KR101640950B1 - 안정화된 멤브레인을 갖는 경피 치료 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 피부로의 염기성 활성성분의 균일한 전달을 허용하는 경피 치료 시스템(TTS)에 관한 것으로서, (a) 백킹 층(T), (b) 활성 성분 층(R), (c) 멤브레인 층(M), 및 임의적으로 (d) 접착제 층(K)으로 구성되되, 상기 백킹 층(T)는 활성 성분 및 물에 대해 불투과성이고, 상기 활성 성분 층(R)은 활성 구성요소(WK)로서, 알칼리성 활성 성분(W)의 염(예를 들어, CNS-활성 아민)을 하나 이상의 알칼리성 추가 구성성분(B) 및 또한 중합체성 구성요소(P1)와 함께 포함하고, 활성 성분(W)은, 외부로부터 멤브레인 층(M)을 통해 들어오는 수분에 의해서만 활성 성분 층(R)으로부터 방출되고, 상기 멤브레인 층(M)은 중합체성 구성요소(P2)로 구성된다.

Description

안정화된 멤브레인을 갖는 경피 치료 시스템{TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM HAVING STABILIZED MEMBRANE}
본 발명은 경피 치료 시스템 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
경피 치료 시스템(transdermal therapeutic system; TTS)은 포유동물의 피부에 적용가능하고 약물이 경피 흡수 후 전신적으로 이용가능하도록 고안된 약학적 투여 제형이다. 경피 치료 시스템은 활성 성분이 연장된 시간에 걸쳐 혈액 내로 일정하게 전달되도록 함으로써 약물 투여의 치료 가치를 증가시킬 수 있다. 이러한 활성 성분의 연속적 전달의 이점은 일차적으로, 개선된 환자 순응성 및 약동학적으로 개선된 혈장 농도/시간 프로파일(이는 더 긴 작용 기간과 더 적은 부작용을 보장함)을 유도하는 긴 도포 간격이다. 경피 치료 시스템에 의한 경피 투여 경로에 의해 얻어지는 추가 이점은 감소된 투여량, 개선된 위장 적합성, 및 소위 1차 통과 효과의 우회 결과로서의 개선된 생체이용률이다.
이러한 장점에 기초하여, 경피 치료 시스템은 수년 동안 다양한 질환의 치료에 있어서 증가된 인기를 구가해 오고 있다. 이러한 종류의 경피 시스템은 예를 들어, 활성 성분인 에스트라다이올, 니코틴, 노르에티스테론 아세테이트, 펜타닐, 툴로부테롤, 에티닐에스트라다이올, 부프레노르핀 및 니트로글리세린의 치료에 도입되어 왔다. 경피 치료 시스템의 구조는 일반적으로 얇은 판형이며, 따라서 피부에 직접 접하는 층에 의해 피부에 대해 적어도 일시적인 접착 결합이 형성되어, 이를 통해 활성 성분이 전달된다. TTS은 전형적으로 약물-불투과성 백킹 층(T), 활성 성분-함유 층(R), 예를 들어, 활성 성분 층 또는 매트릭스 층, 및 피부에의 접착을 위한 접착제 층(K)으로 구성되어 있다.
이러한 접착제 층(K)은 약물 또는 활성 성분 층(예를 들면, 활성 성분 층 또는 매트릭스 층)과 동일할 수도 있다. TTS는, 일반적으로 약물-불투과성이며 적용되기 전에 제거시키고자 하는 보호층, 일명 이형 라이너를 추가로 포함한다. 활성 성분의 전달을 개선시키기 위해서, 피부로의 전달을 제어하는 멤브레인 층(M)도 제공될 수 있다.
TTS로부터 피부를 통한 특정 활성 성분의 투과는, 다양한 고체 중합체(예를 들어, 폴리아크릴레이트, 실리콘, 폴리이소부틸렌), 수지 및 기타 약학적 보조제 뿐만 아니라 실온에서 액체 상태이고 부분적으로 결합 강도의 조절을 허용하고 경피 치료 시스템 내에서의 확산을 개선시키거나 피부를 통한 활성 성분의 투과를 개선시키는 다양한 시스템 성분들을 사용하여, 개선된다.
사용된 활성 성분 뿐만 아니라, 종종 액체이고, TTS 제조에 지장을 주는 특성들, 예를 들어 작동 조건하에서의 휘발성 및/또는 열 불안정성을 가질 수 있는 첨가물도 사용될 수 있다. 이는, 적합한 유기 용매 중에 출발 물질들을 혼합하는 단계, 후속적으로 기재 시트 상에 이들을 박층으로 코팅하는 단계, 일반적으로, 고온에서의 연속적-건조 단계로 종종 구성된 경피 시스템의 제조 공정의 과정 동안, 상당한 손실이 발생할 수 있다는 결론에 도달할 수 있다.
적어도 TTS의 최종 제조 단계인 건조 단계가 아닌 경우라면, 특히 값비싼 활성 성분의 이러한 손실은 제조된 TTS에서의 성능 감소 및/또는 투여량 손실을 유발할 수 있다. 이러한 기술적 문제점은 특히 인간의 적절한 치료 용도 및 적당한 제조의 가능성을 제한하거나 배제할 수 있다.
