DE102008013701A1

DE102008013701A1 - Transdermales Therapeutisches System mit stabilisierter Membran

Info

Publication number: DE102008013701A1
Application number: DE102008013701A
Authority: DE
Inventors: Michael Dr. Horstmann; Patrick Dr. Mohr; Mohammad Dr. Sameti
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2008-03-11
Filing date: 2008-03-11
Publication date: 2009-09-17
Also published as: EP2262490A1; CA2717191C; US20120245537A1; BRPI0909653A2; CA2717191A1; US8882729B2; JP5608565B2; JP2011513447A; KR20100135233A; ZA201005663B; KR101640950B1; AU2009225053B2; WO2009112167A1; AU2009225053A1; MX2010009969A; CN101969937A

Abstract

Ein transdermales therapeutisches System, bestehend aus folgenden Schichten: einer Trägerschicht (T), einer Wirkstoffschicht (R), einer Membranschicht (M) sowie ggf. einer Klebschicht (K), wobei die Trägerschicht (T) für den Wirkstoff und für Wasser undurchlässig ist, die Wirkstoffschicht (R) als Wirkstoffkomponente das Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs, z. B. ein ZNS-aktives Amin in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil sowie eine polymere Komponente (P1) enthält, wobei der Wirkstoff aus der Wirkstoffschicht (R) erst durch die von außen durch die Membranschicht (M) einwandernde Feuchtigkeit aus der Wirkstoffkomponente freigesetzt wird, und die Membranschicht (M) aus einer polymeren Komponente (P2) besteht, ermöglicht eine gleichmäßige Abgabe von basischen Wirkstoffen an die Haut.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft transdermale therapeutische Systeme und deren Herstellung. Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind pharmazeutische Darreichungsformen, die auf die Haut eines Säugers appliziert werden können, und dafür konzipiert sind, einen Arzneistoff nach transdermaler Aufnahme systemisch verfügbar zu machen. Transdermale therapeutische Systeme können den therapeutischen Wert der Verabreichung eines Arzneistoffes erhöhen, indem sie eine konstante Abgabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum in das Blutkompartiment gewährleisten. Die Vorteile dieser kontinuierlichen Wirkstoffabgabe sind in erster Linie die verlängerten Applikationsintervalle, die zu einer verbesserten „Patienten-compliance" führen, und das pharmakokinetisch verbesserte Zeitprofil der Plasmakonzentration, das eine längere Wirkdauer bei weniger Nebenwirkungen gewährleistet. Weitere Vorteile, die in der transdermalen Applikationsroute mittels eines transdermalen therapeutischen Systems begründet liegen, sind geringere Dosierung, verbesserte gastrointestinale Verträglichkeit und eine gesteigerte Bioverfügbarkeit durch Umgehung des so genannten „First-Pass-Effektes".
Aufgrund dieser Vorteile erfreuen sich transdermale therapeutische Systeme seit einer Reihe von Jahren einer wachsenden Beliebtheit bei der Therapie diverser Erkrankungen. Solche transdermalen Systeme sind zum Beispiel für die Wirkstoffe Estradiol, Nikotin, Norethisteronacetat, Fentanyl, Tulobuterol, Ethinylestradiol, Buprenorphin und Nitroglycerin in die Therapie eingeführt. Der Aufbau eines transdermalen therapeutischen Systems ist in der Regel dünn und geschichtet, so dass sich mit Hilfe der direkt der Haut zugewandten Schicht eine zumindest vorübergehende klebrige Verbindung zur Haut ergibt, über die der Wirkstoff abgegeben wird. TTS bestehen üblicherweise aus einer für den Arzneistoff undurchlässigen Trägerschicht (T), dem so genannten „Backing Layer", einer wirkstoffhaltigen Schicht (R), beispielsweise einer Wirkstoffschicht oder Matrixschicht, sowie einer Klebschicht (K) zur Befestigung auf der Haut.
Diese Klebschicht (K) kann auch mit der arzneistoff- bzw. wirkstoffhaltigen Schicht (z. B. Wirkstoffschicht oder Matrixschicht) identisch sein. Das TTS beinhaltet zumeist ferner eine vor der Applikation zu entfernende, Arzneistoff undurchlässige Schutzschicht, den so genannten „Release Liner". Zur Verbesserung der Wirkstoffabgabe kann auch eine Membranschicht (M) vorgesehen sein, die die Abgabe an die Haut steuert.
