KR20210096592A - 피부 질환을 치료하기 위해 항-vegf 화합물을 도포하고 이러한 화합물을 이용하기 위한 시스템, 장치, 및 방법 - Google Patents

피부 질환을 치료하기 위해 항-vegf 화합물을 도포하고 이러한 화합물을 이용하기 위한 시스템, 장치, 및 방법 Download PDF

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KR20210096592A
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에릭 에프. 번스타인
랜달 팸
데일 쿠프
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번스타인, 에릭, 에프
랜달 팸
쿱, 데일
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Abstract

본 개시는 하나 이상의 항-VEGF 함유 화합물의 치료적 유효량을 타겟 영역의 피부에 국소적으로 도포하여, 염증성 또는 혈관성 질환을 갖는 신체의 타겟 영역에서 염증을 경피적으로 조절함으로써 염증성 또는 혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 염증성 또는 혈관성 질환을 치료하기 위한 경피 패치, 붕대, 페인트, 분무 스프레이를 포함할 수 있는 장치도 개시되어 있다. 상기 장치는 타겟 영역의 염증을 조절하는 적어도 하나의 항-VEGF 함유 화합물의 치료적 유효량을 타겟 영역의 피부에 경피적으로 도포하도록 구성된다.

Description

피부 질환을 치료하기 위해 항-VEGF 화합물을 도포하고 이러한 화합물을 이용하기 위한 시스템, 장치 및 방법
본원은 본원에 참고로서 전체의 내용이 명백하게 포함되는 2018년 8월 23일 출원된 미국 가출원 제62/721,656호에 기초한 우선권 주장 출원이고, 2012년 12월 28일 출원된 미국 가출원 제61/746,778호에 기초한 우선권 주장 출원인, 2013년 3월 14일 출원되어 현재 미국 특허 제8,747,852호로 등록된 미국 출원 제13/830,819호에 기초한 분할출원인, 2014년 4월 24일 출원되어 현재 미국 특허 제9,757,452호로 등록된 미국 출원 제14/261,198호의 분할출원인, 2015년 9월 22일 출원되어 현재 미국 특허 제9,757,452호로 등록된 제14/861,943호의 계속출원인, 2017년 9월 11일 출원된 미국 출원 제15/700,992호의 일부 계속 출원이다.
본 개시는 개략적으로 다양한 피부 질환을 치료하기 위한 항-혈관내피세포성장인자(항-VEGF)를 피부에 도포하는 시스템, 장치 및 방법에 대한 것이다. 또한, 본 개시는 항-VEGF를 포함하는 경피 패치 및 붕대를 포함한 개시된 화합물을 피부에 도포하기 위한 전달 시스템 및 다양한 피부 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
"항-VEGF" 치료 또는 항-VEGF 요법(anti-VEGF medication)으로도 알려진, 항-혈관내피세포성장인자 치료는 혈관내피세포성장인자를 차단하는 약물의 용도이다. 이것은 특정 암 및 노인성 황반 변성의 치료에서 행해진다. 그들은 베바시주맙(bevacizumab)과 같은 단일클론 항체, 라니비주맙(ranibizumab)(루센티스(Lucentis))과 같은 항체 유도체, 또는 VEGF에 의해 자극되는 티로신 키나아제를 억제하는 경구적으로 이용 가능한 소분자를 포함할 수 있다: 라파티닙(lapatinib), 선니티닙(sunitinib), 소라페닙(sorafenib), 악시티닙(axitinib), 및 파조파닙(pazopanib). 이러한 치료법 중 일부는 VEGF가 아닌 VEGF 수용체를 타겟으로 한다. 항체 기반 화합물 및 최초의 3가지 경구적으로 이용 가능한 화합물은 모두 임상 실험에서 후자의 2가지 분자(악시티닙 및 파조파닙)와 함께 상용화되었다.
베바시주맙은 신경혈관 노인성 황반변성(AMD)의 혈관신생과 혈관형성을 자극하는 신호 단백질인 혈관내피세포성장인자(VEGF-A)를 억제하는 149-kD 인간화된 단일클론 항체이다. 베바시주맙은 다양한 암의 관리에 사용하기 위해 FDA 승인을 받은 반면, 복합 베바시주맙은 2005년 5월부터 AMD를 포함한 안과 질환의 치료에서 오프-라벨(off-label)로 사용되고 있다. 현재, 베바시주맙은 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 중추성 망막 정맥 폐색(central retinal vein occlusion), 신생 혈관 녹내장(neovascular glaucoma), 및 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity)뿐만 아니라, 여러 가지 덜 흔한 안과 질환을 치료하는 데에도 성공적으로 사용되고 있다.
