CN107427473B - 具有包含两个黏合剂层的覆盖层的透皮治疗系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于施用活性成分的透皮治疗系统及其制备方法。所述透皮治疗系统包含具有两个黏合剂层的覆盖层。

Description

具有包含两个黏合剂层的覆盖层的透皮治疗系统
发明内容
本发明涉及用于施用活性成分的透皮治疗系统及其制备方法。所述透皮治疗系统(transdermal therapeutic system，TTS)包含含有两个黏合剂层的覆盖层(overtape)。所述TTS组合了关于此类系统的多个优异性能，特别是其不在皮肤上造成异物感，同时其具有在长时期内的良好黏附性能，使得TTS特别适合于连续施用活性成分数天。特别地，所述TTS的黏附性在储存期间不降低。
透皮药物施用在大部分情况下通过透皮治疗系统如透皮贴剂实现，其提供了相对于常规施用方法的明显优势。例如一些药物不能在经口施用后通过消化道吸收。经口施用后的全身性首过代谢也要求其他施用模式。通过注射的静脉内和皮下施用受到疼痛和侵入性的缺点的阻碍。尤其是对于利用活性成分的非急性的长期治疗，透皮施用提供了与相对方便使用(例如，不需要疼痛的注射)相结合的高全身性生物利用度的优点，使得可靠性和患者的依从性得以改善。此外，因为通常利用控制释放剂型，与药物的立即释放施用相比，为了获得更加恒定的血浆水平，利用透皮治疗系统施用药物是有利的。
在大部分情况下，透皮治疗系统是透皮贴剂，即包含待递送的活性成分的小型黏性绷带。这些绷带可具有多种形式和尺寸。最简单的类型是含有活性成分的黏合剂聚合物基质(储库(reservoir))，其在一侧具有背衬层，并且在另一侧具有保护层(离型衬垫(release liner))，所述保护层(离型衬垫)在将系统施用于皮肤之前被移除，系统黏附在所述皮肤处经过预期施用期。递送所包含的活性成分的预期施用期通常为24小时或甚至更久，例如3或7天。对于需要长期治疗的患者，通过TTS施用活性成分数天是方便的，并且可降低当需要频繁(每天)更新时可能发生错误的风险，例如在医院环境中。
TTS，特别是长期使用的TTS的一个重要的性质是对于皮肤的适当的黏附。不能满足时，TTS在预期施用期结束前变得松弛或甚至从皮肤脱落。然而，TTS与皮肤表面的持续接触是必要的，以确保持续并且恒定的施用预定剂量的活性成分。TTS的未引起注意的丢失甚至可能危害他人，在他们发现仍然含有活性成分的TTS并且在没有防护的情况下触摸时就会如此。
透皮治疗系统的另一个显著问题在于储存期间黏附性可能降低。因此，即使TTS在刚刚制备后具有合适的黏附性，但是一个公知的问题是即使在储存数周后所述黏附性也可能显著降低。
当TTS包含高效成分例如阿片样物质如丁丙诺啡(buprenorphine)时，前述方面特别相关，丁丙诺啡具有非常低的治疗指数并且剂量不足或过剂量可导致患者严重的损害。所述活性成分也非常昂贵，因此应当非常有效地使用它们。
在最简单形式的TTS中，含有活性成分的压敏黏合剂聚合物基质黏附到患者皮肤。然而，活性成分从压敏黏合剂递送至患者皮肤依赖于所述黏合剂聚合物基质的类型和组成。应注意的是，活性物质通过人皮肤的扩散仅能以被溶解的形式实现。这通常被证明是有问题的。对于聚合物基质中的低药物负载量，药物从系统的释放可能不充分，而较高药物负载量可能不利地影响贴剂的黏附性。如果药物负载量超过了溶解度极限，可导致药物结晶化，并且因此不能实现可预测或限定的药物递送。此外，由于过度负载，可通过药物的再结晶形成的固体颗粒可显著影响TTS的黏附性能并且可造成皮肤刺激。
因此，对于一些活性成分，很难找到这样的黏合剂聚合物基质：其可溶解足够的活性成分，向皮肤递送足够的活性成分，即使在储存后也提供足够的黏附性，并且被患者认为是舒适的。在这种情况下，例如，将另外的黏合剂层应用到黏合剂聚合物基质上，或者使用的所谓的覆盖层，所述基本上为包含延伸超过黏合剂聚合物基质的黏合剂层的背衬层。在具有覆盖层的系统中，配方设计师在选择用于递送活性成分的黏合剂聚合物基质中具有更多自由，因为黏附主要由覆盖层控制。随着许多阿片样物质，出现了寻找适当的黏合剂聚合物基质的上述问题，并且本发明人发现特别是丁丙诺啡受益于覆盖层的使用。
在EP0430019中描述了用于恒定透皮递送丁丙诺啡(具有低的经口生物利用度的阿片样物质镇痛剂)的简单系统。根据EP0430019，丁丙诺啡储库层的聚合物优选地为基于苯乙烯和1，3丁二烯的嵌段聚合物、聚异丁烯或丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯聚合物。背衬层可以是柔性材料或非柔性材料。其可由聚合物或金属箔构成，例如铝箔，所述箔可单独使用或涂覆有聚合物基底。也可使用纺织物。优选铝箔的复合材料。
然而，WO 99/12529描述了EP 0 430 019的上述背衬层材料在皮肤上引起异物感，这对使用者来说是不舒服的。
该文件尝试找到避免了该问题的背衬层材料。WO 99/12529还提到了“卷曲”的问题，这也与背衬层材料的性质有关。卷曲效应发生在TTS的生产过程中。当由层压材料冲压各个贴剂时，背衬层的材料处于拉伸应力之下，并且由此产生的弹性回弹力意味着在冲压期间贴剂的相对端部各自上弯。这造成高废品率，导致高成本和环境负担。