Zur Verbesserung der Permeation des jeweiligen Wirkstoffes aus dem TTS durch die Haut werden neben verschiedenen festen Polymeren (z. B. Polyacrylate, Silicone, Polyisobutylene), Harzen und anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen auch verschiedene, bei Raumtemperatur flüssige Systemkomponenten eingesetzt, die zum Teil eine Einstellung der Klebkraft ermöglichen und der Diffusionsverbesserung innerhalb des transdermalen therapeutischen Systems oder aber der Verbesserung der Wirkstoffpermeation durch die Haut dienen.
Sowohl die eingesetzten Wirkstoffe wie auch die verwendeten, oftmals flüssigen Hilfsstoffe können die bei der Herstellung von TTS störenden Eigenschaften wie z. B. Flüchtigkeit und/oder Thermolabilität unter den Prozessbedingungen aufweisen. Dies kann zur Folge haben, dass bei dem Verfahren der Herstellung der transdermalen Systeme, das häufig aus Mischen der Ausgangsstoffe in einem geeigneten organischen Lösemittel, anschließender Beschichtung in dünner Schicht auf einer Basisfolie und nachfolgendem, meist kontinuierlichem Trocknen bei erhöhter Temperatur besteht, deutliche Verluste eintreten.
Diese Verluste, insbesondere an teuren Wirkstoffen, unter anderem bei der letzten Herstellungsstufe der TTS, beim Trocknen, können zu Dosierungsverfalschungen und/oder Leistungseinbußen der hergestellten TTS führen. Diese technischen Probleme können eine ordnungsgemäße Herstellung und eine adäquate therapeutische Anwendung, insbesondere am Menschen, unmöglich machen oder einschränken.
Transdermale Therapeutische Systeme sind in unterschiedlichen Ausgestaltungen (z. B. Reservoir mit und ohne Membran) seit vielen Jahren für unterschiedliche Wirkstoffe und Therapien im Einsatz. Zahlreiche transdermale Systeme sind aus Gründen der besseren Zufuhrkontrolle des Wirkstoffs räumlich durch eine geeignete Kompartimentierung charakterisiert, beispielsweise in eine Wirkstoffschicht (R), eine Membranschicht (M) und eine Klebschicht (K). Auch sind transdermale Systeme bekannt, welche aus Gründen der Stabilität des Wirkstoffs den Wirkstoff zunächst in Form eines Salzes enthalten und ihn erst nach Reaktion mit z. B. alkalischen Substanzen zur Verfügung bringen.
Diesen Systemen haftet jedoch der technische Nachteil an, dass ihre Freigabe häufig ungesteuert abläuft und/oder ein technisch schwer umsetzbarer Zusatz flüssiger alkalischer Reagenzien erforderlich ist.
Die transdermalen therapeutischen Systeme des Standes der Technik auf dem Gebiet der alkalischen Wirkstoffe weisen eine Reihe von weiteren Nachteilen auf. So haben Membran/Reservoir-Systeme, die den alkalischen Wirkstoff bereits gelöst enthalten, häufig den Nachteil, dass der initial enthaltende gelöste Wirkstoff über die Verbindung mit der Membran aufgrund der Diffusion die Klebschicht (K) auf hohe Konzentrationen an Wirkstoff anreichert. Diese hohe Konzentration in der Klebschicht (K) wird erst nach mehrstündigem Tragen auf ein Maß reduziert, das sich aus der theoretischen Zumessung der Permeationsrate aufgrund der Membranpermeation ergibt.
Die unerwünschte, zu Beginn hohe Wirkstoffaufnahme über die Haut kann einerseits zu erhöhten Hautreaktionen führen. Ferner ist beim Auftreten höherer Blutspiegelspitzen an Wirkstoff bei Beginn des Tragens des TTS mit entsprechenden Nebenwirkungen zu rechnen. Ein anderer Nachteil dieser bekannten Systeme ist die häufig schlechte Stabilität alkalischer Wirkstoffe in einer Membranzubereitung. Zahlreiche Oxidations-, Esterspaltungs- und Hydrolysereaktionen können den Wirkstoff bei der Langzeitlagerung verändern. Dagegen sind die meisten alkalischen Wirkstoffe in Salzform außerordentlich stabil.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS), das für einen stabilitätsempfindlichen, flüchtigen und/oder hautreizenden Wirkstoff (W) geeignet ist, wobei dieser Wirkstoff (W) in eine Form gebracht ist, die eine Zufuhr an Wirkstoff membrangesteuert ermöglicht. Ferner soll das TTS eine Lagerstabilität von mindestens zwei Jahren ohne nennenswerte Bildung von Abbauprodukten des Wirkstoffs aufweisen. Auch soll das TTS auf der menschlichen oder tierischen Haut eine gute oder zumindest zufrieden stellende Verträglichkeit aufweisen.
Diese technischen Aufgaben werden gelöst durch ein transdermales therapeutisches System (TTS) enthaltend, bzw. vorzugsweise bestehend im Wesentlichen aus folgenden Schichten:

a) einer Trägerschicht (T)
b) einer Wirkstoffschicht (R),
c) einer Membranschicht (M) sowie gegebenenfalls
d) einer Klebschicht (K),