혈관신생을 늦추거나 예방하기 위한 VEGF 및 기타 방법을 적용하면, 과도한 혈관신생이 흉터 형성(scar formation), 팽윤(swelling), 켈로이드(keloid), 장기적인 홍조(prolonged redness) 및 하기에 나열된 많은 기타 질환을 포함하여 원치 않는 영향을 미칠 수 있는 많은 질병과 부상에 역할을 할 수 있다.
상기 개시된 시스템 및 장치는 염증성 피부 질병을 치료하기 위한 방법이며, 기타 피부 질환은 상술한 하나 이상의 문제 및/또는 선행기술의 다른 문제를 극복하는 것에 관한 것이다.
일 측면에 의하면, 적어도 하나의 항-VEGF 함유 화합물의 치료적 유효량을 타켓 영역의 피부에 국소적으로 도포하여, 염증성 또는 혈관성 질환이 있는 신체(body)의 타겟 영역에 염증을 경피적으로 조절하는 단계를 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법이 개시된다.
다른 측면에 의하면, 장치가 개시되어 있는데, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 경피 패치, 붕대, 페인트, 분무 스프레이와 같은 것이 또한 개시되어 있다. 상기 장치는 상기 타겟 영역에서 염증을 조절하는 적어도 하나의 항-VEGF 함유 화합물의 치료적 유효량을 타겟 영역의 피부에 경피적으로 도포하도록 구성된다.
상술한 발명 이외에, 본 개시는 이하에서 설명되는 특징들과 같은 다른 다수의 특징을 포함한다. 이전의 설명 및 이하의 설명 모두 예시일 뿐이다.
첨부된 도면은 본 명세서에 포함되고 그 일부를 구성한다.
도 1a - 도 1d는 매트릭스(도 1a), 저장소(도 1b), 다중 라미네이트(도 1c) 및 접착제 내-약물(도 1d) 디자인을 포함한 경피 패치에 대해 다양한 디자인을 보여준다.
정의:
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상(subject)"은 모든 포유류, 특히 인간을 의미하고, 예를 들어, 개인 또는 환자로서 언급될 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항-VEGF 작용제"는 VEGF 신호 억제제를 의미한다. 항-VEGF 작용제는 항체(예를 들어, 베바시주맙), 항체 단편(예를 들어, 항체 광체인(antibody light chain(VL)), 항체 헤비 체인(antibody heavy chain(VH)), 단일 체인 항체(single chain antibody(scFV)), F(ab')2 단편, Fd 단편, FV 단편 및 단일 도메인 단편(DAb)을 포함한다. 단편은 VEGF(VEGF-A)와 이의 수용체(VEGFR1/VEGFR-2) 사이의 상호작용을 방해하는 예를 들어, 온전하거나 완전한 항체 또는 항체 체인의 화학적 또는 효소 처리를 통해 또는 재조합 방법, 융합 단백질, 펩타이드, 핵산(예를 들어, siRNA, shRNA), 및 기타 작은 분자 등을 통해 얻어질 수 있다. 기타, 본 개시에 포함된 항-VEGF 작용제의 제한 없는 예는 본원의 아래에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들어, 새로운 혈관 성장 지점에 인접해서 또는 근처에 항-VEGF를 도포하거나 주사하는 문맥에서 "인접"이라는 용어는 근접한 (예를 들어, 약 0.1mm, 0.2mm, 0.3mm, 0.4mm, 1.5mm, 1mm, 2mm, 3mm, 4mm, 5mm 내) 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료적으로 유효한"과 "유효량"이라는 용어는 투여량(dose) 또는 양에 서로 교환하여 적용되어 사용되는, 필요한 대상에게 투여 시 원하는 작용을 하기에 충분한 조성물, 화합물 또는 제약 제제의 양을 의미한다. 본 발명의 문맥 내에서, "치료적으로 유효한"이라는 용어는 여기에 명시된 질병이나 질환의 증상을 최소한 한 가지 이상 감소, 제거 또는 지연시키기에 충분한 조성물, 화합물 또는 제약 제제의 양을 의미한다. 활성 작용제의 조합이 투여될 때, 조합 또는 개별 작용제의 유효량은 개별적으로 투여될 경우 유효했을 각 작용제의 양을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 치료제의 투여량(dosage)은 질병이나 질환, 환자의 병력, 투여 빈도, 투여 방식, 호스트로부터 작용제의 청소(the clearance of the agent from the host) 등에 따라 달라진다. 초기 투여량(dose)은 더 클 수 있고, 그 다음에는 더 작은 유지 투여량이 뒤따를 수 있다. 투여량은 예를 들어, 주, 격주, 매일, 일주일에 두번(semi-weekly) 등과 같이 유효 투여량 수준을 유지하기 위해 투여할 수 있다.
