぞれ8〜18個の炭素原子を含有する飽和及び/又は不飽和脂肪酸及び
/又はそのエステル並びにビタミンが添加物として必要である。
スクシネート、プロピルガレート、メチオニン、システイン及び/又はシステイ
ン−ヒドロクロリド、作用物質含有マトリックスを添加する。
る。勿論、薬剤がTTSの形で薬剤的要求を満たすためには、多くの相互作用的
要求を考慮しなければならない。
場合、ポリマーマトリックスの高い作用物質負荷が必要である。投与の終了後に
TTS中に残留する作用物質は治療学的に利用されずにプラスターと共に廃棄さ
れる。しかしこのことは、殊に高作用性かつ高価な作用物質の場合には環境保護
及び経費的な理由から不所望である。
マトリックスは比較的長い貯蔵では物理的に安定ではない。殊には作用物質再結
晶が生じることがあり、これはTTSの作用物質放出能の制御不可能な低下をも
たらす。
己接着性ポリマーフィルムの場合、経皮吸収系の最適な接着特性の調節を困難に
する。
び/又は調節成分を必要とする。
層中に溶剤残留物が残留するという問題が生じる。加えて、製造の間に揮発性助
剤が不所望に蒸発する危険性がある。システムの生理学的安定性及び皮膚相容性
の理由から通常、完全に溶剤フリーであることが望ましいので、レザバーを場合
により、いくつかの層に入れ込まなければならない。このことはこの場合にも、
製造コストの増大をもたらす。
これは従来技術では、この範囲に反映している。
7)にある。この文献は、作用物質、有利にはニコチンが均一に分配されているモ
ノリス型熱可塑性ポリマーフィルムを含有する経皮吸収システム、並びに作用成
分とポリマー賦形剤とをポリマー溶融物中で温度170〜200℃で混合するこ
とによるこの作用物質含有層の溶剤フリー製造のための方法を記載している。皮
膚上に作用物質含有マトリックスフィルムを固定するために、作用物質マトリッ
クス上に施与される付加的な接触−接着剤フィルム及び必要な場合には、付加的
な、面積のより大きいプラスターを使用するが、このプラスターは皮膚とは逆の
マトリックス面上で、作用物質含有ポリマーフィルムに施与される。
リド含有プラスター組成物のためのPCT/US96/09692及びDE19
626621にも記載されている。両文献によると、ポリマーマトリックスから
のペルゴリドの皮膚透過は特殊な吸収促進剤により高めることができる。PCT
/US96/09692では、ペルゴリドを添加するための、作用物質賦形剤と
して使用されるエチレン−ビニルアセテート(EVA)−コポリマーを好適な有
機溶剤に溶かす。DE19626621では、作用物質を有機溶剤中のポリマー
溶液に分散させることにより、ペルゴリドを作用物質賦形剤として使用されるア
クリレートポリマー中に添加する。膜の製造はそれぞれ引き続き、被覆及び、相
応するポリマー−/作用物質−/吸収促進剤混合物からの有機溶剤の除去により
行う。
1ng/mlの範囲のペルゴリド−プラズマ濃度、即ち少なくとも100μg/
h、有利には150μg/hの放出速度を試みている。
ベースのポリマーが、数多くの作用物質に関するその比較的良好な吸収及び放出
能の故に特に重要である。ポリ(メタ)アクリレートベースのマトリックスシス
テムを製造する際の溶剤使用を回避するために、DE4310012中には、ポ
リ(メタ)アクリレートの混合物からなる1つ以上の層が構造化され、かつ溶融
物から製造されていて、かつ第1の混合物成分が官能基を含有する(メタ)アク
リルポリマーからなり、第2の混合物成分が流動特性を調節し、かつ少量だけが
官能基に含有される経皮吸収治療システムが記載されている。官能基を有するポ
リ(メタ)アクリレートを伴う組成システムは皮膚での、もしくは皮膚を介して
の作用物質の調節的放出及び簡単な製法を可能にするという。しかし、溶剤ベー
スの方法に対するこの製造の利点はこのようなシステムの場合、経験的に一連の
欠点に相対しており、これは、次の点によりもたらされる: 1. (1)ポリマー溶融物の製造の際の、(2)作用物質の均一な添加の際の、
かつ/又は(3)ポリマー溶融物中での、かつ/又は作用物質含有ポリマー膜の
貯蔵の間の分解反応の高いリスクを伴う、好適な担体材料への熱い作用物質含有
材料の被覆の際の、全てのTTS成分の比較的長く続く熱的負荷。
アクリレートコポリマーを架橋させることが不可能である故の、ポリ(メタ)ア
クリレート含有層の粘着バランスの最適化の際の困難性;このことは、皮膚上で
の使用の際に、かつ/又は貯蔵の際にポリマー材料のコールドフローが生じうる
という問題と結びついている。
ある。それにも関わらず今日まで、経皮吸収治療システムで添加される作用物質