在尝试解决上述问题中，WO 99/12529建议使用包含具有至少20％弹性的单向弹性材料的背衬层。最优选地，弹性为44％至56％。在比较例中，WO 99/12529使用了在横向方向和纵向方向上具有30％弹性的由聚对苯二甲酸乙二酯构成的双向背衬层。
DE 10 2014 007 650提供了制备透皮贴剂的方法，当使用双弹性背衬层时，其避免了WO 99/12529中报道的“卷曲”问题。
WO 03/047556主要涉及可暴露于水的TTS，但是其还描述了由TTS(特别是背衬层)的刚性造成的显著的不舒服的异物感的出现。根据WO 03/047556，所述TTS的一种组分(含活性成分的基质、背衬层等)的刚性也可导致TTS变得分离或甚至从皮肤脱落，因为不仅好的黏附性，TTS的足够的柔性对于TTS的充分黏附也是必要的，这是因为TTS应适应皮肤的运动。WO 03/047556建议使用柔性背衬材料。“柔性”能力是指当暴露于垂直指向层的小力时容易弯曲。根据WO 03/047556，背衬层也可以是弹性的，这对舒适使用是重要的。WO 03/047556意义中的“弹性”是指在至少一个方向上拉伸至少10％，优选地至少30％的能力。
仍然需要提供具有有利的性质组合的另外的或甚至更好的透皮治疗系统。这样的性质例如包括TTS的有效生产，使用期间没有由TTS造成的异物感，同时即使在储存后，也应由一个以及相同TTS提供TTS的好的黏附性。其他期望性质包括长时期活性成分的良好控制的释放，以在所述时期达到期望血浆水平。当TTS的含有药物的聚合物基质本身不能充分黏附时，这些性质变得更加难实现(即不能使用最简单形式的TTS)。
现在出乎意料的发现，如果压敏黏合剂层(其是覆盖层的一部分)包含至少两层：与覆盖层的背衬层接触的第一层和用于与患者皮肤接触并且在贴剂施用前与离型衬垫接触的第二层，则具有覆盖层的贴剂储存后的黏附性可明显地改善。本发明的贴剂解决了上述问题，其组合了避免TTS在皮肤上的异物感的性质，提供了长时期的好的黏附性，并且在TTS生产期间具有低废品率。特别地，这样的TTS是有利的，因为储存期间，优选地在25℃储存至少2周期间，黏附强度基本上(例如±20％，优选地±10％)是恒定。
因此，本发明涉及：
透皮治疗系统，其包含：
a)离型衬垫(1)；
b)芯，其包含：
b1)含有活性成分的聚合物基质(2)，和
b2)隔离层(3)；
以及
c)覆盖层，其包含：
c1)压敏黏合剂层(4)，和
c2)背衬层(5)
其中所述覆盖层c)和所述离型衬垫(1)在芯的所有侧边延伸超过所述芯，其特征在于所述压敏黏合剂层包括与所述背衬层(5)接触并且包含第一压敏黏合剂聚合物的第一层(41)以及与所述离型衬垫(1)接触并且包含第二压敏黏合剂聚合物的第二层(42)，其中所述第二压敏黏合剂聚合物是硅酮聚合物或非交联聚丙烯酸酯(优选地，所述第二压敏黏合剂聚合物是非交联丙烯酸脂)，以及所述第一压敏黏合剂聚合物不同于所述第二压敏黏合剂聚合物。
在图1示出了根据本发明的优选TTS的横截面结构。TTS的芯包含含有活性成分的聚合物基质层(2)和隔离层(3)。隔离层(3)位于聚合物基质层(2)的在使用时与皮肤相对一侧。包含背衬层(5)和在背衬层(5)的在使用时朝向人皮肤的一侧的压敏黏合剂层(4)的覆盖层设置在芯上，并且在芯的所有侧边延伸超过所述芯，更特别地设置在芯的其中隔离层定位的一侧以及在隔离层的在使用时与皮肤相对的一侧。离型衬垫(1)位于芯的朝向皮肤的一侧并且在所述芯的所有侧边延伸超过所述芯，更特别地离型衬垫(1)位于芯的其中聚合物基质层定位的一侧以及聚合物基质层(2)的朝向皮肤的一侧。在离型衬垫(1)延伸超过芯的地方，其位于压敏黏合剂层的在使用时朝向皮肤的一侧。离型衬垫(1)在使用TTS前被移除。压敏黏合剂层(4)包含(在根据本发明的优选实施方案的图1中，由其组成)：与背衬层(5)接触的第一层(41)以及与离型衬垫(1)接触并且在使用贴剂时与人皮肤接触的第二层(42)。形成黏合剂层(4)的一部分的第一层(41)和第二层(42)二者延伸超过TTS的芯。
另外，从图1可以看出，并不是TTS的所有的不同层都延伸超过相同面积。在移除TTS的离型衬垫后，通过压敏黏合剂层的围绕芯的部分部分地提供了对皮肤的黏附。
在一个实施方案中，本发明的TTS是这样的TTS，其中压敏黏合剂层(4)和背衬层(5)延伸超过芯至少4mm，优选地4至30mm，更优选地5至20mm，以及最优选地6至15mm。优选地，压敏黏合剂层(4)和背衬层(5)在芯的所有侧边延伸超过芯至少4mm，优选地4至30mm，更优选地5至20mm，以及最优选地6至15mm。
本发明的TTS的总皮肤黏附表面积优选地为2.5至100cm2，更优选地5至60cm2，特别地10至60cm2。即使当本发明的TTS具有≥25cm2(例如25至50cm2)的相对大的皮肤黏附表面积时，其也不在皮肤上造成异物感。
在一个实施方案中，本发明的TTS的芯还包含膜。所述膜位于含有活性成分的聚合物基质层和离型衬垫之间。所述膜的主要目的是进一步控制活性成分从TTS的释放速率。所以可平衡活性成分通过皮肤的渗透率的差异。优选地所述膜是微孔膜。合适的膜是现有技术中已知的。在一个优选实施方案中，所述膜可包含以下或可由以下组成：聚对苯二甲酸乙二酯、聚乙烯、聚丙烯或乙烯乙酸乙烯酯。用于所述膜的特别优选的材料是微孔聚丙烯膜。任选地，所述膜可根据已知的方法预处理。
