WO2009112167A1 - Transdermales therapeutisches system mit stabilisierter membran - Google Patents

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WO2009112167A1
WO2009112167A1 PCT/EP2009/001446 EP2009001446W WO2009112167A1 WO 2009112167 A1 WO2009112167 A1 WO 2009112167A1 EP 2009001446 W EP2009001446 W EP 2009001446W WO 2009112167 A1 WO2009112167 A1 WO 2009112167A1
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WO
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layer
transdermal therapeutic
active substance
therapeutic system
active ingredient
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PCT/EP2009/001446
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Michael Horstmann
Mohammad Sameti
Patrick Mohr
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • Transdermal therapeutic systems are pharmaceutical dosage forms that can be applied to the skin of a mammal and are designed to make a drug systemically available after transdermal ingestion.
  • Transdermal therapeutic systems can increase the therapeutic value of administering a drug by ensuring a constant delivery of the drug over a longer period of time into the blood compartment.
  • the benefits of this continuous drug delivery are primarily the extended application intervals leading to improved "patient compliance" and the pharmacokinetically improved plasma concentration time profile, which provides longer duration of action with fewer side effects.Other benefits found in the transdermal route of administration a transdermal therapeutic system are based, are lower dosage, improved gastrointestinal tolerability and increased bioavailability by circumventing the so-called "first-pass effect”.
  • transdermal therapeutic systems have enjoyed increasing popularity in the therapy of various diseases for a number of years.
  • Such transdermal systems are, for example, for the active ingredients estradiol, nicotine, norethisterone acetate, fentanyl, tulobuterol, ethinyl estradiol, buprenorphine and nitroglycerin introduced into the therapy.
  • the structure of a transdermal therapeutic system is usually thin and layered, so that with the help of the directly skin-facing layer results in an at least temporary sticky connection to the skin through which the drug is delivered.
  • TTS usually consist of a drug-impermeable carrier layer (T), the so-called “backing layer", an active substance-containing layer (R), for example an active substance layer or matrix layer, and an adhesive layer (K) for attachment to the skin.
  • This adhesive layer (K) may also be identical to the drug-containing or active substance-containing layer (eg, drug layer or matrix layer).
  • the TTS mostly includes further a drug-impermeable protective layer to be removed before the application, the so-called “release liner.”
  • release liner a drug-impermeable protective layer to be removed before the application.
  • M membrane layer which controls the delivery to the skin.
  • various solid polymers eg polyacrylates, silicones, polyisobutylenes
  • resins and other pharmaceutical excipients are also used, which are liquid at room temperature and partly allow an adjustment of the bond strength and the diffusion improvement within the transdermal therapeutic system or to improve the permeation of the skin through the skin.
  • TTS liquid auxiliaries
  • Both the active ingredients used and the often-used liquid auxiliaries can impair the properties which interfere with the production of TTS, such as e.g. Have volatility and / or thermolability under the process conditions. This can result in significant losses in the process of producing the transdermal systems, which often consists of mixing the starting materials in a suitable organic solvent, then coating them in a thin layer on a base film and subsequently, usually continuous, drying at elevated temperature ,
  • Transdermal Therapeutic Systems have been used in different designs (eg reservoir with and without membrane) for many years for different drugs and therapies.
  • Numerous transdermal systems are spatially characterized by a suitable compartmentalization, for example in an active substance layer (R), a membrane layer (M) and an adhesive layer (K) for reasons of better supply control of the active substance.
  • transdermal systems are known, which initially contain the active ingredient in the form of a salt for reasons of stability of the drug and it only after reaction with z.
  • B. alkaline substances available have the technical disadvantage that their release often runs uncontrolled and / or technically difficult to implement addition of liquid alkaline reagents is required.
  • transdermal therapeutic systems of the prior art in the field of alkaline agents have a number of other disadvantages.
  • membrane / reservoir systems which already contain the alkaline active ingredient often have the disadvantage that the initially contained dissolved active substance via the connection with the membrane due to diffusion accumulates the adhesive layer (K) to high concentrations of active ingredient.
  • This high concentration in the adhesive layer (K) is reduced only after several hours of wearing to a level that results from the theoretical metering of the permeation rate due to the membrane permeation.
  • Ester cleavage and hydrolysis reactions may alter the drug in long-term storage. In contrast, most alkaline agents in salt form are extremely stable.
  • An object of the present invention is to provide a transdermal therapeutic system (TTS) suitable for a stability-sensitive, volatile and / or skin-irritating active ingredient (W), said active ingredient (W) being brought into a form containing a supply of active substance membrane-controlled allows.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • W stability-sensitive, volatile and / or skin-irritating active ingredient
  • W being brought into a form containing a supply of active substance membrane-controlled allows.
  • the TTS should have a shelf life of at least two years without significant formation of degradation products of the drug.
  • the TTS on the human or animal skin should have a good or at least satisfactory tolerability.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • a carrier layer T
  • an active substance layer R
  • a membrane layer M
  • Membrane layer (M) immigrating moisture for example, from the skin of the
  • the membrane layer (M) consists of a polymeric component (P2).
  • the active ingredient layer is constructed as a so-called matrix system.
  • the pressure-sensitive or non-pressure-sensitive adhesive polymer matrix generally contains the active ingredient component in dissolved and / or suspended form.
  • the polymer matrix often consists of pressure-sensitive adhesives based on polyacrylates.
  • the polyacrylates used are prepared from monomers (acrylic acid and methacrylic acid and in each case their esters, if appropriate also with vinyl acetate), which may contain functional groups. These functional groups can survive the polymerization of the monomers used unchanged and can influence the properties of the resulting polyacrylate, in particular the tackiness and adhesion.
  • polyacrylate-based adhesive formulations are known.
  • the person skilled in the art distinguishes polyacrylates with -OH groups (hydroxyl groups) and those with -COOH groups (carboxyl groups) as functional groups.
  • the hydroxyl-containing polyacrylates include, for example, the commercial product DuroTak 87-2287.
  • the carboxyl-containing polyacrylates include, for example, the product DuroTak 87-2051. Both polyacrylates are provided by the manufacturer National Starch (Bridgewater, USA).
  • transdermal therapeutic systems containing polyacrylates which contain the said functional groups (hydroxyl group, carboxyl group)
  • the low drug utilization is particularly noticeable in hormone-containing transdermal therapeutic systems. It is to be understood by a low drug utilization that after the expiry of the intended application time of the transdermal therapeutic system remains a relatively large amount of the active ingredient unused in the transdermal therapeutic system compared to that before the start of administration of this transdermal therapeutic system contained therein total amount of the active ingredient.
  • this disadvantage is solved by a transdermal therapeutic system in which the active substance layer (R) stabilizes the active ingredient in such a way that it does not migrate to a greater extent into the membrane layer during unused TTS.
  • Active ingredient component (WK) can be used for this purpose the salt (for example a hydrochloride) of an alkaline-reacting pharmaceutical or other active ingredient (W) in combination with an alkaline reacting further ingredient (B), for example disodium hydrogen phosphate, calcium oxide, sodium phosphate or sodium caprylate.
  • the salt for example a hydrochloride
  • B alkaline reacting further ingredient
  • Silicates have proven to be a possible component.
  • the transdermal therapeutic system is activated only after the removal of the protective layer (S) and after the adhesion to the skin by the moisture (sweat) of the skin migrating into the TTS.