상이한 활성 성분 및 치료용으로 상이한 실시양태의 경피 치료 시스템(예를 들어, 멤브레인의 존재 및 부재의 저장소)이 수년 동안 사용되어 왔다. 활성 성분 공급의 개선된 제어를 이유로, 다수의 경피 시스템은 공간적으로, 예를 들어 활성 성분 층(R), 멤브레인 층(M), 및 접착제 층(K)으로 적절히 구획화됨을 특징으로 한다. 또한, 활성 성분의 안정화를 이유로, 초기에는 활성 성분을 염 형태로 포함하고 예를 들어 알칼리성 물질과의 반응 이후에만 활성 성분을 이용될 수 있게 한 경피 시스템이 공지되어 있다.
그러나, 이러한 시스템으로 인한 기술적 단점은, 그의 방출이 종종 제어되지 않고/않거나 액체 알칼리성 시약의 첨가를 필요로 하지만, 이를 시행하기가 기술적으로 어렵다는 점이다.
알칼리성 활성 성분 분야에서의 종래 기술의 경피 치료 시스템은 추가의 단점을 갖는다. 예를 들어, 이미 용액 상태인 알칼리성 활성 성분을 함유하는 멤브레인/저장소 시스템의 빈번한 단점은, 초기에 존재하는 용해된 활성 성분이, 멤브레인의 연결을 통해 확산 때문에, 접착제 층(K)으로 이동하여 상기 접착제 층(K)의 활성 성분의 농도가 높아진다는 점이다. 접착제 층(K)에서의 이러한 높은 농도는, 착용 후 수 시간 이후에나, 멤브레인 투과에 기초한 투과 속도의 이론적 배분에 의해 제공되는 소정 수준까지 떨어진다.
피부를 통한 활성 성분의 원치않는 높은 초기 흡수율은 먼저 피부 반응을 증가시킨다. 게다가, TTS 착용 초기에 활성 성분의 비교적 높은 혈액 수준 정점이 발생하면 상응하는 부작용이 유발되기 쉽다. 이러한 공지된 시스템의 추가의 단점은 멤브레인 제조시 알칼리성 활성 성분의 빈번하게 불량한 안정성이다. 많은 산화, 에스터 분해 및 가수분해 반응은, 장기 저장 동안 활성 성분을 변화시킬 수 있다. 대조적으로, 염 형태의 알칼리성 활성 성분은 대부분 이례적으로 안정적이다.
본 발명의 목적은, 안정-민감성, 휘발성 및/또는 피부-민감성(skin-irritating) 활성 성분(W)에 적합한 것으로, 상기 활성 성분(W)이 활성 성분의 멤브레인-제어 공급을 허용하는 형태인, 경피 치료 시스템(TTS)을 제공한다. 추가로, 상기 TTS는 활성 성분의 열화 생성물의 유의적인 형성 없이, 2년 이상의 유통 기한을 갖는다. TTS는 또한 인간 또는 동물의 피부에 대해 우수한 또는 적어도 만족스러운 상용성을 나타낸다.
이러한 기술적인 과제는, (a) 백킹 층(T), (b) 활성 성분 층(R), (c) 멤브레인 층(M), 및 임의적으로 (d) 접착제 층(K)을 포함하고, 바람직하게는 이들로 실질적으로 구성되되, 상기 백킹 층(T)은 활성 성분 및 바람직하게는 물에 대해서도 불투과성이고, 상기 활성 성분 층(R)은 활성 구성요소(WK)로서, 알칼리성 활성 성분(W)의 염을 하나 이상의 알칼리성 추가 구성성분(B) 및 또한 중합체성 구성요소(P1)와 함께 포함하고, 활성 성분(W)은, 외부로부터 멤브레인 층(M)을 통해 이동해 들어오는, 활성 구성요소(WK)의 수분에 의해서만 활성 성분 층(R)으로부터 방출되고, 상기 멤브레인 층(M)은 중합체성 구성요소(P2)로 구성되는, 경피 치료 시스템(TTS)에 의해 달성된다.
TTS의 상이한 층들의 다양한 중합체 성분들이 관련되어 있는 한, 선택할 다양한 가능성이 있다.
본 발명의 경피 치료 시스템의 하나의 바람직한 실시양태에서, 활성 성분 층은 매트릭스 시스템으로서 구축된다.
이는 접착제 또는 비-접착제 중합체 매트릭스가 일반적으로 용해되고/용해되거나 분산된 형태인 활성 구성요소를 포함하는 시스템이다. 이러한 경우에 종종, 중합체 매트릭스는 폴리아크릴레이트계 감압성 접착제로 구성된다. 이러한 경우에 사용되는 폴리아크릴레이트는 작용기를 함유할 수 있는 단량체(아크릴산 및 메타크릴산, 또한 임의적으로 비닐 아세테이트와의 이들의 개별적인 에스터)로부터 제조된다. 이러한 작용기는, 변하지 않은 상태로 사용된 단량체의 중합을 견딜 수 있고, 생성된 폴리아크릴레이트의 특성, 특히 점착성 및 접착성에 영향을 미칠 수 있다.
