WO2004019987A1 - 貼付剤 - Google Patents

貼付剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2004019987A1
WO2004019987A1 PCT/JP2003/010091 JP0310091W WO2004019987A1 WO 2004019987 A1 WO2004019987 A1 WO 2004019987A1 JP 0310091 W JP0310091 W JP 0310091W WO 2004019987 A1 WO2004019987 A1 WO 2004019987A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
polymer
rubber
acid
patch
copolymer
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/010091
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takaaki Terahara
Kazunosuke Aida
Arata Toshimitsu
Naruhito Higo
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority to US10/526,065 priority Critical patent/US20060110433A1/en
Priority to AU2003254874A priority patent/AU2003254874A1/en
Priority to EP03791199A priority patent/EP1541176A4/en
Publication of WO2004019987A1 publication Critical patent/WO2004019987A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • the present invention relates to a patch, and more particularly, to a patch using pergolide.
  • an oral administration method using tablets, capsules, syrups, and the like has been known.
  • a method of transdermally administering a drug using a patch has been studied.
  • the method using a patch can solve the problems of the oral administration method, and has the advantages of reducing the number of administrations, improving compliance, and facilitating administration and discontinuation. Therefore, it is expected to be a useful drug administration method especially when the patient is elderly or pediatric.
  • the stratum corneum of normal skin has a barrier function for preventing foreign substances from entering the body. Due to this barrier function, when a conventional patch is used, the compounded drug component is often not sufficiently transdermally absorbed. In addition, since the stratum corneum is highly fat-soluble, the skin permeability of the drug is generally extremely low.
  • the skin permeability of the drug is not always sufficient. Also, in these conventional patches, if the transdermal absorption of the drug is enhanced, it is not possible to satisfy all the properties required for the patch, such as impairing the cohesiveness and adhesive properties of the adhesive layer, and the formulation properties. Very difficult. Furthermore, while the properties of drugs used in patches vary depending on the type, the compatibility of adhesive bases with specific drugs has not yet been fully investigated.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the related art, and when pergolide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a drug, both skin absorbability and physical properties of the drug are improved. The purpose is to provide a patch that can be achieved at a high level.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, many of the acryl-based polymers among the polymer materials used in conventional patches have been used as the reaction points for crosslinking. It contains a carboxyl group (one COOH) or a hydroxyl group (-OH) in it, and it is very difficult to achieve both skin permeability of the drug and physical properties of the preparation using such acryl-based polymers. I found that. Further, as a result of further study based on such findings, the patch using pergolide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a drug has substantially no carboxyl group and hydroxyl group and has self-adhesiveness. The inventors have found that the above problems can be solved by including an acrylic polymer and a rubber-based polymer in the pressure-sensitive adhesive layer at specific ratios, and have completed the present invention.
  • the patch of the present invention comprises a support, and an adhesive layer disposed on the support and containing an adhesive base and pergolide and Z or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the adhesive base contains an acrylic polymer having substantially no carboxyl group and hydroxyl group in the molecule and having self-adhesiveness, and a rubber polymer, and the content of the acrylic polymer and the rubber
  • the weight ratio to the content of the system polymer is 1: 1 to 1: 9.
  • “having self-adhesiveness” means that a polymer is formed into a film, and a tack test (ball rolling method, JISZ 0237) is performed at room temperature using the film. It means that the ball stops on the film.
  • the adhesive base further contains a basic nitrogen-containing polymer that contains basic nitrogen and does not have self-adhesiveness, and the content of the acrylic polymer and the rubber-based polymer is reduced.
  • the weight ratio of the total to the content of the basic nitrogen-containing polymer is preferably from 1: 1 to 9: 1.
  • the basic nitrogen-containing polymer is selected from methyl methacrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methyl methacrylate copolymer, and polyvinyl acetate-rucetylamino acetate. Preferably, at least one kind is used.
  • the pressure-sensitive adhesive layer further contains a cyclic saturated hydrocarbon resin-based tackifier, and the total content of acryl-based polymers and rubber-based polymers and the content of the tackifier are determined.
  • the weight ratio with respect to the content is preferably from 1: 1 to 1: 9.
  • the acrylic polymer contains at least one selected from 2-ethylhexyl acrylate, butyl acrylate, diacetone acrylamide and tetraethylene glycol dimethyl acrylate.
  • the rubber-based polymer is selected from styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene-butadiene rubber, polyisobutylene, isoprene rubber, and silicone rubber.
  • the styrene-isoprene-styrene block copolymer is more preferred.
  • the acrylic polymer is 2-ethylhexyl acrylate / N-vinyl-2-pyrrolidone / dimethacrylic acid-1-1,6-hexaneglycol copolymer and acrylic acid 2-acrylate. It is preferably at least one selected from ethylhexyl-vinyl acetate copolymer, and the rubber polymer is preferably a styrene-isoprene-styrene block copolymer.
  • a mesylate salt of pergolide is blended in the adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer may further contain an organic acid. More preferably, the organic acids are acetic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the patch of the present invention comprises: a support; and an adhesive layer disposed on the support and containing an adhesive base and pergolide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the base material contains an acrylic polymer having substantially no carboxyl group and hydroxyl group in the molecule and having self-adhesiveness, and a rubber polymer.
  • the weight ratio to the content of the polymer is 1: 1 to: L: 9.
  • the support used in the patch of the present invention is not particularly limited as long as it can support the pressure-sensitive adhesive layer, and a stretchable or non-stretchable support can be used. Among them, those selected from woven, nonwoven and knitted fabrics having water vapor permeability are preferred. When a support having water vapor permeability is used, sweat accumulated between the affected area and the patch at the time of application can be effectively released, and it is possible to prevent stuffiness and skin irritation due to sweat.
  • Specific examples of such a support include cloth, non-woven fabric, polyurethane, polyester, polypropylene, polyvinyl acetate, polyvinyl chloride vinylidene, polyethylene, polyethylene terephthalate, aluminum sheet, nylon, and acryl.
  • Synthetic or natural fibers such as cotton, rayon and acetate, or composites of these fibers into woven, non-woven, or knitted fabrics, and composite materials of these with water vapor-permeable films .
  • a polyester knitted fabric it is preferable to use a polyester knitted fabric in view of safety, versatility, and elasticity.
  • the thickness of the support according to the present invention is not particularly limited, but is preferably in the range of 5 to 1000 m. If the thickness of the support is less than the lower limit, workability at the time of application tends to decrease.On the other hand, if the thickness of the support exceeds the upper limit, the support or the adhesive in the manufacturing process of the adhesive is used. There is a tendency for manufacturing easiness to decrease, such as difficulty in cutting.
  • the adhesive base In the patch of the present invention, the adhesive base, pergolide and An adhesive layer containing z or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disposed.
  • the adhesive base according to the present invention is an acrylic polymer having substantially no carboxyl group and hydroxyl group in the molecule and having self-adhesiveness (hereinafter sometimes simply referred to as “acrylic polymer”). And a rubber-based polymer.
  • the acrylic polymer having substantially no carboxyl group (carboxylic acid group, —COOH) and hydroxyl group (—OH) in the molecule according to the present invention is referred to as a reaction point at the time of crosslinking in the molecule.
  • Such a polymer can be obtained by polymerizing a monomer having no carboxyl group or hydroxyl group.
  • Such monomers include methyl acrylate, ethyl acrylate, propyl acrylate, amyl acrylate, butyl acrylate, 2-ethylbutyl acrylate, hexyl acrylate, heptyl acrylate, octyl acrylate, acrylate
  • Examples include nonyl, 2-ethylhexyl acrylate, decyl acrylate, dodecyl acrylate, tridecyl acrylate, and (meth) acrylic esters corresponding to the intended acryl polymer.
  • Preferred examples of the acryl-based polymer according to the present invention include:
  • a 2 2-Ethylhexyl acrylate ⁇ N-vinyl-2-pyrrolidone 'Dimethacrylic acid-1,6-hexane glycol copolymer
  • 2-ethylhexyl acrylate ⁇ N-vinyl-2-pyrrolidone 'dimethacrylic acid 1,6-hexane It is more preferable to use a glycol copolymer and / or 2-ethylhexyl acrylate / vinyl acetate copolymer since both the skin permeability of the drug and the physical properties of the preparation tend to be further enhanced.
  • One of these acrylic polymers may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
  • carboxyl groups and hydroxyl groups in the acryl-based polymer according to the present invention are preferably reduced as much as possible even if they are derived from side reactions such as contamination of impurities and thermal degradation in the production process.
  • the viscosity average molecular weight of the acrylyl polymer according to the present invention is 200,000 to 1,
