ES2872725T3

ES2872725T3 - Sistema terapéutico transdérmico con una sobrecubierta que comprende dos capas adhesivas

Info

Publication number: ES2872725T3
Application number: ES16709803T
Authority: ES
Inventors: Björn Schurad; Marieke Gosau
Original assignee: Luye Pharma AG
Current assignee: Luye Pharma AG
Priority date: 2015-03-13
Filing date: 2016-03-14
Publication date: 2021-11-02
Anticipated expiration: 2036-03-14
Also published as: EP3267981B1; JP2018512400A; EP3067050A1; WO2016146585A1; US20180028465A1; JP6832287B2; US11013697B2; HK1242999A1; PL3267981T3; EP3267981A1; CN107427473A; CN107427473B; CY1124303T1

Abstract

Un sistema terapéutico transdérmico que comprende a) un revestimiento desprendible (1), b) un núcleo que comprende b1) una capa de matriz polimérica (2) que contiene un principio activo y b2) una capa de separación (3) y c) una sobrecubierta que comprende c1) una capa adhesiva sensible a la presión (4) y c2) una capa de soporte (5) en donde la sobrecubierta c) y el revestimiento desprendible (1) se extienden más allá del núcleo en todas las caras del núcleo caracterizado por que la capa adhesiva sensible a la presión comprende una primera capa (41) que está en contacto con la capa de soporte (5) y comprende un primer polímero adhesivo sensible a la presión y una segunda capa (42) que está en contacto con el revestimiento desprendible (1) y comprende un segundo polímero adhesivo sensible a la presión, en donde el segundo polímero adhesivo sensible a la presión es un polímero de silicona o un poliacrilato no reticulado y el primer polímero adhesivo sensible a la presión tiene una adhesividad menor que el segundo polímero adhesivo sensible a la presión.

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema terapéutico transdérmico con una sobrecubierta que comprende dos capas adhesivas

La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo y a un proceso para su preparación. El sistema terapéutico transdérmico (STT) comprende una sobrecubierta que comprende dos capas adhesivas. El STT combina varias propiedades excelentes relevantes para un sistema de este tipo, en particular, no causa sensación de cuerpo extraño sobre la piel y, al mismo tiempo, tiene buenas propiedades adhesivas durante un período prolongado, de modo que el STT es particularmente adecuado para la administración continua de un principio activo durante varios días. En particular, la adhesividad del STT no se deteriora durante el almacenamiento.

La aplicación transdérmica de fármacos, que en la mayoría de los casos se efectúa mediante un sistema terapéutico transdérmico como un parche transdérmico, ofrece claras ventajas sobre los métodos de administración convencionales. Por ejemplo, algunos medicamentos no se pueden absorber del tracto digestivo después de la administración oral. El metabolismo sistémico de primer paso tras la administración oral también requiere otros modos de administración. La administración intravenosa y subcutánea por inyección se ve obstaculizada por la desventaja de ser dolorosa e invasiva. La administración transdérmica ofrece la ventaja de una alta biodisponibilidad sistémica combinada con un uso relativamente conveniente (por ejemplo, no es necesaria una inyección dolorosa), especialmente para el tratamiento no agudo a largo plazo con principios activos, que da como resultado una mayor fiabilidad y cumplimiento del paciente. Además, como sucede generalmente con las formas de dosificación de liberación controlada, la administración de un fármaco con un sistema terapéutico transdérmico es ventajosa para obtener niveles plasmáticos más constantes, en comparación con una administración de liberación inmediata del fármaco.

En la mayoría de los casos, un sistema terapéutico transdérmico es un parche transdérmico, es decir, un pequeño vendaje adherente que contiene el principio activo que se va a administrar. Estos vendajes pueden tener varias formas y tamaños. El tipo más simple es una matriz polimérica adhesivo que comprende un principio activo (depósito) con una capa de soporte en un lado y una capa protectora (revestimiento desprendible) en el otro lado, que se retira antes de que el sistema se aplique a la piel donde debe adherirse durante el período de aplicación previsto. El período previsto de aplicación del STT durante el cual se debe administrar el principio activo contenido a menudo es de 24 horas o incluso más, como 3 o 7 días. La aplicación de un principio activo por un STT durante varios días es conveniente para los pacientes que necesitan un tratamiento a largo plazo y puede reducir el riesgo de errores que, por ejemplo, pueden suceder en un entorno hospitalario cuando se requiere una renovación frecuente (diaria).

Una propiedad importante del STT, especialmente del STT usado durante un período de tiempo más prolongado, es la adherencia adecuada a la piel. De lo contrario, el STT se afloja o incluso se desprende de la piel antes de que finalice el período de aplicación previsto. Sin embargo, el contacto continuo del STT con la superficie de la piel es necesario para asegurar la administración continua y constante de la dosis predeterminada del principio activo. La pérdida inadvertida del STT incluso puede poner en peligro a otras personas cuando éstas encuentran el STT, que todavía contiene principio activo, y lo manipulan sin precaución.

Otro problema importante con los sistemas terapéuticos transdérmicos es que la adhesividad puede disminuir durante el almacenamiento. Por tanto, incluso si un STT inmediatamente después de su preparación tiene una adhesividad adecuada, es un problema bien conocido que incluso después de unas pocas semanas de almacenamiento, la adhesividad puede disminuir significativamente.

Los aspectos descritos anteriormente son particularmente relevantes cuando el STT contiene principios activos muy potentes como opioides como la buprenorfina, que tienen un índice terapéutico muy bajo y la sobredosis o la infradosificación pueden dar lugar a un deterioro severo del paciente. Los principios activos también son costosos, por lo que deben usarse de manera muy eficiente.

En la forma más simple de un STT, la matriz polimérica adhesivo sensible a la presión que contiene el principio activo se adhiere a la piel de un paciente. Sin embargo, el suministro del principio activo desde el adhesivo sensible a la presión a la piel del paciente depende del tipo y composición de la matriz polimérica adhesivo. Cabe señalar que la difusión de la sustancia activa a través de la piel humana solo se puede lograr en forma solubilizada. Esto a menudo resulta problemático. Con una carga de fármaco baja en la matriz polimérica, la liberación de fármaco del sistema puede no ser suficiente y una carga de fármaco más alta puede afectar negativamente la adhesividad del parche. Si la carga de fármaco se encuentra más allá del límite de solubilidad, esto puede dar lugar a la cristalización del fármaco y, por tanto, no permite una administración de fármaco predecible o definida. Además, las partículas sólidas que pueden formarse por recristalización del fármaco debido a una carga excesiva, pueden afectar significativamente las propiedades adhesivas del STT y pueden causar irritación de la piel.

Con algunos principios activos, por tanto es difícil encontrar una matriz polimérica adhesivo que pueda disolver suficiente principio activo, suministrar suficiente principio activo a la piel, proporcionar suficiente adhesividad incluso después del almacenamiento y que el paciente lo considere agradable. En tales casos, por ejemplo se aplica una capa adhesiva adicional sobre la matriz polimérica adhesivo o se usa una denominada sobrecubierta que en esencia es una capa de soporte que comprende una capa adhesiva que se extiende más allá de la matriz polimérica adhesivo. En un sistema con una sobrecubierta, el formulador tiene mucha más libertad para seleccionar una matriz polimérica adhesivo para administrar el principio activo, porque la adhesión está controlada principalmente por la sobrecubierta. Los problemas anteriores de encontrar matrices poliméricas adhesivas adecuadas se producen con muchos opioides y los inventores encontraron que, en particular, la buprenorfina se beneficia del uso de una sobrecubierta.