본원에 기술된 방법에서 치료학적으로 유효한 투여량은 치료 의사에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 의사는 항-VEGF 제제에 대한 제조업체 권장 투여량을 사용하여 치료를 시작할 수 있고, 치료 효과에 대한 의사의 관찰(observation)에 따라 조정할 수 있다. 추가 지침(further guidance)은 본원 및 실시예들에서 제공된다. 또한, 환자 집단(a population of patients)이 치료될 때 통계적으로 유의한 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 투여량을 결정하기 위해, 임상 시험이 수행될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "병용 요법(combination therapy)"은 대상이 치료를 받거나 제1 및/또는 예를 들어 수술과 같은 하나 이상의 다른 치료법과 연계하여 질병에 대한 하나 이상의 다른 조성물 또는 약물이 투여되는 특정 조성물 또는 약물로 치료가 필요한 대상을 치료하는 것을 의미한다. 이러한 병용 요법은 환자가 먼저 하나의 치료 방식(예를 들어, 약물 또는 치료)으로 치료되고, 이어서 다른 치료 방식(예를 들어, 약물 또는 치료)으로 치료되는 등의 순차적 치료일 수 있으며, 또한, 모든 약물 및/또는 치료법이 동시에 처방될 수 있다. 두 경우 모두, 이러한 약물 및/또는 치료법이 "병용-투여된(co-administered)" 것이라고 한다. "병용-투여된"이 반드시 약물 및/또는 치료법이 결합된 형태로 투여된다는 것을 의미하지는 않는다는 것이 이해되어야 한다(즉, 양자는 동일하거나 다른 시간에 동일하거나 다른 장소에서 분리하여 또는 함께 투여될 수 있다).
"약학적으로 허용 가능한"이라는 문구는, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 복용 형태(dosage forms)를 지칭하기 위해 본원에서 사용되며, 이는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증이 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 유익성/위해성 비율에 상응하는 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "염증 조절"은 원치 않는 염증 반응을 억제하거나, 유익한 염증 반응을 강화하거나, 또는 기재된 장애나 질환을 유익하게 치료하기 위해 염증 반응을 다르게 변경하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상태, 장애 또는 질환에 대한 "치료하는 것" 또는 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 질환에 걸리거나 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 상태, 장애 또는 질환의 임상적 또는 아임상적(subclinical) 증상을 경험하거나 나타내지 않은 포유류에서 발생하는 상태, 장애 또는 질환에 대한 임상적 또는 아임상적 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것; 및/또는 (2) 질병의 발생 또는 재발(관리 치료의 경우) 또는 적어도 하나의 임상 또는 아임상적 증상을 저지, 감소 또는 지연하는 것을 포함하여, 상태, 장애 또는 질환을 억제하는 것; 및/또는 (3) 질병을 완화하는 것, 즉 상태, 장애 또는 질환, 또는 적어도 하나의 임상적 또는 아임상적 증상의 회귀(regressiin)를 유발하는 것; 및/또는 (4) 질병의 하나 이상의 증상의 심각성을 감소시키는 것. 치료 대상에 대한 이점은 통계적으로 유의하거나 최소한 환자 또는 의사에게 인식될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "타겟 영역"은 본원에 기재된 하나 이상의 질병/질환과 관련된 신생 혈관 성장과 같은 혈관성 또는 염증성 질환의 부위의 위치, 이와 인접하거나 그 근처인, 치료되는 신체 또는 피부의 영역을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "지질 기반 나노 운반체(Lipid-based nanocarriers)"는 생체 적합성인 리포좀(Liphosomes) 및 미셀(Micelles)을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "리포좀"은 적어도 본원에 기재된 항-VEGF 화합물을 운반할 수 있는 밀폐된 수용상을 가진 인지질 이중층을 포함하는 FDA 승인 구형 구조를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "미셀"은 소수성 코어를 둘러싸는 친수성 쉘을 가진 지질 단일층을 포함하는 FDA 승인 구형 구조를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "FLT-1"은 혈관 내피 성장 인자 수용체 1(VEGFR-1)을 기술하는 것으로 의도되며, 이는 VEGF에 대한 고친화성 티로신 키나아제 수용체이며 거의 독점적으로 혈관 내피세포에서 발현된다.
염증성 피부 질환
일 실시예에 따르면, 치료하는 것은, 증가 또는 변화된 혈관 구조가 중요한 구성 요소이고, 따라서 본원에 기재된 AVEGF 화합물을 통한 치료적 처치가 도움이 되는 질환의 조절을 포함한다. 따라서, 염증성 피부 질환, 기타 피부 질환 및 상처, 찰과상, 및 흉터를 유발할 수 있는 수술, 그리고 장기간 홍반(prolonged erythema)을 치료하기 위한 방법 및 장치가 제공되는데, 증가되거나 개조된 혈관구조가 염증성 피부 질환 치료에 역할을 한다.