の多くに、TTSを利用できるように大きな要求が存在し、これは、構造的に面
倒でなく治療学的に必要な作用物質放出を可能にし、かつその成分の総合的観点
で最適な関連であるようなものである。このことは、経皮的に投与しなければな
らない場合の、作用物質ペルゴリドに関しても当てはまる。
なる作用物質と組み合わせて使用する。不所望な作用、例えば幻覚、めまい、吐
き気及びおう吐をもたらしうる、胃−腸路及び最初の肝臓通過の迂回下での血中
のペルゴリドの濃度ピークは回避されるので、TTSによるペルゴリドの経皮投
与は望ましい。肝臓での「一次通過」代謝の迂回により経口投与に対して、ペル
ゴリドの生物学的利用能が高まりうるか、もしくは治療学的に望ましい効果を達
成するために必要な全用量を低減することができる。
構造的に簡単で、皮膚相容性で、比較的長い貯蔵期間及び投与期間に亘って物理
学的及び化学的に安定なTTSをペルゴリドの経皮投与のために提供することで
あり、その際、このTTSは a)面積単位当たり少ない作用物質負荷で、可能な限り多くの作用物質を皮膚に
、かつ皮膚を介して放出し、 b)投与の終了後には、含有される作用物質が可能な限り完全に皮膚に放出され
ていて、かつ c)溶剤不含である。
、その特別な組成は意外にも、前記の課題を満たすものである。これはペルゴリ
ド含有マトリックス組成物を層の形で含有し、その際、マトリックス組成物はア
ンモニオ基含有(メタ)アクリレートコポリマー又は、アミノ基含有(メタ)ア
クリレートコポリマー及びカルボキシル基含有(メタ)アクリレートポリマーか
らなる混合物、プロピレングリコール10〜50質量%、ペルゴリド又はその薬
剤学的に認容性の塩(塩基として算出)5.0質量%を含有し、かつこれは、適
用位置の放出面積を除き、皮膚に固定するための、より面積の広い作用物質不含
プラスターに囲まれている。
ス法」で行われるように製法の過程で再び十分に除去される溶剤を使用しない。
とができる。
分散して存在する。
長期貯蔵でプラスターマトリックスから流出することなく、高い割合のプロピレ
ングリコールをポリマーマトリックス中に安定に導入することができることは意
外である。
容性の塩(塩基として算出)0.5〜2質量%が含有されている。
加塩、例えばペルゴリド−塩酸塩、−酢酸塩又は−メシレートの形でポリマーマ
トリックス中に含有されていてよい。有利にはポリマーマトリックス中にはペル
ゴリドメシレートが含有されている。
資質親和性皮膚吸収促進剤及び/又は1種以上の軟化剤を含有する。
び/又は不飽和の脂肪酸、一価又は多価脂肪族アルコールとのそのエステル又は
それぞれ8〜18個の炭素原子を有する飽和及び/又は不飽和脂肪族アルコール
である。
ラウレートが皮膚吸収促進剤として含有されている。
カノールとのトリエステル、グリセロールとそれぞれ1〜4個の炭素原子を有す
るアルカン酸とのトリエステル、フタル酸とそれぞれ1〜4個の炭素原子を有す
るアルカノールとのジエステル及び分子量5000〜10000を有するポリオ
キシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである。
リエチルエステルである。
属蒸気被覆又は酸化物被覆を有する。
、その際、アンモニオ基含有(メタ)アクリレートコポリマー又は、アミノ基含
有(メタ)アクリレートコポリマーとカルボキシル基含有(メタ)アクリレート
ポリマーからなる混合物からなる均一な、150℃までの熱さのポリマー溶融物
、プロピレングリコール10〜50質量%、ペルゴリド又はその薬剤学的に認容
性の塩(ペルゴリド塩基として算出して)5.0質量%並びに場合により1種以
上の皮膚吸収促進剤及び/又は1種以上の軟化剤を連続的に0.02〜0.4m
mの厚さで担体上に被覆し、得られた2層ラミネートにカバー層を設け、かつこ
の上に、より大きな、作用物質不含のプラスターを皮膚の上にTTSを固定する
ために施与する。
するポリマーマトリックスを(I)有機溶剤を使用することなく製造し、かつ(
II)作用物質含有マトリックス組成物の調製及び作用物質含有層へのその更な
る加工を連続的かつコストの低い方法工程で行うことにある:プロセス時間を数
分に短縮することができる。作用物質含有ポリマー溶融物での分解反応の危険は
これによりかなり、除くことができる。
れる、即ちバッチサイズもしくはチャージサイズが増大すると、作用物質含有ポ
リマー溶融物及びラミネートを製造するために、通常、時間的及び経費的に無駄
な設備処置、修飾処置及び確認処置並びに場合によりレセプタ変換と結びついて
いるより大きな製造装置への交換が必要がない。