En el documento EP 0 430 019 se describe un sistema simple para el suministro transdérmico constante de buprenorfina, un analgésico opioide con una baja biodisponibilidad oral. Según el documento EP 0 430 019, el polímero de la capa del depósito de buprenorfina es preferentemente un polímero de bloque a base de estirol y 1,3-butadieno, poliisobutileno o un polímero de acrilato y/o metacrilato. La capa de soporte puede ser un material flexible o inflexible. Puede estar hecha de láminas poliméricas o metálicas, como láminas de aluminio, que se pueden usar solas o recubiertas con un sustrato polimérico. También se pueden utilizar tejidos textiles. Se prefiere un material compuesto de una lámina aluminizada.

Sin embargo, el documento WO 99/12529 describe que los materiales de la capa de soporte mencionados de la patente EP 0430019 producen una sensación de cuerpo extraño sobre la piel, que es desagradable para el usuario. El documento intenta encontrar un material de capa de soporte que evite este problema. El documento WO 99/12529 menciona además el problema del "rizado", que también está relacionado con las propiedades del material de la capa de soporte. El efecto de rizado se produce durante la producción del STT. Cuando se perforan los parches individuales del laminado, el material de la capa de soporte se somete a un esfuerzo de tracción y la fuerza de retorno elástica resultante hace que, durante el punzonado, los extremos opuestos de los parches se doblen hacia arriba. Esto da lugar a una alta tasa de rechazo que resulta en altos costos y cargas ambientales.

En el intento de resolver los problemas mencionados anteriormente, el documento WO 99/12529 sugiere utilizar una capa de soporte que comprenda un material elástico unidireccional que tenga una elasticidad de al menos el 20 %. Lo más preferentemente, la elasticidad se encuentra entre el 44 y el 56 %. En un ejemplo comparativo, el documento WO 99/12529 utiliza una capa de soporte bidireccional de tereftalato de polietileno con una elasticidad del 30 % en dirección transversal y longitudinal.

El documento DE 10 2014 007 650 proporciona un proceso para preparar parches transdérmicos que evita el problema de "rizado" descrito en el documento WO 99/12529 cuando se utilizan capas de soporte bielásticas.

El documento WO 03/047556 se refiere principalmente a un STT que puede exponerse al agua, pero también describe el desarrollo de una sensación desagradable pronunciada de un cuerpo extraño causada por la rigidez de un STT, especialmente la capa de soporte. Según el documento WO 03/047556, la rigidez de un componente (matriz que contiene principio activo, capa de soporte, etc.) del STT también puede provocar que el STT se suelte o incluso se desprenda de la piel, porque no solo se necesitan buenas propiedades adhesivas, sino también suficiente flexibilidad del STT para una adecuada adhesión del mismo, ya que un STT debe adaptarse a los movimientos de la piel. El documento WO 03/047556 sugiere el uso de un material de soporte flexible. Por "flexible" se entiende la capacidad de doblarse fácilmente cuando se expone a una pequeña fuerza dirigida perpendicularmente sobre la capa. Según el documento WO 03/047556, la capa de soporte también puede ser elástica, lo que sería importante para la comodidad de uso. "Elástico" en el sentido del documento WO 03/047556 se refiere a la capacidad de estirarse en al menos una dirección hasta al menos el 10 %, preferentemente al menos el 30 %.

El documento GB 2 184 016 A desvela un dispositivo transdérmico para la administración de medicamentos que comprende una capa de depósito, una capa de soporte, una capa de liberación y una capa adhesiva sensible a la presión.

El documento US 2010/0178323 A1 se refiere a un dispositivo de administración transdérmica que comprende una capa de principio activo, una cobertura y un revestimiento desprendible. Este documento sugiere que la cobertura debería comprender poliisobutileno para mejorar la adhesión del STT.

El documento WO 96/19205 A1 se refiere a un sistema de administración transdérmica con una cobertura adhesiva y un disco de sellado despegable. Según este documento, la cobertura adhesiva tiene una parte central que se superpone a la capa de soporte y una parte periférica que se extiende más allá de la periferia del disco de sellado despegable.

Todavía existe la necesidad de proporcionar sistemas terapéuticos transdérmicos adicionales o incluso mejores con una combinación favorable de propiedades. Dichas propiedades incluyen, por ejemplo, la producción efectiva del STT, la ausencia de sensación de cuerpo extraño causada por el STT durante el uso, mientras que las buenas propiedades adhesivas del STT, incluso después del almacenamiento, deben ser proporcionadas por un mismo STT. Otras propiedades deseables incluyen una liberación bien controlada de principio activo durante un período de tiempo prolongado para alcanzar los niveles plasmáticos deseados durante dicho período. Estas propiedades se vuelven más difíciles de lograr cuando la matriz polimérica del STT que contiene el fármaco no es suficientemente adhesiva por sí misma (es decir, no se puede usar la forma más simple de STT).

Ahora se ha descubierto sorprendentemente que la adhesividad después del almacenamiento de parches con una sobrecubierta puede mejorarse significativamente si la capa adhesiva sensible a la presión (que es parte de la sobrecubierta) está compuesta de al menos dos capas, una primera capa que entra en contacto con la capa de soporte de la sobrecubierta y una segunda capa que está en contacto con la piel del paciente y, antes de que se aplique el parche, entra en contacto con el revestimiento desprendible. Los parches de la presente invención resuelven los problemas anteriores, combinan las propiedades de evitar la sensación de cuerpo extraño del STT sobre la piel, proporcionan buenas propiedades adhesivas durante un período prolongado y tienen una baja tasa de rechazo durante la producción del STT. En particular, dicho STT es ventajoso, porque la fuerza adhesiva es esencialmente constante (por ejemplo, ± 20% preferentemente ± 10%) durante el almacenamiento, preferentemente durante el almacenamiento a 25 °C a lo largo de al menos 2 semanas.

Por tanto, la presente invención se refiere a:

Un sistema terapéutico transdérmico que comprende

a) un revestimiento desprendible (1),

b) un núcleo que comprende

b1) una capa de matriz polimérica (2) que contiene un principio activo y

b2) una capa de separación (3)

y

c) una sobrecubierta que comprende

c1) una capa adhesiva sensible a la presión (4) y

c2) una capa de soporte (5)

en la que la sobrecubierta c) y el revestimiento desprendible (1) se extienden más allá del núcleo en todas las caras del núcleo caracterizado por que la capa adhesiva sensible a la presión comprende una primera capa (41) que está en contacto con la capa de soporte (5) y comprende un primer polímero adhesivo sensible a la presión y una segunda capa (42) que está en contacto con el revestimiento desprendible (1) y comprende un segundo polímero adhesivo sensible a la presión, en el que el segundo polímero adhesivo sensible a la presión es un polímero de silicona o un poliacrilato no reticulado (preferentemente, el segundo polímero adhesivo sensible a la presión es un poliacrilato no reticulado) y el primer polímero adhesivo sensible a la presión tiene una adhesividad menor que el segundo polímero adhesivo sensible a la presión.