  • the viscosity average molecular weight of the acrylic polymer is less than the lower limit, the physical properties of the preparation (particularly, the adhesiveness) tend to decrease, while if the viscosity average molecular weight exceeds the upper limit, other components contained in the pressure-sensitive adhesive layer may be deteriorated. Tends to decrease the compatibility.
  • the rubber polymer according to the present invention refers to a natural or synthetic elastic polymer.
  • Preferred examples of such a rubber-based polymer include:
  • the viscosity average molecular weight of the rubber-based polymer according to the present invention is preferably from 30,000 to 2,500,000, and from 100,000 to 1,700, More preferably, it is 0.000. If the viscosity average molecular weight is less than the lower limit, the physical properties of the preparation (particularly, adhesiveness) tend to decrease, while if the viscosity average molecular weight exceeds the upper limit, the compatibility with other components contained in the adhesive layer decreases. Tend to.
  • the weight ratio between the content of the acryl-based polymer having substantially no carboxyl group and hydroxyl group in the molecule and the content of the rubber-based polymer is in the range of 1: 1 to 1: 9. It is necessary to be within.
  • the weight ratio of the two is in the above range, when pergolide as a drug and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is blended in the adhesive layer, the skin permeability of the drug is remarkably improved.
  • a high level of formulation physical properties can be achieved.
  • an appropriate adhesive force is imparted to the adhesive layer, and the sticking property and the skin irritation property are improved.
  • the content of the rubber-based polymer is less than one time the content of the acrylic polymer, the skin permeability of the drug becomes insufficient.
  • the content of the rubber-based polymer exceeds 9 times the content of the acrylic polymer, the physical properties of the preparation become insufficient.
  • the content of the acryl-based polymer according to the present invention is not particularly limited as long as the weight ratio to the content of the rubber-based polymer is within the above range. It is preferably from 2 to 60% by weight, more preferably from 0.5 to 50% by weight, even more preferably from 1 to 40% by weight.
  • the amount of the acrylic polymer is less than the lower limit, the skin permeability of the drug tends to decrease, while when the amount exceeds the upper limit, the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer tends to decrease.
  • the compounding amount of the rubber polymer according to the present invention is not particularly limited as long as the weight ratio with respect to the content of the acrylic polymer is within the above range, but is 0.2 based on the total amount of the adhesive base. It is preferably from 60 to 60% by weight, more preferably from 0.5 to 50% by weight, even more preferably from 1 to 40% by weight. If the amount of the rubber-based polymer is less than the lower limit, the skin permeability of the drug tends to decrease. On the other hand, if the amount exceeds the upper limit, the adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer tends to decrease.
  • the adhesive base according to the present invention includes, in addition to the acryl-based polymer and the rubber-based polymer, a basic nitrogen-containing polymer containing basic nitrogen and having no self-adhesiveness (hereinafter simply referred to as “basic nitrogen-containing polymer”). (Referred to as “nitrogen-containing polymer”).
  • basic nitrogen-containing polymer a basic nitrogen-containing polymer containing basic nitrogen and having no self-adhesiveness
  • a polymer having a functional group such as an amino group, an amide group, an imino group, or an imido group
  • the amino group may be primary, secondary, or tertiary.
  • the amino group is secondary or tertiary, the substituted alkyl group may be chain-like or form a ring.
  • Examples of such basic nitrogen-containing polymers include dimethylaminoethyl (meth) acrylate and dimethylaminoethyl (meth) acrylate, and polymerizable amines such as dialkylaminoalkyl acrylate and vinylpyrrolidone.
  • a homopolymer or a copolymer of two or more of these, or one or more of the above polymerizable amines and another polymer Examples include copolymers with possible monomers, and polyvinyl dialkylamino acetates such as polyvinyl acetal getyl amino acetate.
  • Monomers that can be polymerized with polymerizable amamine include methyl acrylate, ethyl acrylate, propyl acrylate, butyl acrylate, isobutyl acrylate, hexyl acrylate, octyl acrylate, and 2-ethyl acrylate.
  • the viscosity average molecular weight of the basic nitrogen-containing polymer is preferably 100,000 to 5,000, 0000, 0000, and 1, 000, 000 to 3,000. , 0000 is more preferable. If the viscosity average molecular weight of the basic nitrogen-containing polymer is less than the lower limit, the effect of adding the basic nitrogen-containing polymer (particularly, cohesiveness) tends to be insufficient. The compatibility with other components contained in the pressure-sensitive adhesive layer tends to decrease.
  • the content of the basic nitrogen-containing polymer in the adhesive base is not particularly limited, the weight ratio of the total content of the acrylic polymer and the rubber-based polymer to the content of the basic nitrogen-containing polymer is not limited. 9: 1 to 1: 1 is preferred.
  • the content is less than 1/9 of the total content of the acryl-based polymer and the rubber-based polymer, the effect of the basic nitrogen-containing polymer on improving the skin permeability of the drug tends to decrease. Further, when the content of the basic nitrogen-containing polymer exceeds 1 times the total content of the acrylic polymer and the rubber-based polymer, the adhesiveness of the pressure-sensitive adhesive layer tends to decrease.
  • the content of the basic nitrogen-containing polymer in the adhesive base is preferably 1 to 30% by weight, more preferably 5 to 20% by weight, based on the total amount of the adhesive base.
  • the content of the basic nitrogen-containing polymer is less than the lower limit, the skin permeability of the drug tends to decrease.
  • the content exceeds the upper limit the adhesiveness of the pressure-sensitive adhesive layer tends to decrease.
  • rubber-based materials such as ethylene-vinyl acetate copolymer (EVA, vinyl acetate content: 5 to 60% by weight) are used in the pressure-sensitive adhesive layer as long as the skin permeability of the drug and the physical properties of the preparation are not impaired.
  • a polymer may be further contained.
  • the content of the rubber-based polymer is preferably from 0.05 to 1% by weight based on the total amount of the compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • pergolide and Z or a pharmaceutically acceptable salt thereof are blended in the adhesive layer as active ingredients.
  • the salt may be an inorganic salt or an organic salt, but a mesylate salt (ie, pergolide mesylate) is particularly preferred.
  • the compounding amount of pergolide and Z or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 0.1 to 50% by weight based on the total amount of the compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer, and is preferably 1 to 2%. More preferably, it is 0% by weight.
  • the amount of pergolide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is less than the lower limit, skin permeability of the drug tends to decrease.
  • pergolide and Z or a pharmaceutically acceptable salt thereof may not be completely dissolved in the pressure-sensitive adhesive layer and may be crystallized and precipitated, and physical properties tend to be reduced. is there.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention contains the above-mentioned pressure-sensitive adhesive base and drug, and may further contain a tackifier in addition to these components.
  • a tackifier used in the present invention
  • Specific examples of the tackifier used include rosin derivatives (rosin, rosin glycerin ester, hydrogenated rosin, hydrogenated rosin glycerin ester, rosin pen-ester ristol ester, etc.), alicyclic saturated hydrocarbons Resin (Alcon P100 (Arakawa Chemical Industries, Ltd.), etc.), aliphatic hydrocarbon resin (Quinton B-170 (Nippon Zeon), etc.), terpene resin (Clearon P-125) (Manufactured by Yashara Chemical Co., Ltd.), and maleic acid resin.
  • hydrogenated rosin glycerin esters, aliphatic hydrocarbon resins and terpene resins are preferred, and alicyclic saturated hydrocarbon resin
  • the amount of the tackifier according to the present invention is not particularly limited, but is preferably 5 to 70% by weight, more preferably 5 to 60% by weight, based on the total amount of the compounds contained in the adhesive layer. Is more preferable, and more preferably 10 to 50% by weight.
  • the amount of the tackifier is less than the lower limit, the effect of improving the adhesive strength of the patch by the addition of the tackifier tends to be insufficient.
  • the amount exceeds the upper limit the patch is peeled. Skin irritation tends to increase.
  • the weight ratio of the total content of the acrylic polymer and the rubber polymer to the content of the tackifier is 1: 1 to 1: Preferably it is 9.
  • the contents of the acrylic polymer, rubber polymer and tackifier satisfy the above conditions, both percutaneous permeability and formulation physical properties of pergolide and / or pharmaceutically acceptable salts thereof become better. It is possible to obtain a patch which is further improved in adhesiveness and skin irritation by further enhancing the adhesive strength.
  • the pressure-sensitive adhesive layer preferably further contains an organic acid.
  • organic acids include aliphatic (mono, di or tri) carboxylic acids (acetic acid, propionic acid, citric acid (including citric anhydride), isobutyric acid, caproic acid, cabrylic acid, lactic acid, maleic acid, pyruvic acid) , Oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, etc.), aromatic carboxylic acids (phthalic acid, salicylic acid, benzoic acid, acetylsalicylic acid, etc.), alkylsulfonic acids (methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propylsulfonic acid, butanesulfonic acid, etc.) , Polyoxyethylene alkyl ether sulfonic acid, etc.), Alkyl sulfonic acid derivatives (N-2-hydroxyethylbiperidine-N, —2-dienesulfonic acid, c