Hinsichtlich der verschiedenen polymeren Komponenten der unterschiedlichen Schichten des TTS gibt es zahlreiche Wahlmöglichkeiten.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme ist die Wirkstoffschicht als so genanntes Matrixsystem konstruiert.
Hierbei handelt es sich um ein System, bei dem die haftklebend oder nicht-haftklebend ausgerüstete Polymermatrix die Wirkstoffkomponente in der Regel in gelöster und/oder suspendierter Form enthält. Die Polymermatrix besteht dabei oftmals aus Haftklebern auf der Basis von Polyacrylaten. Die dabei verwendeten Polyacrylate werden aus Monomeren (Acrylsäure und Methacrylsäure sowie jeweils deren Ester, ggf. auch mit Vinylacetat) hergestellt, welche funktionelle Gruppen enthalten können. Diese funktionellen Gruppen können die Polymerisation der eingesetzten Monomere unverändert überstehen und können die Eigenschaften des entstehenden Polyacrylats beeinflussen, insbesondere die Klebrigkeit und das Haftvermögen.
Aus EP-A 0 614 356 sind Beispiele solcher Kleberformulierungen auf Polyacrylatbasis bekannt. Der Fachmann unterscheidet Polyacrylate mit -OH-Gruppen (Hydroxylgruppen) und solche mit -COOH-Gruppen (Carboxylgruppen) als funktionellen Gruppen. Zur den Hydroxylgruppen-haltigen Polyacrylaten zählt beispielsweise das Handelsprodukt DuroTak 87-2287. Zu den Carboxylgruppen-haltigen Polyacrylaten gehört beispielsweise das Produkt DuroTak 87-2051. Beide Polyacrylate werden von dem Hersteller National Starch (Bridgewater, USA) bereitgestellt.
Diese Polyacrylate haben sich als stabile und gut verträgliche haftklebende Polymere für die Herstellung von Matrices für die transdermalen therapeutischen Systeme erwiesen.
Nachteilig bei den transdermalen therapeutischen Systemen, die Polyacrylate enthalten, welche die genannten funktionellen Gruppen (Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe) enthalten, ist die geringe Wirkstoffausnutzung. Dies ist insbesondere bei hormonhaltigen transdermalen therapeutischen Systemen zu beobachten. Dabei ist unter einer geringen Wirkstoffausnutzung zu verstehen, dass nach Ablauf der vorgesehenen Applikationsdauer des transdermalen therapeutischen Systems eine im Vergleich zu der vor Beginn der Verabreichung dieses transdermalen therapeutischen Systems darin enthaltenen Gesamtmenge des Wirkstoffs eine relativ große Menge des Wirkstoffs ungenutzt im transdermalen therapeutischen System zurückbleibt.
Da zum Teil teure Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systemen eingesetzt werden, ist die geringe Wirkstoffausnutzung aus ökonomischen und aus ökologischen Gesichtspunkten unerwünscht. Schließlich kann bei in höherer Konzentration toxisch wirkenden pharmazeutischen Wirkstoffen ein hoher Restgehalt auch ein Gefährdungspotential für eine missbräuchliche Einnahme einer höheren Dosis darstellen.
Erfindungsgemäß wird dieser Nachteil durch ein transdermales therapeutisches System gelöst, bei dem die Wirkstoffschicht (R) den Wirkstoff so stabilisiert, dass er beim unbenutzten TTS nicht in größerem Umfang in die Membranschicht übertritt. Als Wirkstoffkomponente (WK) kann hierfür das Salz (z. B. ein Hydrochlorid) eines alkalisch reagierenden pharmazeutischen oder auch anderen Wirkstoffs (W) in Kombination mit einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) eingesetzt werden, beispielsweise Dinatriumhydrogenphosphat, Calciumoxid, Natriumphosphat oder Natriumcaprylat. Auch Silikate haben sich als mögliche Komponente erwiesen.
So wird gewährleistet, dass das transdermale therapeutische System erst nach dem Entfernen der Schutzschicht (S) und nach dem Aufkleben auf die Haut durch die in das TTS einwandernde Feuchtigkeit (Schweiß) der Haut aktiviert wird. Die durch die Membranschicht (M) in die Wirkstoffschicht (R) einwandernde Feuchtigkeit setzt die Base des Wirkstoffs (W) in der Wirkstoffschicht (R) frei, so dass über die Membranschicht (M) eine kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffs (W) an die Haut beispielsweise des Patienten erfolgen kann.