La construcción de un STT preferido según la invención en sección transversal se muestra en la Figura 1. Un núcleo del STT comprende una capa de matriz polimérica (2) que contiene un principio activo y una capa de separación (3). La capa de separación (3) está situada en un lado de la capa de matriz polimérica (2) que durante su uso se encuentra opuesta a la piel. Una sobrecubierta que comprende una capa de soporte (5) y una capa adhesiva sensible a la presión (4) en el lado de la capa de soporte (5) que está orientada durante su uso a la piel humana está dispuesta en el núcleo y se extiende más allá del núcleo en todas las caras del núcleo, más particularmente en el lado del núcleo donde se encuentra la capa de separación (3) y en el lado de la capa de separación que durante su uso se encuentra opuesta a la piel. Un revestimiento desprendible (1) está situado en el lado del núcleo que está orientado hacia la piel y se extiende más allá del núcleo en todas las caras del mismo, más particularmente el revestimiento desprendible (1) está situado en ese lado del núcleo donde se encuentra la capa de matriz polimérica (2) y en ese lado de la capa de matriz polimérica (2) que está orientado hacia la piel. Allí donde el revestimiento desprendible (1) se extiende más allá del núcleo, está situado en el lado de la capa adhesiva sensible a la presión (4) que está orientado hacia la piel durante su uso. El revestimiento desprendible (1) se retira antes de usar el STT. La capa adhesiva sensible a la presión (4) comprende (en la Figura 1 consiste en una realización que se prefiere según la invención) una primera capa (41) que se pone en contacto con la capa de soporte (5) y una segunda capa (42) que se pone en contacto con el revestimiento desprendible (1) y cuando el parche esté en uso entrará en contacto con la piel humana. Tanto la primera capa (41) como la segunda capa (42) que forman parte de la capa adhesiva (4) se extienden más allá del núcleo del STT.

Aun así, de la Figura 1 se desprende que no todas las diferentes capas del STT se extienden sobre la misma área. Una vez retirado el revestimiento desprendible del STT, la adhesión a la piel la proporciona parcialmente la parte de la capa adhesiva sensible a la presión que rodea el núcleo.

En una realización, el STT de la presente invención es uno en el que la capa adhesiva sensible a la presión (4) y la capa de soporte (5) se extienden al menos 4 mm, preferentemente de 4 a 30 mm, más preferentemente de 5 a 20 mm y lo más preferentemente de 6 a 15 mm más allá del núcleo. Preferentemente, la capa adhesiva sensible a la presión (4) y la capa de soporte (5) se extienden al menos 4 mm, preferentemente de 4 a 30, más preferentemente de 5 a 20 mm y lo más preferentemente de 6 a 15 mm más allá del núcleo en todas las caras del núcleo.

El área superficial total que se adhiere a la piel del STT de la presente invención está preferentemente entre 2,5 y 100 cm2, más preferentemente entre 5 y 60 cm2, en particular entre 10 y 60 cm2 Incluso cuando el STT de la presente invención tiene un área superficial que se adhiere a la piel relativamente grande de >25 cm2 (por ejemplo, de 25 a 50 cm2), no provoca una sensación de cuerpo extraño sobre la piel.

En una realización, el núcleo del STT de la presente invención también comprende una membrana. La membrana está situada entre el principio activo que contiene la capa de matriz polimérica y el revestimiento desprendible. El propósito principal de la membrana es controlar aún más la tasa de liberación del principio activo del STT. Por lo tanto, se pueden equilibrar las diferencias en la permeabilidad del principio activo a través de la piel. Preferentemente, la membrana es una membrana microporosa. Las membranas adecuadas son conocidas en el estado de la técnica. En una realización preferida, la membrana puede contener o puede estar compuesta de tereftalato de polietileno, polietileno, polipropileno o acetato de etilenvinilo. Un material especialmente preferido para la membrana es una película de polipropileno microporosa. Opcionalmente, la membrana se puede pretratar según métodos conocidos.

El espesor de la membrana no está particularmente restringido y, por ejemplo, puede estar en el intervalo de 10 |jm a 100 jm, preferentemente menos de 50 jm, por ejemplo, aproximadamente 25 jm. El tamaño de poro está preferentemente en el intervalo de 0,001 a 0,025 jm 2, por ejemplo, en el intervalo de 0,002 a 0,011 jm 2, particularmente en torno a 0,005 jm 2. Además, la forma de los poros no está particularmente restringida, se prefiere una forma rectangular. Un ejemplo de membrana es una película de polipropileno microporosa que tiene un espesor de aproximadamente 25 jm y un tamaño de poro de aproximadamente 0,12 jm x 0,04 jm, como se comercializa con el nombre comercial Celgard 2400 de Celgard LLC, Charlotte, EE.UU.

El principio activo en el STT de la presente invención preferentemente es un opioide o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El opioide posiblemente también puede estar en forma de éter, éster o amida. También se puede utilizar un solvato.

El opioide se selecciona preferentemente del grupo que consiste en buprenorfina, sulfentanilo, hidromorfona, morfina, fentanilo, dextropropoxifeno, etilmorfina, meptazinol, nalbufina, petidina, tilidina, butorfanol, dextromoramida, pentamorfona, diazimorfona, oxicloramida, dezofonocina, oxicodona, alfentanilo, remifentanilo, fenoperidina, anileridina, diamorfina, piritramida, benzitramida, metadona, fenazocina, (1R, 2R)-3-(3-dimetil-amino-1-etil-2-metilpropil)-fenol, (2R, 3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pentan-3-ol, (1RS, 3RS, 6RS)-6-Dimetilaminometil-1-(3-metoxi-fenil)-ciclohexano-1,3-diol, (1R, 2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)-fenol.

Las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en acetato, bisulfato, bitartrato, citrato, fumarato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, lactato, laurato, malato, maleato, nitrato, oleato, palmitato, fosfato, estearato, succinato, sulfato, tartrato y valerato. Una sal particularmente preferida es el clorhidrato.

Se prefiere utilizar un opioide del grupo fenantreno, como buprenorfina o nalbufina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas, como principio activo en el STT de la presente invención. Un STT particularmente preferido de la presente invención es un STT en el que el principio activo es buprenorfina.

Con el fin de mejorar la eficacia y tolerancia del STT de la presente invención, en el STT también se pueden combinar opioides con diferentes farmacodinámicas y farmacocinéticas.

En el STT, la capa de matriz polimérica (el depósito) debe contener una cantidad de principio activo suficiente para inducir el efecto deseado, por ejemplo, analgesia, en un ser humano y para mantenerla durante un período prolongado. Preferentemente, la capa de matriz polimérica contiene una cantidad de principio activo suficiente para inducir y mantener el efecto deseado, por ejemplo, analgesia, durante un período de al menos tres días, en particular de tres a siete días, especialmente preferido en torno a 7 días.

La cantidad absoluta de principio activo a emplear depende de varios factores, en particular el tamaño del STT que se usará y la duración del uso. Preferentemente, el STT contiene el principio activo, por ejemplo, base de buprenorfina, en una cantidad del 5 al 30 % en peso, preferentemente del 5 al 20 % en peso, más preferentemente en una cantidad del 5 al 15 % en peso, lo más preferentemente del 8 al 12 % en peso basado en el peso total de la capa de matriz polimérica que incluye el principio activo. Preferentemente, se obtienen pesos por unidad de área para la capa de matriz polimérica que contiene principio activo que varían de 25 a 150 g/m2, más preferentemente de 50 a 120 g/m2, en particular de 70 a 100 g/m2.

Cuando se utiliza el término "peso total de la capa de matriz polimérica que incluye el principio activo" o una cantidad que se refiere a la capa de matriz polimérica, esto significa el peso seco, es decir, el peso de la capa de matriz polimérica que contiene un principio activo en el parche listo para usar, a menos que se indique lo contrario o sea evidente.

La capa de soporte (5) del STT de la presente invención no está particularmente restringida pero preferen consiste en un material elástico. Preferentemente, la capa de soporte es una tela (o banda) de poliéster elástica, por ejemplo, una tela (o banda) de tereftalato de polietileno o tela (o banda) elástica de tereftalato de polibutileno.