유럽 특허 제 0 614 356 호는 이러한 종류의 폴리아크릴레이트계 접착제 제제의 예를 개시하고 있다. 당업계의 숙련자라면 작용기로서 -OH 기(하이드록실 기)를 갖는 폴리아크릴레이트와 -COOH 기(카복실기)를 갖는 폴리아크릴레이트를 구분한다. 하이드록실-함유 폴리아크릴레이트로는 예를 들어 시판 제품인 듀로택(DuroTak) 87-2287을 들 수 있다. 카복실-함유 폴리아크릴레이트는, 예를 들어 듀로택 87-2051 제품을 포함할 수 있다. 폴리아크릴레이트는 둘다 제조업체인 내셔날 스타치(National Starch; 미국 브릿지워터 소재)에 의해 제공되고 있다.
이러한 폴리아크릴레이트는 경피 치료 시스템을 위한 매트릭스의 제조를 위한 안정하고 고도로 상용성인 접찹성 중합체인 것으로 판명되었다.
언급한 작용기(하이드록실기, 카복실기)를 함유하는 폴리아크릴레이트를 포함하는 경피 치료 시스템으로 인한 단점은, 불량한 활성 성분 이용률이다. 이는 특히 호르몬 경피 치료 시스템에서 관찰된다. 본 문맥에서 불량한 활성 성분 이용률이란, 경피 치료 시스템의 의도된 적용 시간이 만료된 후, 투여 개시 이전에 이 경피 치료 시스템 내에 존재하는 활성 성분의 총량에 비해, 비교적 다량의 활성 성분이 경피 치료 시스템에 미사용 상태로 잔류함을 의미한다.
일부 경우 값비싼 활성 성분이 본 발명에 따른 경피 치료 시스템에 사용되기 때문에, 불량한 활성 성분 이용률은 경제적 및 환경적 측면에서 바람직하지 못하다. 마지막으로, 비교적 고 농도에서 독성인 약학적 활성 성분의 경우에, 높은 잔류 함량은 높은 투여량으로 부적절하게 투여받을 수 있는 잠재적 위험을 유발할 수 있다.
본 발명에 따르면, 이러한 단점은 활성 성분 층(R)이 활성 성분을 안정화시켜, 미사용된 TTS의 경우, 상기 활성 성분이 임의의 실질적인 수준으로 멤브레인 층까지 도달하지 않는 경피 치료 시스템에 의해 해소된다. 이러한 목적을 위한 활성 구성요소(WK)로서, 알칼리성 추가 구성성분(B), 예를 들어 다이나트륨 수소 포스페이트, 칼슘 옥사이드, 나트륨 포스페이트, 또는 나트륨 카프릴레이트와 함께 알칼리성 약학적 활성 성분 또는 다른 성분(W)의 염(예를 들어, 염화수소염)을 사용하는 것이 가능하다. 실리케이트도 가능한 성분으로 판명되었다.
이러한 방식에서는, 단지 보호층(S)을 제거하고 피부에 접착한 후, TTS로 이동하는 피부의 수분(땀)에 의해서만 경피 치료 시스템이 활성화되는 것을 보장할 수 있다. 멤브레인 층(M)을 통해 활성 성분 층(S)으로 이동해 들어오는 수분은 활성 성분 층(R)의 맨 아래 부분의 활성 성분(W) 등을 멤브레인 층(M)을 통해 방출시켜, 활성 성분(W)은 예를 들어 환자의 피부로 연속적으로 전달될 수 있다.
수분 및 활성 성분(W)에 대한 멤브레인 층(M)의 확산 이외에, 멤브레인 층이 없는 시스템에 비해 상당한 안정성이 달성된다. 그 결과, 접착제 층(K)이, 심지어, 이러한 층 없이는 응집 파괴에 대한 상당한 경향성을 나타내는 중합체성 구성요소(P3)를 사용하는 것이 가능하다.
본 발명은 추가로, 활성 성분 층(R)이 무기 알칼리성 구성성분(B) 및 알칼리성 활성 성분(W)의 무기 염을 포함하고 중합체성 구성요소(P1)로서는 폴리아크릴레이트, 폴리실리콘, 폴리아이소부틸렌(PIB) 또는 스티렌(블록)공중합체(SBS, SIS, SBR)를 포함하는 경피 치료 시스템을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 멤브레인 층(M)이 수분-투과성 중합체성 구성요소(P2)로 이루어진 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 활성 성분 층(R)이, 1% 내지 50%(m/m)의 하나 이상의 약학적 활성 성분의 염 이외에, 1% 내지 20%(m/m)의 하나 이상의 알칼리성 추가 구성성분(B) 및 30% 내지 90%(m/m)의 하나 이상의 중합체성 구성요소(P1)를 포함하는 경피 치료 시스템을 제공한다.