Neben der Diffusibilität der Membranschicht (M) für Feuchtigkeit und Wirkstoff (W) wird gegenüber Systemen ohne Membranschicht eine deutliche Stabilität erreicht. Damit können auch Polymerkomponenten (P3) für die Klebeschicht (K) eingesetzt werden, die ohne diese Schicht deutliche Neigung zu Kohäsionsbruch zeigen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein transdermales therapeutisches System, bei dem die Wirkstoffschicht (R) ein anorganisches Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) und einen anorganischen, alkalisch reagierenden Bestandteil (B) sowie als polymere Komponente (P1) ein Polyacrylat, Polysilikon, Polyisobutylen (PIB) oder ein Styrol(Block)copolymer, (beispielsweise SBS, SIS, SBR) enthält.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System, wobei die Membranschicht (M) aus einer feuchtigkeitsdurchlässigen polymeren Komponente (P2) besteht.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein transdermales therapeutisches System, bei dem die Wirkstoffschicht (R) neben 1 bis 50% (m/m) mindestens eines Salzes eines pharmazeutischen Wirkstoffs auch 1 bis 20% (m/m) mindestens eines alkalisch reagierenden weiteren Bestandteils (B) sowie 30 bis 90% (m/m) mindestens einer polymeren Komponente (P2) enthält.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System, wobei es sich bei der Wirkstoffschicht (R) um eine Polymermatrix handelt, die neben 5 bis 40% (m/m) mindestens eines Salzes eines pharmazeutischen Wirkstoffs auch 5 bis 20% (m/m) mindestens eines alkalisch reagierenden weiteren Bestandteils (B) sowie 40 bis 80% (m/m) mindestens einer polymeren Komponente (P2) enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein transdermales therapeutisches System, bei dem die Wirkstoffschicht (R) eine Polymermatrix ist auf Basis eines Polyacrylats oder eines Silikon-Polymer, die neben 5 bis 40% (m/m) mindestens eines Salzes eines Wirkstoffs mit mindestens einer Aminofunktion, auch 5 bis 20% (m/m) eines alkalisch reagierenden anorganischen Bestandteils (B) enthält.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System, wobei die Wirkstoffschicht (R) eine Polymermatrix ist auf Basis eines Polyacrylats oder eines Silikon-Polymer, die als Wirkstoffkomponente (WP) ein anorganisches Salz eines Wirkstoffs zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) in Kombination mit einem alkalisch reagierenden anorganischen Bestandteils (B) enthält, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen dem Salz des Wirkstoffs und dem Bestandteil (B) von 1:10 bis 10:1, vorzugsweise 1:7 bis 7:1 beträgt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein transdermales therapeutisches System, wobei es sich bei der Wirkstoffschicht (R) um eine Polymermatrix auf Basis eines Polyacrylats handelt, das im Wesentlichen frei von funktionellen Gruppen ist.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System, wobei es neben einer polymeren Membranschicht (M) eine zusätzliche Klebschicht (K) aufweist, die aus einer polymeren Komponente (P3), beispielsweise einem Polyacrylat oder einen Silikon-Polymer, besteht.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems wobei man auf eine Trägerschicht (T), beispielsweise aus einem Polymer oder Aluminiumfolie, mindestens eine Wirkstoffschicht (R), die als Wirkstoffkomponente (WK) das Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) sowie eine polymere Komponente (P1) enthält, aufbringt, anschließend eine Membranschicht (M) aus einer polymeren Komponente (P2), beispielsweise aus Polyvinylacetat, aufbringt und ggf. eine Klebeschicht (K) aus einer polymeren Komponente (P3), z. B aus einem selbstklebenden Polyacrylat sowie ggf. weitere Schichten (z. B. eine Schutzschicht) ergänzt.
Auch die Verwendung eines Salzes eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) und einem Polymer zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, insbesondere eines TTS, zur Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier ist Gegenstand dieser Erfindung.
Bei der Verwendung kann man auch ein anorganisches Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) und einem Polyacrylat zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen beim Menschen einsetzen.