  • the moisture migrating through the membrane layer (M) into the active substance layer (R) releases the base of the active substance (W) in the active substance layer (R), so that via the membrane layer (M) a continuous release of the active substance (W) to the skin
  • the patient can be done.
  • the invention further relates to a transdermal therapeutic system in which the active ingredient layer (R) is an inorganic salt of an alkaline reacting agent (W) and an inorganic, alkaline reacting ingredient (B) and as a polymeric component (Pl) a polyacrylate, polysilicone, polyisobutylene (PIB) or a styrene (block) copolymer, (for example, SBS, SIS, SBR).
  • a polymeric component a polyacrylate, polysilicone, polyisobutylene (PIB) or a styrene (block) copolymer, (for example, SBS, SIS, SBR).
  • the invention also relates to a transdermal therapeutic system, wherein the membrane layer (M) consists of a moisture-permeable polymeric component (P2).
  • the invention further relates to a transdermal therapeutic system in which the active ingredient layer (R) in addition to 1 to 50% (m / m) of at least one salt of a pharmaceutically active substance also 1 to 20% (m / m) of at least one alkaline reacting further ingredient ( B) and 30 to 90% (m / m) of at least one polymeric component (P1).
  • the active ingredient layer (R) in addition to 1 to 50% (m / m) of at least one salt of a pharmaceutically active substance also 1 to 20% (m / m) of at least one alkaline reacting further ingredient ( B) and 30 to 90% (m / m) of at least one polymeric component (P1).
  • the invention also relates to a transdermal therapeutic system, wherein the active substance layer (R) is a polymer matrix which, in addition to 5 to 40% (m / m) of at least one salt of a pharmaceutically active substance, also contains 5 to 20% (m / m). at least one alkaline reacting further component (B) and 40 to 80% (m / m) of at least one polymeric component (Pl).
  • the active substance layer (R) is a polymer matrix which, in addition to 5 to 40% (m / m) of at least one salt of a pharmaceutically active substance, also contains 5 to 20% (m / m).
  • the invention furthermore relates to a transdermal therapeutic system in which the active ingredient layer (R) is a polymer matrix based on a polyacrylate or a silicone polymer which contains 5 to 40% (m / m) of at least one salt of an active substance having at least one amino function , also contains 5 to 20% (m / m) of an alkaline-reacting inorganic constituent (B).
  • the active ingredient layer (R) is a polymer matrix based on a polyacrylate or a silicone polymer which contains 5 to 40% (m / m) of at least one salt of an active substance having at least one amino function , also contains 5 to 20% (m / m) of an alkaline-reacting inorganic constituent (B).
  • the invention also relates to a transdermal therapeutic system, wherein the active substance layer (R) is a polymer matrix based on a polyacrylate or a silicone polymer containing as active ingredient component (WP) an inorganic salt of an active substance for the treatment of disorders of the central nervous system (CNS) in combination containing an alkaline-reacting inorganic constituent (B), wherein the weight ratio between the salt of the active ingredient and the component (B) is from 1:10 to 10: 1, preferably 1: 7 to 7: 1.
  • WP active ingredient component
  • B alkaline-reacting inorganic constituent
  • the invention also relates to a transdermal therapeutic system, wherein the active ingredient layer (R) is a polymer matrix based on a polyacrylate, which is substantially free of functional groups.
  • the invention also relates to a transdermal therapeutic system wherein, in addition to a polymeric membrane layer (M), it has an additional adhesive layer (K) consisting of a polymeric component (P3), for example a polyacrylate or a silicone polymer.
  • K additional adhesive layer
  • P3 polymeric component
  • the invention also relates to a process for the preparation of a transdermal therapeutic system, wherein a carrier layer (T), for example of a polymer or aluminum foil, at least one active substance layer (R) containing as active ingredient component (WK) the salt of an alkaline reacting active substance (W). in combination with at least one alkaline reacting further constituent (B) and a polymeric component (P1), applying, then applying a membrane layer (M) of a polymeric component (P2), for example of polyvinyl acetate, and optionally an adhesive layer (K) from a polymeric component (P3), e.g. B of a self-adhesive polyacrylate and optionally further layers (for example, a protective layer) added.
  • a salt of an alkaline reacting active ingredient (W) in combination with at least one alkaline reacting further ingredient (B) and a polymer for the preparation of a pharmaceutical formulation, in particular a TTS, for the treatment of diseases in humans and animals is the subject of this invention.
  • W alkaline reacting agent
  • B alkaline reacting further ingredient
  • polymeric component (Pl) for the drug layer (R) can, for.
  • a polyacrylate but also a silicone polymer
  • polyacrylate containing a reduced proportion of hydroxyl groups and / or carboxyl groups As polymeric Component (P1) may also be a polyacrylate which is substantially free of functional groups.
  • the monomers are often esters of acrylic or methacrylic acid, which carry linear, branched or cyclic aliphatic C] -Ci 2 substituents without other functional groups. It is also possible to use vinyl acetate as a co-monomer together with at least one of these monomers for the preparation of the polyacrylate.
  • esters of acrylic acid or methacrylic acid which are suitable for the preparation of the active substance layer and which carry functional groups and in which the monomer mixture used for the preparation of the polyacrylate may be contained, are primarily hydroxyl-containing esters, ie 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl- methacrylate, 3-hydroxypropyl acrylate and 3-hydroxypropyl methacrylate.
  • Substances such as acrylonitrile, methacrylonitrile, acrylamide, dimethylaminoethyl acrylate can also be regarded as esters of acrylic acid or methacrylic acid with functional groups in the sense of this description.
  • the proportion of the sum of acrylic acid, methacrylic acid, 2-hydroxyethyl hydroxyacrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, 3-hydroxypropyl acrylate and / or 3-hydroxypropyl methacrylate in the monomer mixture used to prepare the polyacrylate should not be too large.
  • substantially free of functional groups is to be understood as meaning that the total proportion of acrylic acid, methacrylic acid and esters of acrylic acid or methacrylic acid which carry functional groups in the polyacrylate is less than 2% by weight.
  • the monomer mixtures for the preparation of the active substance layer can be polymerized in various ways, for. B. ionic, radical, light-induced, wherein optionally crosslinkers are used such. As aluminum acetylacetonate, allyl glycidyl ether and / or glycidyl methacrylate.
  • the preparation is also carried out using excipients such as antioxidants, stabilizers and / or alkyl mercaptans. It is also possible to use emulsifiers or organic solvents as the reaction medium.
  • Preferred polymer components (P1) are z.
  • preferred polymer components are z.
  • polymers of the polyolefins type e.g., polyvinyl acetate (PUA) or polypropylene (PP)
  • PVA polyvinyl acetate
  • PP polypropylene
  • polyacrylates such. DuroTak 87-2287
  • Silicone polymers such as PSA 7-4202
  • polyisubutylenes
  • alkaline reacting ingredient (B) which is used together with the salt of the active ingredient in the drug layer (R), the following substances are particularly suitable: CaO, Na 2 HPO 4 , silicates, Na 3 PO 4 , Na-caprylate.
  • the active substance layer (in particular the polymer matrix) consists exclusively of the active substance salt, an alkaline component (B) and the polymer (P1), preferably a polyacrylate.
  • the active substance layer consists exclusively of the active substance salt, an alkaline component (B) and the polymer (P1), preferably a polyacrylate.