膜的厚度没有特别限制，并且可例如为10至100μm2，优选地小于50μm2，例如约25μm。孔径优选地为0-001至0.025μm2，例如0.002至0.011μm2，特别地约0.005μm2。孔的形状也没有特别限制，优选矩形形状。膜的一个实例是厚度为约25μm并且孔径为约0.12μm×0.04μm的微孔聚丙烯膜，如来自Celgard LLC，Charlotte，USA的以商品名Celgard2400市售的。
本发明的TTS中的活性成分优选阿片样物质或其可药用盐。阿片样物质也可为醚、酯或氨基的形式。也可使用溶剂合物。
阿片样物质优选地选自：丁丙诺啡、舒芬太尼(sulfentanil)、氢吗啡酮(hydromorphone)、吗啡(morphine)、芬太尼(fentanyl)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)、乙基吗啡(ethylmorphine)、美普他酚(meptazinol)、纳布啡(nalbuphine)、哌替啶(pethidine)、tilidin、布托啡诺(butorphanol)、右吗拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocin)、凯托米酮(ketobemidone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、喷他佐辛(pentazocine)、二乙酰吗啡(diacetylmorphine)、羟考酮(oxycodone)、四唑芬太尼(alfentanil)、瑞芬太尼(remifentanyl)、苯哌利定(phenoperidine)、阿尼利定(anileridine)、二醋吗啡(diamorphine)、哌腈米特(piritramide)、氰苯咪哌啶(benzitramide)、美沙酮(methadone)、非那唑辛(phenazocine)、(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二醇、(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-环己基)-苯酚。
可药用盐优选地选自：乙酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和戊酸盐。特别优选的盐是盐酸盐。
来自菲类的阿片样物质，如丁丙诺啡或纳布啡及其可药用盐或者其混合物优选地用作本发明的TTS中的活性成分。本发明的特别优选的TTS是其中活性成分是丁丙诺啡的TTS。
为了改善本发明的TTS的效力和耐受性，具有不同的药效学和药物代谢动力学的阿片样物质也可以在TTS中组合。
在TTS中，聚合物基质层(储库)必须含有足以在人类中诱导期望效果如镇痛并且长时期保持所述效果的量的活性成分。优选地，所述聚合物基质层含有这样的量的活性成分，所述量足以诱导期望效果如镇痛并保持期望效果如镇痛至少3天，特别地3至7天，特别优选地约7天的时期。
待使用的活性成分的绝对量取决于多种因素，特别是要待使用的TTS的尺寸以及使用的持续时间。优选地TTS包含以下量的活性成分，如丁丙诺啡碱：基于含有活性成分的聚合物基质层的总重量，为按重量计5至30％的量，优选地按重量计5至20％，更优选地按重量计5至15％的量，最优选地按重量计8至12％。优选地，使得含有活性成分的聚合物基质层的每单位面积的重量为25至150g/m2，更优选地50至120g/m2，特别地70至100g/m2。
除非另有公开的或明显的，否则当使用术语“含有活性成分的聚合物基质层的总重量”或涉及聚合物基质层的量时，是指干重，即待用贴剂中含有活性成分的聚合物基质层的重量。
本发明的TTS的背衬层(5)没有特别限制，但优选地由弹性材料组成。优选地，背衬层是弹性聚酯织物(或网)，例如聚对苯二甲酸乙二酯织物(或网)或弹性聚对苯二甲酸丁二酯织物(或网)。或者，背衬层还可包含聚氨酯或由聚氨酯组成。背衬层的弹性可如WO 99/12529公开的并因此根据DIN 61632测定，然而，尽管WO 99/12529认为背衬层必须为单向弹性聚酯织物，但是本发明可应用于单向以及多向弹性背衬层材料，例如如在WO 99/12529的比较例中使用的聚对苯二甲酸乙二酯，或者多向或双向弹性聚对苯二甲酸丁二酯。多向包括并且优选地是双向。
因此，本发明的特定实施方案包括使用在至少2个方向(纵向方向和横向方向)具有弹性的多向弹性材料。斜弹性是纵向方向和横向方向的弹力的叠加的结果。相对于结构的纵向轴线，横向轴线是与其呈直角的轴线。对于本发明的目的，术语“纵向方向”和“机器方向”是同义的并且被称为“MD”，同样地术语“横向方向”和“交叉机器方向”被称为“CD”。在圆形结构中，纵向轴线和横向轴线的长度一定相同。
优选地，本发明的TTS的背衬层由MD中的伸长率为至少10％并且CD中的伸长率为至少10％的多向弹性织物组成。更优选地，背衬层由MD中的伸长率为至少30％并且CD中的伸长率为至少30％的多向弹性织物组成。
在本发明的一个替代实施方案中，将单向弹性材料用于背衬层(6)。优选地，使用MD中的伸长率小于10％并且CD中的伸长率为至少10％的单向弹性织物，或反之亦然。更加优选地，使用MD中的伸长率小于6％并且CD中的伸长率为至少30％的单向弹性织物，或反之亦然。
本发明的TTS的背衬层的厚度可以为例如10至900μm。优选地本发明的背衬层的厚度为300至800μm。
可用作根据本发明的背衬层的商业产品的实例是例如来自KOB(Karl Otto BraunGmbH&Co.KG)的物品号021、104、520、051、053和023的织物或来自Freudenberg的非纺织物(