Als polymere Komponente (P1) für die Wirkstoffschicht (R) kann z. B. ein Polyacrylat (aber auch ein Silikonpolymer) eingesetzt werden, z. B. ein Polyacrylat, das einen reduzierten Anteil von Hydroxylgruppen und/oder Carboxylgruppen enthält. Als polymere Komponente (P1) kann auch ein Polyacrylat, welches im Wesentlichen frei von funktionellen Gruppen ist, eingesetzt werden.
Als in der Wirkstoffschicht einsetzbare Polyacrylate, welche im Wesentlichen frei von funktionellen Gruppen sein können, kommen z. B. Homopolymere, Copolymere und Block-Copolymere auf Basis von Acrylsäureestern und/oder Methacrylsäureestern in Frage. Als Monomere zur Herstellung des Polyacrylats kommen dabei insbesondere in Frage n-Butylacrylat, n-Butylmethacrylat, Etylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Ethylmethacrylat, Methylacrylat, Methylmethacrylat, tert.-Butylacrylat, sec.-Butylacrylat, tert.-Butylmethacrylat, Cyclohexylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Isobomylmethacrylat, Isobutylmethacrylat, Isopropylacrylat, Isopropylmethacrylat und Mischungen dieser Monomere.
Es handelt sich bei den Monomeren häufig um Ester der Acryl- bzw. Methacrylsäure, die lineare, verzweigte oder cyclische aliphatische C₁-C₁₂-Substituenten ohne sonstige funktionelle Gruppen tragen. Es kann auch Vinylacetat als Co-Monomer zusammen mit mindestens einem dieser Monomere zur Herstellung des Polyacrylats verwendet werden.
Unter den zur Herstellung der Wirkstoffschicht geeigneten Estern der Acrylsäure bzw. Methacrylsäure, welche funktionelle Gruppen tragen, und in dem zur Herstellung des Polyacrylats verwendeten Monomerengemisch enthalten sein können, sind in erster Linie hydroxylgruppenhaltige Ester zu verstehen, also 2-Hydroxyethylacrylat, 2-Hydroxyethylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat und 3-Hydroxypropylmethacrylat. Auch Stoffe wie Acrylnitril, Methacrylnitril, Acrylamid, Dimethylaminoethylacrylat können im Sinne dieser Beschreibung als Ester der Acrylsäure bzw. Methacrylsäure mit funktionellen Gruppen angesehen werden. Der Anteil der Summe von Acrylsäure, Methacrylsäure, 2-Hydroxyethylacrylat, 2-Hydroxyethylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat und/oder 3-Hydroxypropylmethacrylat im dem zur Herstellung des Polyacrylats verwendeten Monomerengemisch sollte nicht zu groß sein.
Unter "im wesentlichen frei von funktionellen Gruppen" ist im Sinne der vorliegenden Beschreibung zu verstehen, dass der Gesamtanteil von Acrylsäure, Methacrylsäure und Estern der Acrylsäure bzw. Methacrylsäure, welche funktionelle Gruppen tragen, im Polyacrylat unterhalb von 2 Gew.-% liegt.
Die Monomerengemische für die Herstellung der Wirkstoffschicht können auf verschiedene Art polymerisiert werden, z. B. ionisch, radikalisch, lichtinduziert, wobei gegebenenfalls Vernetzer verwendet werden wie z. B. Aluminiumacetylacetonat, Allylglycidylether und/oder Glycidylmethacrylat. Gegebenenfalls erfolgt die Herstellung auch unter Verwendung von Hilfsstoffen wie Antioxidantien, Stabilisatoren und/oder Alkylmercaptanen. Es können auch Emulgatoren oder organische Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet werden.
Bevorzugte Polymerkomponenten (P1) sind z. B. das Acrylsäure-Polymer GMS 3083 des Herstellers Cytec oder die Silikon-Polymere BioPSA des Herstellers Dow Corning.
Für die Herstellung der Membranschicht (M) bevorzugte Polymerkomponenten (P2) sind z. B. Polymere des Typs Polyolefine (z. B. Polyvinylacetat (PUA) oder Polypropylen (PP)), Polyurethane und Silikone.
Für die Herstellung der auf der Membranschicht (M) aufzubringenden Klebschicht (K) bevorzugte Polymerkomponenten (P3) sind z. B. die folgenden Polymere: Polyacrylate wie z. B. DuroTak 87-2287; Silikonpolymere (wie z. B. PSA 7-4202) oder Polyisubutylene.
Als alkalisch reagierender Bestandteil (B), der zusammen mit dem Salz des Wirkstoffs in der Wirkstoffschicht (R) eingesetzt wird, eignen sich besonders die folgenden Substanzen: CaO, Na₂HPO₄, Silikate, Na₃PO₄, Na-Caprylat.
In einer besonders einfachen Ausführungsform besteht die Wirkstoffschicht (insbesondere die Polymermatrix) ausschließlich aus dem Wirkstoffsalz, einem alkalischen Bestandteil (B) und dem Polymer (P1), vorzugsweise einem Polyacrylat. Es sind auch Ausführungsformen möglich, bei denen eine Mischung eines Polyacrylats ohne funktionelle Gruppen mit einem Polyacrylat mit funktionellen Gruppen verwendet wird.