증가 또는 변화된 혈관 구조가 중요한 구성 요소이고, 따라서 본원에 기재된 AVEGF 화합물을 통한 치료적 처치가 도움이 되는 다양한 질환의 조절이 있다. 여기에는 다음이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다: (a) 광피부노화(photoaging), (b) 진피 또는 피하 필러로 처리된 피부, (c) 전리방사선에 노출된 피부, (d) 자외선에 노출된 피부, (e) 상처받은 피부(급성 및 만성), (d) 시간이 지남에 따라 종종 커지거나 두꺼워지기 때문에 치료없이 재발하거나 확산할 수 있는 포도주색 반점(port-wine stains)과 같은 혈관 질환(전 및 후 치료). 치료할 수 있는 다른 혈관 질환은, 체리 혈관종(cherry angiomas), 혈관종(hemangiomas), 거미 혈관종(spider angiomas (nevus araneuses)), 및 주사(rosacea), (e) 오슬러-란두(Osler-Randu)라고도 알려진 유전성 출혈성 모세혈관확장증(Telangiectasia)을 포함하나 이에 제한되지 않는, 혈관이 중요한 선천성 질환, (f) 혈관이 피부경화증(Scleroderma)의 키-크레스트(key-CREST) 형태인 후천성 질환, (g) 류마티스 관절염, 루푸스, 피부경화증, 쇼그렌 증후군(Sjogrens's syndrome), 레이노 증후군(Raynaud's syndrome) 및 질병 및 기타와 같은 임의의 결합조직 질병, 및 (h) 급성 및 만성적인 상처를 포함한다.
일 실시예에 따르면, 하나 이상의 피부 치료와 함께 AVEGF를 사용하는 것이 기재되어 있다. 예를 들어, 다양한 실시예에서는 다음과 같으나 이에 제한되지 않는 다른 피부 치료와 결합하여 또는 조합하여, 개시된 AVEGF로 피부를 치료하는 방법이 기재되어 있다: 포스트-필러(post-filler) 투여와 함께; 미세 혈관의 재생 및 모낭 회복을 예방하기 위해서 레이저 제모와 조합하여; 멜라스마(melisma) 치료와 함께; IPL/레이저 및 안구건조증에 대한 다른 치료와 함께; 및 건선 또는 스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber syndrome) 치료과 조합하여.
염증성 피부 질병 및 다른 피부 질환의 비제한적 예들은 이에 제한되지는 않지만 다음을 포함한다: 주사(rosacea), 여드름(acne), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 약물 발진(drug eruptions), 건선(psoriasis), 지루성 피부염(seborrheic dermatitis), 결합조직 질환(connective tissue disease), 자가면역 질환(autoimmune disorders), 우르티카리아(urticaria) 또는 두드러기(hives), 광손상(photodamage), 노화(aging), 일광화상(sunburn), 피부 감염(skin infections), 방사선 피부염(radiation dermatitis), 전리방사선(ionizing radiation)에 노출된 피부, 화염상 모반(port wine stain birthmark), 혈관종(hemangiomas), 상처 또는 임의의 부상, 체리 혈관종(cherry angiomas), 거미상 모반(nevus araneuses), 또는 피부나 더 깊은 조직, 급성 또는 만성 상처, 광손상(photodamage), 노화, 일광화상(sunburn), 피부 감염, 방사선 피부염, 전리 방사선에 노출된 피부.
혈관구조는 염증에 중요한 역할을 하기 때문에, 혈관 성장에 영향을 미치는 사실상 모든 사이토카인은 염증을 감소시키거나 증가시키는 것이 아니라 염증을 조절하고 제어하는 효과도 있을 수 있다.
항- VEGF 작용제
인간 VEGF-A 유전자는 8개의 엑손(exon)로 구성되어 있다. 대안적인 엑손 스플라이싱은 신호 서열 절단(VEGF121, VEGF165, VEGF189 및 VEGF206) 후 각각 121, 165, 189, 및 206 개의 아미노산을 갖는 4 개의 주요 VEGF 아이소폼(isoform)이 생성된다. VEGF165는 가장 생리학적으로 관련된 아이소폼으로 여겨진다(Ferrara et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 333, 328-335 참조). VEGF-A의 아미노산 서열은 당업계에 잘 알려져 있으며, 스플라이싱 변이로 인해 서열이 많다. 비제한적인 예로서, 다음은 예시적이고 비제한적인 인간 VEGF-A("VEGF") 아미노산 서열에 대한 GenBank.RTM. 등록 번호이다: AAP86646.1, P15692.2, NP_001191313.1, NP_001165101.1, NP_001165099.1, NP_001165097.1, NP_001165095.1, NP_001020539.2, NP_003367.4, NP_001165093.1, NP_001020541.2, NP_001191314.1, NP_001165100.1, NP_001165098.1, NP_001165096.1, NP_001165094.1, NP_001028928.1, NP_001020540.2, NP_001020538.2, 및 NP_001020537.2.