  • the active substance layer consists exclusively of the active substance salt, an alkaline component (B) and the polymer (P1), preferably a polyacrylate.
  • Embodiments are also possible in which a mixture of a polyacrylate having no functional groups with a polyacrylate having functional groups is used.
  • active ingredients for the therapy of central nervous system disorders can be used alone or in combination as active ingredient components of various pharmaceutical active ingredients.
  • alpha adrenoreceptor agonists such.
  • As formoterol, terbuterol, ritodrine, alpha-adrenoreceptor blockers such. Dapiperazole, doxazosin, prazosin, yohimbine,
  • As androstenediol, Bolandiol, Clostebol, 4-hydroxy-19-nortestosterone, methenolone, narcotics such.
  • Androgens such as B. boldenone, fluoxymesterone, mestanolone, mesterolone, methandrostenolone, 17-methyltestosterone, 17a-methyl-testosterone-3-cyclopentylenol ether, norethandrolone, standard ethanone, oxandrolone, oxymetholone, prasterone, stanolone, stanozolol, testosterone, testosterone-17-chloral hemiacetal , Testosterone 17 ⁇ -cypionate, testosterone enanthate, testosterone nicotinate, testosterone phenylacetate, testosterone propionate, tiomesterone,
  • Anesthetics such.
  • Antiallergic agents such as Amlexanox, astemizole, azelastine, cromolyn, fenpipran, histamine,
  • Antiandrogens such.
  • Acecainide adenosine, ajmaline, alprenolol, amoproxan, aprindine, bretylium tosylate, bubumolol, bunaftine, butidrine, butobendin, meobentin, mexiletine, moriccine, pirmenol, pronethalol, propafenone, pyrinoline,
  • Penicillins such. Amdinocillin, pivoxil, amoxicillin, ampicillin, apalcillin, aspoxicillin, azidocillin, azlocillin, bacampicillin, benzylpenicillin, carbenicillin, Carfillillin, carindacillin, clometocillin, cloxacillin, cyclacillin, dicloxacillin, diphenicillin, epicillin, fenbenicillin, floxicillin, hetacillin, lenampicillin, metampicillin, methicillin, mezlocillin, nafcillin, oxacillin, penetillin, penethillate hydride, penicillin G benethamine, penicillin G benzathine, penicillin G Benzhydrylamine, Penicillin G Calcium, Penicillin G Hydrabamine, Penicillin N, Penicillin 0, Penicillin V, Penicillin V Benzathine, Penicillin V Hydrabamine, Penimepicycline, Phen
  • Antidiabetics such.
  • Antidepressants such.
  • Bronchodilators such as ephedrine derivatives such.
  • ephedrine derivatives such as Albuterol, bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, chlorprenaline, dioxethedrin, eprozinol, etafedrine, ethylnorepinephrine, fenoterol, hexoprenaline, isoetharine, isoproterenol, mabuterol, metaproterenol, N-methylephedrine, pirbuterol, procaterol, protokylol, reproterol, rimiterol, soterenol, Terbutaline, tulobuterol,
  • Estrogens such.
  • Vasodilators such. B. bencyclan, ciclonicat, cinnarizine, citicoline, diisopropylamine dichloroacetate, eburnamonine, fenoxedil, ibudilast, ivfenprodil, nafronyl, nicametate, nicergoline, ninodipine, papaverine, pentifylline, tinofedrine, vincamine, vinpocetine, amotriphene, bendazole, benfurodil hemisuccinate, benziodarone, chloracycine, Chromonar, clobenfurol, clonitrate, dilazep, dipyridamole, dropenilamine, efloxate, erythritol, erythrityl tetranitrate, etafenone, floredil, ganglefen, hexestrol bis (.beta.-dieth
  • salts of the active compounds with the following anions are preferably also used: Cl “ , PO 4 3” , HPO 4 2 “ , H 2 PO 4 “ , acetate, maleate, Br “ , I “ , oxalate, nitrate, carbonate, HCO 3 " and stearates.
  • the membrane layer (M) simultaneously acts as an adhesive layer (K).
  • a further membrane layer (M) can be used, for example, with polyvinyl acetate (PVA) or polypropylene (PP) as the polymer component (P2).
  • PVA polyvinyl acetate
  • PP polypropylene
  • An adhesive layer (K) based on polyacrylate is used to bond the skin to the skin.
  • the protective layer (S) in both Examples 1 and 2 a polyethylene terephthalate film can be used.
  • the active substance amounts, from the respective active substance layers can be delivered to the skin via the membrane layer can be measured in a Franz 'cell known to those skilled in the art.

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Abstract

Ein transdermales therapeutisches System bestehend aus folgenden Schichten: einer Trägerschicht (T) einer Wirkstoffschicht (R), einer Membranschicht (M) sowie ggf. einer Klebschicht (K), wobei die Trägerschicht (T) für den Wirkstoff und für Wasser undurchlässig ist, die Wirkstoffschicht (R) als Wirkstoffkomponente das Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs, z.B. ein ZNS-aktives Amin in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil sowie eine polymere Komponente (Pl) enthält, wobei der Wirkstoff aus der Wirkstoffschicht (R) erst durch die von außen durch die Membranschicht (M) einwandernde Feuchtigkeit aus der Wirkstoffkomponente freigesetzt wird, und die Membranschicht (M) aus einer polymeren Komponente (P2) besteht, ermöglicht eine gleichmäßige Abgabe von basischen Wirkstoffen an die Haut.

Description

Transdermales Therapeutisches System mit stabilisierter Membran
Die vorliegende Erfindung betrifft transdermale therapeutische Systeme und deren Herstellung. Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind pharmazeutische Darreichungsformen, die auf die Haut eines Säugers appliziert werden können, und dafür konzipiert sind, einen Arzneistoff nach transdermaler Aufnahme systemisch verfügbar zu machen. Transdermale therapeutische Systeme können den therapeutischen Wert der Verabreichung eines Arzneistoffes erhöhen, indem sie eine konstante Abgabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum in das Blutkompartiment gewährleisten. Die Vorteile dieser kontinuierlichen Wirkstoffabgabe sind in erster Linie die verlängerten Applikationsintervalle, die zu einer verbesserten „Patienten-compliance" führen, und das pharmakokinetisch verbesserte Zeitprofil der Plasmakonzentration, das eine längere Wirkdauer bei weniger Nebenwirkungen gewährleistet. Weitere Vorteile, die in der transdermalen Applikationsroute mittels eines transdermalen therapeutischen Systems begründet liegen, sind geringere Dosierung, verbesserte gastrointestinale Verträglichkeit und eine gesteigerte Bioverfügbarkeit durch Umgehung des so genannten „First-Pass- Effektes".
Aufgrund dieser Vorteile erfreuen sich transdermale therapeutische Systeme seit einer Reihe von Jahren einer wachsenden Beliebtheit bei der Therapie diverser Erkrankungen. Solche transdermalen Systeme sind zum Beispiel für die Wirkstoffe Estradiol, Nikotin, Norethisteronacetat, Fentanyl, Tulobuterol, Ethinylestradiol, Buprenorphin und Nitroglycerin in die Therapie eingeführt. Der Aufbau eines transdermalen therapeutischen Systems ist in der Regel dünn und geschichtet, so dass sich mit Hilfe der direkt der Haut zugewandten Schicht eine zumindest vorübergehende klebrige Verbindung zur Haut ergibt, über die der Wirkstoff abgegeben wird. TTS bestehen üblicherweise aus einer für den Arzneistoff undurchlässigen Trägerschicht (T), dem so genannten „Backing Layer", einer wirkstoffhaltigen Schicht (R), beispielsweise einer Wirkstoffschicht oder Matrixschicht, sowie einer Klebschicht (K) zur Befestigung auf der Haut.