Alternativamente, la capa de soporte también puede comprender o consistir en poliuretano. La elasticidad de la capa de soporte se puede determinar como se desvela en el documento WO 99/12529 y, por lo tanto, de acuerdo con la norma DIN 61632. Sin embargo, mientras que el documento WO 99/12529 considera que la capa de soporte debe ser una tela de poliéster elástica unidireccional, la presente invención se puede aplicar a material de soporte elástico unidireccional y multidireccional, por ejemplo un tereftalato de polietileno como se usa en el ejemplo comparativo 1 del documento WO 99/12529 o un tereftalato de polibutilo elástico multidireccional o bidireccional. Multidireccional incluye y es preferentemente bidireccional.

Así, una realización específica de la invención comprende el uso de material elástico multidireccional que es elástico en al menos dos direcciones, la longitudinal y la transversal. La elasticidad oblicua es el resultado de una superposición de elasticidad en las direcciones transversal y longitudinal. En relación con el eje longitudin estructura, el eje transversal es el que forma un ángulo recto con él. Para los fines de la presente invención, los términos "dirección longitudinal" y "dirección de la máquina" son sinónimos y se denominan "MD", al igual que los términos "dirección transversal" y "dirección transversal a la máquina", denominados "CD". En una estructura circular, los ejes longitudinal y transversal son, naturalmente, idénticos en longitud.

Preferentemente, la capa de soporte del STT de la presente invención consiste en un tejido elástico multidireccional con un alargamiento en DM de al menos el 10% y un alargamiento en CD de al menos el 10%. Más preferentemente, la capa de soporte consiste en una tela elástica multidireccional con un alargamiento en DM de al menos el 30 % y un alargamiento en CD de al menos el 30 %.

En una realización alternativa de la invención se utiliza un material elástico unidireccional para la capa de soporte

(6). Preferentemente, se usa una tela elástica unidireccional con un alargamiento en DM inferior al 10% y un alargamiento en CD de al menos el 10 % o viceversa. Más preferentemente, la capa de soporte consiste en una tela elástica unidireccional con un alargamiento en DM inferior al 6 % y un alargamiento en CD de al menos el 30 % o viceversa.

El espesor de la capa de soporte del STT de la presente invención, por ejemplo, puede estar en el intervalo de 10 mm a 900 pm. Preferentemente, el espesor de la capa de soporte del STT de la presente invención está entre 300 y

800 pm.

Ejemplos de productos comerciales que pueden usarse como capa de soporte de acuerdo con la presente invención son, por ejemplo telas de KOB (Karl Otto Braun GmbH & Co. KG), números de artículo 021, 104, 520, 051, 053 y

023 o telas no tejidas de Freudenberg (Vilmed® M 1573, Vilmed® M 1533, Vilmed® M 1506, Vilene® EW 9100, Vilene® EW 7900, Vilene® EW 9050, Vilene® EW 8600, Vilene® EW 6870). Un ejemplo de un poliuretano adecuado es el producto 3M™ CoTran™ 9700.

La capa adhesiva sensible a la presión (4) permite la adhesión del STT a la piel. La capa adhesiva sensible a la presión también debe permitir que el parche se retire fácilmente después del tiempo de aplicación sin que queden residuos sobre la piel y sin irritar la piel. Si bien se encontró que muchos adhesivos sensibles a la presión proporcionan una buena adhesividad inicial a la piel combinada con una buena capacidad de desprendimiento, se encontró que la adhesividad del parche puede deteriorarse significativamente durante el almacenamiento. La adhesividad del parche también presenta problemas (que se resuelven mediante la presente invención), si se usa una capa de matriz polimérica específica (2) como depósito como se describe más adelante en esta memoria descriptiva. Esta matriz polimérica específica es excelente cuando se trata de administrar un principio activo (en particular buprenorfina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) pero dificulta proporcionar un parche que tenga propiedades adhesivas y cohesivas satisfactorias. En particular, con esas matrices poliméricas se ha demostrado que es difícil cumplir los requisitos del adhesivo que debe proporcionar una adhesividad adecuada a la piel (pero, naturalmente, también debe ser posible liberar el adhesivo de la piel sin dañar la piel o lastimar al paciente) y a la capa de soporte, en particular, si la adhesividad no debe deteriorarse durante el almacenamiento del parche.

Para resolver los problemas anteriores, el STT de la presente invención contiene una capa adhesiva (4) que comprende (preferentemente consta de) dos capas, una primera capa (41) que se adhiere a la capa de soporte (5) de la sobrecubierta y una segunda capa (42) que se adhiere al revestimiento desprendible (1), y cuando se retira el revestimiento desprendible y el STT se encuentra en uso sobre la piel del paciente.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "polímero" también pretende cubrir copolímeros compuestos por dos o más tipos diferentes de monómeros.

Preferentemente, el STT tiene una adhesividad de al menos 2,0, más preferentemente de al menos 3,0, lo más preferentemente de al menos 4,0 N/25 mm (probado en placa de acero inoxidable fijada horizontalmente (ángulo de

90°) al sistema de medición, 2 kg para una presión de adhesión de 1 min). Las mediciones se realizan de acuerdo con las normas DIN o ASTM, por ejemplo, DIN EN 1939 o ASTM D3330/D3330 M.

Según la invención, el polímero adhesivo sensible a la presión de la primera capa adhesiva sensible a la presión (41) (también designado como "primer polímero adhesivo sensible a la presión") tiene una adhesividad menor que el polímero adhesivo sensible a la presión de la segunda capa adhesiva sensible a la presión (42) (también designada como "segundo polímero adhesivo sensible a la presión"). El segundo polímero adhesivo sensible a la presión es un polímero de silicio o un poliacrilato no reticulado y el primer polímero adhesivo sensible a la presión es diferente del segundo polímero adhesivo sensible a la presión.

El primer polímero adhesivo sensible a la presión no está particularmente restringido siempre que sea diferente del segundo polímero adhesivo sensible a la presión y el primer polímero adhesivo sensible a la presión tenga una adhesividad menor que el segundo polímero adhesivo sensible a la presión. Los métodos para determinar la adhesividad de los polímeros adhesivos sensibles a la presión son conocidos en la técnica (por ejemplo, como se describe anteriormente) y, según la invención, se puede usar cualquier método que sea adecuado para medir la adhesividad de un polímero adhesivo sensible a la presión. Por supuesto, para comparar la adhesividad del primer y segundo polímero adhesivo sensible a la presión, debe usarse el mismo método para ambos polímeros. El primer polímero adhesivo sensible a la presión tiene una adhesividad menor que el segundo polímero adhesivo sensible a la presión, si una prueba como se ha explicado anteriormente da como resultado una mayor adhesividad para el primer polímero adhesivo sensible a la presión.

Preferentemente, el primer polímero adhesivo sensible a la presión se diferencia del segundo polímero adhesivo sensible a la presión en que es menos propenso al "flujo en frío". El "flujo en frío" es un fenómeno en el que un adhesivo sensible a la presión puede deslizarse o migrar en condiciones ambientales de almacenamiento o especialmente en condiciones de estrés. Este comportamiento conocido de desplazarse como un líquido espeso y viscoso suele provocar características no deseables. Se basa en las propiedades viscoelásticas y reológicas del polímero y puede estimarse suficientemente midiendo la fuerza de cizallamiento del material. En la técnica se conocen métodos adecuados para determinar los parámetros relevantes de los polímeros adhesivos sensibles a la presión y, según la invención, se puede usar cualquier método que sea adecuado para evaluar el flujo en frío de un polímero adhesivo sensible a la presión.