VEGFR-1 및 KDR, Flk-1 또는 VEGFR-2로 알려진 두 가지 VEGFR 수용체(VEGFR) 티로신 키나아제(RTK)가 있다. VEGFR-2는 분열촉진(mitogenic), 혈관형성(angiogenic), 및 VEGF의 투과성 강화 효과의 주요 매개체라는 합의가 이루어졌다. VEGFR의 생물학적 특성과 신호 특성에 대한 자세한 내용은 Ferrara, Endocr. Rev. 2004, 25, 581-611를 참조할 수 있다. VEGFR의 아미노산 서열은 당업계에 알려져 있다. 비제한적인 예로써, VEGFR-1 아미노산 서열의 GenBank RTM. 등록 번호는 다음을 포함한다(그러나 제한되지 않음): NP_001153503.1, NP_002010.2, NP_001153502.1, 및 NP_001153392.1. VEGFR-2의 아미노산 배열은 기술에서 알려져 있다. 비제한적 예로서, VEGFR-2 아미노산 서열의 GenBank. RTM. 등록 번호는 다음을 포함한다(그러나 제한되지 않음): NP_002244.1, AAC16450.1, 및 NP_001153503.1.
대상에게 항-VEGF 작용제를 투여함으로써 다양한 피부 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일 실시예에서, 항-VEGF 항체 베바시주맙이 본 방법에서 사용될 수 있다. 항체 베바시주맙 및 이의 VEGF 결합 활성은 Ferrara et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 333, 328-335에서 상세하게 리뷰되었다. 베바시주맙은 약 5-15mg의 투여량으로(예를 들어, 켈로이드 재발의 억제용) 피부에 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 켈로이드 제거 부위에 투여하기 위한 투여량(예를 들어, 켈로이드 재발 억제용)은 약 10mg이다.
그러나, 본원에 기재된 치료 방법은, 항-VEGF 작용제가 VEGF (예를 들어, 인간 VEGF) 및/또는 VEGFR(예를 들어, VEGFR-1 및/또는 VEGFR-2)(예를 들어, 인간 VEGFR-1 또는 인간 VEGFR-2)의 작용을 억제하는 능력을 가지는 한(즉, VEGF 신호 전달을 억제하기 위해),다른 항-VEGF 작용제(예를 들어, VEGF 또는 VEGFR 억제제, 예를 들어, 이에 제한되지 않는 다른 항-VEGF 항체, 약물, 전구약물, 소분자, 펩티드, 핵산 억제제(예를 들어, siRNA, shRNA, 안티센스 올리고 뉴클레오티드), 융합 단백질 등)을 이용하여 수행될 수도 있다는 것, 당업계에 알려져 있거나 미래에 발견되거나 엔지니어링될 수 있다는 것은 이해될 것이다. 예를 들어, 항체 또는 다른 작용제가 VEGF 신호 전달을 방해하는지 여부를 결정하기 위한 분석(VEGF 또는 VEGFR 또는 VEGF와 이의 수용체 간의 상호 작용을 억제함)은 당업계에 잘 알려져 있으며, VEGF 작용제가 VEGF 신호 전달을 방해하여 따라서 본원에 개시된 방법에 포함되는지 여부를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 분석의 비제한적인 예는 Vicari et al., J. Biol. Chem., 2011, 286 (15), 13612-25 및 Brekken et al. Cancer Res., 2000, 60, 5117-24에 기재되어 있는 VEGF 억제 분석을 포함하다.