5)、内部カバーシート(2)並びに、担体シート(4)及び粘着フィルム(3
)からなるオーバーテープからなる。
固体成分もしくは均一な固体混合物(成分A)並びに液体成分Bを2つの連続す
る方法帯域で充填する(成分A及びBの組成のために;第1表参照)。このバッ
チを1kg/hの全処理率で、140℃の温度で溶融押し出しし、その際、配量
素子1からは成分Aを第1の処理部へ、かつ液体配量素子2からは成分もしくは
溶液Bを第2の処理部へ連続的に秤量導入する(配量速度、第2表)。押出機か
ら排出した後に、得られた熱いペルゴリド含有ポリマー溶融物を直接、約100
μm厚のポリエステルシート(=保護シート(5))に、ポリマー材料の施与密
度が約50g/m2になるように被覆する。保護シート及びマトリックス組成物
からなる2層ラミネートを冷却の後に、約20μm厚のポリエステルシート(=
内部カバーシート(2))でカバーする。
ピースを打ち抜くが、その際、内部カバーシート(2)及び作用物質含有ポリマ
ーマトリックス(1)は切り離すが、保護シート(5)は切り離さない。生じる
中間部分を分離する。サイズに打ち抜かれたTTSマトリックスを有する、得ら
れたテープ状ラミネート上に、架橋されたアクリレートコポリマーをベースとす
る接着フィルム(3)及びポリウレタンからなる(外側)担体シート(4)から
なる2層でデザインされた自己粘着性オーバーテープを接着する。生じたラミネ
ートを成分(1)、(2)、(3)、(4)、(5)からなる20cm2までの
大きさのプラスターに、図1と同様に打ち抜く。
るコポリマー;Technical Code of Practice Preparation Eudragit 4110D(05
/97, Messrs Roehm, Darmstadt, Germany)による水性分散液Eudragit 4110Dの
ポリマー成分に相応。
性メタクリル酸エステルからなるコポリマー;Standard Sheet Eudragit 100(01
/96, Messrs Roehm, Darmstadt, Germany)に相応。
/NF18による「アミノメタクリレートコポリマー」タイプBに相応。
zontal diffusion cell)中で無毛マウスの腹部と背中の皮膚の角質層面上に固
定する。直ちにその後、セルのアクセプタチャンバーを気泡のないように、予め
温度32℃にしたリン酸緩衝液pH6.2(Ph. Eur., pH6.4r;リン酸でpH6
.2に調節)で充填し、かつ放出媒体を32±0.5℃に温度調節する。
放出媒体を32±0.5℃に温度調節された新たな媒体と交換する。
マトグラフィーを用いて下記の条件下で測定する。固定相:Supelcosil LC-8-DB
, 75mm×4.6mm、3μm;45℃;カラム温度:40℃;溶離剤:水
550体積部、メタノール450体積部及びジブチルアミン1.7体積部、リン
酸でpH3.0に調節;検出:蛍光、励起波長=280nm、発光波長=346
nm;流出速度:1.5ml/分;注入容量:25μl。
た。流量測定で使用される皮膚片を、60℃までに加熱された水中で熱分離(Kl
ingman & Christopher, 88, Arch. Dermatol. 702(1963))により真皮を分離する
ことにより調製し、得られた表皮膜を濾紙上で−18℃で最高1週間貯蔵し、か
つ測定を実施する一晩前に解凍する。
摘出された皮膚調製物の角質層側に固定した。直ちにこの後、セル(2.3cm 3 容量)のアクセプタチャンバを気泡のないように、リン酸緩衝液pH6.2(P
h. Eur., pH6.4 R; リン酸でpH6.2に調節)で充填し、かつ放出媒体を37
±0.5℃に温度調節した(使用拡散セル中の皮膚表面温度32℃で)。
媒体を新たな温度調節された媒体と交換した。
マトグラフィーを用いて下記の条件下で測定する。固定相:Supelcosil LC-8-DB
, 150mm×4.3mm、3μm;45℃;カラム温度:40℃;溶離剤:
水55体積部、メタノール45体積部及びジブチルアミン1.7体積部、リン酸
でpH3.0に調節;検出:UV280nm;流出速度:1.0ml/分;注入
容量:20μl。
には、PCT/US96/09692による従来技術から公知のポリマーマトリ
ックスシステム又は溶液の流出速度が包含されていて、その際、これらは、5〜
10質量%及び2及び5質量%のペルゴリド質量パーセンテージをそれぞれ有す
る。
して活性物質の明らかに低い負荷にも関わらず、ペルゴリドを意外な早い速度で
皮膚を通過して放出したことを流出速度の比較は示している。従って、僅か0.