  • the content of the organic acids is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 20% by weight based on the total amount of the compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the content is more preferably from 1 to 15% by weight, and even more preferably from 0.1 to 10% by weight.
  • the content of the organic acid is less than the lower limit, the effect of improving the skin permeability of the drug by the organic acid becomes insufficient.
  • the content exceeds the upper limit skin irritation tends to increase.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention may further contain an absorption promoter.
  • an absorption enhancer a compound which has been conventionally recognized as having an effect of promoting absorption in the skin can be used.
  • a fatty acid having 6 to 20 carbon atoms, a fatty alcohol, a fatty acid ester, an amide, or Examples include ethers, aromatic organic acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters and ethers. These compounds may be either saturated or unsaturated, and may be linear, branched or cyclic.
  • lactic acid esters, acetic acid esters, monoterpene compounds, sesquiterpene compounds, Azone (A zone), Azone (A zone) derivative, glycerin fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, Sorbinone fatty acid esters (S pan type), polysorbate type compounds (Tween type), polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil type compound (HCO type), polyoxyethylene alkyl ethers, Sucrose fatty acid esters, vegetable oils and the like can be used as absorption enhancers.
  • Monoforce plate glycerin monooleate, sorbitan monolaurate, propylene glycol monolaurate, polyoxyethylene lauryl ether, pyrothiodeca It is more preferable.
  • One of these absorption promoters may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
  • the content of the absorption promoter is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 20% by weight, based on the total amount of the compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer, and is preferably 0.01 to 20% by weight. It is more preferably from 5 to 10% by weight, even more preferably from 0.1 to 5% by weight. If the content of the absorption enhancer is less than the lower limit, the effect of the absorption enhancer to improve the skin permeability of the drug tends to be insufficient. Irritation tends to increase.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention may further contain a plasticizer.
  • plasticization oils paraffin-based process oils, naphthenic-based process oils, aromatic-based process oils, etc.
  • squalane squalene
  • vegetable-based oils such as oil, oil, castor oil, Tall oil, laccase oil
  • silicone oil liquid rubber (polybutene, liquid isoprene rubber)
  • liquid fatty acid esters isopropyl myristate, hexyl laurate, ethyl sebacate, diisopropyl sebacate, etc.
  • diethylene glycol polyethylene glycol
  • polyethylene glycol examples include coal, propylene glycol, dipropylene glycol, triacetin, triethyl citrate, and chlorite mittens.
  • liquid paraffin liquid polybutene, chlorite mittens, getyl sebacate, and hexyl laurate are particularly preferred.
  • One of these plasticizers may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
  • the content of the plasticizer is not particularly limited, but is preferably 5 to 70% by weight based on the total amount of the compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer, and 10 to 6% by weight.
  • the content is more preferably 0% by weight, and even more preferably 10 to 50% by weight. If the content of the plasticizer is less than the lower limit, the effect of improving the cohesive strength of the adhesive patch by blending the plasticizer tends to be insufficient. On the other hand, if the content exceeds the upper limit, the drug permeates the skin. Tends to be insufficient.
  • an antioxidant a filler, an ultraviolet absorber and the like can be contained in the pressure-sensitive adhesive layer as needed.
  • antioxidant As the antioxidant according to the present invention, tocopherol and an ester derivative thereof, ascorbic acid, ascorbic acid stearic acid ester, nordihydroxy garetic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT), and butylhydroxyanisole are preferable;
  • filler calcium carbonate, magnesium carbonate, silicates (for example, aluminum silicate, magnesium silicate, etc.), citric acid, barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, zinc oxide, and titanium oxide are preferable;
  • UV absorbers include P-aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, Salicylic acid derivatives, coumarin derivatives, amino acid compounds, imidazoline derivatives, pyrimidine derivatives, and dioxane derivatives are preferred.
  • the content of each of the antioxidant, the filler, and the ultraviolet absorber is not particularly limited, but the total content of the antioxidant, the filler, and the ultraviolet absorber is the total It is preferably 0 to 10% by weight, more preferably 0 to 5% by weight, and even more preferably 0 to 2% by weight, based on the total amount of the compounds contained in the agent layer.
  • the formation method is not particularly limited, but, for example, a pressure-sensitive adhesive base, pergolide and Z or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and if necessary, added.
  • the patch of the present invention can be obtained by heat-melting the mixture of the other components described above and coating the mixture on a support.
  • the patch of the present invention further comprises a release paper on the pressure-sensitive adhesive layer, apply the heat-melted mixture to the release paper, and then paste the support on the coated surface.
  • the adhesive patch of the present invention can be obtained by applying the above-mentioned mixture, which has been melted or heat-melted, to a support and then laminating a release paper on the coated surface.
  • the patch of the present invention can be obtained by using a coating solution obtained by dissolving the mixture in a solvent such as toluene, hexane, or ethyl acetate instead of heat-melting the mixture.
  • the patch of the present invention may be provided with one pressure-sensitive adhesive layer, and as long as the skin permeability of pergolide and Z or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not impaired. It may have more than one pressure-sensitive adhesive layer.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention is not particularly limited, but is preferably 20 to 200 ⁇ m. If the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is less than the lower limit, skin permeability of the drug tends to be insufficient.On the other hand, if the thickness exceeds the upper limit, the pressure-sensitive adhesive remains on the skin after application. The phenomenon (adhesive residue) tends to occur easily.
  • the release paper specifically includes polyester such as polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, and polyvinyl chloride.
  • polyester such as polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, and polyvinyl chloride.
  • examples include films of vinylidene chloride and the like, laminated films of high quality paper and polyolefin, and the like.
  • Pergolide mesylate, acetic acid, sodium acetate, sorbitan monolaurate, isostearyl alcohol and liquid paraffin were placed in a mortar and mixed well. This mixture is used to prepare 2-ethylhexyl acrylate vinyl acetate copolymer (polymer (A)), styrene-isoprene-styrene block copolymer (polymer (B)), methyl methacrylate Butyl acrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (eudragi E, polymer (C)), alicyclic saturated hydrocarbon resin, heptane and ethyl acetate A coating solution was prepared.
  • polymer (A) 2-ethylhexyl acrylate vinyl acetate copolymer
  • polymer (B) styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • the content of each component in the obtained coating solution (value based on the total amount of compounds excluding heptane and ethyl ester), the sum of the contents of polymers (A :) and (B), Table 1 shows the weight ratio between the content of (A) and the content of polymer (B).
  • the content of the surfactant (5.0% by weight) was sorbitan monolaurate (2.0% by weight).
  • the obtained coating solution was applied on release paper made of polyethylene terephthalate, and the solvent was removed by drying to form an adhesive layer. Further, a polyester knitted fabric as a support was adhered to the pressure-sensitive adhesive layer to obtain an intended patch.
  • Examples 2 and 3 and Comparative Examples 1 and 2 the contents of 2-ethylhexyl acrylate.vinyl acetate copolymer and styrene-isoprene-styrene block copolymer are shown in Tables 1 and 2, respectively. Affixed in the same manner as in Example 1 except as indicated. An agent was prepared.
  • Example 4 to 6 and Comparative Examples 3 and 4 the composition of the coating solution for the pressure-sensitive adhesive layer was shown without using the methyl methacrylate ′ butyl methacrylate / dimethylaminoethyl copolymer of methyl methacrylate.
  • a patch was prepared in the same manner as in Example 1 except that the conditions were as shown in 1 and 2.
  • the skin on the back of the hairless mouse was peeled off, and the dermis side was used as the receptor side layer, and attached to a flow-through cell in which warm water at 37 ° C was circulated around the outer periphery.
  • a patch (prepared area of 5 cm 2 ) was applied to the stratum corneum side of the skin, and a saline solution was used as a receptor layer at 5 ml / hr every 2 hours for 24 hours.
  • the solution was sampled, its flow rate was measured, and the drug concentration was measured using high performance liquid chromatography.
  • the drug permeation rate per hour was calculated from the obtained measured values, and the drug permeation rate per unit area of the skin in a steady state was obtained.
  • Tables 1-3 show the maximum value of the drug permeation rate (maximum skin permeation rate) obtained between 24 hours and the start of the test.
  • the adhesiveness, cohesiveness and stability of the adhesive layer were evaluated.
  • the adhesion evaluation test was performed using a probe tester and The test was performed using a peel tester.
  • the cohesiveness evaluation test was performed using a creep measuring machine.
  • the stability was evaluated by performing the above-mentioned adhesiveness evaluation test on the patch stored at 40 ° C for 6 months.
  • the evaluation of the physical properties of these formulations is based on the following criteria:

Abstract

支持体と、該支持体上に配置されており粘着基剤及びペルゴリド及び／又はその薬学的に許容される塩が配合された粘着剤層とを備え、粘着基剤が、分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に有さず且つ自己粘着性を有するアクリル系高分子と、ゴム系高分子とを含有し、アクリル系高分子の含有量とゴム系高分子の含有量との重量比が１：１～１：９である貼付剤。

Description

糸田 »
貼付剤
技術分野
本発明は、 貼付剤に関するものであり、 詳しくは、 ペルゴリ ドを用いた貼付剤 に関するものである。
背景技術
従来、 薬物の投与法として錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤等を使用する経口投 与法が知られているが、 近年、 貼付剤を用いて薬物を絰皮投与する方法が検討さ れている。 貼付剤を用いる方法は、 経口投与法による問題点を解消でき、 また、 投与回数の低減、 コンプライアンスの向上、 投与及びその中止の容易さ等の利点 を有する。 そのため、 特に患者が老人や小児である場合の有用な薬物投与法とし て期待されている。
ところで、 正常皮膚の角質層は異物の体内への侵入を防ぐバリヤー機能を有し ている。 このバリヤ一機能により、 従来の貼付剤を用いた場合には配合された薬 剤成分が十分に経皮吸収されないことが多い。 また、 角質層は脂溶性が高いこと から、 一般に薬物の皮膚透過性は著しく低くなる。
そこで、 経皮投与法における薬物の経皮吸収性を高めるべく、 貼付剤に用いる 粘着剤の組成等についての検討が進められている。 その一環として、 アクリル系 高分子やゴム系高分子等の高分子材料を粘着基剤に用いた貼付剤が提案されて いる （特開平 4一 2 6 6 8 2 1号公報、 特開平 9— 3 0 1 8 5 4号公報等）。 発明の開示
しかしながら、 上記従来の貼付剤を用いた場合であっても、 薬物の皮膚透過性 は必ずしも十分とは言えない。 また、 これら従来の貼付剤において、 薬物の経皮 吸収性を高めると、 粘着剤層の凝集性、 粘着性等の製剤物性が損なわれるなど、 貼付剤として要求される全ての特性を満たすことは非常に困難である。 さらに、 貼付剤に使用される薬物の性質はその種類によって様々であるが、 その一方で、 特定の薬物に対する粘着基剤の適合性は未だ十分に検討されていない。 本発明は、 上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、 ペルゴリ ド及び/又はその薬学的に許容される塩を薬物として用いるに際し、 薬物の皮膚 吸収性と製剤物性との双方を高水準で達成可能な貼付剤を提供することを目的 とする。
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、 従来の貼付剤に 用いられている高分子材料のうちァクリル系高分子の多くは架橋するための反 応点としてその分子中にカルボキシル基 （一 C O O H ) や水酸基 ( - O H) を有 するものであり、 このようなァクリル系高分子を用いて薬物の皮膚透過性と製剤 物性とを両立することは非常に困難であることを見出した。 そして、 かかる知見 に基づいてさらに研究した結果、 ペルゴリド及び/又はその薬学的に許容される 塩を薬物として用いた貼付剤において、 カルボキシル基及び水酸基を実質的に有 さず且つ自己粘着性を有するアクリル高分子と、 ゴム系高分子とをそれそれ特定 比率で粘着剤層に含有せしめることによって上記課題が解決されることを見出 し、 本発明を完成させるに至った。
すなわち、 本発明の貼付剤は、 支持体と、 該支持体上に配置されており粘着基 剤及びペルゴリ ド及び Z又はその薬学的に許容される塩が配合された粘着剤層 とを備え、 粘着基剤が、 分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に有さず且 つ自己粘着性を有するアクリル系高分子と、 ゴム系高分子とを含有し、 アクリル 系高分子の含有量とゴム系高分子の含有量との重量比が 1 ： 1〜1 ： 9であるこ とを特徴とするものである。
なお、 本発明でいう 「自己粘着性を有する」 とは、 高分子をフィルム状に成形 し、 そのフィルムを用いて常温でタック試験 （球転法、 J I S Z 0 2 3 7 ) を行ったときにボールがフィルム上で止まることを意味する。
本発明の貼付剤においては、 粘着基剤が塩基性窒素を含有し且つ自己粘着性を 有さない塩基性窒素含有高分子をさらに含有し、 アクリル系高分子及びゴム系高 分子の含有量の合計と塩基性窒素含有高分子の含有量との重量比が 1 ： 1 ~ 9 ： 1であることが好ましい。 また、 本発明の貼付剤においては、 塩基性窒素含有高分子がメタアクリル酸メ チル ·メタァクリル酸ブチル ·メ夕ァクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体及 びポリビニルァセ夕一ルジェチルァミノアセテートから選ばれる少なくとも 1 種であることが好ましい。
また、 本発明の貼付剤においては、 粘着剤層が旨環族飽和炭化水素樹脂系粘着 付与剤をさらに含有し、 ァクリル系高分子及びゴム系高分子の含有量の合計と粘 着付与剤の含有量との重量比が 1 ： 1〜1 ： 9であることが好ましい。
また、 本発明の貼付剤においては、 アクリル系高分子が、 アクリル酸 2—ェチ ルへキシル、 アクリル酸ブチル、 ジアセトンアクリルアミ ド及びテトラエチレン グリコールジメ夕クリレートから選ばれる少なくとも 1種を含むポリアクリレ ―トとポリメ夕クリル酸メチルとの共重合体；ァクリル酸 2—ェチルへキシル · N—ビニル一 2—ピロリ ドン ·ジメタクリル酸一 1 , 6—へキサングリコール共 重合体；並びにァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体から選ばれ る少なくとも 1種であることが好ましい。
また、 本発明の貼付剤においては、 ゴム系高分子が、 スチレン一イソプレン一 スチレンブロック共重合体、 スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体 、 スチレン一ブタジエンゴム、 ポリイソプチレン、 イソプレンゴム及びシリコン ゴムから選ばれる少なくとも 1種であることが好ましく、 スチレン一イソプレン —スチレンブロック共重合体であることがより好ましい。
また、 本発明の貼付剤においては、 アクリル系高分子がアクリル酸 2—ェチル へキシル · N—ビニルー 2—ピロリ ドン ·ジメタクリル酸一 1 , 6—へキサング リコール共重合体及びァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体から 選ばれる少なくとも 1種であり、 ゴム系高分子がスチレン一ィソプレン一スチレ ンブロック共重合体であることが好ましい。
また、 本発明の貼付剤においては、 粘着剤層にペルゴリ ドのメシル酸塩が配合 されていることが好ましい。
また、 本発明の貼付剤においては、 粘着剤層が有機酸類をさらに含有すること が好ましく、 当該有機酸類が酢酸及び/又はその薬学的に許容される塩であるこ とがより好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
本発明の貼付剤は、 支持体と、 該支持体上に配置されており粘着基剤及びペル ゴリド及び/又はその薬学的に許容される塩が配合された粘着剤層とを備え、 粘 着基剤が、 分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に有さず且つ自己粘着性 を有するアクリル系高分子と、 ゴム系高分子とを含有し、 アクリル系高分子の含 有量とゴム系高分子の含有量との重量比が 1 ： 1〜： L ： 9のものである。
本発明の貼付剤に用いられる支持体としては、 粘着剤層を支持し得るものであ れば特に制限されず、 伸縮性又は非伸縮性の支持体を用いることができる。 なか でも、 水蒸気透過性を有する織布、 不織布、 編布から選ばれるものが好ましい。 水蒸気透過性を有する支持体を用いると、 貼付時に患部と貼付剤との間に貯留し た汗を効果的に発散させることができ、 汗によるムレや皮膚刺激を防止すること ができる。 かかる支持体としては、 具体的には、 布、 不織布、 ポリウレタン、 ポ リエステル、 ポリプロピレン、 ポリ酢酸ビニル、 ポリ塩ィ匕ビニリデン、 ポリェチ レン、ポリエチレンテレフタレ一ト、 アルミニウムシ一ト、ナイロン、 ァクリル、 綿、 レーヨン、 アセテート等の合成又は天然繊維、 あるいはこれらの繊維を複合 して織布、 不織布、 編布としたもの、 さらにはこれらと水蒸気透過性を有するフ イルムとの複合素材等が挙げられる。 これらの中でも、 安全性、 汎用性及び伸縮 性の点から、 ポリエステル製編布を用いることが好ましい。
また、 本発明にかかる支持体の厚みは特に制限されないが、 厚みが 5〜 1 0 0 0 mの範囲内であることが好ましい。 支持体の厚みが前記下限値未満であると 貼付する際の作業容易性が低下する傾向にあり、 他方、 支持体の厚みが前記上限 値を超えると貼付剤の製造工程において支持体又は貼付剤の切断が困難となる など製造容易性が低下する傾向にある。
本発明の貼付剤においては、 上記の支持体上に、 粘着基剤及びペルゴリド及び z又はその薬学的に許容される塩が配合された粘着剤層が配置される。 ここで、 本発明にかかる粘着基剤は、 分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に有さ ず且つ自己粘着性を有するアクリル系高分子 （以下、 場合により単に 「アクリル 系高分子」 という） と、 ゴム系高分子とを含有するものである。
なお、 本発明にかかる、 分子中にカルボキシル基（カルボン酸基、 —COOH) 及び水酸基 (-OH) を実質的に有さないアクリル系高分子とは、 その分子中に 架橋の際の反応点となり得るカルボキシル基や水酸基を有さないァクリル系高 分子をいう。 このような高分子は、 カルボキシル基及び水酸基を有さないモノマ —を重合させて得ることができる。かかるモノマ一としては、ァクリル酸メチル、 ァクリル酸ェチル、ァクリル酸プロピル、ァクリル酸ァミル、ァクリル酸ブチル、 アクリル酸— 2—ェチルブチル、 アクリル酸へキシル、 アクリル酸へプチル、 ァ クリル酸ォクチル、 アクリル酸ノニル、 アクリル酸 2—ェチルへキシル、 ァクリ ル酸デシル、 アクリル酸ドデシル、 アクリル酸トリデシル、 その他目的とするァ クリル系高分子に対応する （メ夕） アクリル酸エステル等が挙げられる。
本発明にかかるァクリル系高分子の好ましい例としては、
(A 1 ) アクリル酸 2—ェチルへキシル、 アクリル酸ブチル、 ジアセトンァクリ ルアミ ド及びテトラエチレングリコールジメタクリレートから選ばれる少なく とも 1種を含むポリアクリレートとポリメ夕クリル酸メチルとの共重合体 (A 2) ァクリル酸 2—ェチルへキシル · N—ビニルー 2—ピロリ ドン 'ジメタ クリル酸一 1， 6—へキサングリコール共重合体
(A3) ァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体