Neben den bevorzugten Wirkstoffen für die Therapie von Zentralnervensystem-Erkrankungen (wie Memantine und Ropinirole) können als Wirkstoff-Komponenten die unterschiedlichsten pharmazeutischen Wirkstoffe alleine oder in Kombination eingesetzt werden.
Hierfür kommen beispielsweise die folgenden Wirkstoffe in Frage, wobei insbesondere die basischen Wirkstoffe bzw. deren Salze von Interesse sind:
alpha-Adrenorezeptor Agonisten wie z. B. Xylometazolin, Adrenolon, Clonidin, Ephedrin, Tiamenidin,
β-Adrenorezeptor Agonisten wie z. B. Formoterol, Terbuterol, Ritodrin, alpha-Adrenorezeptor-Blocker wie z. B. Dapiperazol, Doxazosin, Prazosin, Yohimbin, Trimazosin,
β-Adrenorezeptor-Blocker wie z. B. Acebutolol, Atenolol, Bisoprolol, Bopindolol, Bupranolol, Propanolol, Metoprolol, Nadolol, Pindolol, Timolol, Anabolika wie z. B. Androstendiol, Bolandiol, Clostebol, 4-Hydroxy-19-nortestosteron, Methenolon, Narkotika wie z. B. Alfentanil, Buprenorphin, Codein, Dimenoxadol, Fentanyl, Isomethadon, Lofentanil, Methadon, Morphin, Morphinderivative, Normethadon, Normorphin, Propiram, Sufentanil, Tilidin,
Analgetika (Nicht-Narkotika) wie z. B. Aminopyrin, Antipyrin, Aspirin, Benoxaprofen, Bucetin, Clometacin, Keterolac,
Androgene wie z. B. Boldenon, Fluoxymesteron, Mestanolon, Mesterolon, Methandrostenolon, 17-Methyltestosteron, 17a-Methyl-testosteron-3-cyclopentylenolether, Norethandrolon, Normethandron, Oxandrolon, Oxymetholon, Prasteron, Stanolon, Stanozolol, Testosteron, Testosteron-17-chloral Halbacetal, Testosteron 17ß-cypionat, Testosteronenanthat, Testosteronnicotinat, Testosteronphenylacetat, Testosteronpropionat, Tiomesterone,
Anaesthetika wie z. B. Amucain, Amylocain, Biphenamin, Cocain, Diperodon, Ecgonidin, Euprocin, Fenalcomin, Fomocain, Hexylcain, Hydroxydion, Hydroxyprocain, Hydroxytetracain, Ketamin, Leucinocainmesylat, Levoxadrol, Lidocaine, Mepivacain, Meprylcain, Metabutoxycain, Methohexital, Midazolam, Naepain, Octacain, Orthocain, Oxethazain, Parethoxycain, Phenacaine, Piperocain, Polidocanol, Pramoxin, Prilocaine, Procain, Propanocain, Propofol, Risocain, Tetracain, Thialbarbital, Thiamylal, Thiobutabarbital, Thiopental, Tolycaine, Trimecaine, Zolamin,
Antiallergika wie z. B. Amlexanox, Astemizol, Azelastin, Cromolyn, Fenpipran, Histamin, Repirinast, Tiaramid, Tranilast, Traxanox, Urushiol, Ketotifen, Nedocromil, Oxatomide, Pentigetid,
Antiandrogene wie z. B. Bifluranol, Cyoctol, Cyproteron, Oxendrolon,
Antianginosa wie z. B. Amlodipin, Amylnitrit, Cinepazetmaleat, Imolamin, Isosorbiddinitrat, Limaprost, Molsidomin, Nitroxyalkylamid-Derivative, Antiarrhythmika wie z. B. Acecainid, Adenosin, Ajmalin, Alprenolol, Amoproxan, Aprindine, Bretyliumtosylat, Bubumolol, Bunaftin, Butidrin, Butobendin, Meobentin, Mexiletin, Moricizin, Pirmenol, Pronethalol, Propafenon, Pyrinolin,
Penicilline wie z. B. Amdinocillin, Pivoxil, Amoxicillin, Ampicillin, Apalcillin, Aspoxicillin, Azidocillin, Azlocillin, Bacampicillin, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Carfecillin, Carindacillin, Clometocillin, Cloxacillin, Cyclacillin, Dicloxacillin, Diphenicillin, Epicillin, Fenbenicillin, Floxicillin, Hetacillin, Lenampicillin, Metampicillin, Methicillin, Mezlocillin, Nafcillin, Oxacillin, Penamecillin, Penethamat-Hydriodid, Penicillin G Benethamin, Penicillin G Benzathin, Penicillin G benzhydrylamin, Penicillin G Calcium, Penicillin G Hydrabamin, Penicillin N, Penicillin O, Penicillin V, Penicillin V Benzathin, Penicillin V Hydrabamin, Penimepicyclin, Phenethicillin, Piperacillin, Pivapicillin, Propicillin, Quinacillin, Sulbenicillin, Talampicillin, Temocillin, Tiacarcillin,
Antidiabetika wie z. B. Sulfonylharnstoffderivative, Acetohexamid, Carbutamid, Chlorpropamid, Glibornurid, Gliclazid, Glimepirid, Glipizide, Gliquidone, Glisoxepid, Glyburid, Glybuthiazol, Glybuzol, Glyhexamid, Glymidin, Glypinamid, Phenbutamid, Tolazamid, Tolbutamid, Tolcyclamid, Acarbose, Benzylthiazolidin-2, 4-dion, Calciummesoxalat, Miglitol,