Figure BDA0001404464430000071
M 1573、
Figure BDA0001404464430000072
M 1533、
Figure BDA0001404464430000073
M 1506、
Figure BDA0001404464430000074
EW 9100、
Figure BDA0001404464430000075
EW 7900、
Figure BDA0001404464430000076
EW 9050、
Figure BDA0001404464430000077
EW 8600、
Figure BDA0001404464430000078
EW 6870)。合适的聚氨酯的实例是产品3MTMCoTranTM 9700。
压敏黏合剂层(4)允许TTS黏附到皮肤上。压敏黏合剂层还必须允许贴剂在施用时间后容易移除，在皮肤上不留下残余物，并且不刺激皮肤。虽然已发现许多压敏黏合剂提供了与好的可移除性组合的初始好的对皮肤的黏附，但是发现贴剂的黏附性在储存期间可明显劣化。如本说明书的后面公开的，如果将特定聚合物基质层(2)用作储库，则贴剂的黏附性也具有问题(其由本发明解决)。当涉及施用活性成分(特别是丁丙诺啡或其可药用盐)时，这种特定聚合物基质是优秀的，但难以提供具有令人满意的黏合剂和内聚性质的贴剂。特别地，利用这些聚合物基质，已经发现必须提供对皮肤和背衬层的合适的黏附性的黏合剂(但是当然，其还必须能够从皮肤释放黏合剂而不损伤皮肤或使患者疼痛)的要求难以实现，特别地，如果要求在贴剂储存期间黏附性不劣化的话更是如此。
为了解决上述问题，本发明的TTS包含含有以下两层(优选地由以下两层组成)的黏合剂层(4)：黏附于覆盖层的背衬层(5)的第一层(41)以及黏附于离型衬垫(1)的第二层(42)，并且当离型衬垫被移除时，将TTS用于患者的皮肤。
如本说明书中使用的，术语“聚合物”还旨在包括由两种或更多种不同的单体类型组成的共聚物。
优选地，所述TTS的黏附性为至少2.0，更优选地至少3.0，最优选地至少4.0N/25mm(在水平(90°角)固定于测量系统的不锈钢板上测试，1分钟2kg的黏附压力)。根据DIN或ASTM标准如DIN EN 1939或ASTM D3330/D3330M进行测量。
根据本发明，第一压敏黏合剂层(41)的压敏黏合剂聚合物(也称为“第一压敏黏合剂聚合物”)不同于第二压敏黏合剂层(42)的压敏黏合剂聚合物(也称为“第二压敏黏合剂聚合物”)。第二压敏黏合剂聚合物是硅聚合物或非交联聚丙烯酸酯，并且第一压敏黏合剂聚合物不同于第二压敏黏合剂聚合物。
第一压敏黏合剂聚合物没有特别限制，只要其不同于第二压敏黏合剂聚合物即可。优选地，第一压敏黏合剂聚合物的黏附性低于第二压敏黏合剂聚合物。用于测定压敏黏合剂聚合物的黏附性的方法是本领域中已知的(例如如上述公开的)，并且根据本发明，可使用适合测量压敏黏合剂聚合物的黏附性的任何方法。当然，为了比较第一压敏黏合剂聚合物和第二压敏黏合剂聚合物的黏附性，必须对两种聚合物使用相同的方法。如果如上述解释的一种测试使得第一压敏黏合剂聚合物的较高黏附性，则第一压敏黏合剂聚合物的黏附性低于第二压敏黏合剂聚合物。
优选地，第一压敏黏合剂聚合物与第二压敏黏合剂聚合物的不同之处在于其较不倾向于“冷流(cold flow)”。“冷流”是压敏黏合剂在环境储存条件下或特别在压力条件下可蠕变或迁移的现象。这种移动如稠的黏性液体的公知行为通常造成不期望的特性。其基于聚合物的黏弹性和流变性性质，并且可通过测量材料的剪切力来充分地评估。用于测定压敏黏合剂聚合物的相关参数的适当的方法是本领域中已知的，并且根据本发明，可使用任何适合于评估压敏黏合剂聚合物的冷流的方法。
在一个优选实施方案中，第一压敏黏合剂聚合物是聚异丁烯(PIB)或聚丙烯酸酯(本文中使用的术语聚丙烯酸酯还旨在包括聚甲基丙烯酸酯和由丙烯酸或甲基丙烯酸或者其衍生物如酯产生的包含至少50％单体单位的共聚物)。
在一个替选的优选实施方案中，第一压敏黏合剂聚合物是聚丙烯酸酯(优选地交联聚丙烯酸酯)、聚异丁烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯共聚物。
聚异丁烯是本领域中已知的。优选地第一压敏黏合剂聚合物是具有不同分子量的两种或更多种聚异丁烯的混合物，并且重均分子量为20,000至1,500,000(如通过GPC测定的)。
适合作为第一压敏黏合剂聚合物的聚丙烯酸酯也是本领域中已知的。在例如WO02/074286的[0050]和[0051]段中公开了合适的丙烯酸单体，其全部内容通过引用并入本文中。优选的是烷基具有1至12个碳原子的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯的特定共聚物，具有有官能团的共聚单体。本文中包括的这些共聚物是来自丙烯酸酯的聚合物化合物，例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和丙烯酸异辛酯，并且例如由50至95wt.-％的主要的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体、2至40wt.-％的改性单体或单体混合物以及2至20wt.-％的含有官能团的一种或更多种单体组成。