が挙げられる。 また、 分子中にカルボキシル基、 水酸基を実質的に有さず且つ自 己粘着性を有するァクリル系高分子の商品例としては、 ナショナルス夕一チ&ケ ミカル社から供給される DURO— TAK 87-2097 (官能基を有さない）、 DURO-TAK 87-2 194 (官能基を有さない）、 DURO-T AK 87 — 4098 (官能基を有さない） 等がある。 これらの中でもアクリル酸 2—ェチ ルへキシル · N—ビニルー 2—ピロリ ドン 'ジメタクリル酸一 1， 6—へキサン グリコール共重合体及び/又はァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重 合体を用いると、 薬物の皮膚透過性と製剤物性との双方がより高められる傾向に あるのでより好ましい。 これらのアクリル系高分子は、 1種を単独で用いてもよ く、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。
なお、 上記のアクリル系高分子の製造工程において、 原料モノマー中にカルボ キシル基や水酸基を有するモノマーが不純物として微量存在したり、 重合の際に 熱劣化などの副反応が起こると、 得られるァクリル系高分子中に不純物に由来す るカルボキシル基や水酸基が導入される場合があるが、 このようなァクリル系高 分子は、 本発明の貼付剤が有する十分に高い薬物の皮膚透過性と十分に高い製剤 物性とを損なわない限りにおいて、 分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的 に有さないァクリル系高分子に包含されることとする。
しかしながら、 本発明にかかるァクリル系高分子中のカルボキシル基及び水酸 基は、 その製造工程における不純物の混入や熱劣化等の副反応に由来するもので あってもできるだけ低減することが好ましい。
本発明にかかるァクリル系高分子の粘度平均分子量は、 2 0 0 , 0 0 0〜 1 ,
0 0 0 , 0 0 0であることが好ましい。 アクリル系高分子の粘度平均分子量が前 記下限値未満であると製剤物性 （特に粘着性） が低下する傾向にあり、 他方、 前 記上限値を超えると粘着剤層に含まれる他の成分との相溶性が低下する傾向に ある。
また、本発明にかかるゴム系高分子とは、天然又は合成の弾性ポリマーをいう。 このようなゴム系高分子の好ましい例としては、
( S 1 ) スチレン f ソプレン一スチレンブロック共重合体
( S 2 ) スチレン一ブタジエン一スチレンプロック共重合体
( S 3 ) スチレン一ブタジエンゴム
( S 4 ) ポリイソブチレン
( S 5 ) ィソプレンゴム
( S 6 ) シリコンゴム が挙げられる。 これらの中でも、 スチレン f ソプレン一スチレンブロック共重 合体又はポリィソブチレンを用いると、 薬物の皮膚透過性と製剤物性との双方が より高められる傾向にあるのでより好ましい。 これらのゴム系高分子は、 1種を 単独で用いてもよく、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。
さらに、 アクリル系高分子としてアクリル酸 2—ェチルへキシル · Ν—ビニル
_ 2—ピロリドン ·ジメ夕クリル酸— 1， 6—へキサングリコール共重合体及び ァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体から選ばれる少なくとも 1 種、 ゴム系高分子としてスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体をそ れそれ用いると、 薬物の皮膚透過性と製剤物性との双方がさらに高められるので 好ましい。
本発明にかかるゴム系高分子の粘度平均分子量は、 3 0， 0 0 0〜2， 5 0 0， 0 0 0であることが好ましく、 1 0 0， 0 0 0〜1， 7 0 0 , 0 0 0であること がより好ましい。 当該粘度平均分子量が前記下限値未満であると製剤物性 （特に 粘着性） が低下する傾向にあり、 他方、 前記上限値を超えると粘着剤層に含まれ る他の成分との相溶性が低下する傾向にある。
本発明において、 分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に有さないァク リル系高分子の含有量と、 ゴム系高分子の含有量との重量比は 1 ： 1〜1 ： 9の 範囲内であることが必要である。 両者の含有量の重量比を前記範囲内とすること によって、 薬物としてのペルゴリド及び/又はその薬学的に許容される塩を粘着 剤層に配合した場合に、 当該薬物の皮膚透過性が著しく向上し、 また、 高水準の 製剤物性が達成可能となる。 さらには、 両者の含有量の重量比を前記範囲内とす ることで、 粘着剤層に適度な粘着力が付与され、 貼付性、 皮膚刺激性が改善され る。 なお、 ゴム系高分子の含有量がアクリル系高分子の含有量の 1倍未満である と、 薬物の皮膚透過性が不十分となる。 また、 ゴム系高分子の含有量がアクリル 系高分子の含有量の 9倍を超えると、 製剤物性が不十分となる。
本発明にかかるァクリル系高分子の含有量は、 ゴム系高分子の含有量に対する 重量比が前記範囲内であれば特に制限されないが、 粘着基剤全量を基準として 0 . 2〜6 0重量％であることが好ましく、 0 . 5〜5 0重量％であることがより好 ましく、 1〜4 0重量％であることがさらに好ましい。 アクリル系高分子の配合 量が前記下限値未満であると薬物の皮膚透過性が低下する傾向にあり、 他方、 前 記上限値を超えると粘着剤層の凝集力が低下する傾向にある。
また、 本発明にかかるゴム系高分子の配合量は、 アクリル系高分子の含有量に 対する重量比が前記範囲内であれば特に制限されないが、 粘着基剤全量を基準と して 0 . 2〜6 0重量％であることが好ましく、 0 . 5〜5 0重量％であること がより好ましく、 1〜4 0重量％であることが更に好ましい。 ゴム系高分子の配 合量が前記下限値未満であると薬物の皮膚透過性が低下する「傾向にあり、他方、 前記上限値を超えると粘着剤層の粘着力が低下する傾向にある。
本発明にかかる粘着基剤は、 上記ァクリル系高分子及びゴム系高分子に加えて 、 塩基性窒素を含有し且つ自己粘着性を有さない塩基性窒素含有高分子 （以下、 単に 「塩基性窒素含有高分子」 という） をさらに含有することが好ましい。 塩基 性窒素含有高分子を粘着基剤に含有せしめることによって、 薬物の溶解性及び製 剤物性をさらに向上させることができる。 従って、 ペルゴリド及び Z又はその薬 学的に許容される塩を粘着剤層に配合した場合に、 これらの薬剤が結晶化して析 出する現象をより確実に防止し、 長期保存にも耐え、 皮膚吸収性が良好であり、 且つ長時間持続的に薬理効果が発揮される貼付剤が実現可能となる。
かかる塩基性窒素含有高分子としては、 アミノ基、 アミド基、 イミノ基、 イミ ド基等の官能基を有する高分子を用いることができる。 塩基性窒素含有高分子が アミノ基を有する場合、 当該アミノ基は 1級、 2級、 3級のいずれであってもよ い。 また、 ァミノ基が 2級又は 3級である場合、 置換アルキル基は鎖状であって も環を形成していてもよい。
このような塩基性窒素含有高分子としては、 （メタ） アクリル酸ジメチルアミ ノエチル、 （メタ） アクリル酸ジェチルアミノエチル等の （メ夕） アクリル酸ジ アルキルアミノアルキルやビニルピロリ ドン等の重合性ァミンの単独重合体又 はこれら 2種以上の共重合体、 上記重合性ァミンの 1種又は 2種以上と他の重合 可能な単量体との共重合体、 ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート等 のポリビニルジアルキルアミノアセテ一ト等が挙げられる。
重合性ァミンと重合可能な単量体としては、 アクリル酸メチル、 アクリル酸ェ チル、 ァクリル酸プロピル、 ァクリル酸ブチル、 ァクリル酸ィソブチル、 ァクリ ル酸へキシル、 アクリル酸ォクチル、 アクリル酸 2—ェチルへキシル、 アクリル 酸デシル、 アクリル酸イソデシル、 アクリル酸ラウリル、 アクリル酸ステアリル 、 メタクリル酸メチル、 メ夕クリル酸ェチル、 メ夕クリル酸プチル、 メタクリル 酸イソブチル、 メ夕クリル酸一 2—ェチルへキシル、 メタクリル酸デシル、 メタ クリル酸イソデシル、 メ夕クリル酸ラウリル、 メ夕クリル酸ステアリル等が挙げ られる。
上述の塩基性窒素含有高分子の中でも、 メタァクリル酸メチル ·メ夕アクリル 酸ブチル ·メ夕ァクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体及びポリビニルァセ夕 —ルジェチルァミノアセテートから選ばれる少なくとも 1種を用いると、 薬物の 皮膚透過性と製剤物性とをより高水準で両立できるので好ましい。 メ夕アクリル 酸メチル ·メ夕ァクリル酸ブチル 'メタァクリル酸ジメチルァミノェチル共重合 体としてはオイドラギット E (商品名、 レーム社製） 等、 ポリビニルァセタール ジェチルァミノアセテートとしては A E A (商品名、 三共 （株） 社製） 等の市販 品を用いることができる。
塩基性窒素含有高分子の粘度平均分子量は、 1 0 0， 0 0 0〜5， 0 0 0 , 0 0 0であることが好ましく、 1， 0 0 0 , 0 0 0〜3， 0 0 0， 0 0 0であるこ とがより好ましい。 塩基性窒素含有高分子の粘度平均分子量が前記下限値未満で あると塩基性窒素含有高分子の添加効果 （特に凝集性） が不十分となる傾向にあ り、 他方、 前記上限値を超えると粘着剤層に含まれる他の成分との相溶性が低下 する傾向にある。
粘着基剤における塩基性窒素含有高分子の含有量は特に制限されないが、 ァク リル系高分子及びゴム系高分子の含有量の合計と塩基性窒素含有高分子の含有 量との重量比が 9 ： 1〜1 ： 1であることが好ましい。 塩基性窒素含有高分子の 含有量がァクリル系高分子及びゴム系高分子の含有量の合計の 1 / 9未満であ ると、 塩基性窒素含有高分子による薬物の皮膚透過性向上効果が低下する傾向に ある。 また、 塩基性窒素含有高分子の含有量がアクリル系高分子及びゴム系高分 子の含有量の合計の 1倍を超えると、 粘着剤層の粘着性が低下する傾向にある。 また、 粘着基剤における塩基性窒素含有高分子の含有量は、 粘着基剤全量を基 準として、 1〜3 0重量％であることが好ましく、 5〜2 0重量％であることが より好ましい。 塩基性窒素含有高分子の含有量が前記下限値未満であると薬物の 皮膚透過性が低下する傾向にあり、 他方、 前記上限値を越えると粘着剤層の粘着 性が低下する傾向にある。
なお、 本発明では、 薬物の皮膚透過性及び製剤物性を損なわない限り、 粘着剤 層においてエチレン酢酸ビニル共重合体 ( E VA, 酢酸ビニルの含有量： 5〜6 0重量％) 等のゴム系高分子をさらに含有してもよい。 かかるゴム系高分子の含 有量は、 粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として、 0 . 0 5〜1重量％が好 ましい。
本発明の貼付剤においては、 有効成分として、 ペルゴリド及び Z又はその薬学 的に許容される塩が粘着剤層に配合される。 ペルゴリドの薬学的に許容される塩 を配合する場合、 その塩は無機塩、 有機塩のいずれであってもよいが、 メシル酸 塩 （すなわちメシル酸ペルゴリド） が特に好ましい。
本発明において、 ペルゴリド及び Z又はその薬学的に許容される塩の配合量は、 粘着剤層に含有される化合物全量を基準として 0 . 1〜5 0重量％であることが 好ましく、 1 ~ 2 0重量％であることがより好ましい。 ペルゴリド及び/又はそ の薬学的に許容される塩の配合量が前記下限値未満であると、 薬物の皮膚透過性 が低下する傾向にある。 他方、 当該配合量が前記上限値を超えると、 ペルゴリド 及び Z又はその薬学的に許容される塩が粘着剤層に溶解しきれずに結晶化して 析出する可能性があり、 物性が低下する傾向にある。