En una realización preferida, el primer polímero adhesivo sensible a la presión es un poliisobutileno (PIB) o un poliacrilato (el término poliacrilato usado en el presente documento también pretende cubrir polimetacrilatos y copolímeros que comprenden al menos el 50 % de unidades monoméricas resultantes de ácido acrílico o ácido metacrílico o derivados tales como sus ésteres).

En una realización alternativa preferida, el primer polímero adhesivo sensible a la presión es un poliacrilato (preferentemente un poliacrilato reticulado), un poliisobutileno, un copolímero de bloques de estireno-butadienoestireno o un copolímero de estireno-butadieno.

Los poliisobutilenos son conocidos en la técnica. Preferentemente, el primer polímero adhesivo sensible a la presión es una mezcla de dos o más poliisobutilenos con diferentes pesos moleculares y tiene un peso molecular promedio en peso (determinado por GPC) de 20.000 a 1.500.000.

Los poliacrilatos que son adecuados como primer polímero adhesivo sensible a la presión también son conocidos en la técnica. Se describen polímeros acrílicos adecuados, por ejemplo en el documento WO 02/074286, párrafos [0050] y [0051] cuyo contenido se incorpora por referencia. Se prefieren en particular copolímeros de acrilato de alquilo y/o metacrilato de alquilo cuyo grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono, con un comonómero que tiene grupos funcionales. Estos copolímeros incluidos en el presente documento son compuestos poliméricos de ésteres de ácido acrílico, tales como metacrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de hidroxietilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y acrilato de isooctilo y por ejemplo, consisten en el 50 al 95 % en peso del monómero de acrilato o metacrilato principal, del 2 al 40 % en peso de un monómero o mezcla de monómeros modificadores y del 2 al 20 % en peso de uno o más monómeros que contienen grupos funcionales. El primer polímero adhesivo sensible a la presión también puede ser un poliacrilato que contiene grupos carboxílicos, pero en este caso el poliacrilato está reticulado. En una realización de la presente invención, el primer polímero adhesivo sensible a la presión comprende grupos carboxílicos que están reticulados. Dichos poliacrilatos son conocidos en la técnica y están disponibles en el mercado, y en el presente documento se puede hacer referencia a ellos, por ejemplo, a los productos (el primer número en la memoria descriptiva del producto puede ser 387 u 87, los productos son iguales) Durotak 87-2052, 87-2054, 87-2825, 87-2074, 87-2196, 87-2677, 87 -2852, 87 2979 y 87-4350.

El segundo polímero adhesivo sensible a la presión es un poliacrilato que no está reticulado. Preferentemente, el segundo polímero adhesivo sensible a la presión es un poliacrilato con grupos carboxilo (es decir, con "grupos COOH"), que no está reticulado. Los poliacrilatos son como se ha descrito anteriormente en relación con el primer polímero adhesivo sensible a la presión, pero con la condición de que el poliacrilato no esté reticulado y contenga preferentemente grupos carboxílicos. Dichos polímeros adhesivos sensibles a la presión están disponibles en el mercado, por ejemplo, bajo los nombres comerciales Durotak 87 (o 387)-2051 y 87 (o 387)-2353. En una realización de la presente invención, el primer y segundo polímero adhesivo sensible a la presión están compuestos por las mismas unidades monoméricas, pero el primer polímero adhesivo sensible a la presión está reticulado y el segundo polímero adhesivo sensible a la presión no está reticulado.

En una realización particularmente preferida, el segundo polímero adhesivo sensible a la presión es un copolímero de ácido acrílico, acrilato de butilo, acrilato de 2-etilhexilo y acetato de vinilo (4,5 a 5,4 % de ácido acrílico, 14,5 a 15,4 % de acrilato de butilo, 75,5 a 76,4 % de acrilato de 2-etilhexilo y 4,5 a 5,4 % acetato de vinilo), y el primer polímero adhesivo sensible a la presión es el correspondiente poliacrilato reticulado. Mediante el proceso de reticulación, algunos de los grupos carboxílicos se reticulan, pero quedan algunos grupos carboxílicos libres.

El reticulante en el polímero reticulado preferido usado como primer polímero adhesivo sensible a la presión es acetil acetonato de aluminio, y la cantidad en peso de reticulante basada en la cantidad total de polímero reticulado en la realización más preferida es aproximadamente del 0,4 %. En general, la cantidad de reticulante es inferior al 2 %, más preferentemente inferior al 1 %. Se conocen en la técnica otros reticulantes adecuados. Los reticulantes adecuados son, por ejemplo, acetil acetonato de aluminio o titanato de polibutilo.

La cantidad relativa de la primera capa adhesiva (41) y la segunda capa adhesiva (42) en la capa adhesiva (4) no está particularmente restringida. Preferentemente, la cantidad relativa de la segunda capa adhesiva es mayor que la cantidad relativa de la primera capa adhesiva (basada en la cantidad total de la capa adhesiva, y por ejemplo, la relación en peso de la primera capa adhesiva a la segunda capa adhesiva está dentro de la intervalo de 0,02 a 2, más preferentemente de 0,05 a 1,3, y más preferentemente de 0,05 a 1,0.

Preferentemente, el peso superficial de la primera capa adhesiva (41) se encuentra en el intervalo de 2 a 60 g/m2, más preferentemente de 5 a 50 g/m2, más preferentemente de 5 a 40 g/m2 tal como aproximadamente 30 g/m2. Preferentemente, el peso superficial de la segunda capa adhesiva (42) se encuentra en el intervalo de 10 a 100 g/m2, preferentemente de 20 a 90 g/m2, más preferentemente de 30 a 70 g/m2 tal como 40 g/m2. Un intervalo preferido también es de 40 a 90 g/m2.

La capa adhesiva sensible a la presión también puede contener aditivos convencionales para capas adhesivas en el STT del principio activo.

El espesor de la capa adhesiva sensible a la presión (4) (espesor seco) puede variar en un intervalo de aproximadamente 10 |jm a aproximadamente 300 |jm, preferentemente entre aproximadamente 50 |jm o 70 |jm y aproximadamente 140 jim. Preferentemente, en el STT de la presente invención, la capa adhesiva sensible a la presión (4) sobre la capa de soporte (5) tiene un peso de 35 a 150 g/m2, más preferentemente 40 o 50 a 130 g/m2, y lo más preferentemente en torno a 50 g/m2.

Opcionalmente, la capa adhesiva sensible a la presión (4), que incluye cada una de la primera (41) y la segunda capa adhesiva (42), puede contener aditivos conocidos por un experto en la materia para ajustar las propiedades del material polimérico. Dichos aditivos comprenden, por ejemplo, resinas (por ejemplo, éster de colofonia hidrogenada), antioxidantes (por ejemplo, BHT), plastificantes (por ejemplo, polibuteno), etc. (véase en parte la descripción a continuación).

La capa de separación (3) debe presentar una barrera contra la pérdida de principio activo de la capa de matriz polimérica por difusión en la capa adhesiva y la capa de soporte. Por tanto, la capa de separación del STT de la presente invención es preferentemente impermeable a la sustancia activa.

La capa de separación en el STT puede tener un espesor de capa de 5 a 50 jim, preferentemente de 6 a 15 jim. Polímeros de barrera adecuados para usar como capa de separación son poliésteres, tales como tereftalato de polietileno, poliacrilonitrilo, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno o sus copolímeros o colaminados.

Se ha descubierto que el uso de una capa de soporte de material elástico multidireccional es particularmente ventajoso para las propiedades y la producción del STT cuando se usa una capa de separación no elástica. Preferentemente, el STT de la presente invención es, por tanto, un STT en el que la capa de separación (3) es impermeable a la sustancia activa y no elástica. Más preferentemente, la capa de separación (3) es una película de poliéster que es impermeable a la sustancia activa y no elástica.