본 발명은 또한, 활성 성분 층(R)이, 5% 내지 40%(m/m)의 하나 이상의 약학적 활성 성분의 염 이외에, 5% 내지 20%(m/m)의 하나 이상의 알칼리성 추가 구성성분(B) 및 40% 내지 80%(m/m)의 하나 이상의 중합체성 구성요소(P1)를 포함하는 중합체 매트릭스인 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 활성 성분 층(R)이, 폴리아크릴레이트 또는 실리콘 중합체에 기초하고 5% 내지 40%(m/m)의 하나 이상의 아미노 작용기를 갖는 활성 성분의 염 하나 이상 및 5% 내지 20%(m/m)의 무기 알칼리성 구성성분(B)을 포함하는 중합체 매트릭스인 경피 치료 시스템을 제공한다.
본 발명은 또한, 활성 성분 층(R)이 활성 구성요소(WP)로서 중추신경계(CNS)의 질환의 치료를 위한 활성 성분의 무기 염을, 무기 알칼리성 구성성분(B)과 함께 포함하되, 상기 활성 성분의 염과 구성성분(B)의 중량비가 1:10 내지 10:1, 바람직하게는 1:7 내지 7:1인, 폴리아크릴레이트 또는 실리콘 중합체에 기초한 중합체 매트릭스인, 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 활성 성분 층(R)이, 실질적으로 작용기가 없는 폴리아크릴레이트계 중합체 매트릭스인 경피 치료 시스템을 제공한다.
본 발명은 또한 중합체 멤브레인 층(M) 뿐만 아니라 중합체성 구성요소(P3), 예를 들어 폴리아크릴레이트 또는 실리콘 중합체로 구성된 추가 접착제 층(K)을 갖는 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
본 발명은 또한 예를 들어 중합체 또는 알루미늄 호일을 포함하는 백킹 층(T)에, 활성 구성요소(WK)로서, 알칼리성 활성 성분(W)의 염을 하나 이상의 알칼리성 추가 구성성분(B) 및 중합체성 구성요소(P1)와 함께 포함하는 하나 이상의 활성 성분 층(R)을 적용하고, 그다음 예를 들어 폴리비닐 아세테이트로 구성되고, 중합체성 구성요소(P2)를 포함하는 멤브레인 층(M)을 적용하고, 선택적으로 예를 들어 자가-접착성 폴리아크릴레이트를 포함하는 중합체성 구성요소(P3)를 포함하는 접착제 층(K)을 적용하고, 또한 선택적으로 추가 층(예를 들어, 보호층)을 첨가하는, 경피 치료 시스템의 제조 방법에 관한 것이다.
추가로, 인간 및 동물의 질환 치료를 위한, 약학 제제, 보다 구체적으로 TTS의 제조에 있어서의, 하나 이상의 알칼리성 추가 구성성분(B) 및 중합체와 함께 알칼리성 활성 성분(W)의 염의 용도가 본 발명에 의해 제공된다.
상기 용도의 문맥에서, 인간의 CNS 질환을 치료하기 위한 경피 치료 시스템을 제조하기 위해서, 하나 이상의 알칼리성 추가 구성성분(B) 및 폴리아크릴레이트와 함께 알칼리성 활성 성분(W)의 무기 염을 사용하는 것도 가능하다.
활성 성분 층(R)을 위한 중합체성 구성요소(P1)로서, 폴리아크릴레이트(또는 실리콘 중합체), 예를 들어 하이드록실기 및/또는 카복실기의 감소된 분획을 갖는 폴리아크릴레이트를 사용하는 것이 가능하다. 중합체성 구성요소(P1)로서, 작용기가 실질적으로 없는 폴리아크릴레이트를 사용하는 것도 가능하다.
실질적으로 작용기가 없을 수 있는, 활성 성분 층에서 사용하는 것이 가능한 것으로 고려되는 폴리아크릴레이트로는, 예를 들어 아크릴산 에스터 및/또는 메타크릴산 에스터에 기초한 단독중합체, 공중합체 및 블록 공중합체를 들 수 있다. 본 문단에서 폴리아크릴레이트를 제조하기 위한 단량체로서 특히 고려되는 것은 n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 3급-부틸 아크릴레이트, 2급-부틸 아크릴레이트, 3급-부틸 메타크릴레이트, 사이클로헥실 메타크릴레이트, 2-에틸헥실메타크릴레이트, 아이소보닐 메타크릴레이트, 아이소부틸 메타크릴레이트, 아이소프로필 아크릴레이트, 아이소프로필 메타크릴레이트 및 이들 단량체의 혼합물을 들 수 있다.
상기 단량체는 종종 다른 작용기 없이 선형, 분지형 또는 환형 지방족 C1 내지 C12의 치환체를 갖는 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 에스터이다. 또한, 폴리아크릴레이트를 제조하기 위해 하나 이상의 이러한 단량체와 함께 공단량체로서 비닐 아세테이트를 사용할 수 있다.