Diese Klebschicht (K) kann auch mit der arzneistoff- bzw. wirkstoffhaltigen Schicht (z. B. Wirkstoffschicht oder Matrixschicht) identisch sein. Das TTS beinhaltet zumeist ferner eine vor der Applikation zu entfernende, Arzneistoff undurchlässige Schutzschicht, den so genannten „Release Liner". Zur Verbesserung der Wirkstoffabgabe kann auch eine Membranschicht (M) vorgesehen sein, die die Abgabe an die Haut steuert.
Zur Verbesserung der Permeation des jeweiligen Wirkstoffes aus dem TTS durch die Haut werden neben verschiedenen festen Polymeren (z.B. Polyacrylate, Silicone, Polyisobutylene), Harzen und anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen auch verschiedene, bei Raumtemperatur flüssige Systemkomponenten eingesetzt, die zum Teil eine Einstellung der Klebkraft ermöglichen und der Diffusionsverbesserung innerhalb des transdermalen therapeutischen Systems oder aber der Verbesserung der Wirkstoff- permeation durch die Haut dienen.
Sowohl die eingesetzten Wirkstoffe wie auch die verwendeten, oftmals flüssigen Hilfsstoffe können die bei der Herstellung von TTS störenden Eigenschaften wie z.B. Flüchtigkeit und/oder Thermolabilität unter den Prozessbedingungen aufweisen. Dies kann zur Folge haben, dass bei dem Verfahren der Herstellung der transdermalen Systeme, das häufig aus Mischen der Ausgangsstoffe in einem geeigneten organischen Lösemittel, anschließender Beschichtung in dünner Schicht auf einer Basisfolie und nachfolgendem, meist kontinuierlichem Trocknen bei erhöhter Temperatur besteht, deutliche Verluste eintreten.
Diese Verluste, insbesondere an teuren Wirkstoffen, unter anderem bei der letzten Herstellungsstufe der TTS, beim Trocknen, können zu Dosierungsverfälschungen und/oder Leistungseinbußen der hergestellten TTS führen. Diese technischen Probleme können eine ordnungsgemäße Herstellung und eine adäquate therapeutische Anwendung, insbesondere am Menschen, unmöglich machen oder einschränken.
Transdermale Therapeutische Systeme sind in unterschiedlichen Ausgestaltungen (z. B. Reservoir mit und ohne Membran) seit vielen Jahren für unterschiedliche Wirkstoffe und Therapien im Einsatz. Zahlreiche transdermale Systeme sind aus Gründen der besseren Zufuhrkontrolle des Wirkstoffs räumlich durch eine geeignete Kompartimentierung charakterisiert, beispielsweise in eine Wirkstoffschicht (R), eine Membranschicht (M) und eine Klebschicht (K). Auch sind transdermale Systeme bekannt, welche aus Gründen der Stabilität des Wirkstoffs den Wirkstoff zunächst in Form eines Salzes enthalten und ihn erst nach Reaktion mit z. B. alkalischen Substanzen zur Verfügung bringen. Diesen Systemen haftet jedoch der technische Nachteil an, dass ihre Freigabe häufig ungesteuert abläuft und/oder ein technisch schwer umsetzbarer Zusatz flüssiger alkalischer Reagenzien erforderlich ist.
Die transdermalen therapeutischen Systeme des Standes der Technik auf dem Gebiet der alkalischen Wirkstoffe weisen eine Reihe von weiteren Nachteilen auf. So haben Membran/Reservoir-Systeme, die den alkalischen Wirkstoff bereits gelöst enthalten, häufig den Nachteil, dass der initial enthaltende gelöste Wirkstoff über die Verbindung mit der Membran aufgrund der Diffusion die Klebschicht (K) auf hohe Konzentrationen an Wirkstoff anreichert. Diese hohe Konzentration in der Klebschicht (K) wird erst nach mehrstündigem Tragen auf ein Maß reduziert, das sich aus der theoretischen Zumessung der Permeationsrate aufgrund der Membranpermeation ergibt.
Die unerwünschte, zu Beginn hohe Wirkstoffaufnahme über die Haut kann einerseits zu erhöhten Hautreaktionen führen. Ferner ist beim Auftreten höherer Blutspiegelspitzen an
Wirkstoff bei Beginn des Tragens des TTS mit entsprechenden Nebenwirkungen zu rechnen. Ein anderer Nachteil dieser bekannten Systeme ist die häufig schlechte Stabilität alkalischer Wirkstoffe in einer Membranzubereitung. Zahlreiche Oxidations-,
Esterspaltungs- und Hydrolysereaktionen können den Wirkstoff bei der Langzeitlagerung verändern. Dagegen sind die meisten alkalischen Wirkstoffe in Salzform außerordentlich stabil.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS), das für einen stabilitätsempfindlichen, flüchtigen und/oder hautreizenden Wirkstoff (W) geeignet ist, wobei dieser Wirkstoff (W) in eine Form gebracht ist, die eine Zufuhr an Wirkstoff membrangesteuert ermöglicht. Ferner soll das TTS eine Lagerstabilität von mindestens zwei Jahren ohne nennenswerte Bildung von Abbauprodukten des Wirkstoffs aufweisen. Auch soll das TTS auf der menschlichen oder tierischen Haut eine gute oder zumindest zufrieden stellende Verträglichkeit aufweisen.
Diese technischen Aufgaben werden gelöst durch ein transdermales therapeutisches System (TTS) enthaltend, bzw. vorzugsweise bestehend im Wesentlichen aus folgenden Schichten:
a) einer Trägerschicht (T) b) einer Wirkstoffschicht (R), c) einer Membranschicht (M) sowie gegebenenfalls d) einer Klebschicht (K),
wobei die Trägerschicht (T) für den Wirkstoff und bevorzugt auch für Wasser undurchlässig ist, die Wirkstoffschicht (R) als Wirkstoffkomponente (WK) das Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) sowie eine polymere Komponente (Pl) enthält, wobei der Wirkstoff (W) aus der Wirkstoffschicht (R) erst durch die von außen durch die
Membranschicht (M) einwandernde Feuchtigkeit (beispielsweise aus der Haut des
Patienten) aus der Wirkstoffkomponente (WK) freigesetzt wird, und die Membranschicht (M) aus einer polymeren Komponente (P2) besteht.
Hinsichtlich der verschiedenen polymeren Komponenten der unterschiedlichen Schichten des TTS gibt es zahlreiche Wahlmöglichkeiten.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme ist die Wirkstoffschicht als so genanntes Matrixsystem konstruiert.