비제한적인 예로서, 당업계에 공지되고 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있는 다른 항 -VEGF 항체 및 억제제는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 라니비주맙(ranibizumab), 페갑타닙(pegaptanib), 이마티닙(imatinib), 반데타닙(vandetanib), 소라페닙(sorafenib), 파조파닙(pazopanib), 발라타닙(valatanib), 베바시라닙(vevasiranib), 아플리버셉트(aflibercept), 에타네르셉트(etanercept), 아네코르타브 아세테이트(anecortave acetate)(혈관 억제 스테로이드(angiostatic steroid)), VEGF-트랩(VEGF-trap(융합 단백질)), 스쿠알라민 락테이트(squalamine lactate), 에를로티닙(erlotinib), 제피티닙(gefitinib (소분자), 콤브레타스타틴 A4 프로드러그(Combretastatin A4 Prodrug)(항튜블린제/혈관형성억제제(an antitubulin/antiangiogenic agent)), AdPEDF(아데노벡터 색소 상피 유래 인자(Adenovector pigment epithelium-derived factor)), Cand5(siRNA), 단백질 티로신 키나제 7 억제제(PTK7), 지방분해제(lipolytic agents), TG100801, AG013958, AL39324, AGN211745(VEGF 수용체 차단제), 항혈관 형성 VEGF-A (xxx) b 패밀리, VEGF 트랩 (receptor decoy), 티로신 키나제 억제제 수용체 SIM010603에 대한 단백질 키나제 항체, 키나제 도메인 수용체 항체(KDR1.3 및 KDR2.6), GS101 아가니르센(aganirsen)(인슐린 수용체 기질 일명 IRS-1에 대한 안티센스 올리고 뉴클레오티드), 피크로포도필린(PPP), 테트라머 트리펩타이드, 조직 칼리크레인(tissue kallikrein), KH906(재조합 인간 VEGF 수용체 융합 단백질(a recombinant human VEGF receptor protein fusion)), 베타-아드레노 수용체 차단제(beta-adreno receptor blocker, 베타.3-AR), 니코틴계 아세티콜린 수용체 길항제(nicotinic acetycholine receptor antagonists), 리노미드유사체(linomide analogue, Lin05), 모르폴리노 올리고머(morpholino oligomers)(VEGFR1_MOe13), 데커신(decursin), 프로레닌(prorenin), 바소히빈(vasohibin), 및 시롤리무스(sirolimus).
예를 들어, 상기 개시된 것과 같은 항-VEGF 제제에 대한 투여량 범위는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 예를 들어 당업계에서 공지된 표준 방법에 따라 투여량, 안전성, 및 효능을 결정하기 위해 동물 모델에서 먼저 결정될 수 있다.
항염증 스테로이드
항염증 스테로이드는 항염증 활성을 갖고 글루코코르티코이드를 포함한 코르티코 스테로이드를 포함하는 스테로이드 화합물이다. 글루코코르티코이드는 세포질의 글루코코르티코이드 수용체에 결합하여 리포코르틴-1, 인터루킨-10, 인터루킨-1 수용체 길항제, 및 중성 엔도펩티다제를 포함하는 항염증 단백질을 코딩하는 유전자의 전사를 증가시킬 수 있다. 글루코코르티코이드는 또한 다양한 사이토카인, 효소, 수용체, 및 접착 분자에 대한 유전자를 포함하여 많은 염증 유전자의 발현을 억제한다(Barnes 등, Clin. Sci ., 1998, 94, 557-572).
피부에 적용하기에 적합한 스테로이드는 예를 들어, 알클로메타손 0.05 % 크림(PharmaDerm Inc.로부터 입수 가능한 제네릭 또는 아클로베이트(Aclovate.RTM.) 0.05% 크림), 디플로라손 0.005% 크림, 프레드니카르베이트 0.1% (제네릭 또는 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis US LLC)로부터 입수 가능한 더마톱 0.1 % 크림 또는 연고) 및 플루오시노나이드 크림 0.1% (예를 들어, Medicis Inc.로부터 입수 가능한 Vanos.RTM.). 인간에게 투여하기에 적합한 투여량은 예를 들어 0.05% 내지 0.1%를 포함한다. 본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 추가로 상업적으로 입수 가능한 국소 안구 스테로이드는 표 3에 열거되어 있다.
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비스테로이드성 항염증 약물( NSAIDs )
비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs)는 염증을 감소시키는 비스테로이드성 화합물이다. 대부분의 NSAID는 효소 사이클로옥시게나제(COX)의 비선택적 억제제로 작용하여, 사이클로옥시게나제-1(COX-1) 및 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 동종 효소를 모두 억제한다. COX는 프로스타글란딘의 형성을 촉매한다. COX-1 억제는 NSAID의 위장관 부작용과 관련이 있는 것으로 여겨지므로, 선택적 COX-2 억제제인 화합물도 개발되었다.
피부에 투여될 수 있는 NSAID의 비제한적인 예는 예를 들어, 디클로페낙 1 % (국소)(예를 들어, 노바티스 제약사(Novartis Pharmaceuticals Corp.)의 볼타렌(Voltaren) 겔 1 % 또는 Mallinckrodt Pharmaceuticals의 펜자이드(Pennsaid) 1.5 % 용액 (국소))을 포함한다. 인간에게 투여하기에 적합한 투여량은 예를 들어, 1 % (국소)를 1일 1회 피부에 40mg까지 적용(피부에 1mL를 주사하여 투여)하는 것을 포함한다.