작용기를 갖고 활성 성분 층의 제조에 적합하며 폴리아크릴레이트의 제조를 위해 사용되는 단량체 혼합물로서 존재할 수 있는 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 에스터란, 주로 하이드록실기-함유 에스터, 즉 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 3-하이드록시프로필 아크릴레이트, 및 3-하이드록시프로필 메타크릴레이트를 의미한다. 또한, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴, 아크릴아마이드, 다이메틸아미노에틸 아크릴레이트와 같은 화합물이 본 명세서의 문맥에서 작용기를 갖는 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 에스터로서 고려될 수 있다. 폴리아크릴레이트의 제조에서 사용된 단량체 혼합물 중 아크릴산, 메타크릴산, 2-하이드록시 에틸 아크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 3-하이드록시프로필 아크릴레이트 및/또는 3-하이드록시프로필 메타크릴레이트의 전체의 분획은 너무 크지 않아야만 한다.
"작용기가 실질적으로 없다"란, 본 명세서의 문맥에서, 작용기를 갖는 아크릴산, 메타크릴산 및 아크릴산과 메타크릴산의 에스터의 총 분획이 폴리아크릴레이트 중 2중량% 미만임을 의미한다.
활성 성분 층의 제조를 위한 단량체 혼합물은 광 유도(light induction)하에서, 예를 들어 이온에 의해 또는 자유-라디칼에 의해서와 같이 다양한 방식으로 중합될 수 있고, 이 경우, 요구되면, 예를 들어 알루미늄 아세틸아세토네이트, 알릴 글리시딜 에터 및/또는 글리시딜 메타크릴레이트와 같은 가교결합제가 사용된다. 요구되는 경우, 상기 제조 방법은, 산화방지제, 안정화제 및/또는 알킬 머캅탄과 같은 보조제를 사용하여 수행될 수도 있다. 반응 매질로서 유화제 또는 유기 용매가 사용될 수도 있다.
바람직한 중합체성 구성요소(P1)는 예를 들어 제조업체인 사이텍(Cytec)으로부터의 아크릴산 중합체인 GMS 3083, 또는 제조업체인 다우 코닝(Dow Corning)으로부터의 실리콘 중합체인 BioPSA이다.
멤브레인 층(M)의 제조에 있어서 바람직한 중합체성 구성요소(P2)는, 예를 들어 폴리올레핀 유형의 중합체(예를 들어, 폴리비닐 아세테이트(PUA) 또는 폴리프로필렌(PP)), 폴리우레탄 및 실리콘이다.
상기 멤브레인 층(M)에 적용하기 위한 접착제 층(K)을 제조하는데 바람직한 중합체성 구성요소(P3)는, 예를 들어 폴리아크릴레이트, 예를 들어 듀로택 87-2287; 실리콘 중합체(예를 들어, PSA 7-4202) 또는 폴리아이소부틸렌과 같은 중합체를 들 수 있다.
활성 성분 층(R)에서 활성 성분의 염과 함께 사용되는 알칼리성 구성성분(B)으로서 특히 적합한 것은, CaO, Na2HPO4, 실리케이트, Na3PO4, Na 카프릴레이트이다.
하나의 특히 간단한 실시양태에서, 활성 성분 층(보다 구체적으로 중합체 매트릭스)는, 활성 성분 염, 알칼리성 구성성분(B) 및 중합체(P1), 바람직하게는 폴리아크릴레이트로만 이루어져 있다. 또한, 작용기를 갖는 폴리아크릴레이트와 작용기-부재 폴리아크릴레이트의 혼합물이 사용되는 것도 가능하다.
중추신경계 질환의 치료를 위한 바람직한 활성 성분(예를 들어, 메만틴 및 로피니롤) 뿐만 아니라, 매우 다양한 약학적 활성 성분이, 단독으로 또는 함께, 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
예를 들어, 하기 활성 성분이 이러한 목적을 위해 고려되며, 염기성 활성 성분 및/또는 이들의 염이 특히 흥미롭다:
알파-아드레노셉터 작용제, 예를 들어 자일로메타졸린, 아드레놀론, 클로니딘, 에페드린, 티아메니딘,
β-아드레노셉터 작용제, 예를 들어 포르모테롤, 테르부테롤, 티토드린,
알파-아드레노셉터 차단제(blocker), 예를 들어 다피페라졸, 독사조신, 프라조신, 요힘빈, 트리마조신,
β-아드레노셉터 차단제, 예를 들어 아세부톨롤, 아테놀롤, 비스오프롤롤, 보핀돌롤, 부프라놀롤, 프로파놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 핀돌롤, 티몰롤, 아나볼릭스, 예를 들어 안드로스텐다이올, 볼란다이올, 클로스테볼, 4-하이드록시-19-노르테스토스테론, 메테놀론, 나르코틱스, 예를 들어 알펜타닐, 부프레노르핀, 코데인, 다이메녹사돌, 펜타닐, 아이소메타돈, 로펜타닐, 메타돈, 모르핀, 모르핀 유도체, 노르메타돈, 노르모르핀, 프로피람, 수펜타닐, 틸리딘,
진통제(비-마약성 진통제), 예를 들어 아미노피린, 안티피린, 아스피린, 베녹사프로펜, 부세틴, 클로메탁신, 케테롤락,