本発明にかかる粘着剤層は、 上述の粘着基剤及び薬物を含有するものであるが、 これらの成分に加えて粘着付与剤をさらに含有してもよい。 本発明において用い られる粘着付与剤としては、 具体的には、 ロジン誘導体 （ロジン、 ロジンのグリ セリンエステル、 水添ロジン、 水添ロジンのグリセリンエステル、 ロジンのペン 夕エリストールエステル等)、 脂環族飽和炭化水素樹脂 （アルコン P 1 0 0 (荒 川化学工業社製） 等)、 脂肪族系炭化水素樹脂 （クイントン B— 1 7 0 (日本ゼ オン社製） 等)、 テルペン樹脂 （クリアロン P— 1 2 5 (ヤスハラケミカル社製） 等）、 マレイン酸レジン等が挙げられる。 これらの中でも、 水添ロジンのグリセ リンエステル、 脂肪族系炭化水素樹脂、 テルペン樹脂が好ましく、 脂環族飽和炭 化水素樹脂が特に好ましい。
本発明にかかる粘着付与剤の配合量は特に制限されないが、 粘着剤層に含まれ る化合物全量を基準として 5〜7 0重量％であることが好ましく、 5〜6 0重 量％であることがより好ましく、 1 0〜5 0重量％であることが更に好ましい。 粘着付与剤の配合量が前記下限値未満であると、 粘着付与剤の配合による貼付剤 の粘着力向上効果が不十分となる傾向にあり、 他方、 前記上限値を超えると貼付 剤を剥離する際の皮膚刺激性が増加する傾向にある。
また、 粘着付与剤として脂環族飽和炭化水素樹脂を用いる場合、 アクリル系高 分子及び前記ゴム系高分子の含有量の合計と粘着付与剤の含有量との重量比が 1 ： 1〜1 ： 9であることが好ましい。 アクリル系高分子、 ゴム系高分子及び粘 着付与剤の各含有量が上記の条件を満たすと、 ペルゴリ ド及びノ又はその薬学的 に許容される塩の皮膚透過性と製剤物性の双方がより高められ、 さらには粘着力 がより高められて貼付性、 皮膚刺激性が一層改善された貼付剤が得られる。
また、 本発明においては、 粘着剤層が有機酸類をさらに含有することが好まし い。 かかる有機酸類としては、 脂肪族 （モノ、 ジ又はトリ） カルボン酸 （酢酸、 プロピオン酸、 クェン酸 （無水クェン酸を含む）、 イソ酪酸、 カプロン酸、 カブ リル酸、 乳酸、 マレイン酸、 ピルビン酸、 シユウ酸、 コハク酸、 酒石酸等）、 芳 香族カルボン酸 （フタル酸、 サリチル酸、 安息香酸、 ァセチルサリチル酸等）、 アルキルスルホン酸 （メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 プロピルスルホン 酸、 ブタンスルホン酸、 ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、 アルキルスルホン酸誘導体 （N— 2—ヒドロキシェチルビペリジン一 N， —2— ェ夕ンスルホン酸、 コール酸誘導体（デヒドロコール酸等）、 又はこれらの塩（例 えばナトリウム塩等のアルカリ金属塩） 等が挙げられる。 これらの有機酸類の中 でも、 カルボン酸類及びこれらの塩が好ましく、 酢酸、 酢酸ナトリウム及びクェ ン酸が特に好ましい。 これらの有機酸類は、 1種を単独で用いてもよく、 2種以 上を組み合わせて用いてもよい。
本発明にかかる粘着剤層において、 有機酸類の含有量は特に制限されないが、 粘 着剤層中に含まれる化合物全量を基準として 0 . 0 1〜2 0重量％であることが 好ましく、 0 . 1〜1 5重量％であることがより好ましく、 0 . 1〜1 0重量％ であることが更に好ましい。 有機酸の含有量が前記下限値未満であると、 有機酸 による薬物の皮膚透過性向上効果が不十分となり、 他方、 前記上限値を超えると 皮膚刺激性が増加する傾向にある。
また、 本発明にかかる粘着剤層は吸収促進剤をさらに含有してもよい。 かかる 吸収促進剤としては、 従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物を用い ることができ、 具体的には、 炭素数 6〜2 0の脂肪酸、 脂肪アルコール、 脂肪酸 エステル、 アミド、 又はエーテル類、 芳香族有機酸、 芳香族アルコール、 芳香族 有機酸エステル又はエーテル等が挙げられる。 これらの化合物は飽和、 不飽和の いずれであってもよく、 また、直鎖状、分枝状、環状のいずれでもよい。さらに、 本発明においては、 乳酸エステル類、 酢酸エステル類、 モノテルペン系化合物、 セスキテルペン系化合物、 エイゾン （A z o n e )、 エイゾン （A z o n e ) 誘 導体、 グリセリン脂肪酸エステル類、 プロピレングリコール脂肪酸エステル類、 ソルビ夕ン脂肪酸エステル類 （S p a n系）、 ポリソルべ一卜系化合物 （T w e e n系）、 ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、 ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油系化合物 （H C O系）、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、 ショ 糖脂肪酸エステル類、 植物油等を吸収促進剤として用いることができる。 これら の吸収促進剤の中でも、 力プリル酸、 力プリン酸、 カブロン酸、 ラウリン酸、 ミ リスチン酸、 ノ レミチン酸、 ステアリン酸、 イソステアリン酸、 ォレイン酸、 リ ノール酸、 リノレン酸、 ラウリルアルコール、 ミリスチルアルコール、 ォレイル アルコール、ィソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、 ラウリン酸へキシル、 ラウリン酸ジエタノールアミド、 ミリスチン酸イソプロピ ル、 ミリスチン酸ミリスチル、 ミリスチン酸ォクチルドデシル、 ノ レミチン酸セ チル、 サリチル酸、 サリチル酸メチル、 サリチル酸エチレングリコール、 ケィ皮 酸、 ケィ皮酸メチル、 クレゾール、 乳酸セチル、 乳酸ラウリル、 酢酸ェチル、 酢 酸プロピル、 ゲラニオール、 チモール、 オイゲノール、 テルビネオール、 1ーメ ントール、 ボルネオロール、 d—リモネン、 イソオイゲノール、 イソボルネオ一 ル、 ネロール、 d l—カンフル、 グリセリンモノカプリレート、 グリセリンモノ 力プレート、 グリセリンモノラウレート、 グリセリンモノォレエ一ト、 ソルビ夕 ンモノラウレート、 ショ糖モノラウレート、 ポリソルべ一ト 2 0、 プロピレング リコール、 プロピレングリコールモノラウレート、 ポリエチレングリコールモノ ラウレート、 ポリエチレングリコ一ルモノステアレート、 ポリオキシエチレンラ ゥリルエーテル、 H C O— 6 0、 ピロチォデカン、 オリ一ブ油が好ましく、 ラウ リルアルコール、 ミリスチルアルコール、 イソステアリルアルコール、 ラウリン 酸ジエタノールアミ ド、 グリセリンモノカプリレート、 グリセリンモノ力プレー ト、 グリセリンモノォレエート、 ソルビタンモノラウレート、 プロピレングリコ ールモノラウレート、 ポリオキシエチレンラウリルエーテル、 ピロチォデカンが より好ましい。 これらの吸収促進剤は、 1種を単独で用いてもよく、 2種以上を 組み合わせて用いてもよい。
本発明にかかる粘着剤層において、 吸収促進剤の含有量は特に制限されないが、 粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として 0 . 0 1〜 2 0重量％であることが 好ましく、 0 . 0 5 ~ 1 0重量％であることがより好ましく、 0 . 1〜 5重量％ であることが更に好ましい。 吸収促進剤の含有量が前記下限値未満であると、 吸 収促進剤による薬物の皮膚透過性向上効果が不十分となる傾向にあり、 他方、 前 記上限値を超えると、 浮腫等の皮膚への刺激性が増加する傾向にある。
また、 本発明にかかる粘着剤層は可塑剤をさらに含有してもよい。 かかる可塑 剤としては、 具体的には、 石油系オイル （パラフィン系プロセスオイル、 ナフテ ン系プロセスオイル、 芳香族系プロセスオイル等）、 スクヮラン、 スクワレン、 植物系オイル （オリ一ブ油、 ヅバキ油、 ひまし油、 トール油、 ラッカセィ油）、 シリコンオイル、 液状ゴム （ポリブテン、 液状イソプレンゴム）、 液状脂肪酸ェ ステル類 （ミリスチン酸イソプロピル、 ラウリン酸へキシル、 セバシン酸ジェチ ル、 セバシン酸ジイソプロビル等）、 ジエチレングリコール、 ポリエチレングリ コール、 プロピレングリコール、 ジプロピレングリコール、 トリァセチン、 クェ ン酸トリエチル、 クロ夕ミ トン等が挙げられる。 これらの可塑剤の中でも、 流動 パラフィン、 液状ポリブテン、 クロ夕ミ トン、 セバシン酸ジェチル、 ラウリン酸 へキシルが特に好ましい。 これらの可塑剤は、 1種を単独で用いてもよく、 2種 以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明にかかる粘着剤層において、 可塑剤の含有量は特に制限されないが、 粘 着剤層に含まれる化合物全量を基準として 5〜 7 0重量％であることが好まし く、 1 0〜6 0重量％であることがより好ましく、 1 0〜5 0重量％であること が更に好ましい。 可塑剤の含有量が前記下限値未満であると、 可塑剤の配合によ る貼付剤の凝集力向上効果が不十分となる傾向にあり、 他方、 前記上限値を超え ると薬物の皮膚透過性が不十分となる傾向にある。
さらに、 本発明においては、 必要に応じて、 抗酸化剤、 充填剤、 紫外線吸収剤 等を粘着剤層に含有せしめることができる。
本発明にかかる抗酸化剤としては、 トコフエロール及びこれらのエステル誘導 体、 ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、 ノルジヒ卜ログァ ャレチン酸、 ジブチルヒドロキシトルエン （B H T )、 ブチルヒドロキシァニソ —ルが好ましく ；
充填剤としては、 炭酸カルシウム、 炭酸マグネシウム、 ケィ酸塩 （例えば、 ケ ィ酸アルミニウム、 ケィ酸マグネシウム等）、 ケィ酸、 硫酸バリウム、 硫酸カル シゥム、 亜鉛酸カルシウム、 酸化亜鉛、 酸化チタンが好ましく ；
紫外線吸収剤としては、 P—ァミノ安息香酸誘導体、 アントラニル酸誘導体、 サリチル酸誘導体、 クマリン誘導体、 アミノ酸系化合物、 イミダゾリン誘導体、 ピリミジン誘導体、 ジォキサン誘導体が好ましい。
本発明にかかる粘着剤層において、 抗酸化剤、 充填剤、 紫外線吸収剤のそれそ れの含有量は特に制限されないが、 抗酸化剤、 充填剤及び紫外線吸収剤の含有量 の合計は、 粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として 0〜1 0重量％であるこ とが好ましく、 0〜5重量％であることがより好ましく、 0〜2重量％であるこ とが更に好ましい。
上記構成を有する粘着剤層を支持体上に形成するに際し、 その形成方法は特に 制限されないが、 例えば、 粘着基剤、 ペルゴリド及び Z又はその薬学的に許容さ れる塩、 並びに必要に応じて添加される上記他の成分の混合物を熱融解させ、 支 持体に塗工することによって、 本発明の貼付剤を得ることができる。 また、 本発 明の貼付剤が粘着剤層上に離型紙をさらに備える場合には、 熱融解させた上記混 合物を離型紙に塗工した後、 塗工面上に支持体を張り合わせるか、 又は熱融解さ せた上記混合物を支持体に塗工した後、 塗工面上に剥離紙を張り合わせることに よって、 本発明の貼付剤を得ることができる。 また、 上記混合物を熱融解させる 代わりに、 上記混合物をトルエン、 へキサン、 酢酸ェチル等の溶媒に溶解させた 塗工液を用いることによつても、 本発明の貼付剤を得ることができる。