Hierbei handelt es sich um ein System, bei dem die haftklebend oder nicht-haftklebend ausgerüstete Polymermatrix die Wirkstoffkomponente in der Regel in gelöster und/oder suspendierter Form enthält. Die Polymermatrix besteht dabei oftmals aus Haftklebern auf der Basis von Polyacrylaten. Die dabei verwendeten Polyacrylate werden aus Monomeren (Acrylsäure und Methacrylsäure sowie jeweils deren Ester, ggf. auch mit Vinylacetat) hergestellt, welche funktionelle Gruppen enthalten können. Diese funktionellen Gruppen können die Polymerisation der eingesetzten Monomere unverändert überstehen und können die Eigenschaften des entstehenden Polyacrylats beeinflussen, insbesondere die Klebrigkeit und das Haftvermögen.
Aus EP-A 0 614 356 sind Beispiele solcher Kleberformulierungen auf Polyacrylatbasis bekannt. Der Fachmann unterscheidet Polyacrylate mit -OH-Gruppen (Hydroxylgruppen) und solche mit -COOH-Gruppen (Carboxylgruppen) als funktionellen Gruppen. Zur den Hydroxylgruppen-haltigen Polyacrylaten zählt beispielsweise das Handelsprodukt DuroTak 87-2287. Zu den Carboxylgruppen-haltigen Polyacrylaten gehört beispielsweise das Produkt DuroTak 87-2051. Beide Polyacrylate werden von dem Hersteller National Starch (Bridgewater, USA) bereitgestellt.
Diese Polyacrylate haben sich als stabile und gut verträgliche haftklebende Polymere für die Herstellung von Matrices für die transdermalen therapeutischen Systeme erwiesen. Nachteilig bei den transdermalen therapeutischen Systemen, die Polyacrylate enthalten, welche die genannten funktionellen Gruppen (Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe) enthalten, ist die geringe Wirkstoffausnutzung. Dies ist insbesondere bei hormonhaltigen transdermalen therapeutischen Systemen zu beobachten. Dabei ist unter einer geringen Wirkstoffausnutzung zu verstehen, dass nach Ablauf der vorgesehenen Applikationsdauer des transdermalen therapeutischen Systems eine im Vergleich zu der vor Beginn der Verabreichung dieses transdermalen therapeutischen Systems darin enthaltenen Gesamtmenge des Wirkstoffs eine relativ große Menge des Wirkstoffs ungenutzt im transdermalen therapeutischen System zurückbleibt.
Da zum Teil teure Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systemen eingesetzt werden, ist die geringe Wirkstoffausnutzung aus ökonomischen und aus ökologischen Gesichtspunkten unerwünscht. Schließlich kann bei in höherer Konzentration toxisch wirkenden pharmazeutischen Wirkstoffen ein hoher Restgehalt auch ein Gefährdungspotential für eine missbräuchliche Einnahme einer höheren Dosis darstellen.
Erfindungsgemäß wird dieser Nachteil durch ein transdermales therapeutisches System gelöst, bei dem die Wirkstoffschicht (R) den Wirkstoff so stabilisiert, dass er beim unbenutzten TTS nicht in größerem Umfang in die Membranschicht übertritt. Als
Wirkstoffkomponente (WK) kann hierfür das Salz (z.B. ein Hydrochlorid) eines alkalisch reagierenden pharmazeutischen oder auch anderen Wirkstoffs (W) in Kombination mit einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) eingesetzt werden, beispielsweise Dinatriumhydrogenphosphat, Calciumoxid, Natriumphosphat oder Natriumcaprylat. Auch
Silikate haben sich als mögliche Komponente erwiesen.
So wird gewährleistet, dass das transdermale therapeutische System erst nach dem Entfernen der Schutzschicht (S) und nach dem Aufkleben auf die Haut durch die in das TTS einwandernde Feuchtigkeit (Schweiß) der Haut aktiviert wird. Die durch die Membranschicht (M) in die Wirkstoffschicht (R) einwandernde Feuchtigkeit setzt die Base des Wirkstoffs (W) in der Wirkstoffschicht (R) frei, so dass über die Membranschicht (M) eine kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffs (W) an die Haut beispielsweise des Patienten erfolgen kann.
Neben der Diffusibilität der Membranschicht (M) für Feuchtigkeit und Wirkstoff (W) wird gegenüber Systemen ohne Membranschicht eine deutliche Stabilität erreicht. Damit können auch Polymerkomponenten (P3) für die Klebeschicht (K) eingesetzt werden, die ohne diese Schicht deutliche Neigung zu Kohäsionsbruch zeigen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein transdermales therapeutisches System, bei dem die Wirkstoffschicht (R) ein anorganisches Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) und einen anorganischen, alkalisch reagierenden Bestandteil (B) sowie als polymere Komponente (Pl) ein Polyacrylat, Polysilikon, Polyisobutylen (PIB) oder ein Styrol- (Block)copolymer, (beispielsweise SBS, SIS, SBR) enthält.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System, wobei die Membranschicht (M) aus einer feuchtigkeitsdurchlässigen polymeren Komponente (P2) besteht.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein transdermales therapeutisches System, bei dem die Wirkstoffschicht (R) neben 1 bis 50 % (m/m) mindestens eines Salzes eines pharmazeutischen Wirkstoffs auch 1 bis 20 % (m/m) mindestens eines alkalisch reagierenden weiteren Bestandteils (B) sowie 30 bis 90 % (m/m) mindestens einer polymeren Komponente (Pl) enthält.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System, wobei es sich bei der Wirkstoffschicht (R) um eine Polymermatrix handelt, die neben 5 bis 40 % (m/m) mindestens eines Salzes eines pharmazeutischen Wirkstoffs auch 5 bis 20 % (m/m) mindestens eines alkalisch reagierenden weiteren Bestandteils (B) sowie 40 bis 80 % (m/m) mindestens einer polymeren Komponente (Pl) enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein transdermales therapeutisches System, bei dem die Wirkstoffschicht (R) eine Polymermatrix ist auf Basis eines Polyacrylats oder eines Silikon-Polymer, die neben 5 bis 40 % (m/m) mindestens eines Salzes eines Wirkstoffs mit mindestens einer Aminofunktion, auch 5 bis 20 % (m/m) eines alkalisch reagierenden anorganischen Bestandteils (B) enthält.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System, wobei die Wirkstoffschicht (R) eine Polymermatrix ist auf Basis eines Polyacrylats oder eines Silikon-Polymer, die als Wirkstoffkomponente (WP) ein anorganisches Salz eines Wirkstoffs zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) in Kombination mit einem alkalisch reagierenden anorganischen Bestandteils (B) enthält, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen dem Salz des Wirkstoffs und dem Bestandteil (B) von 1 :10 bis 10:1, vorzugsweise 1 :7 bis 7:1 beträgt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein transdermales therapeutisches System, wobei es sich bei der Wirkstoffschicht (R) um eine Polymermatrix auf Basis eines Polyacrylats handelt, das im Wesentlichen frei von funktionellen Gruppen ist.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System, wobei es neben einer polymeren Membranschicht (M) eine zusätzliche Klebschicht (K) aufweist, die aus einer polymeren Komponente (P3), beispielsweise einem Polyacrylat oder einen Silikon- Polymer, besteht.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems wobei man auf eine Trägerschicht (T), beispielsweise aus einem Polymer oder Aluminiumfolie, mindestens eine Wirkstoffschicht (R), die als Wirkstoffkomponente (WK) das Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) sowie eine polymere Komponente (Pl) enthält, aufbringt, anschließend eine Membranschicht (M) aus einer polymeren Komponente (P2), beispielsweise aus Polyvinylacetat, aufbringt und ggf. eine Klebeschicht (K) aus einer polymeren Komponente (P3), z. B aus einem selbstklebenden Polyacrylat sowie ggf. weitere Schichten (z.B. eine Schutzschicht) ergänzt.