항- VEGF 화합물을 경피적으로 투여/도포하는 방법
경피 패치와 같은 경피 전달 시스템은 본원에 기재된 화합물을 포함하는 AVEGF의 투여 및 전달을 위한 하나의 시스템 또는 장치로서 설명된다. 피부를 경피적으로 치료하는 것의 한 가지 이점은 기재된 AVEGF 화합물의 경구 투여 시 발생할 수 있는 간에서 약제학적 활성제의 대사를 피한다는 것이다. 따라서, 경피 전달 시스템을 통해 기재된 AVEGF 화합물을 투여하면 간 및 위장에서 원치 않는 부작용이 방지된다. 추가로, 약제학적 활성제의 경피 투여는 일반적으로 동일한 효과를 갖는 약제학적 활성제를 덜 필요로 한다. 더욱이, 시험은 본원에 기재된 경피 전달 시스템이 약제가 피부를 통한 투과 시, 전신 방식으로 즉시 효과적이기 때문에 약제학적 활성제보다 일정한 혈액 수준을 제공함을 보여주었다.
경피 패치, 지질(lipid) 기반 나노캐리어, 예를 들어 리포솜 및 미셀, 용매를 통해 국소적으로 피부 장벽을 통과할 수 있다. 일 실시예에서, 경피 패치는 디메틸 설폭사이드를 포함할 수 있으며, 이는 NSAID의 국소 투여를 위한 효과적인 침투 증진제(penetration enhancer)인 것으로 나타났다.
일 실시예에서, AVEGF는 타겟 영역으로의 서방성(slow release)을 허용하는 히알루론산과 같은 화합물의 매트릭스 방출 투과성 패치에 포함될 수 있다. AVEGF 패치는 본원에 기재된 피부 질환을 치료하기 위해 특별히 사용되도록 설계될 것이다.
일 실시예에서, AVEGF는 피부 박리 또는 애브러티브 프랙셔널 리서핑싱(ablative fractional resurfacing) 또는 미세 니들링(micro-needling) 후에 경피 패치를 통해 타겟 영역에 도포될 것이다. 상기 AVEGF는 히알루론산, 비타민C, 하이드로퀴논, 코르티코스테로이드(corticosteroids), 트레티노인과 같은 피부 질환을 치료하기 위한 다른 보조제(aids)와 배합될 수 있다.
또한, 일 실시예에서, AVEGF는 적어도 하나의 항-염증 스테로이드, 적어도 하나의 비스테로이드 항-염증 약물, 또는 이들 성분의 임의의 조합과 배합될 수 있다.
다양한 경피 전달 시스템
A. 패치(Patches)
본원에 기재된 AVEGF 화합물은 경피 패치에 함유될 수 있다. 일반적으로 경피 패치는 6 개의 요소로 구성된다. 정확한 디자인에 따라 모든 요소가 필요한 것은 아니다. 도 1a 내지 도 1d를 참조하면, 일 실시예에서, 본원에 기재된 경피 패치는 다양한 형태를 취할 수 있고, 활성 성분을 위한 다양한 층 및 위치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에서, 패치는 패치가 피부 상에 위치하는 기간 동안 제제를 보호하는 최외층을 포함할 수 있다. 패치는 또한 패치의 외부로부터 피부 안으로 약물 방출 속도를 조절하는 멤브레인을 포함한다. 본원에 기재된 패치는 또한 패치를 피부에 접착하는 피부접촉층에 위치하는 접착제를 함유한다. 다른 실시예에서, 접착제는 AVEGF 함유 화합물을 추가로 포함한다. 본원에 기재된 패치는 또한 겹쳐진 테이프(overlaminate tape)를 포함할 수 있다. 이것은 패치 디자인에 직접 통합될 수 있는 외부 보호 커버 또는 기능층이다. 마지막으로, 본원에 기재된 패치는 또한, 보관 중에 피부-접촉 접착제를 보호하고 패치의 적용 전에 제거되는 릴리스 라이너(release liner)를 포함할 수 있다.
상이한 용도 및 원하는 치료적 처치(therapeutic treatment)에 따라, 본원에 기재된 경피 패치는 여러 방식으로 디자인될 수 있다. 상이한 디자인은 약물의 특성, 투여량 수준, 치료 영역, 및 약물 투여에 필요한 시간을 포함하는 다양한 요인에 의해 영향을 받는다.