La capa de matriz polimérica (2) que contiene un principio activo también contiene un polímero adhesivo sensible a la presión como material de matriz. Preferentemente, el polímero adhesivo sensible a la presión de la capa de matriz polimérica (2) es un poliacrilato y puede ser cualquiera de los poliacrilatos que se han descrito en relación con la capa adhesiva sensible a la presión (4) anterior. En una realización, la capa de matriz polimérica contiene como material de matriz polimérica el mismo adhesivo sensible a la presión que está contenido en la primera capa (41) de la capa adhesiva sensible a la presión (4).

Preferentemente, el polímero adhesivo sensible a la presión de la capa de matriz polimérica (2) del STT de la presente invención es un poliacrilato reticulado. También se prefiere que este polímero adhesivo sensible a la presión sea un poliacrilato que contenga grupos ácidos, que esté reticulado.

Para mejorar la estabilidad química del principio activo, por ejemplo, de la buprenorfina, en el STT, en la capa de matriz polimérica pueden estar contenidos antioxidantes. Los antioxidantes preferidos en el presente documento son hidroxitolueno butilado, butil hidroxianisol, palmitato de vitamina C, tocoferol y sus derivados.

Dado que algunos principios activos penetran a través de la piel humana solo en cantidades bastante limitadas (como la buprenorfina debido a su alto peso molecular en combinación con un alto punto de fusión y una solubilidad muy limitada en disolventes orgánicos convencionales y agua), la capa de matriz polimérica puede contener potenciadores de permeabilidad adecuados para el principio activo. Estos pueden seleccionarse del grupo de ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos y sus mezclas. En una realización, la capa de matriz polimérica contiene un éster de ácido graso, en particular un éster de ácido oleico, un éster de sorbitán y/o ácidos grasos de cadena media y larga. Estos potenciadores de la permeación también pueden actuar ventajosamente como plastificantes y/o modular la liberación del fármaco del STT.

En una realización de la presente invención, la capa de matriz polimérica del STT contiene oleato de oleilo y ácido levulínico. El oleato de oleilo, por ejemplo, se encuentra presente en una cantidad del 10 al 20% en peso, preferentemente del 14 al 16% en peso basado en el peso total de la capa de matriz polimérica que incluye el principio activo. El ácido levulínico, por ejemplo, se encuentra presente en una cantidad del 3 al 15% en peso, preferentemente del 3 al 8 % en peso, más preferentemente del 5 al 7 % en peso basado en el peso total de la capa de matriz polimérica que incluye el principio activo.

En una realización, la capa de matriz polimérica también contiene un regulador de polímero, como polivinilpirrolidona (PVP). La capa de matriz polimérica del STT de la presente invención contiene PVP preferentemente en una cantidad del 5 al 15 % en peso, más preferentemente del 8 al 12 % en peso y lo más preferentemente del 9 al 11 % en peso, basado en el peso total del capa de matriz polimérica que incluye el principio activo.

Preferentemente, la capa de matriz polimérica que contiene un principio activo tiene un espesor (espesor seco) en el intervalo de 20 a 400 |jm, más preferentemente en el intervalo de 30 a 200 |jm, en particular en el intervalo de 40 a 100 jm.

En una realización, la capa de matriz polimérica del STT de la presente invención contiene

- 8 a 12 % en peso de base de buprenorfina

- 8 a 12 % en peso de polivinilpirrolidona

- 14 a 16 % en peso de oleato de oleilo

- 3 a 8 % en peso de ácido levulínico y

- 55 a 65 % en peso de poliacrilato con grupos carboxílicos reticulados.

En otra realización, la capa de matriz polimérica del STT de la presente invención contiene

- 10 % en peso de base de buprenorfina

- 10 % en peso de polivinilpirrolidona

- 15% en peso de oleato de oleilo

- 6 % en peso de ácido levulínico y

- 59 % en peso de poliacrilato con grupos carboxílicos reticulados.

Se encontró que el principio activo está particularmente bien estabilizado en las composiciones de matriz polimérica descritas y es ventajoso para administrar buprenorfina a la piel. Sin embargo, esta matriz polimérica es particularmente difícil de formular en un STT que tenga propiedades adhesivas ventajosas, y la presente invención permite usar la matriz polimérica anterior para administrar el principio activo a la piel de un paciente.

En una realización, el STT de la presente invención es un STT en el que el principio activo es buprenorfina para su uso en el tratamiento del dolor en un paciente humano durante un intervalo de dosificación de al menos 3 días, preferentemente de 7 días. Es particularmente relevante para principios activos tan potentes y costosos como la buprenorfina que la producción del STT sea eficiente y la dosis predeterminada se administre de manera fiable. Por lo tanto, la capa de matriz polimérica que contiene el principio activo (o una membrana de control de velocidad que se encuentra entre la capa de matriz polimérica que contiene el principio activo y la piel) debe tener un buen contacto con la piel a la que se debe suministrar el principio activo durante todo el período en que se usa el STT. Esto debe garantizarse mediante la sobrecubierta cuando la capa de matriz polimérica que contiene el principio activo no sea suficientemente autoadhesiva (por ejemplo, cuando la capa de matriz polimérica contiene una gran cantidad de principio activo, como buprenorfina).

Para la producción del STT según la presente invención, preferentemente se utiliza un proceso que comprende las siguientes etapas:

a) Proporcionar una sobrecubierta que consiste en un laminado de una capa de soporte (5) y una capa adhesiva sensible a la presión (4), que comprende una primera capa adhesiva (41) y una segunda capa adhesiva (42) y un revestimiento desprendible intermedio como se define en el presente documento de la siguiente manera: una masa líquida que comprende polímero para la capa adhesiva (41) disuelto en disolvente o disolventes orgánicos se vierte sobre un primer revestimiento desprendible intermedio, el disolvente o disolventes se evaporan con aire caliente y la matriz seca se lamina con la capa de soporte (5) formando un sándwich del primer revestimiento desprendible intermedio, la capa adhesiva (41) y la capa de soporte (5). A continuación, se vierte una masa líquida que comprende polímero para la capa adhesiva (42) disuelto en disolvente o disolventes orgánicos sobre un segundo revestimiento desprendible intermedio, el disolvente o disolventes se evaporan mediante aire caliente y la matriz seca se lamina con el sándwich de capa adhesiva (41) y capa de soporte (5), después de retirar el primer revestimiento desprendible intermedio de modo que la capa adhesiva (41) y la capa adhesiva (42) se combinen para producir una sobrecubierta que consiste en una capa de soporte (5) y una capa adhesiva sensible a la presión (4), que comprende una primera capa adhesiva (41) y una segunda capa adhesiva (42) y el segundo revestimiento desprendible intermedio.

b) colocar núcleos individuales que comprenden un laminado de una capa de matriz polimérica (2) que contiene un principio activo, y una capa de separación (3) uno tras otro sobre dicho revestimiento desprendible (1) con un espacio entre dichos núcleos y cubrir dicho revestimiento desprendible (1) con dicha sobrecubierta con la retirada del segundo revestimiento desprendible intermedio, de modo que cuando los núcleos se colocan en el revestimiento desprendible (1) las capas se encuentran en el orden (1), (2), (3), (4), (5); en el que dicha sobrecubierta y dicho revestimiento desprendible (1) se proyectan más allá de dichos núcleos en todos sus lados, después de lo cual la sobrecubierta se corta mediante punzonado de tal manera que la línea punzonada rodea las dimensiones externas de los núcleos,

c) retirar los residuos en celosía resultantes de la sobrecubierta, y

d) a continuación cortar o rajar el revestimiento desprendible (1) en los espacios resultantes entre el STT.