Antihistaminika wie z. B. Acrivastin, Bamipin, Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dimethinden, Metron S, Pheniramin, Pyrrobutamine, Thenaldin, Tolpropamin, Triprolidin, Bietanautin, Bromdiphenhydramin, Carbinoxamin, Clemastin, Diphenylpyralin, Doxylamin, Embramin, Medrylamin, Mephenhydramin, p-Methyldiphenhydramin, Orphenadrin, Phenyltoloxamin, Piprinhydrinat, Setastin, Alloclamid, Chloropyramin, Chlorothen, Histapyrrodin, Methafurylen, Methaphenilen, Methapyrilen, Phenbenzamin, Pyrilamin, Talastin, Thenyldiamin, Thonzylamin, Tripelennamin, Zolamin, Cetirizin, Chlorcyclizin, Clocinizin, Hydroxyzin, Tricyclics, Antimigränemittel, hydrierte Mutterkornalkaloide, B-AdrenoreZeptorenblocker, Ca-Antagonisten, Serotoninantagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer,
Antidepressiva wie z. B. Alpiroprid, Dihydroergotamin, Ergocornin, Ergocorninin, Ergocryptin, Ergot, Ergotamin, Flumedroxonacetat, Fonazin, Methysergid, Oxetoron, Pizotylin, Sumatriptan, Anagrelid, Argatroban, Cilostazol, Daltroban, Defibrotid, Enoxaparin, Fraxiparin, Indobufen, Lamoparan, Ozagrel, Picotamid, Plafibrid, Tedelparin, Ticlopidin, Triflusal,
Bronchodilatoren wie Ephedrinderivative wie z. B. Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Chlorprenalin, Dioxethedrin, Eprozinol, Etafedrine, Ethylnorepinephrin, Fenoterol, Hexoprenalin, Isoetharin, Isoproterenol, Mabuterol, Metaproterenol, N-Methylephedrine, Pirbuterol, Procaterol, Protokylol, Reproterol, Rimiterol, Soterenol, Terbutalin, Tulobuterol,
Estrogene wie z. B. Benzestrol, Broparoestrol, Chlorotrianisen, Dienestrol, Diethylstilbestrol, Diethylstilbestroldipropionat, Dimestrol, Fosfestrol, Hexestrol, Methallenestril, Methestrol, Colpormon, Equilenin, Equilin, konjugierte estrogene Hormone, Estrogenester, Estropipat, 17ß-Estradiol, Estradiol, Estradiolbenzoat, Estradiol-17ß-cypionat, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Mestranol, Moxestrol, Mytatrienediol, Polyestradiolphosphat, Quinestradiol, Quinestrol,
Gestagene wie z. B. Allylestrenol, Anageston, Chiormadinonacetat, Delmadinonacetat, Demegeston, Desogestrel, Dimethisteron, Dydrogesteron, Ethinylestrenol, Ethisteron, Ethynodiol, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gestoden, Gestonoroncaproat, Haloprogesterone, 17-Hydroxy-16-methylenprogesteron, 17a-Hydroxyprogesteron, 17a-Hydroxygesteroncaproat, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medrogeston, Medroxyprogesteron, Megestrolacetat, Melengestrol, Norethindron, Norethindronacetat, Norethynodrel, Norgesteron, Norgestimate, Norgestrel, Norgestrienon, 19-Norprogesteron, Norvinisteron, Pentagestron, Progesteron, Promegeston, Quingestron, Trengeston,
Vasodilatoren wie z. B. Bencyclan, Ciclonicat, Cinnarizin, Citicoline, Diisopropylamindichloroacetat, Eburnamonin, Fenoxedil, Ibudilast, Ifenprodil, Nafronyl, Nicametat, Nicergolin, Ninodipin, Papaverin, Pentifyllin, Tinofedrin, Vincamin, Vinpocetin, Amotriphen, Bendazol, Benfurodil-hemisuccinat, Benziodaron, Chloracyzin, Chromonar, Clobenfurol, Clonitrat, Dilazep, Dipyridamol, Dropenilamin, Efloxat, Erythritol, Erythrityltetranitrat, Etafenon, Floredil, Ganglefen, Hexestrol-bis(ß-diethylaminoethylether), Hexobendin, Isosorbiddinitrat, Itramintosylat, Khellin, Lidoflazine, Mannitolhexanitrat, Medibazin, Nicorandil, Nitroglycerin, Pentaerythrittetranitrat, Pentrinitrol, Pimefyllin, Prenylamin, Propatylnitrat, Pyridofyllin, Trapidil, Tricromyl, Trimetazidin, Trolnitrat-phosphat, Visnadin, Bamethan, Betahistin, Bradykinin, Brovincamin, Bufoniod, Buflomedil, Butalamin, Cetiedil, Ciclonicat, Cinepazid, Cyclandelat, Eledoisin, Hepronicat, Inositolniacinat, Isoxsuprin, Kallidin, Kallikrein, Moxisylyt, Nicofuranose, Nylidrin, Piribedil, Suloctidil, Xanthinal und Niacinat sowie Nicotin.
Bevorzugt werden basische ZNS-Wirkstoffe, insbesondere Amine verwendet.
Bevorzugt werden ferner folgende Salze der Wirkstoffe mit folgenden Anionen eingesetzt: Cl^–, PO₄ ^3–, HPO₄ ^2–, H₂PO₄ ^–, Acetat, Maleat, Br^–, I^–, Oxalat, Nitrat, Carbonat, HCO₃ ^– und Stearate.
Die Erfindung wird auch durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Für die Herstellung eines Transdermalen therapeutischen Systems mit einem Anti-Demenz Wirkstoff erfolgt ein Einsatz der in der nachfolgenden Tabelle genannten Komponenten (Angaben in% MIM), wobei als Wirkstoff ein Salz von Memantine eingesetzt wird.