안드로겐, 예를 들어, 볼데논, 플루옥시메스테론, 메스타놀론, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 17-메틸테스토스테론, 17α-메틸-테스토스테론-3-사이클로펜틸 에놀 에터, 노레탄드롤론, 노르메탄드론, 옥사드롤론, 옥시메톨론, 프라스테론, 스타놀론, 스타노졸롤, 테스토스테론, 테스토스테론 17-클로랄 헤미아세탈, 테스토스테론 17β-시피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 니코티네이트, 테스토스테론 페닐아세테이트, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오메스테론,
마취제, 예를 들어 아뮤카인, 아밀로카인, 바이펜아민, 코카인, 다이페로돈, 에크고니딘, 유프로신, 페날코민, 포모카인, 헥시카인, 하이드록시다이온, 하이드록시프로카인, 하이드록시테트라카인, 케타민, 류시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피카바인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메토헥시탈, 미다졸람, 나에파인, 옥타카인, 오르쏘카인, 옥세타자인, 파르에톡시카인, 페나카인, 피페로카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로포폴, 리조카인, 테트라카인, 티알바르비탈, 티아밀랄, 티오부타바르비탈, 티오펜탈, 톨릴카인, 트라이메카인, 졸라민,
항알레르기 물질, 예를 들어 아밀렉사녹스, 아스테미졸, 아젤라스틴, 크로몰린, 펜피프란, 히스타민, 레피리내스트, 티아라마이드, 트라닐라스트, 트랙사녹스, 우루시올, 케토티펜, 네도크로밀, 옥사토미드, 펜티제티드,
항안드로겐, 예를 들어 비플루라놀, 사이옥톨, 사이프로테론, 옥세드롤론,
항협심증제, 예를 들어 암로디핀, 아밀 니트라이트, 시네파제트 말리에이트, 아몰라민, 아이소소르비드 다이니트레이트, 리마프로스트, 몰시도민, 니트록시알킬아마이드 유도체,
항부정맥제, 예를 들어 아세카이니드, 아데노신, 아즈말린, 알프레놀롤, 아모프록산, 아프린딘, 브레틸륨 토실레이트, 부부몰롤, 부나프틴, 부티드린, 부토벤딘, 메오벤틴, 멕시렉틴, 모리시진, 피르메놀, 프로네탈롤, 프로파페논, 피리놀린,
페니실린, 예를 들어 암디노실린, 피복실, 아목시실린, 암피실린, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실린, 아즈롤실린, 바캄피실린, 벤질페니실린, 카르베니실린, 카르페실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 사이클라실린, 다이클록사실린, 다이페니실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록시실린, 헵타실린, 레남피실린, 메탐피실린, 메티실린, 메즈놀실린, 나프실린, 옥사실린, 페나메실린, 페네타메이트 하이드로요오다이드, 페니실린 G 베네타민, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 벤질하이드릴아민, 페니실린 G 칼슘, 페니실린 G 하이드라바민, 페니실린 N, 페니실린 O, 피네실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 하이드라바민, 페니메피사이클린, 페네티실린, 피페라실린, 피바피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 설베니실린, 탈람피실린, 테모실린, 티아카르실린,
당뇨병 치료제, 예를 들어 설포닐우레아 유도체, 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로로프로파미드, 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리옥세피드, 글리부리드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨사이클라미드, 아카르보즈, 벤질티아졸리딘-2,4-다이온, 칼슘 메속살레이트, 미글리톨,
항히스타민제, 예를 들어 아크리바스틴, 바미핀, 브롬페니르아민, 클로로페니르아민, 다이메틴덴, 메트론 S, 페니르아민, 피로부타민, 페날딘, 톨프로파민, 트라이프롤리딘, 비에타나우틴, 브로모다이펜하이드라민, 카르비녹사민, 클레마스틴, 다이페닐프랄린, 독실아민, 엠브라민, 메드릴아민, 메펜하이드라민, p-메틸다이펜하이드라민, 오르페나드린, 페닐톨록사민, 피프린하이드리네이트, 세타스틴, 알롤클라미드, 클로로피라민, 클로로텐, 히스타피로딘, 메타푸릴렌, 메타페닐렌, 메타피릴렌, 펜벤즈아민, 피릴아민, 탈라스틴, 페닐다이아민, 톤질아민, 트라이펠렌아민, 졸라민, 세티리진, 클로르사이클리진, 클로시니진, 하이드록시진, 트라이사이클릭스, 편두통 치료제, 수소화 에르고트 알칼로이드, β-아드레노수용체 차단제, 길항제, 세로토닌 길항제, 혈소판 응집 억제제,