第一压敏黏合剂聚合物也可是含有羧基的聚丙烯酸酯，但在这种情况下聚丙烯酸酯是交联的。在本发明的一个实施方案中，第一压敏黏合剂聚合物包含交联的羧基。这样的聚丙烯酸酯是在本领域中已知的并且可商购的，并且本文其可指例如产品(产品规格中的第一个数字可是387或87，产品是相同的)Durotak 87-2052、87-2054、87-2825、87-2074、87-2196、87-2677、87-2852、87-2979和87-4350。
第二压敏黏合剂聚合物是未交联的聚丙烯酸酯。优选地第二压敏黏合剂聚合物是具有未交联的羧基(即，具有“COOH基团”)的聚丙烯酸酯。所述聚丙烯酸酯如上文结合第一压敏黏合剂聚合物所讨论的，但具有聚丙烯酸酯是未交联并且优选地含有羧基。这样的压敏黏合剂聚合物是市售的，例如以例如商品名Durotak 87(或387)-2051和87(或387)-2353商购获得。在本发明的一个实施方案中，第一和第二压敏黏合剂聚合物由相同的单体单位组成，但第一压敏黏合剂聚合物是交联的，并且第二压敏黏合剂聚合物是未交联的。
在一个特定优选的实施方案中，第二压敏黏合剂聚合物是丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯(4.5％至5.4％丙烯酸、14.5％至15.4％丙烯酸丁酯、75.5％至76.4％丙烯酸2-乙基己基酯和4.5％至5.4％乙酸乙烯酯)的共聚物，并且第一压敏黏合剂聚合物是相应的交联聚丙烯酸酯。通过交联方法，一些羧基交联，但保留一些自由羧基。
在用作第一压敏黏合剂聚合物的优选的交联聚合物中的交联剂是乙酰基丙酮酸铝(aluminium acetyl acetonate)，并且在最优选的实施方案中，基于交联聚合物的总重量，交联剂的重量为约0.4％。通常，交联剂的重量为小于2％，更加优选地小于1％。其他合适的交联剂是本领域中已知的。合适的交联剂是例如乙酰基丙酮酸铝或聚太酸丁酯。
在黏合剂层(4)中第一黏合剂层(41)和第二黏合剂层(42)的相对量没有特别限制。优选地，第二黏合剂层的相对量大于第一黏合剂层的相对量(基于黏合剂层的总量)，例如第一黏合剂层与第二黏合剂层的重量比例为0.02至2，更加优选地0.05至1.3，更加优选地0.05至1.0。
优选地，第一黏合剂层(41)的面积重量为2至60g/m2，更加优选地5至50g/m2，更加优选地5至40g/m2，例如约30g/m2。
优选地，第二黏合剂层(42)的面积重量为10至100g/m2，优选地20至90g/m2，更加优选地30至70g/m2，例如40g/m2。优选的范围还是40至90g/m2。
压敏黏合剂层还可在活性成分TTS中包含用于黏合剂层的常规添加剂。
第一压敏黏合剂层(4)的厚度(干厚度)可为约10至约300μm，优选地约50μm或70至约140μm。优选地，在本发明的TTS中，背衬层(5)上的压敏黏合剂层(4)的重量为35至150g/m2，更优选地40g/m2或50至130g/m2，并且最优选地约50g/m2。
任选地，包含各第一黏合剂层(41)和第二黏合剂层(42)的压敏黏合剂层(4)可包含本领域的技术人员已知的添加剂以调节聚合材料的性质。这样的添加剂包含例如树脂(例如氢化松香的酯)、抗氧化剂(例如BHT)、增塑剂(例如聚丁烯)等(参见以下部分描述)。
隔离层(3)应作为屏障防止活性成分通过扩散到黏合剂层和背衬层而从聚合物基质层损失。因此，本发明的TTS的隔离层是优选不渗透活性物质。
TTS中的隔离层的层厚度可以为5至50μm，优选地6至15μm。待用作隔离层的适当的屏障聚合物是聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯或其共聚物或共层压材料。
当使用非弹性隔离层时，发现由多向弹性材料构成的背衬层的使用对于TTS的性质和生产特别有利。优选地，本发明的TTS因此是其中隔离层(3)是不可渗透活性物质并且非弹性的TTS。更加优选地，隔离层(3)是不可渗透活性物质并且非弹性的聚酯膜。
含有活性成分的聚合物基质层(2)还包含作为基质材料的压敏黏合剂聚合物。优选地，聚合物基质层(2)的压敏黏合剂聚合物是聚丙烯酸酯，并且可以是以及在上文结合压敏黏合剂层(4)描述的任何聚丙烯酸酯。在一个实施方案中，聚合物基质层包含作为聚合物基质材料的与包含在压敏黏合剂层(4)的第一层(41)中的相同的压敏黏合剂。
优选地，本发明的TTS的聚合物基质层(2)的压敏黏合剂聚合物是交联聚丙烯酸酯。还优选的是该压敏黏合剂聚合物是包含交联酸性基团的聚丙烯酸酯。
为了改善活性成分如丁丙诺啡的的化学稳定性，在TTS中，聚合物基质层可包含抗氧化剂。本文的优选抗氧化剂是丁基化羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、维他命C棕榈酸酯、生育酚及其衍生物。
由于一些活性成分仅以相当有限的量渗透通过人皮肤(例如丁丙诺啡，因为其与高熔点组合的高分子量以及在常规有机溶剂合和水中非常有限的溶解度)，在聚合物基质层中可包含用于活性成分的适当的渗透增强剂。这些可选自：脂肪酸、脂肪醇、脂肪醇酯、脂肪酸酯及其混合物。在一个实施方案中，聚合物基质层包含脂肪酸酯，特别是油酸酯、失水山梨醇酯，和/或中和长链脂肪酸。这些渗透增强剂也可有利的作为增塑剂和/或调节药物从TTS的释放。