本発明の貼付剤は、 1層の粘着剤層を備えるものであってもよく、 また、 ペル ゴリ ド及び Z又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を損なわない限りに おいて 2層以上の粘着剤層を備えるものであってもよい。
また、 本発明にかかる粘着剤層の膜厚は特に制限されないが、 2 0〜2 0 0〃 mであることが好ましい。粘着剤層の膜厚が前記下限値未満であると薬物の皮膚 透過性が不十分となる傾向にあり、 他方、 前記上限値を超えると貼付後に粘着剤 が皮膚に付着したまま残存してしまう現象 （粘着剤残り） が起こりやすくなる傾 向にある。
さらに、 本発明の貼付剤が離型紙を備える場合、 かかる離型紙としては、 具体 的には、 ポリエチレンテレフ夕レート等のポリエステル、 ポリ塩化ビニル、 ポリ 塩化ビニリデン等のフィルム、 上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム 等が挙げられる。 これらの剥離紙においては、 粘着剤層と接触する側の面にシリ コーン処理を施すと、 貼付剤から離型紙を剥離する際の作業容易性が高められる ので好ましい。
以下、 実施例及び比較例に基づき本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明 は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
[実施例 1 ]
メシル酸ぺルゴリド、 酢酸、 酢酸ナトリウム、 ソルビ夕ンモノラウレート、 ィ ソステアリルアルコール及び流動パラフィンを乳鉢に取り十分に混合した。 この 混合物を、アクリル酸 2 _ェチルへキシル '酢酸ビニル共重合体（高分子（A))、 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 （高分子 （B ))、 メ夕ァクリ ル酸メチル ·メ夕ァクリル酸ブチル 'メ夕ァクリル酸ジメチルアミノエチル共重 合体 （オイ ドラギヅ E、 高分子 （C ))、 脂環族飽和炭化水素樹脂、 ヘプタン及 び酢酸ェチルからなる混合液に加えて粘着剤層用塗工液を調製した。 得られた塗 ェ液中の各成分の含有量 （ヘプ夕ン及び齚酸ェチルを除く化合物全量を基準とし た値)、 高分子（A：)、 ( B ) の含有量の合計、 高分子（A)の含有量と高分子（B ) の含有量との重量比を表 1に示す。 なお、 本実施例及び後述する実施例 2〜 6、 比較例 1〜 1 0において、 界面活性剤の含有量 （5 . 0重量％) は、 ソルビ夕ン モノラウレート （2 . 0重量％)及びイソステアリルアルコール（3 . 0重量％) の合計の含有量を意味する。
次に、 得られた塗工液をポリエチレンテレフ夕レート製離型紙上に塗布し、 溶 剤を乾燥除去して粘着剤層を成膜した。 さらに、 支持体としてのポリエステル製 編布を粘着剤層に張り合わせて目的の貼付剤を得た。
[実施例 2、 3、 比較例 1、 2 ]
実施例 2、 3及び比較例 1、 2においては、 それそれアクリル酸 2—ェチルへ キシル .酢酸ビニル共重合体及びスチレンーィソプレン—スチレンブロック共重 合体の含有量を表 1、 2に示す通りとしたこと以外は実施例 1と同様にして貼付 剤を作製した。
[実施例 4〜6、 比較例 3、 4 ]
実施例 4〜 6及び比較例 3、 4においては、 それそれメタアクリル酸メチル ' メタァクリル酸ブチル ·メ夕ァクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体を用いず 、 粘着剤層用塗工液の組成を表 1、 2に示す通りとしたこと以外は実施例 1と同 様にして貼付剤を作製した。
[比較例 5〜 1 0 ]
比較例 5〜 1 0においては、 それぞれアクリル酸 2—ェチルへキシル '酢酸ビ ニル共重合体の代わりに水酸基を有するァクリル系高分子 （DURO- TAK87- 2287) 又はカルボキシル基を有するアクリル系高分子 （DURO- TAK87- 2852) を用い、 粘 着剤層用塗工液の組成を表 2、 3に示す通りとしたこと以外が実施例 1と同様に して貼付剤を作製した。
(皮膚透過性試験）
実施例 1〜6及び比較例 1〜 1 0で得られた各貼付剤を用いて以下の試験を 行った。
先ず、 ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、 真皮側をレセプ夕一側層として、 3 7 °Cの温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。 次に、 皮膚の角 質層側に貼付剤（製剤適用面積 5 c m2) を貼付し、 レセプ夕一層として生理食塩 水を用いて 5 m l / h rで 2時間毎に 2 4時間までレセプ夕一溶液をサンプリ ングし、 その流量を測定すると共に、 高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物 濃度を測定した。 得られた測定値から 1時間当たりの薬物透過速度を算出し、 定 常状態における皮膚の単位面積当たりの薬物透過速度を求めた。 試験開始から 2 4時間までの間に得られた薬物透過速度の最大値 （最大皮膚透過速度） を表 1〜 3に o
(製剤物性試験）
実施例 1〜 6及び比較例 1〜 1 0の各貼付剤について、 粘着剤層の粘着性、 凝集性及び安定性を評価した。粘着性の評価試験はプローブ夕ックテスタ一及び ピール試験機により行った。 また、 凝集性の評価試験はクリープ測定機により行 つた。 また、 安定性は、 4 0 °Cで 6ヶ月間保存した貼付剤について上述の粘着性 評価試験を行うことで評価した。 これらの製剤物性の評価は、 以下の基準：
A：非常によい
B ：よい
C ：悪い
に基づいて行った。 得られた結果を表 1〜3に示す。
表 1
実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 1 2 3 4 5 6 アクリル酸- 2-工チ )1 キシル
(A) 1.43 4.29 7.15 2.4 7.2 11.95 •酢酸ヒ、 ル共重合体
(B) スチレン-イリフ。レン-スチレン共重合体 * f 10 01 7 1 R， 7 * メタアクリル酸州！/ ·メタアクリル酸フ、、チル
(C) 一 •メタアクリルサン酸シ、、メチルアミ チル 9.6 9.6 9.6 ― 一
組成 共重合体
40.0 40.0
[重量％] 脂環族炭化水素樹脂 40.0 40.0 40.0 40.0 流動 。ラフィン 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 酢酸ナトリウム 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 酢酸 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 界面活性剤 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 メシル酸 ルコ'、リト、' 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0
(Α),(Β)の合計 [重量 %] 14.3 14.3 14.3 23.9 23.9 23.9
(Α)と (Β)との重量比 1:9 3:7 5:5 1:9 3:7 5:5 最大皮膚透過速度 [ g/cmVhr] 19.6 17.0 14.8 8.6 7.0 6.0 粘着性 B A A B A A 製剤物性 B A A B A A 安定性 A A A A A A
表 2
比較例 比較例 比較例 比較例 比較例 1 2 3 4 5 アクリル酸- 2-ェチルへキシル
(A) - 10.0 - 16.7 - •酢酸！ ル共重合体
(B) スチレン-イリフ。レン-スチレン共重合体 14.3 4.3 23.9 7.2 12.8 メタアクリル酸メチル ·メタアクリル酸フ"チル
(C) •メタアクリルサン酸シ"メチルアミ チル 9.6 9.6 - - 9.6
共重合体
DUR0-TA 87-2287 - - - - - 組成 (D)
[重量 DUR0-TAK87-2852 - - - - 1.4
脂環族炭化水素樹脂 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 流動^ラフィン 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 酢酸ナトリウム 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 酢酸 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 to 界面活性剤 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 o メシル酸へ。ルコ、 'リド 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0
(Α), (Β)の合計 [重量％] 14.3 14.3 23.9 23.9 22.4
(Α)と（Β)との重量比 0: 10 7:3 0 : 10 7:3 0: 10 最大皮膚透過速度 [ ^g/cm2/hr] 14.0 8.6 4.0 3.6 7.0
粘着性 C B C B B 製剤物性 凝集性 C C C C C
安定性
表 3
比較例 比較例 比較例 比較例 比較例 6 7 8 9 10 アクリル酸- 2-ェチルへキシル
(A) - - - - - •酢酸ヒ ル共重合体
(B) スチレン-イソフ°レン-スチレン共重合体 10.0 7.15 12.9 10.0 7.15 メタアクリル酸メチル ·メタアクリル酸フ、'チル
(C) -メタアクリルサン酸シ"州レアミ チル 9.6 9.6 9.6 9.6 9.6 共重合体
DUR0-TAK87-2287 - - 1.4 4.3 7.15 組成 (D)
画- TAK87-2852 4.3 7.15 - - -
[重量 %]
脂環族炭化水素樹脂 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 流動 Λ。ラフィン 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 酢酸ナトリウム 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 酢酸 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 界面活性剤 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 メシル酸へ。ル: リド 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0
(A)，（B)の合計 [重量 10.0 7.15 12.9 10.0 7.15
(A)と（B)との重量比 0:10 0:10 0:10 0:10 0:10 最大皮膚透過速度 [ g/cmVhr] 4.4 3.0 8.6 6.6 5.0 粘着性 C C B C C 製剤物性 C C C C C 安定性
産業上の利用可能性
以上説明した通り、本発明によれば、ペルゴリド及び z又はその薬学的に許容さ れる塩を薬物として用いた貼付剤において、薬物の皮膚吸収性と製剤物性との双方 を高水準で達成することが可能となる。