항우울제, 예를 들어 알피로프리드, 다이하이드로에르고타민, 에르고코르닌, 에르코코르니닌, 에르고크립틴, 에르고트, 에르고트아민, 플룸드록손 아세테이트, 포나진, 메티세르기드, 옥세토론, 피조틸린, 숨마트립탄, 아나그레리드, 아르가트로반, 실로스타졸, 달트로반, 데피브로티드, 에녹사파린, 프락시파린, 인도부펜, 람모파란, 오자그렐, 피코타미드, 플라피브리드, 테델파린, 티클로피딘, 트라이플루살,
기관지 확장제, 예를 들어 에페드린 유도체, 예를 들어 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 클로르프로날린, 다이옥세테드린, 에프로지놀, 에타페드린, 에틸노르에피네프린, 페노테롤, 헥소프레날린, 아이소에타린, 아이소프로테레놀, 마부테롤, 메타프로테레놀, N-메틸에페드린, 피르부테롤, 프로카테롤, 프로토카일롤, 레프로테롤, 리미테롤, 소테레놀, 테르부탈린, 툴로부테놀,
에스트로젠, 예를 들어 벤제스트롤, 브로파로에스트롤, 클로로트리아니센, 다이에네스트롤, 다이에틸스틸베스트롤, 다이에틸스틸베스트롤 다이프로피오네이트, 다이메스트롤, 포스페스트롤, 헥세스트롤, 메탈렌스트릴, 메테스트롤, 콜포르몬, 이퀼레닌, 이퀼린, 공액 에스트로겐 호르몬, 에스트로겐 에스터, 에스트로피페이트, 17β-에스트라다이올, 에스트라다이올, 에스트라다이올 벤조에이트, 에스트라다이올 17β-사이피오네이트, 에스트리올, 에스트론, 에티닐에스트라다이올, 메스트란올, 목세스트롤, 미타트라이엔다이올, 폴리에스트라다이올 포스페이트, 퀴네스트라다이올, 퀴네스트롤,
게스타겐, 예를 들어 알릴에스트레놀, 아나게스톤, 클로르마디논 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데메게스톤, 데소게스트렐, 다이메티스테론, 다이드로게스테론, 에티닐에스트레놀, 에티스테롤, 에티노다이올, 에티노다이올 다이아세테이트, 플루로게스톤 아세테이트, 게스토덴, 게스토노론 카프로에이트, 할로프로게스테론, 17-하이드록시-16-메틸렌프로게스테론, 17α-하이드록시프로게스테론, 17α-하이드록시게스테론 카프로에이트, 레보노르게스트렐, 라이네스트레놀, 메드로게스트론, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노레타이노드렐, 노르게스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 19-노르프로게스테론, 노르비니스테론, 펜타게스트론, 프로게스테론, 프로메게스톤, 퀴게스트론, 트렌게스톤,
혈관확장제, 예를 들어 벤사이클란, 시클로니케이트, 시나리진, 시티콜린, 다이아이소프로필아민 다이클로로아세테이트, 에부르나모닌, 페녹세딜, 이부딜라스트, 이펜프로딜, 나프로닐, 니카메테이트, 니세르골린, 니노디핀, 파파베린, 펜티파일린, 티노페드린, 빈카민, 빈포세틴, 아모트라이펜, 벤다졸, 벤푸로딜 헤미숙시네이트, 벤지오다론, 클로라시진, 크로모나르, 클로벤푸롤, 클로니트레이트, 다이라제프, 다이피리다몰, 드로페닐아민, 에플록세이트, 에리트리톨, 에리트리틸 테트라니트레이트, 에타페논, 플로레딜, 쟁글펜, 헥세스트롤 비스(β-다이에틸아미노에틸 에터), 헥소벤다인, 아이소소르비드 다이니트레이트, 이트라민 토실레이트, 크헬린, 리도플라진, 만니톨 헥사니트레이트, 메디바진, 니코란딜, 니트로글리세린, 펜타에리쓰리톨, 테트라니트레이트, 펜트리니트롤, 피메필린, 프레닐아민, 프로파틸 니트레이트, 피리도필린, 트라피딜, 트라이크로밀, 트라이메타지딘, 트롤니트레이트, 포스페이트, 비스나딘, 바메탄, 베타히스틴, 브라디키닌, 브로빈카민, 부페니오드, 부플로메딜, 부탈아민, 세티에딜, 시클로니케이트, 시네파지드, 사이클란델레이트, 엘레도이신, 헤프로니케이트, 이노시톨 니아시네이트, 이속스수프린, 칼리딘, 칼리크레인, 목시실라이트, 니코푸라노즈, 닐리드린, 피리베딜, 설록티딜, 잔틴알 및 니아시네이트, 및 니코틴.
염기성 활성 CNS 성분, 보다 구체적으로 아민을 사용하는 것이 바람직하다.
Cl-, PO403-, HPO4 2-, H2PO4 -, 아세테이트, 말리에이트, Br-, I-, 옥살레이트, 니트레이트, 카보네이트, HCO3 - 및 스테아레이트와 같은 음이온과, 활성 성분들의 염을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예
실시예 1
하기 표의 성분들을 사용하여 활성 항치매 성분-함유 경피 치료 시스템을 제조하되, 사용된 활성 성분은 메만틴 염이다:
Figure 112010058634551-pct00001
실시예 2
하기 표의 성분들을 사용하여 활성 항치매 성분-함유 경피 치료 시스템을 제조하되, 사용된 활성 성분은 메만틴 염(예를 들어, 염화수소염)이다:
Figure 112010058634551-pct00002
실시예 2에서, 멤브레인 층(M)은 동시에 접착제 층(K)으로서 작용한다. 그러나, 추가로, 활성 성분(W) 및 구성성분(B)에 따라, 예를 들어 중합체성 구성요소(P2)로서의 폴리비닐 아세테이트(PVA) 또는 폴리프로필렌(PP)를 갖는 추가 멤브레인 층(M)을 사용하는 것이 가능하다. 폴리아크릴레이트계 접착제 층(K)에 의해 피부측에 결합시킬 수 있다.