Auch die Verwendung eines Salzes eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) und einem Polymer zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, insbesondere eines TTS, zur Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier ist Gegenstand dieser Erfindung.
Bei der Verwendung kann man auch ein anorganisches Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) und einem Polyacrylat zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung von ZNS -Erkrankungen beim Menschen einsetzen.
Als polymere Komponente (Pl) für die Wirkstoffschicht (R) kann z. B. ein Polyacrylat (aber auch ein Silikonpolymer) eingesetzt werden, z. B. ein Polyacrylat, das einen reduzierten Anteil von Hydroxylgruppen und/oder Carboxylgruppen enthält. Als polymere Komponente (Pl) kann auch ein Polyacrylat, welches im Wesentlichen frei von funktionellen Gruppen ist, eingesetzt werden.
Als in der Wirkstoffschicht einsetzbare Polyacrylate, welche im Wesentlichen frei von funktionellen Gruppen sein können, kommen z. B. Homopolymere, Copolymere und
Block-Copolymere auf Basis von Acrylsäureestern und/oder Methacrylsäureestern in
Frage. Als Monomere zur Herstellung des Polyacrylats kommen dabei insbesondere in
Frage n-Butylacrylat, n-Butylmethacrylat, Ethylacrylat, 2- Ethylhexylacrylat, Ethylmeth- acrylat, Methylacrylat, Methylmethacrylat, tert. - Butylacrylat, sec.-Butylacrylat, tert.- Butylmethacrylat, Cyclohexylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Isobornylmeth- acrylat, Isobutylmethacrylat, Isopropylacrylat, Isopropylmethacrylat und Mischungen dieser Monomere.
Es handelt sich bei den Monomeren häufig um Ester der Acryl- bzw. Methacrylsäure, die lineare, verzweigte oder cyclische aliphatische C]-Ci2-Substituenten ohne sonstige funktionelle Gruppen tragen. Es kann auch Vinylacetat als Co-Monomer zusammen mit mindestens einem dieser Monomere zur Herstellung des Polyacrylats verwendet werden.
Unter den zur Herstellung der Wirkstoffschicht geeigneten Estern der Acrylsäure bzw. Methacrylsäure, welche funktionelle Gruppen tragen, und in dem zur Herstellung des Polyacrylats verwendeten Monomerengemisch enthalten sein können, sind in erster Linie hydroxylgruppenhaltige Ester zu verstehen, also 2-Hydroxyethylacrylat, 2- Hydroxyethyl- methacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat und 3- Hydroxypropylmethacrylat. Auch Stoffe wie Acrylnitril, Methacrylnitril, Acrylamid, Dimethylaminoethylacrylat können im Sinne dieser Beschreibung als Ester der Acrylsäure bzw. Methacrylsäure mit funktionellen Gruppen angesehen werden. Der Anteil der Summe von Acrylsäure, Methacrylsäure, 2- Hy droxy ethylacrylat, 2-Hydroxyethylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat und/ oder 3- Hydroxypropylmethacrylat im dem zur Herstellung des Polyacrylats verwendeten Monomerengemisch sollte nicht zu groß sein.
Unter "im wesentlichen frei von funktionellen Gruppen" ist im Sinne der vorliegenden Beschreibung zu verstehen, dass der Gesamtanteil von Acrylsäure, Methacrylsäure und Estern der Acrylsäure bzw. Methacrylsäure, welche funktionelle Gruppen tragen, im Polyacrylat unterhalb von 2 Gew.-% liegt.
Die Monomerengemische für die Herstellung der Wirkstoffschicht können auf verschiedene Art polymerisiert werden, z. B. ionisch, radikalisch, lichtinduziert, wobei gegebenenfalls Vernetzer verwendet werden wie z. B. Aluminiumacetylacetonat, Allylglycidylether und/oder Glycidylmethacrylat. Gegebenenfalls erfolgt die Herstellung auch unter Verwendung von Hilfsstoffen wie Antioxidantien, Stabilisatoren und/oder Alkylmercaptanen. Es können auch Emulgatoren oder organische Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet werden.
Bevorzugte Polymerkomponenten (Pl) sind z. B. das Acrylsäure-Polymer GMS 3083 des Herstellers Cytec oder die Silikon-Polymere BioPSA des Herstellers Dow Corning.
Für die Herstellung der Membranschicht (M) bevorzugte Polymerkomponenten (P2) sind z. B. Polymere des Typs Polyolefine (z.B. Polyvinylacetat (PUA) oder Polypropylen (PP)), Polyurethane und Silikone.
Für die Herstellung der auf der Membranschicht (M) aufzubringenden Klebschicht (K) bevorzugte Polymerkomponenten (P3) sind z. B. die folgenden Polymere: Polyacrylate wie z. B. DuroTak 87-2287; Silikonpolymere (wie z.B. PSA 7-4202) oder Polyisubutylene.
Als alkalisch reagierender Bestandteil (B), der zusammen mit dem Salz des Wirkstoffs in der Wirkstoffschicht (R) eingesetzt wird, eignen sich besonders die folgenden Substanzen: CaO, Na2HPO4, Silikate, Na3PO4, Na-Caprylat.
In einer besonders einfachen Ausführungsform besteht die Wirkstoffschicht (insbesondere die Polymermatrix) ausschließlich aus dem Wirkstoffsalz, einem alkalischen Bestandteil (B) und dem Polymer (Pl), vorzugsweise einem Polyacrylat. Es sind auch Ausführungsformen möglich, bei denen eine Mischung eines Polyacrylats ohne funktionelle Gruppen mit einem Polyacrylat mit funktionellen Gruppen verwendet wird.
Neben den bevorzugten Wirkstoffen für die Therapie von Zentralnervensystem- Erkrankungen (wie Memantine und Ropinirole) können als Wirkstoff-Komponenten die unterschiedlichsten pharmazeutischen Wirkstoffe alleine oder in Kombination eingesetzt werden.