Komponenten Gehalt [%]

Wirkstoffsalz: Memantine-HCl 30,0

Bestandteil (B): CaO 7,5

Polymer (P): Acrylat Polymer GMS 3083 62,5
Beispiel 2

Für die Herstellung eines Transdermalen therapeutischen Systems mit einem Anti-Demenz Wirkstoff erfolgt ein Einsatz der in der nachfolgenden Tabelle genannten Komponenten (Angaben in% M/M), wobei als Wirkstoff ein Salz von Memantine (z. B. Hydrochlorid) eingesetzt wird.

Komponenten	Gehalt [%]
Wirkstoffsalz: Memantine-HCl	40,0
Polymer (P): Basisches "Butylated Methacrylate copolymer"	20,0
Hilfsmittel: Na-Caprylat	10,0
Membranschicht (M): Acrylat Polymer Durotak 2287	30

In Beispiel 2 fungiert die Membranschicht (M) gleichzeitig als Klebeschicht (K). Zusätzlich kann aber in Abhängigkeit vom Wirkstoff (W) und Bestandteil (B) eine weitere Membranschicht (M) beispielsweise mit Polyvinylacetat (PVA) oder Polypropylen (PP) als Polymerkomponente (P2) eingesetzt werden. Übereine Klebeschicht (K) auf Basis von Polyacrylat erfolgt die hautseitige Klebung.
Als Schutzschicht (S) kann in beiden Beispielen 1 und 2 eine Polyethylentherephthalat-Folie verwendet werden. Die Wirkstoffmengen, die aus den jeweiligen Wirkstoffschichten über die Membranschicht an die Haut abgegeben werden, können in einer dem Fachmann bekannten Franz'schen Zelle gemessen werden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- EP 0614356 A [0016]

Claims

Transdermales therapeutisches System (TTS) enthaltend folgende Schichten e) eine Trägerschicht (T) f) eine Wirkstoffschicht (R), g) eine Membranschicht (M) sowie ggf. h) eine Klebschicht (K), wobei die Trägerschicht (T) für den Wirkstoff und undurchlässig ist, die Wirkstoffschicht (R) als Wirkstoffkomponente (WK) das Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) sowie eine polymere Komponente (P1) enthält, wobei der Wirkstoff (W) aus der Wirkstoffschicht (R) erst durch die von außen durch die Membranschicht (M) einwandernde Feuchtigkeit aus der Wirkstoffkomponente (WK) freigesetzt wird, und die Membranschicht (M) aus einer polymeren Komponente (P2) besteht.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffschicht (R) ein anorganisches Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) und einen anorganischen, alkalisch reagierenden Bestandteil (B) sowie als polymere Komponente (P1) ein Polyacrylat oder Polysilikon enthält.
Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Membranschicht (M) aus einer feuchtigkeitsdurchlässigen polymeren Komponente (P2) besteht.
Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffschicht (R) neben 1 bis 50% (m/m) mindestens eines Salzes eines pharmazeutischen Wirkstoffs auch 1 bis 20% (m/m) mindestens eines alkalisch reagierenden weiteren Bestandteils (B) sowie 30 bis 90% (m/m) mindestens einer polymeren Komponente (P2) enthält.
Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Wirkstoffschicht (R) um eine Polymermatrix handelt, die neben 5 bis 40% (m/m) mindestens eines Salzes eines pharmazeutischen Wirkstoffs auch 5 bis 20% (m/m) mindestens eines alkalisch reagierenden weiteren Bestandteils (B) sowie 40 bis 80% (m/m) mindestens einer polymeren Komponente (P2) enthält.
Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Wirkstoffschicht (R) um eine Polymermatrix auf Basis eines Polyacrylats oder eines Silikon-Polymer handelt, die neben 5 bis 40 % (m/m) mindestens eines Salzes eines Wirkstoffs mit mindestens einer Aminofunktion, auch 5 bis 20% (m/m) eines alkalisch reagierenden anorganischen Bestandteils (B) enthält.
Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Wirkstoffschicht (R) um eine Polymermatrix auf Basis eines Polyacrylats oder eines Silikon-Polymer handelt, die als Wirkstoffkomponente (WP) ein anorganisches Salz eines ZNS-Wirkstoffs in Kombination mit einem alkalisch reagierenden anorganischen Bestandteils (B) enthält, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen der Salz des Wirkstoffs und dem Bestandteil (B) von 1:10 bis 10:1 beträgt.
Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Wirkstoffschicht (R) um eine Polymermatrix auf Basis eines Polyacrylats handelt, das im wesentlichen frei von funktionellen Gruppen ist.
Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es eine zusätzliche Klebschicht (K) aufweist, die aus einer polymeren Komponente (P3) besteht.
Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Trägerschicht (T) mindestens eine Wirkstoffschicht (R), die als Wirkstoffkomponente (WK) das Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) sowie eine polymere Komponente (P1) enthält, aufbringt, anschließend eine Membranschicht (M) aus einer polymeren Komponente (P2) aufbringt und ggf. eine Klebeschicht (K) aus einer polymeren Komponente (P3).
Verwendung eines Salzes eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) und einem Polymer zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier.
Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet dass man ein anorganisches Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) und einem Polyacrylat zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen beim Menschen.