在本发明的一个实施方案中，TTS的聚合物基质层包含油酸油醇酯和乙酰丙酸。基于含有活性成分的聚合物基质层的总重量，油酸油醇酯以例如按重量计10％至20％，优选14％至16％的量存在。基于含有活性成分的聚合物基质层的总重量，乙酰丙酸以例如按重量计3％至15％，优选按重量计3％至8％，更加优选按重量计5％至7％的量存在。
在一个实施方案中，聚合物基质层还包含聚合物调节剂，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。本发明的TTS的聚合物基质层优选地包含以下量的PVP：基于含有活性成分的聚合物基质层的总重量，按重量计5至15％，更加优选地按重量计8％至12％，并且最优选地按重量计9％至11％。
优选地，含有活性成分的聚合物基质层有20至400μm的厚度(干厚度)，更加优选地30至200μm，特别是40至100μm。
在一个实施方案中，本发明的TTS的聚合物基质层包含以下：
-8至12wt.-％丁丙诺啡碱
-8至12wt.-％聚乙烯吡咯烷酮
-14至16wt.-％油酸油醇酯
-3至8wt.-％乙酰丙酸，以及
-55至65wt.-％具有交联羧基的聚丙烯酸酯。
在另一个实施方案中，本发明的TTS的聚合物基质层包含以下：
-10wt.-％丁丙诺啡碱
-10wt.-％聚乙烯吡咯烷酮
-15wt.-％油酸油醇酯
-6wt.-％乙酰丙酸，以及
-59wt.-％具有交联羧基的聚丙烯酸酯。
已发现活性成分所述的聚合物基质组合物中是特别地好的稳定，并且有利于向皮肤施用丁丙诺啡。然而，该聚合物基质特别难以配制成具有好黏附性质的TTS，而本发明允许使用上述聚合物基质向患者的皮肤施用活性成分。
在一个实施方案中，本发明的TTS是其中活性成分是丁丙诺啡的TTS，用于以至少3天，优选7天的给药间隔来治疗人患者的疼痛。对于这样的高效和昂贵的活性成分如丁丙诺啡，特别相关的是，TTS生产是有效的并且可靠地递送预定剂量。因此，含有活性成分的聚合物基质层(或位于含有活性成分的聚合物基质层和皮肤之间的速率控制膜)必须与皮肤有的好的接触，应在使用TTS的整个期间向皮肤递送活性成分。当含有活性成分的聚合物基质层不是足够的自黏附(例如当聚合物基质层包含大量活性成分如丁丙诺啡的时)时，这应由覆盖层来确保。
对于根据本发明的TTS的生产，优选地使用包括以下步骤的方法：
a)如下提供由背衬层(5)和压敏黏合剂层(4)的层压材料组成的覆盖层，所述压敏黏合剂层(4)包含如本文限定的第一黏合剂层(41)和第二黏合剂层(42)以及中间离型衬垫：将包含溶解在有机溶剂中的用于黏合剂层(41)的聚合物的液体物料浇筑在第一中间离型衬垫上，通过热空气蒸发溶剂，并且将干基质与背衬层(5)一起层压，产生第一中间离型衬垫、黏合剂层(41)和背衬层(5)的夹心物。接着，将包含溶解在有机溶剂的用于黏合剂层(42)的聚合物的液体物料浇筑在第二中间离型衬垫上，通过热空气蒸发溶剂，并且将干基质与移除第一中间离型衬垫后的黏合剂层(41)和背衬层(5)的夹心物一起层压，使得黏合剂层(41)和黏合剂层(42)组合，产生由背衬层(5)和包含第一黏合剂层(41)和第二黏合剂层(42)以及第二中间离型衬垫的压敏黏合剂层(4)组成的覆盖层。
b)将包含含有活性成分的聚合物基质层(2)与隔离层(3)的层压材料的各个芯依次放置在所述离型衬垫(1)上，在所述芯之间具有间隙，以及在移除第二中间离型衬垫的条件下，用所述覆盖层覆盖所述离型衬垫(1)，使得在所述离型衬垫(1)上放置芯的地方，所述层为顺序(1)，(2)，(3)，(4)，(5)；其中所述覆盖层和所述离型衬垫(1)在所述芯的所有侧边突出超过所述芯，然后通过以冲压线围绕所述芯的外部尺寸的方式冲压来切割所述覆盖层，
c)移除所述覆盖层的所得格状废物，以及
d)然后TTS之间的所得间隔中切割或裂开所述离型衬垫(1)。
描述的方法特别有利于以有效的方式连续生产TTS，并且具有减少的(含活性成分)废物。
在使用TTS前移除离型衬垫(1)。离型衬垫(1)优选的是也可任选地金属化的聚合材料。优选地所使用聚合材料的实例是聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯以及任选地用相应的聚合物表面涂覆的纸。优选地使用在一侧或两侧用氟聚合物涂覆的或硅化的离型衬垫。特别优选的是市售氟聚合物涂覆的或硅化的聚酯膜，例如一侧硅化的商品Primeliner 100μm和Primeliner 75μm(Loparex NL)。
可用于中间离型衬垫的材料是与用于离型衬垫(1)的相同。
离型衬垫(1)延伸超过覆盖层。
以下实例旨在说明本发明，而没有限制本发明。
实施例1
已制备了覆盖层层压材料
参照覆盖层1由以下组成：由聚酯织物制成的多向弹性背衬层，由
Figure BDA0001404464430000141
87-2051制成的标称面积重量为100g/m2的压敏黏合剂层，以及充当离型衬垫的硅化聚酯箔。其按以下制备：
将固含量为54％的
Figure BDA0001404464430000142
87-2051的液体物料通过标准实验室涂布机浇筑到硅化离型衬垫上以得到约100g/m2(容差+/-10％)的标称干面积重量。将湿膜在80℃下干燥20分钟以定量地蒸发溶剂。然后，将干基质与多向弹性背衬层一起层压。
覆盖层2由以下组成：由多向弹性聚酯织物制成的背衬层，与背衬层接触的由
Figure BDA0001404464430000143
87-2054制成的标称面积重量为30g/m2的压敏黏合剂层，由
Figure BDA0001404464430000144