Hierfür kommen beispielsweise die folgenden Wirkstoffe in Frage, wobei insbesondere die basischen Wirkstoffe bzw. deren Salze von Interesse sind:
alpha- Adrenorezeptor Agonisten wie z. B. Xylometazolin, Adrenolon, Clonidin, Ephedrin, Tiamenidin, ß-Adrenorezeptor Agonisten wie z. B. Formoterol, Terbuterol, Ritodrin, alpha-Adrenorezeptor-Blocker wie z. B. Dapiperazol, Doxazosin, Prazosin, Yohimbin,
Trimazosin, ß-Adrenorezeptor-B locker wie z. B. Acebutolol, Atenolol, Bisoprolol, Bopindolol, Bupranolol, Propanolol, Metoprolol, Nadolol, Pindolol, Timolol, Anabolika wie z. B. Androstendiol, Bolandiol, Clostebol, 4-Hydroxy-19-nortestosteron, Methenolon, Narkotika wie z. B. Alfentanil, Buprenorphin, Codein, Dimenoxadol, Fentanyl, Isomethadon, Lofentanil, Methadon, Morphin, Morphinderivative, Normethadon, Normorphin, Propiram, Sufentanil, Tilidin, Analgetika (Nicht-Narkotika) wie z. B. Aminopyrin, Antipyrin, Aspirin, Benoxaprofen, Bucetin, Clometacin, Keterolac,
Androgene wie z. B. Boldenon, Fluoxymesteron, Mestanolon, Mesterolon, Methandrostenolon, 17-Methyltestosteron, 17a-Methyl-testosteron-3- cyclopentylenol- ether, Norethandrolon, Normethandron, Oxandrolon, Oxymetholon, Prasteron, Stanolon, Stanozolol, Testosteron, Testosteron- 17- chloral Halbacetal, Testosteron 17ß-cypionat, Testosteronenanthat, Testosteronnicotinat, Testosteronphenylacetat, Testosteronpropionat, Tiomesterone,
Anaesthetika wie z. B. Amucain, Amylocain, Biphenamin, Cocain, Diperodon, Ecgonidin, Euprocin, Fenalcomin, Fomocain, Hexylcain, Hydroxydion, Hydroxyprocain, Hydroxytetracain, Ketamin, Leucinocainmesylat, Levoxadrol, Lidocaine, Mepivacain, Meprylcain, Metabutoxycain, Methohexital, Midazolam, Naepain, Octacain, Orthocain, Oxethazain, Parethoxycain, Phenacaine, Piperocain, Polidocanol, Pramoxin, Prilocaine, Procain, Propanocain, Propofol, Risocain, Tetracain, Thialbarbital, Thiamylal, Thiobutabarbital, Thiopental, Tolycaine, Trimecaine, Zolamin,
Antiallergika wie z. B. Amlexanox, Astemizol, Azelastin, Cromolyn, Fenpipran, Histamin,
Repirinast, Tiaramid, Tranilast, Traxanox, Urushiol, Ketotifen, Nedocromil, Oxatomide,
Pentigetid,
Antiandrogene wie z. B. Bifiuranol, Cyoctol, Cyproteron, Oxendrolon, Antianginosa wie z. B. Amlodipin, Amylnitrit, Cinepazetmaleat, Imolamin, Isosorbiddinitrat, Limaprost, Molsidomin, Nitroxyalkylamid-Derivative, Antiarrhythmika wie z. B. Acecainid, Adenosin, Ajmalin, Alprenolol, Amoproxan, Aprindine, Bretyliumtosylat, Bubumolol, Bunaftin, Butidrin, Butobendin, Meobentin, Mexiletin, Moricizin, Pirmenol, Pronethalol, Propafenon, Pyrinolin,
Penicilline wie z. B. Amdinocillin, Pivoxil, Amoxicillin, Ampicillin, Apalcillin, Aspoxicillin, Azidocillin, Azlocillin, Bacampicillin, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Carfecillin, Carindacillin, Clometocillin, Cloxacillin, Cyclacillin, Dicloxacillin, Diphenicillin, Epicillin, Fenbenicillin, Floxicillin, Hetacillin, Lenampicillin, Metampicillin, Methicillin, Mezlocillin, Nafcillin, Oxacillin, Penamecillin, Penethamat- Hydriodid, Penicillin G Benethamin, Penicillin G Benzathin, Penicillin G benzhydrylamin, Penicillin G Calcium, Penicillin G Hydrabamin, Penicillin N, Penicillin 0, Penicillin V, Penicillin V Benzathin, Penicillin V Hydrabamin, Penimepicyclin, Phenethicillin, Piperacillin, Pivapicillin, Propicillin, Quinacillin, Sulbenicillin, Talampicillin, Temocillin, Tiacarcillin,
Antidiabetika wie z. B. Sulfonylharnstoffderivative, Acetohexamid, Carbutamid, Chlorpropamid, Glibornurid, Gliclazid, Glimepirid, Glipizide, Gliquidone, Glisoxepid, Glyburid, Glybuthiazol, Glybuzol, Glyhexamid, Glymidin, Glypinamid, Phenbutamid, Tolazamid, Tolbutamid, Tolcyclamid, Acarbose, Benzylthiazolidin-2, 4-dion, Calciummesoxalat, Miglitol, Antihistaminika wie z. B. Acrivastin, Bamipin, Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dimethinden, Metron S, Pheniramin, Pyrrobutamine, Thenaldin, Tolpropamin, Triprolidin, Bietanautin, Bromdiphenhydramin, Carbinoxamin, Clemastin, Diphenylpyralin, Doxylamin, Embramin, Medrylamin, Mephenhydramin, p-Methyldiphenhydramin, Oφhenadrin, Phenyltoloxamin, Piprinhydrinat, Setastin, Alloclamid, Chloropyramin, Chlorothen, Histapyrrodin, Methafurylen, Methaphenilen, Methapyrilen, Phenbenzamin, Pyrilamin, Talastin, Thenyldiamin, Thonzylamin, Tripelennamin, Zolamin, Cetirizin, Chlorcyclizin, Clocinizin, Hydroxyzin, Tricyclics, Antimigränemittel, hydrierte Mutterkornalkaloide, ß-Adrenorezeptorenblocker, Ca-Antagonisten, Serotoninantagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer,
Antidepressiva wie z. B. Alpiroprid, Dihydroergotamin, Ergocornin, Ergocorninin, Ergocryptin, Ergot, Ergotamin, Flumedroxonacetat, Fonazin, Methysergid, Oxetoron, Pizotylin, Sumatriptan, Anagrelid, Argatroban, Cilostazol, Daltroban, Defibrotid, Enoxaparin, Fraxiparin, Indobufen, Lamoparan, Ozagrel, Picotamid, Plafibrid, Tedelparin, Ticlopidin, Triflusal,
Bronchodilatoren wie Ephedrinderivative wie z. B. Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Chlorprenalin, Dioxethedrin, Eprozinol, Etafedrine, Ethylnorepinephrin, Fenoterol, Hexoprenalin, Isoetharin, Isoproterenol, Mabuterol, Metaproterenol, N-Methylephedrine, Pirbuterol, Procaterol, Protokylol, Reproterol, Rimiterol, Soterenol, Terbutalin, Tulobuterol,
Estrogene wie z. B. Benzestrol, Broparoestrol, Chlorotrianisen, Dienestrol, Diethylstilbestrol, Diethylstilbestroldipropionat, Dimestrol, Fosfestrol, Hexestrol, Methallenestril, Methestrol, Colpormon, Equilenin, Equilin, konjugierte estrogene Hormone, Estrogenester, Estropipat, 17ß-Estradiol, Estradiol, Estradiolbenzoat, Estradiol- 17ß-cypionat, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Mestranol, Moxestrol, Mytatrienediol, Polyestradiolphosphat, Quinestradiol, Quinestrol, Gestagene wie z. B. Allylestrenol, Anageston, Chlormadinonacetat, Delmadinonacetat, Demegeston, Desogestrel, Dimethisteron, Dydrogesteron, Ethinylestrenol, Ethisteron, Ethynodiol, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gestoden, Gestonoroncaproat, Haloprogesterone, 17-Hydroxy-16- methylenprogesteron, 17a-Hydroxyprogesteron, 17a- Hydroxygesteroncaproat, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medrogeston, Medroxy- progesteron, Megestrolacetat, Melengestrol, Norethindron, Norethindronacetat, Norethynodrel, Norgesteron, Norgestimate, Norgestrel, Norgestrienon, 19- Norpro- gesteron, Norvinisteron, Pentagestron, Progesteron, Promegeston, Quingestron, Trengeston,
Vasodilatoren wie z. B. Bencyclan, Ciclonicat, Cinnarizin, Citicoline, Diisopropylamindichloroacetat, Eburnamonin, Fenoxedil, Ibudilast, Ifenprodil, Nafronyl, Nicametat, Nicergolin, Ninodipin, Papaverin, Pentifyllin, Tinofedrin, Vincamin, Vinpocetin, Amotriphen, Bendazol, Benfurodil-hemisuccinat, Benziodaron, Chloracyzin, Chromonar, Clobenfurol, Clonitrat, Dilazep, Dipyridamol, Dropenilamin, Efloxat, Erythritol, Erythrityltetranitrat, Etafenon, Floredil, Ganglefen, Hexestrol-bis (ß- diethylaminoethylether), Hexobendin, Isosorbiddinitrat, Itramintosylat, Khellin, Lidoflazine, Mannitolhexanitrat, Medibazin, Nicorandil, Nitroglycerin, Pentaerythrit- tetranitrat, Pentrinitrol, Pimefyllin, Prenylamin, Propatylnitrat, Pyridofyllin, Trapidil, Tricromyl, Trimetazidin, Trolnitrat-phosphat, Visnadin, Bamethan, Betahistin, Bradykinin, Brovincamin, Bufoniod, Buflomedil, Butalamin, Cetiedil, Ciclonicat, Cinepazid, Cyclandelat, Eledoisin, Hepronicat, Inositolniacinat, Isoxsuprin, Kallidin, Kallikrein, Moxisylyt, Nicofuranose, Nylidrin, Piribedil, Suloctidil, Xanthinal und Niacinat sowie Nicotin.