87%の活性物質割合を2.4μg/cm2/hで含有する本発明によるTTS
中に含有される例2によるマトリックスでさえ、10質量%までのペルゴリド割
合並びに皮膚吸収促進剤の高い割合を有するPCT/US96/09692のマ
トリックス処方物全てよりも高い、ヒトの皮膚での流出速度を有する。この結果
はかなり驚異的である。それというのも、この流出速度測定は32℃、即ちPC
T/US96/09692においてよりも3℃低い温度に加温されたアクセプタ
媒体を用いて、従って活性物質の透過に関して明らかにより不利な条件下に実施
されるためである。
膚を介して実質的に定量で放出されうることが判明している。投与の終了後に、
有効で、TTS中に残留する高価な活性物質の残量を回避することができるので
、このことは特に有利である。
着フィルム、 4 担体シート、 5 剥離可能な保護シート
Claims (8)
- 【請求項1】 皮膚上にTTSを固定するための助剤を有する、数日間に亘
りペルゴリドを経皮投与するための経皮吸収治療システム(TTS)において、
アンモニオ基含有(メタ)アクリレートコポリマー又は、アミノ基含有(メタ)
アクリレートコポリマー及びカルボキシル基含有(メタ)アクリレートポリマー
からなる混合物、プロピレングリコール10〜50質量%、ペルゴリド又はその
薬剤学的に認容性の塩(塩基として算出)5.0質量%までを含有する層状ペル
ゴリド含有マトリックス組成物をTTSが含有し、かつそれが適用位置でのその
放出面を除いて、皮膚に固定するための、作用物質不含のより大きなプラスター
に囲まれていることを特徴とする、ペルゴリドを経皮投与するための経皮吸収治
療システム(TTS)。 - 【請求項2】 作用物質含有マトリックス組成物がペルゴリド又はその薬剤
学的に認容性の塩(塩基として算出)0.5〜2質量%を含有する、請求項1に
記載のTTS。 - 【請求項3】 ペルゴリド含有マトリックス組成物がペルゴリドメシレート
を含有する、請求項1又は2に記載のTTS。 - 【請求項4】 ペルゴリド含有マトリックス組成物が1種以上の脂質親和性
経皮吸収促進剤及び/又は1種以上の軟化剤を含有する、請求項1から3までの
いずれか1項に記載のTTS。 - 【請求項5】 ペルゴリド含有マトリックス組成物がプロピレングリコール
モノラウレートを経皮吸収促進剤として含有する、請求項4に記載のTTS。 - 【請求項6】 ペルゴリド含有マトリックス組成物がクエン酸トリエチルエ
ステル及び/又はクエン酸トリブチルエステルを軟化剤として含有する、請求項
4に記載のTTS。 - 【請求項7】 担体シートがマトリックス面に金属蒸気被覆又は酸化物被覆
を有する、請求項1から6までのいずれか1項に記載のTTS。 - 【請求項8】 請求項1から6までのいずれか1項に記載のオキシブチニン
を経皮投与するための経皮吸収治療システム(TTS)の製法において、アンモ
ニオ基含有(メタ)アクリレートコポリマー又は、アミノ基含有(メタ)アクリ
レートコポリマーとカルボキシル基含有(メタ)アクリレートポリマーとの混合
物、プロピレングリコール10〜50質量%、ペルゴリド又はその薬剤学的に認
容性の塩(ペルゴリド塩基として算出)5.0質量%並びに場合により1種以上
の経皮吸収促進剤及び/又は1種以上の軟化剤からなる150℃までの熱さの均
一なポリマー溶融物を連続的に担体に0.02〜0.4mmの厚さで塗布し、得
られた2層ラミネートにカバー層を設け、続いて作用物質不含のより大きなプラ
スターを、TTSを皮膚に固定するために施与することを特徴とする、請求項1
から6までのいずれか1項に記載のオキシブチニンを経皮投与するための経皮吸
収治療システム(TTS)の製法。
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