실시예 1 및 2 둘다에서 보호층(S)으로서, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 사용하는 것이 가능하다. 멤브레인 층을 통해 활성 성분 층 각각으로부터 피부로 전달되는 활성 성분의 양은, 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있는 프란츠 셀(Franz's cell)에서 측정될 수 있다.

Claims (12)

  1. (a) 백킹 층(T),
    (b) 활성 성분 층(R), 및
    (c) 멤브레인 층(M)
    을 포함하고,
    상기 백킹 층(T)은 활성 성분에 대해 불투과성이고,
    상기 활성 성분 층(R)은 활성 구성요소(WK)로서, 알칼리성 활성 성분(W)의 염을 CaO, Na2HPO4, 실리케이트, Na3PO4 및 Na 카프릴레이트로부터 선택되는 하나 이상의 알칼리성 추가 구성성분(B), 및 또한 실질적으로 작용기가 없는 폴리아크릴레이트계 중합체성 구성요소(P1)와 함께 포함하되, 상기 알칼리성 활성 성분(W)의 염이 메만틴(memantine)의 염화수소염이고,
    상기 활성 성분(W)은, 외부로부터 멤브레인 층(M)을 통해 이동해 들어오는 활성 구성요소(WK)의 수분에 의해서만 활성 성분 층(R)으로부터 방출되고,
    상기 멤브레인 층(M)은 폴리올레핀, 폴리우레탄 또는 실리콘계 수분-투과성 중합체성 구성요소(P2)로 구성된,
    경피 치료 시스템(transdermal therapeutic system; TTS).
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 성분 층(R)이, 1% 내지 50%(m/m)의 메만틴의 염화수소염 이외에, 1% 내지 20%(m/m)의 하나 이상의 알칼리성 추가 구성성분(B) 및 30% 내지 90%(m/m)의 하나 이상의 중합체성 구성요소(P1)를 추가로 포함하는 경피 치료 시스템.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 성분 층(R)이, 5% 내지 40%(m/m)의 메만틴의 염화수소염 이외에 5% 내지 20%(m/m)의 하나 이상의 알칼리성 추가 구성성분(B) 및 40% 내지 80%(m/m)의 하나 이상의 중합체성 구성요소(P1)를 추가로 포함하는 경피 치료 시스템.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 성분 층(R)이, 5% 내지 40%(m/m)의 메만틴의 염화수소염 및 5% 내지 20%(m/m)의 알칼리성 추가 구성성분(B)을 포함하는 폴리아크릴레이트계 중합체 매트릭스인, 경피 치료 시스템.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 성분 층(R)이, 활성 구성요소(WK)로서 메만틴의 염화수소염을 알칼리성 추가 구성성분(B)과 함께 포함하는 폴리아크릴레이트계 중합체 매트릭스이며, 여기서 상기 메만틴의 염화수소염과 상기 구성성분(B)의 중량비가 1:10 내지 10:1인, 경피 치료 시스템.
  7. 제 1 항에 있어서,
    폴리아크릴레이트, 실리콘 중합체 또는 폴리아이소부틸렌계 중합체성 구성요소(P3)로 이루어진 추가 접착제 층(K)을 갖는, 경피 치료 시스템.
  8. 백킹 층(T)에, 활성 구성요소(WK)로서, 메만틴의 염화수소염을 CaO, Na2HPO4, 실리케이트, Na3PO4 및 Na 카프릴레이트로부터 선택되는 하나 이상의 알칼리성 추가 구성성분(B) 및 또한 중합체성 구성요소(P1)와 함께 포함하는 하나 이상의 활성 성분 층(R)을 적용하고,
    후속적으로, 폴리올레핀, 폴리우레탄 또는 실리콘계 중합체성 구성요소(P2)를 포함하는 멤브레인 층(M)을 적용하는,
    제 1 항 및 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 경피 치료 시스템의 제조방법.
  9. 메만틴의 염화수소염을 CaO, Na2HPO4, 실리케이트, Na3PO4 및 Na 카프릴레이트로부터 선택되는 하나 이상의 알칼리성 추가 구성성분(B) 및 실질적으로 작용기가 없는 폴리아크릴레이트계 중합체와 함께 포함하는, 인간 및 동물의 질환을 치료하기 위한 경피 치료 시스템.
  10. 제 8 항에 있어서,
    폴리아크릴레이트, 실리콘 중합체 또는 폴리아이소부틸렌계 중합체성 구성요소(P3)를 포함하는 접착제 층(K)을 추가로 첨가하는, 제조방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
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