Claims

言青求の範囲
1 . 支持体と、該支持体上に配置されており粘着基剤及びペルゴリ ド及び/又 はその薬学的に許容される塩が配合された粘着剤層とを備え、
前言己粘着基剤が、分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に有さず且つ自己 粘着性を有するァクリル系高分子と、 ゴム系高分子とを含有し、前記ァクリル系高 分子の含有量と前記ゴム系高分子の含有量との重量比が 1 ： 1〜： L ： 9である貼付 剤。
2 . 前記粘着基剤が塩基性窒素を含有し且つ自己粘着性を有さない塩基性窒素 含有高分子をさらに含有し、前記ァクリル系高分子及び前記ゴム系高分子の含有量 の合計と前記塩基性窒素含有高分子の含有量との重量比が 9 ： 1〜1 ： 1である、 請求項 1に記載の貼付剤。
3 . 前記塩基性窒素含有高分子がメ夕ァクリル酸メチル ·メタァクリル酸プチ ル 'メ夕ァクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体及びポリビニルァセ夕一ルジェ チルァミノアセテートから選ばれる少なくとも 1種である、請求項 2に記載の貼付 剤。
4 . 前記粘着剤層が脂環族飽和炭化水素樹脂系粘着付与剤をさらに含有し、前 記ァクリル系高分子及び前記ゴム系高分子の含有量の合計と前記粘着付与剤の含 有量との重量比が 1 ： 1〜： L ： 9である、 請求項 1〜3のうちのいずれか一項に記 載の貼付剤。
5 . 前記アクリル系高分子が、
アクリル酸 2—ェチルへキシル、 アクリル酸プチル、 ジァセトンアクリルアミ ド及 びテトラエチレングリコールジメ夕クリレートから選ばれる少なくとも 1種を含 むポリアクリレートとポリメ夕クリル酸メチルとの共重合体、
ァクリル酸 2—ェチルへキシル' N—ビニル一 2—ピロリ ドン'ジメタクリル酸一 1， 6—へキサングリコール共重合体、 並びに
ァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体
から選ばれる少なくとも 1種である、請求項 1〜 4のうちのいずれか一項に記載の 貼付剤。
6 . 前記ゴム系高分子が、 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 、 スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体、 スチレン一ブタジエンゴム 、 ポリイソプチレン、 イソプレンゴム及びシリコンゴムから選ばれる少なくとも 1 種である、 請求項 1〜 5のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
7 . 前記ゴム系高分子がスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体で ある、 請求項 1〜 6のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
8 . 前記ァクリル系高分子がァクリル酸 2—ェチルへキシル · N—ビニル— 2 —ピロリドン'ジメ夕クリル酸一 1 , 6—へキサングリコール共重合体及びァクリ ル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体から選ばれる少なくとも 1種であり
、 前記ゴム系高分子がスチレン rソプレン一スチレンブロック共重合体である、 請求項 1〜 7のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
9 . 前記粘着剤層にペルゴリ ドのメシル酸塩が配合されている、請求項 1〜 8 のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
1 0 . 前記粘着剤層が有機酸類をさらに含有する、請求項 1〜9のうちのいず れか一項に記載の貼付剤。
1 1 · 前記有機酸類が酢酸及び Z又はその薬学的に許容される塩である、請求 項 1 0に記載の貼付剤。
PCT/JP2003/010091 2002-08-28 2003-08-07 貼付剤 WO2004019987A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/526,065 US20060110433A1 (en) 2002-08-28 2003-08-07 Adhesive patch
AU2003254874A AU2003254874A1 (en) 2002-08-28 2003-08-07 Adhesive patch
EP03791199A EP1541176A4 (en) 2002-08-28 2003-08-07 ADHESIVE STAMP

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002249417A JP4213432B2 (ja) 2002-08-28 2002-08-28 貼付剤
JP2002-249417 2002-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004019987A1 true WO2004019987A1 (ja) 2004-03-11

Family

ID=31972576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/010091 WO2004019987A1 (ja) 2002-08-28 2003-08-07 貼付剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20060110433A1 (ja)
EP (1) EP1541176A4 (ja)
JP (1) JP4213432B2 (ja)
KR (1) KR100971643B1 (ja)
CN (1) CN100411687C (ja)
AU (1) AU2003254874A1 (ja)
WO (1) WO2004019987A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7890950B1 (en) 2005-05-31 2011-02-15 Adobe Systems Incorporated Software uninstallation that integrates transfer activation
US8173155B2 (en) 2004-06-01 2012-05-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4354678B2 (ja) * 2002-08-28 2009-10-28 久光製薬株式会社 貼付剤
JP4792193B2 (ja) * 2002-08-28 2011-10-12 久光製薬株式会社 貼付剤
TW200514582A (en) * 2003-10-31 2005-05-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermal preparation and method for reducing side effect in pergolide therapy
ES2395290T3 (es) * 2004-04-13 2013-02-11 Nipro Patch Co., Ltd. Adhesivo piezosensible reticulable para la piel
WO2005115355A1 (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 貼付製剤
DE602006020738D1 (de) 2005-08-01 2011-04-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co Adjuvans oder pharmazeutische zubereitung zur transdermalen oder transmukosalen verabreichung
EP2078524B1 (en) * 2006-10-27 2016-08-31 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive skin patch
US20100047327A1 (en) * 2007-01-31 2010-02-25 Tetsuji Kuwahara Adjuvant for Transdermal or Transmucosal Administration and Pharmaceutical Preparation Containing the Same
DE102008013701A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System mit stabilisierter Membran
US20090297590A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Masahiro Yamaji Ketotifen transdermal drug delivery systems and methods for treating ophthalmic disease
EP2476414B1 (en) * 2009-09-07 2015-03-04 NIPRO Patch Co., Ltd. Transdermally absorbable preparation
JP6114401B2 (ja) 2013-10-31 2017-04-12 久光製薬株式会社 アジュバント組成物、これを含むアジュバント製剤、及びキット
BR112017013255B1 (pt) * 2014-12-22 2022-08-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc Cataplasma
KR102633741B1 (ko) * 2021-08-05 2024-02-06 주식회사 영우 부착성과 흡수성이 우수한 드레싱재
CN113476459A (zh) * 2021-08-16 2021-10-08 浙江鼎泰药业股份有限公司 一种高活性缓释止痛贴及其制备工艺
KR102646740B1 (ko) * 2021-10-15 2024-03-13 주식회사 영우 수용성 점착 드레싱재

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04368323A (ja) * 1991-06-12 1992-12-21 Sekisui Chem Co Ltd 貼付剤
WO1996040139A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Alza Corporation Novel formulations for transdermal delivery of pergolide
JPH09315957A (ja) * 1996-05-28 1997-12-09 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経皮治療用装置
EP0993829A1 (en) * 1996-12-11 2000-04-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal preparation containing serotonin receptor antagonist
WO2002038139A1 (fr) * 2000-11-07 2002-05-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation pharmaceutique du type a absorption percutanee
JP2002515424A (ja) * 1998-05-15 2002-05-28 シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト ペルゴリド含有経皮吸収治療システム（ｔｔｓ）

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5717062A (en) * 1995-06-07 1998-02-10 Beth Israel Hospital Association Cyclic analogs of PTH and PTHrP
US7988991B2 (en) * 2001-03-07 2011-08-02 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch
JP4404251B2 (ja) * 2001-08-10 2010-01-27 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
CN1541112A (zh) * 2001-08-10 2004-10-27 �ù���ҩ��ʽ���� 经皮吸收制剂
JP4792193B2 (ja) * 2002-08-28 2011-10-12 久光製薬株式会社 貼付剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04368323A (ja) * 1991-06-12 1992-12-21 Sekisui Chem Co Ltd 貼付剤
WO1996040139A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Alza Corporation Novel formulations for transdermal delivery of pergolide
JPH09315957A (ja) * 1996-05-28 1997-12-09 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経皮治療用装置
EP0993829A1 (en) * 1996-12-11 2000-04-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal preparation containing serotonin receptor antagonist
JP2002515424A (ja) * 1998-05-15 2002-05-28 シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト ペルゴリド含有経皮吸収治療システム（ｔｔｓ）
WO2002038139A1 (fr) * 2000-11-07 2002-05-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation pharmaceutique du type a absorption percutanee

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8173155B2 (en) 2004-06-01 2012-05-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch
US7890950B1 (en) 2005-05-31 2011-02-15 Adobe Systems Incorporated Software uninstallation that integrates transfer activation

Also Published As

Publication number Publication date
EP1541176A1 (en) 2005-06-15
CN100411687C (zh) 2008-08-20
CN1678352A (zh) 2005-10-05
KR20050056985A (ko) 2005-06-16
EP1541176A4 (en) 2010-11-24
KR100971643B1 (ko) 2010-07-22
JP2004083520A (ja) 2004-03-18
US20060110433A1 (en) 2006-05-25
JP4213432B2 (ja) 2009-01-21
AU2003254874A1 (en) 2004-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4792193B2 (ja) 貼付剤
KR100846642B1 (ko) 첩부제
US6117447A (en) Percutaneous absorption type preparation
WO2004019987A1 (ja) 貼付剤
KR101392064B1 (ko) 첩부제 및 그 제조 방법
US20040028724A1 (en) Pharmaceutical preparation of percutaneous absorption type
EP2078524B1 (en) Adhesive skin patch
WO2006095820A1 (ja) 粘着剤及び貼付剤
WO2006080199A1 (ja) 貼付剤
JP4354678B2 (ja) 貼付剤
WO2006048939A1 (ja) 非ステロイド消炎鎮痛薬を含有する非水系経皮吸収製剤
WO2003013611A1 (fr) Preparations a absorption par voie cutanee
JP4404251B2 (ja) 経皮吸収型製剤
TWI805535B (zh) 含有利多卡因之貼附劑
JP7253127B2 (ja) フェンタニル含有貼付剤
TW202227053A (zh) 抑制阿申那平(asenapine)之分解之方法
TW202227054A (zh) 含有阿申那平(asenapine)之貼附劑
WO2018038022A1 (ja) 貼付剤
JP2004224741A (ja) ツロブテロール経皮吸収型製剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020057002545

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038206846

Country of ref document: CN

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2003791199

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003791199

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006110433

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10526065

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003791199

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057002545

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10526065

Country of ref document: US