87-2051制成的标称面积重量为70g/m2的第二压敏黏合剂层，以及与第二压敏黏合剂层直接接触的充当离型衬垫的硅化聚酯箔。其按如下制备：
将固含量为48％的
Figure BDA0001404464430000145
87-2054的液体物料通过标准实验室涂布机浇筑到硅化离型衬垫上以得到约30g/m2(容差+/-10％)的标称干面积重量。将湿膜在80℃下干燥20分钟以定量地蒸发溶剂。然后，将干基质与多向弹性背衬层一起层压以得到中间覆盖层层压材料1。
在第二步中，将固含量为48％的
Figure BDA0001404464430000146
87-2051的液体物料通过标准实验室涂布机浇筑到硅化离型衬垫上已得到约70g/m2(容差+/-10％)的标称干面积重量。将湿膜在80℃下干燥20分钟以定量地蒸发溶剂。然后，从中间覆盖层层压材料1中移除离型衬垫，并且将包含多向弹性背衬层和由
Figure BDA0001404464430000151
87-2054制成的黏合剂基质的中间覆盖层层压1的剩余夹心物层压在由
Figure BDA0001404464430000152
87-2051制成的黏合剂基质上，使得两个黏合剂基质接触并得到覆盖层2的所述部件。
覆盖层3由以下组成：由多向弹性聚酯织物制成的背衬层，与背衬层接触的由
Figure BDA0001404464430000153
87-6911制成的标称面积重量为40g/m2的压敏黏合剂层，由
Figure BDA0001404464430000154
87-2051制成的标称面积重量为60g/m2的第二压敏黏合剂层，以及与第二压敏黏合剂层直接接触的充当离型衬垫的硅化聚酯箔。其以与覆盖层2的描述相同的方式制备。
覆盖层4由以下组成：由多向弹性聚酯织物制成的背衬层，与背衬层接触的由
Figure BDA0001404464430000155
87-6911制成的标称面积重量为20g/m2的压敏黏合剂层，由
Figure BDA0001404464430000156
87-2051制成的标称面积重量为30g/m2的第二压敏黏合剂层，以及与第二压敏黏合剂层直接接触的充当离型衬垫的硅化聚酯箔。其以与覆盖层2的描述相同的方式制备。
覆盖层5由以下组成：由多向弹性聚酯织物制成的背衬层，与背衬层接触的由
Figure BDA0001404464430000157
87-6911制成的标称面积重量为30g/m2的压敏黏合剂层，由
Figure BDA0001404464430000158
87-2051制成的标称面积重量为40g/m2的第二压敏黏合剂层，以及与第二压敏黏合剂层直接接触的充当离型衬垫的硅化聚酯箔。其以与覆盖层2的描述相同的方式制备。
覆盖层6由以下组成：由多向弹性聚酯织物制成的背衬层，与背衬层接触的由聚异丁烯(Oppanol B10SNF和Oppanol B100的1∶1混合物)制成的标称面积重量为30g/m2的压敏黏合剂层，由
Figure BDA0001404464430000159
87-2051制成的标称面积重量为40g/m2的第二压敏黏合剂层，以及与第二压敏黏合剂层直接接触的充当离型衬垫的硅化聚酯箔。其以与覆盖层2的描述相同的方式制备。
根据ASTM D3330/D3330M-04(2010)-“用于压敏胶带剥离黏附的标准试验方法(方法F，90℃)”，与参照覆盖层1对比，测试本发明的覆盖层的黏附强度随时间的降低。
Figure BDA00014044644300001510
Figure BDA0001404464430000161
数据表明由两个压敏黏合剂层组成的覆盖层的黏附强度随时间而保持。仅包含一个压敏黏合剂的覆盖层不能保持黏附强度。
实施例2
已如下制备了具有以下组成的透皮贴剂：
由包含下表所述的组分的黏合剂涂覆物料制备包含API的芯层压材料。另外，添加乙醇和乙酸乙酯以适当地溶解所有组分，并且将涂覆物料的固含量调节至限定值。然后，将均匀涂覆物料浇筑在硅化离型衬垫上，并且定量地蒸发溶剂，产生具有在下表中提供的定性和定量组分的干层压材料。用充当隔离层的聚酯箔覆盖干基质。
如下制备背衬层层压材料：将由
Figure BDA0001404464430000162
87-2054制成的液体物料浇筑在第一中间离型衬垫上，通过热空气蒸发溶剂，并且将干基质与多向弹性背衬层一起层压以产生中间覆盖层层压材料1。
接着，将由
Figure BDA0001404464430000163
87-2051制成的液体物料浇筑在第二中间离型衬垫上，通过热空气蒸发溶剂，并且将干基质与从中移除了离型衬垫的中间覆盖层层压材料1的夹心物一起层压，其方式为由
Figure BDA0001404464430000164
87-2054制成的黏合剂基质与由
Figure BDA0001404464430000165
87-2051制成的黏合剂基质组合。
在下一步中，将由含API的层压材料制成并且包含含API的基质和隔离层的尺寸为25cm2的各个芯放置在硅化离型衬垫上，使得两个芯之间的距离为至少32.5mm。然后，用与其离型衬垫剥离的背衬层层压材料覆盖芯，使得背衬层层压材料的黏合剂侧与活性芯的隔离层接触，并且在所述硅化离型衬垫之间。然后，由该层压材料部件切出大小为51cm2的贴剂，使得活性芯位于背衬层层压部分的中间。将各个贴剂密封在由多层箔制成的小袋中。
组成表：
Figure BDA0001404464430000171