Bevorzugt werden basische ZNS-Wirkstoffe, insbesondere Amine verwendet.
Bevorzugt werden ferner folgende Salze der Wirkstoffe mit folgenden Anionen eingesetzt: Cl", PO4 3", HPO4 2", H2PO4 ", Acetat, Maleat, Br", I", Oxalat, Nitrat, Carbonat, HCO3 " und Stearate.
Die Erfindung wird auch durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. Beispiel 1
Für die Herstellung eines Transdermalen therapeutischen Systems mit einem Anti-Demenz Wirkstoff erfolgt ein Einsatz der in der nachfolgenden Tabelle genannten Komponenten (Angaben in % M/M), wobei als Wirkstoff ein Salz von Memantine eingesetzt wird.
Figure imgf000014_0001
Beispiel 2
Für die Herstellung eines Transdermalen therapeutischen Systems mit einem Anti-Demenz Wirkstoff erfolgt ein Einsatz der in der nachfolgenden Tabelle genannten Komponenten (Angaben in % M/M), wobei als Wirkstoff ein Salz von Memantine (z.B. Hydrochlorid) eingesetzt wird.
Figure imgf000014_0002
In Beispiel 2 fungiert die Membranschicht (M) gleichzeitig als Klebeschicht (K). Zusätzlich kann aber in Abhängigkeit vom Wirkstoff (W) und Bestandteil (B) eine weitere Membranschicht (M) beispielsweise mit Polyvinylacetat (PVA) oder Polypropylen (PP) als Polymerkomponente (P2) eingesetzt werden. Über eine Klebeschicht (K) auf Basis von Polyacrylat erfolgt die hautseitige Klebung.
Als Schutzschicht (S) kann in beiden Beispielen 1 und 2 eine Polyethylentherephthalat- Folie verwendet werden. Die Wirkstoffmengen, die aus den jeweiligen Wirkstoffschichten über die Membranschicht an die Haut abgegeben werden, können in einer dem Fachmann bekannten Franz' sehen Zelle gemessen werden.

Claims

Patentansprüche
1. Transdermales therapeutisches System (TTS) enthaltend folgende Schichten
a) eine Trägerschicht (T) b) eine Wirkstoffschicht (R), c) eine Membranschicht (M) sowie ggf. d) eine Klebschicht (K),
wobei die Trägerschicht (T) für den Wirkstoff undurchlässig ist, die Wirkstoffschicht (R) als Wirkstoffkomponente (WK) das Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) sowie eine polymere Komponente (Pl) enthält, wobei der Wirkstoff (W) aus der Wirkstoffschicht (R) erst durch die von außen durch die Membranschicht (M) einwandernde Feuchtigkeit aus der Wirkstoffkomponente (WK) freigesetzt wird, und die Membranschicht (M) aus einer polymeren Komponente (P2) besteht.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffschicht (R) ein anorganisches Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) und einen anorganischen, alkalisch reagierenden Bestandteil (B) sowie als polymere Komponente (Pl) ein Polyacrylat oder Polysilikon enthält.
3. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Membranschicht (M) aus einer feuchtigkeitsdurchlässigen polymeren Komponente (P2) besteht.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffschicht (R) neben 1 bis 50 % (m/m) mindestens eines Salzes eines pharmazeutischen Wirkstoffs auch 1 bis 20 % (m/m) mindestens eines alkalisch reagierenden weiteren Bestandteils (B) sowie 30 bis 90 % (m/m) mindestens einer polymeren Komponente (Pl) enthält.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffschicht (R) neben 5 bis 40 % (m/m) mindestens eines Salzes eines pharmazeutischen Wirkstoffs auch 5 bis 20 % (m/m) mindestens eines alkalisch reagierenden weiteren Bestandteils (B) sowie 40 bis 80 % (m/m) mindestens einer polymeren Komponente (Pl) enthält.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Wirkstoffschicht (R) um eine Polymermatrix auf Basis eines Polyacrylats oder eines Silikon-Polymer handelt, die neben 5 bis 40 % (m/m) mindestens eines Salzes eines Wirkstoffs mit mindestens einer Aminofunktion, auch 5 bis 20 % (m/m) eines alkalisch reagierenden anorganischen Bestandteils (B) enthält.
7. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Wirkstoffschicht (R) um eine Polymermatrix auf Basis eines Polyacrylats oder eines Silikon-Polymer handelt, die als Wirkstoffkomponente (WK) ein anorganisches Salz eines ZNS -Wirkstoffs in Kombination mit einem alkalisch reagierenden anorganischen Bestandteils (B) enthält, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen der Salz des Wirkstoffs und dem Bestandteil (B) von 1 : 10 bis 10 : 1 beträgt.
8. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Wirkstoffschicht (R) um eine Polymermatrix auf Basis eines Polyacrylats handelt, das im wesentlichen frei von funktionellen Gruppen ist.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es eine zusätzliche Klebschicht (K) aufweist, die aus einer polymeren Komponente (P3) besteht.
10. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Trägerschicht (T) mindestens eine Wirkstoffschicht (R), die als Wirkstoffkomponente (WK) das Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) sowie eine polymere Komponente (Pl) enthält, aufbringt, anschließend eine Membranschicht (M) aus einer polymeren Komponente (P2) aufbringt und ggf. eine Klebeschicht (K) aus einer polymeren Komponente (P3) ergänzt.
11. Verwendung eines Salzes eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) und einem Polymer zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet dass man ein anorganisches Salz eines alkalisch reagierenden Wirkstoffs (W) in Kombination mit mindestens einem alkalisch reagierenden weiteren Bestandteil (B) und einem Polyacrylat zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen beim Menschen.
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