El proceso descrito es particularmente ventajoso para la producción continua del STT de una manera eficiente y con menos residuos (que contienen principio activo).

El revestimiento desprendible (1) se retira antes de utilizar el STT. El revestimiento desprendible (1) es preferentemente un material polimérico que opcionalmente también puede metalizarse. Ejemplos de materiales poliméricos empleados preferentemente son poliuretanos, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilideno, polipropileno, policarbonato, poliestireno, polietileno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, así como papel eventualmente revestido superficialmente con los polímeros correspondientes. Preferentemente, se usa un revestimiento desprendible que está recubierto de fluoropolímero o siliconado sobre una o ambas caras. Son especialmente preferidas las películas de poliéster siliconadas o recubiertas con fluoropolímeros disponibles en el mercado, tales como los productos comerciales siliconados por una cara Primeliner 100 |jm y Primeliner 75 |jm (Loparex, NL).

Los materiales que se pueden utilizar para los revestimientos desprendibles intermedios son los mismos que para el revestimiento desprendible (1).

El revestimiento desprendible (1) se extiende más allá de la sobrecubierta.

Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención sin limitarla.

Ejemplo 1

Se han preparado laminados de Sobrecubierta.

La Sobrecubierta de referencia 1 consiste en una capa de soporte elástica multidireccional compuesta de tejido de poliéster, una capa adhesiva sensible a la presión compuesta de DuroTak® 87-2051 con un peso superficial nominal de 100 g/m2 y una lámina de poliéster siliconado que sirve como revestimiento desprendible. Se preparó de la siguiente manera:

Se vertió una masa líquida de DuroTak® 87-2051 con un contenido de sólidos del 54% sobre un revestimiento desprendible siliconado por medio de un revestidor de laboratorio convencional para lograr un peso superficial seco nominal de aproximadamente 100 g/m2 (tolerancia /- 10%). La película húmeda se secó a 80 °C durante 20 minutos para evaporar cuantitativamente los disolventes. Posteriormente, la matriz seca se laminó con la capa de soporte elástica multidireccional.

La Sobrecubierta 2 consiste en una capa de soporte compuesta de tela de poliéster elástica multidireccional, una capa adhesiva sensible a la presión compuesta de DuroTak® 87-2054 con un peso superficial nominal de 30 g/m2 en contacto con la capa de soporte, una segunda capa adhesiva sensible a la presión compuesta de DuroTak® 87-2051 con un peso superficial nominal de 70 g/m2 y una lámina de poliéster siliconado que sirve como revestimiento desprendible, que está en contacto directo con la segunda capa adhesiva sensible a la presión. Se preparó de la siguiente manera:

Se vertió una masa líquida de DuroTak® 87-2054 con un contenido de sólidos del 48% sobre un revestimiento desprendible siliconado por medio de un revestidor de laboratorio convencional para lograr un peso superficial seco nominal de aproximadamente 30 g/m2 (tolerancia /-10 %). La película húmeda se secó a 80 °C durante 20 minutos para evaporar cuantitativamente los disolventes. Posteriormente, la matriz seca se laminó con la capa de soporte elástica multidireccional para dar como resultado un laminado de sobrecubierta intermedia 1.

En una segunda etapa, se vertió una masa líquida de DuroTak® 87-2051 con un contenido de sólidos del 48 % sobre un revestimiento desprendible siliconado por medio de un revestidor de laboratorio convencional para lograr un peso superficial seco nominal de aproximadamente 70 g/m2 (tolerancia /- 10%). La película húmeda se secó a 80 °C durante 20 minutos para evaporar cuantitativamente los disolventes. Posteriormente, se retiró el revestimiento desprendible del laminado de sobrecubierta intermedia 1 y el sándwich restante del laminado de sobrecubierta intermedia 1 que comprende la capa de soporte elástica multidireccional y la matriz adhesiva compuesta de DuroTak® 87-2054 se laminó sobre la matriz adhesiva compuesta de DuroTak® 87 -2051, de modo que ambas matrices adhesivas entren en contacto y resulten en el montaje descrito de la sobrecubierta 2.

La Sobrecubierta 3 consiste en una capa de soporte compuesta de tela de poliéster elástica multidireccional, una capa adhesiva sensible a la presión compuesta de caucho estirénico DuroTak® 87-6911 con un peso superficial nominal de 40 g/m2 en contacto con la capa de soporte, una segunda capa adhesiva sensible a la presión compuesta de DuroTak® 87-2051 con un peso nominal de la superficie de 60 g/m2 y una lámina de poliéster siliconado que sirve como revestimiento desprendible, que está en contacto directo con la segunda capa adhesiva sensible a la presión. Se preparó de la misma manera que se describe para la Sobrecubierta 2.

La Sobrecubierta 4 consiste en una capa de soporte compuesta de tela de poliéster elástica unidireccional, una capa adhesiva sensible a la presión compuesta de caucho estirénico DuroTak® 87-6911 con un peso superficial nominal de 20 g/m2 en contacto con la capa de soporte, una segunda capa adhesiva sensible a la presión compuesta de DuroTak® 87-2051 con un peso superficial nominal de 30 g/m2 y una lámina de poliéster siliconado que sirve como revestimiento desprendible, que está en contacto directo con la segunda capa adhesiva sensible a la presión. Se preparó de la misma manera que se describe para la Sobrecubierta 2.

La Sobrecubierta 5 consiste en una capa de soporte compuesta de tela de poliéster elástica unidireccional, una capa adhesiva sensible a la presión compuesta de caucho estirénico DuroTak® 87-6911 con un peso superficial nominal de 30 g/m2 en contacto con la capa de soporte, una segunda capa adhesiva sensible a la presión compuesta de DuroTak® 87-2051 con un peso superficial nominal de 40 g/m2 y una lámina de poliéster siliconado que sirve como revestimiento desprendible, que está en contacto directo con la segunda capa adhesiva sensible a la presión. Se preparó de la misma manera que se describe para la Sobrecubierta 2. La Sobrecubierta 6 consiste en una capa de soporte compuesta de tela de poliéster elástica unidireccional, una capa adhesiva sensible a la presión compuesta de poliisobutileno (mezcla 1:1 de Oppanol B10 SNF y Oppanol B100) con un peso superficial nominal de 30 g/m2 en contacto con la capa de soporte, una segunda capa adhesiva sensible a la presión compuesta de DuroTak® 87-2051 con un peso superficial nominal de 40 g/m2 y una lámina de poliéster siliconado que sirve como revestimiento desprendible, que está en contacto directo con la segunda capa adhesiva sensible a la presión. Se preparó de la misma manera que se describe para la Sobrecubierta 2.

Las sobrecubiertas de la invención se probaron para determinar la reducción de la fuerza adhesiva a lo largo del tiempo en comparación con la Sobrecubierta de referencia 1 de acuerdo con las normas ASTM D3330/D3330M - 04 (2010) - "Standard Test Method for Peel Adhesion of Pressure-Sensitive Tape (Method F, 90 °C)":

Los datos muestran que la fuerza adhesiva de la sobrecubierta que consta de dos capas adhesivas sensibles a la presión se mantiene a lo largo del tiempo. La sobrecubierta que solo comprende un adhesivo sensible a la presión no puede mantener la fuerza adhesiva.