在初始和在40℃/75％相对湿度下储存一个月后测量黏合剂的强度(将各自密封在具有铝屏障箔的多层小袋中的贴剂)。在两个分析中黏附强度为3.0N/25mm。这些数据示出了在本发明的范围中具有两个压敏黏合剂层的覆盖层层压材料如果与包含活性药物的芯组合的适用性。
从本说明书中明显的是，与聚合物相关的术语“差异”指可将这些聚合物彼此区分的任何差异，例如分子量或单体组成，或者单体类型或交联状态。

Claims (21)

1.透皮治疗系统，其包含：
a)离型衬垫(1)；
b)芯，其包含：
b1)含有活性成分的聚合物基质层(2)，和
b2)隔离层(3)；
以及
c)覆盖层，其包含：
c1)压敏黏合剂层(4)，和
c2)背衬层(5)
其中所述覆盖层c)和所述离型衬垫(1)在所述芯的所有侧边延伸超过所述芯，其特征在于所述压敏黏合剂层包含与所述背衬层(5)接触并且包含第一压敏黏合剂聚合物的第一层(41)以及与所述离型衬垫(1)接触并且包含第二压敏黏合剂聚合物的第二层(42)，其中所述第二压敏黏合剂聚合物是非交联聚丙烯酸酯并且所述第一压敏黏合剂聚合物是交联聚丙烯酸酯，以及所述第一压敏黏合剂聚合物的黏附性低于所述第二压敏黏合剂聚合物。
2.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述第二压敏黏合剂聚合物是具有羧基的非交联聚丙烯酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其中所述压敏黏合剂层(4)和所述背衬层(5)延伸超过所述芯至少4mm。
4.根据权利要求3所述的透皮治疗系统，其中所述压敏黏合剂层(4)和所述背衬层(5)延伸超过所述芯4至30mm。
5.根据权利要求3所述的透皮治疗系统，其中所述压敏黏合剂层(4)和所述背衬层(5)延伸超过所述芯6至15mm。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述活性成分是阿片样物质或其可药用盐。
7.根据权利要求6所述的透皮治疗系统，其中所述活性成分是丁丙诺啡。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述背衬层为单向或多向弹性的。
9.根据权利要求8所述的透皮治疗系统，其中所述背衬层为双向弹性的。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述背衬层基于聚酯聚合物。
11.根据权利要求10所述的透皮治疗系统，其中所述背衬层基于聚对苯二甲酸乙二酯或聚对苯二甲酸丁二酯。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述第一黏合剂层(41)的面积重量为5至40g/m2，以及所述第二黏合剂层(42)的面积重量为20至90g/m2。
13.根据权利要求12所述的透皮治疗系统，其中所述第二黏合剂层(42)的面积重量为40至90g/m2。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述第一压敏黏合剂聚合物是包含羧基的交联聚丙烯酸酯。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述隔离层(3)是不可渗透所述活性物质的聚酯膜。
16.根据权利要求15所述的透皮治疗系统，其中所述聚酯膜是非弹性的。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述聚合物基质层(2)包含：
-8至12wt.-％丁丙诺啡碱
-8至12wt.-％聚乙烯吡咯烷酮
-14至16wt.-％油酸油醇酯
-3至8wt.-％乙酰丙酸，以及
-55至65wt.-％交联聚丙烯酸酯。
18.根据权利要求17所述的透皮治疗系统，其中所述聚合物基质层(2)包含：
-10wt.-％丁丙诺啡碱
-10wt.-％聚乙烯吡咯烷酮
-15wt.-％油酸油醇酯
-6wt.-％乙酰丙酸，以及
-59wt.-％交联聚丙烯酸酯。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述活性成分是丁丙诺啡，其用于以至少3天的给药间隔来治疗人患者的疼痛。
20.根据权利要求19所述的透皮治疗系统，其中所述给药间隔是7天。
21.用于生产根据权利要求1至20中任一项所述的透皮治疗系统的方法，其包括以下步骤：
a)提供由背衬层(5)和压敏黏合剂层(4)的层压材料组成的覆盖层，所述压敏黏合剂层(4)包含如在权利要求1中限定的第一黏合剂层(41)和第二黏合剂层(42)，以及中间离型衬垫；
以及
b)将包含含有活性成分的聚合物基质层(2)与隔离层(3)的层压材料的各个芯依次放置在所述离型衬垫(1)上，其中在所述芯之间具有间隙，从步骤a)的产物中移除所述中间离型衬垫，以及用所述覆盖层覆盖所述离型衬垫(1)，使得在所述离型衬垫(1)上放置芯的地方，所述层为顺序(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，其中所述覆盖层和所述离型衬垫(1)在所述芯的所有侧边突出超过所述芯，然后通过以冲压线围绕所述芯的外部尺寸的方式冲压来切割所述覆盖层，
c)移除所得的所述覆盖层的格状废物，以及
d)然后在所述芯之间的所得间隔中切割所述离型衬垫(1)。
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