Ejemplo 2

Se han preparado parches transdérmicos con la siguiente composición de la siguiente manera:

Se preparó un laminado de núcleo que contenía API a partir de una masa de revestimiento adhesivo que contenía los componentes que se describen en la tabla siguiente. Además, se añadieron etanol y acetato de etilo para disolver adecuadamente todos los componentes y ajustar el contenido de sólidos de la masa de recubrimiento a un valor definido. Posteriormente, la masa de revestimiento uniforme se vertió sobre un revestimiento desprendible siliconado y los disolventes se evaporaron cuantitativamente para producir un laminado seco con la composición cualitativa y cuantitativa proporcionada en la tabla siguiente. La matriz seca se cubrió con una lámina de poliéster que sirvió como capa de separación.

Se fabricó un laminado de capa de soporte de la siguiente manera: Se vertió una masa líquida compuesta de DuroTak® 87-2054 sobre un primer revestimiento desprendible intermedio, los disolventes se evaporaron con aire caliente y la matriz seca se laminó con la capa de soporte elástica multidireccional para producir el laminado de sobrecubierta intermedia 1.

A continuación, se vertió una masa líquida compuesta de DuroTak® 87-2051 sobre un segundo revestimiento desprendible intermedio, los disolventes se evaporaron con aire caliente y la matriz seca se laminó con el sándwich de laminado de sobrecubierta intermedia 1, a partir del cual se retiró el revestimiento desprendible, de manera que la matriz adhesiva compuesta de DuroTak® 87-2054 se combina con la matriz adhesiva compuesta de DuroTak® 87 2051.

En una etapa siguiente, núcleos individuales de 25 cm2 compuestos de laminado que contiene API y que comprende la matriz que contiene API y la capa de separación se colocaron sobre un revestimiento desprendible siliconado de modo que la distancia entre dos núcleos fuera de al menos 32,5 mm. Posteriormente, los núcleos se cubrieron con el laminado de la capa de soporte, que se liberó de su revestimiento desprendible, de modo que la cara adhesiva del laminado de la capa de soporte entra en contacto con la capa de separación de los núcleos activos y entre dicho revestimiento desprendible siliconado. Posteriormente, se troquelaron parches de un tamaño de 51 cm2 de este montaje laminado, de modo que el núcleo activo esté situado centralmente en el segmento de laminado de la capa de soporte. Los parches individuales se sellaron en sobres hechos de hoja multilaminada.

Tabla de com osición:

La resistencia adhesiva se midió inicialmente y después de un mes de almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa (parches sellados individualmente en sobres multilaminados con papel de aluminio de barrera). La fuerza adhesiva fue de 3,0 N/25 mm en ambos análisis. Estos datos muestran la idoneidad del laminado de sobrecubierta con dos capas adhesivas sensibles a la presión dentro del alcance de la presente invención, si se combinan con un núcleo que contiene fármaco activo.

Es evidente a partir de esta memoria descriptiva que el término "diferente" en relación con los polímeros se refiere a cualquier diferencia que pueda distinguir estos polímeros entre sí, como el peso molecular o la composición del monómero, o el tipo de monómero o estado de reticulación.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema terapéutico transdérmico que comprende

a) un revestimiento desprendible (1),

b) un núcleo que comprende

b1) una capa de matriz polimérica (2) que contiene un principio activo y

b2) una capa de separación (3)

y

c) una sobrecubierta que comprende

c1) una capa adhesiva sensible a la presión (4) y

c2) una capa de soporte (5)

en donde la sobrecubierta c) y el revestimiento desprendible (1) se extienden más allá del núcleo en todas las caras del núcleo caracterizado por que la capa adhesiva sensible a la presión comprende una primera capa (41) que está en contacto con la capa de soporte (5) y comprende un primer polímero adhesivo sensible a la presión y una segunda capa (42) que está en contacto con el revestimiento desprendible (1) y comprende un segundo polímero adhesivo sensible a la presión, en donde el segundo polímero adhesivo sensible a la presión es un polímero de silicona o un poliacrilato no reticulado y el primer polímero adhesivo sensible a la presión tiene una adhesividad menor que el segundo polímero adhesivo sensible a la presión.

2. Un sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, en el que el segundo polímero adhesivo sensible a la presión es un poliacrilato no reticulado, preferentemente un poliacrilato no reticulado con grupos carboxilo.

3. El sistema terapéutico transdérmico según las reivindicaciones 1 o 2, en el que la capa adhesiva sensible a la presión (4) y la capa de soporte (5) se extienden al menos 4 mm, preferentemente de 4 a 30 mm y lo más preferentemente de 6 a 15 mm más allá del núcleo.

4. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el principio activo es un opioide o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 4, en el que el principio activo es buprenorfina.

6. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la capa de soporte es elástica unidireccional o multidireccional, preferentemente elástica bidireccional.

7. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la capa de soporte es a base de un polímero de poliéster, preferentemente tereftalato de polietileno o tereftalato de polibutileno.

8. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el peso superficial de la primera capa adhesiva (41) se encuentra en el intervalo de 5 a 40 g/m2 y el peso superficial de la segunda capa adhesiva (42) se encuentra en el intervalo de 20 a 90 g/m2, preferentemente de 40 a 90 g/m2.

9. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el primer polímero adhesivo sensible a la presión es un poliacrilato (preferentemente un poliacrilato reticulado), un poliisobutileno, un copolímero de bloques de estireno-butadieno-estireno o un copolímero de estireno-butadieno.

10. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 9, en el que el primer polímero adhesivo sensible a la presión es un poliacrilato reticulado, preferentemente un poliacrilato reticulado que comprende grupos carboxilo.

11. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la capa de separación (3) es una película de poliéster impermeable a la sustancia activa y preferentemente no elástica.

12. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la capa de matriz polimérica (2) contiene

- del 8 al 12 % en peso de base de buprenorfina

- del 8 al 12 % en peso de polivinilpirrolidona

- del 14 al 16 % en peso de oleato de oleilo

- del 3 al 8 % en peso de ácido levulínico y

- del 55 al 65 % en peso de poliacrilato reticulado.

13. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 12, en el que la capa de matriz polimérica (2) contiene

- el 10 % en peso de base de buprenorfina

- el 10 % en peso de polivinilpirrolidona

- el 15 % en peso de oleato de oleilo

- el 6 % en peso de ácido levulínico y

- el 59 % en peso de poliacrilato reticulado.

14. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el principio activo es buprenorfina para su uso en el tratamiento del dolor en un paciente humano con un intervalo de dosificación de al menos 3 días, preferentemente de 7 días.

15. Proceso para la producción de un sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende las etapas de

a) proporcionar una sobrecubierta que consiste en un laminado de una capa de soporte (5) y una capa adhesiva sensible a la presión (4), que comprende una primera capa adhesiva (41) y una segunda capa adhesiva (42) tal como se define en la reivindicación 1, y un revestimiento desprendible intermedio;

y

b) colocar núcleos individuales que comprenden un laminado de una capa de matriz polimérica (2) que contiene un principio activo, y una capa de separación (3) uno tras otro sobre dicho revestimiento desprendible (1) con un espacio entre dichos núcleos, eliminando el revestimiento desprendible intermedio del producto de las etapa a) y cubriendo dicho revestimiento desprendible (1) con dicha sobrecubierta superior, de modo que cuando se colocan los núcleos en el revestimiento desprendible (1) las capas se encuentran en el orden (1), (2), (3), (4), (5); en donde dicha sobrecubierta y dicho revestimiento desprendible (1) se proyectan más allá de dichos núcleos en todos sus lados, después de lo cual la sobrecubierta se corta mediante punzonado de tal manera que la línea punzonada rodea las dimensiones externas de los núcleos,

c) retirar los residuos en celosía resultantes de la sobrecubierta, y

d) a continuación cortar el revestimiento desprendible (1) en los espacios resultantes entre los núcleos.