다시 도 1a 내지 도 1d를 참조하면, 일 실시예에 따르면, 경피 패치는 접착제 디자인의 매트릭스 또는 약물을 포함한다. 도 1d. 이 디자인은 일반적으로 위에서 설명한 요소 중 하나 이상과 혼합된 AVEGF를 패치의 접착제에 직접 혼합한다. 이것은 접착제 내-약물(drug-in adhesive) 또는 DIA(도 1d)라고 하는 가장 일반적인 유형의 패치이다.
다른 실시예에 따르면, 본원에 기재된 경피 패치는 전형적인(classic) 저장소 디자인을 포함한다. 도 1b. 이 실시예에서, AVEGF 함유 화합물은 한쪽에 속도조절 멤브레인이 있고 다른 쪽에 불침투성의 백킹(backing)이 있는 블리스터 파우치(blister pouch)에 위치한다.
다른 실시예에 따르면, 본원에 기재된 경피 패치는 폴리머 저장소 디자인을 포함한다. 도 1a. 이 실시예에서, AVEGF 함유 화합물은 피부에 부착하기 위해 매트릭스 주위에 접착 고리를 가지는, 피부와 직접 접촉하는 폴리머 매트릭스를 함유하는 반고체(semi-solid) 약물에 위치한다.
다른 실시예에서, 본원에 기재된 경피 패치는 다중 적층 고체 상태 저장소 디자인을 포함한다. 도 1c. 이 실시예에서, AVEGF 함유 화합물은 AVEGF를 포함하는 다중층을 가지는, DIA 디자인(도 1d)과 유사하며, 전형적으로 상술한 요소 중 하나 이상과 혼합되고, AVEGF는 패치의 접착제에 직접 포함되며, 각 층은 멤브레인으로 분리된다. 이 디자인을 통해 서로 다른 방출 시간에 두 가지 약물을 전달할 수 있다. 이것은 예를 들어 치료를 시작하기 위해 일시 투여량(bolus dose)이 필요하고, 이후 치료적으로 유효한 화합물의 유지 투여량이 뒤따르는 경우에 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 상기에서 기재된 대로, AVEGF는 피부 치료 또는 수술 절개에 노출된 신체 영역을 위해 특별히 디자인된 붕대 스트립에 통합되어 있다. 수술용 스트립은 치유를 촉진하기 위해 투과성일 수 있으며, 회복 중 수술 절개와 같은 치료 영역으로의 전달을 적당히 조절하는 연고에 AVEGF 농도를 함유할 수 있다. AVEGF 스트립은 환자에게 공급되어 AVEGF의 원하는 농도를 유지하기 위해 하루에 한 번 이상, 또는 1일 내지 100일 동안 재도포된다. 스트립의 디자인은, 얼굴 리프팅, 턱 이식, 안검미용성형술(blepharoplasty), 가슴 이식, 성형수술, 그리고 높은 비후성 반흔(hypertrophic scarring) 발생이 동반되는 흉골절개술과 같은 의료 수술의 절개와 같은 선형 절개와 함께 사용하기 위해 특정될 것이다. AVEGF 수술용 스트립은 미디어에 미리 정해진 AVEGF 농도를 가지고 있으며, 상기 스트립은 환자에 의해 소모될 수 있고, 재도포될 수 있도록 특별히 디자인될 것이다.
일 실시예에서, 수술 또는 부상 후 켈로이드와 흉터 형성을 예방하거나 감소하기 위한 보조 도구로서, 젤이나 연고에 미리 정해진 농도의 AVEGF를 가지는 침투성 붕대 스트립과 AVEGF의 영역을 둘러싸는 접착제 영역이 패키지로 제공될 것이다. AVEGF 밴드는 환자가 사용할 수 있도록 패키지로 디자인될 것이다.
일 실시예에서, 겔이나 연고에서 미리 정해진 농도의 AVEGF와 AVEGF 영역을 둘러싼 접착제 영역을 포함하는 투과성 붕대 스트립은 Mohs 수술 또는 몰 제거(mole removal) 후 켈로이드와 흉터 형성을 예방하거나 감소하기 위한 보조 도구로 패키징될 것이다. AVEGF의 농도는 흉터를 예방하고 전암(precancerous) 혈관의 성장을 위한 예방책으로 미리 정해질 것이다. AVEGF 붕대는 환자가 몰 제거 또는 Mohs 수술(Mohs surgery) 부위에 도포할 수 있도록 패키지되도록 디자인될 것이다.
일 실시예에서, 패치 또는 붕대 스트립은 시트 또는 롤 형태일 수 있다. 시트 또는 롤은 사전 절단되거나 천공되어, 사전 절단 크기 및 모양의 패치로 구성할 수 있다. 예를 들어, 사전 절단 패치는 2mm ~ 60mm 또는 5mm ~ 50mm과 같은, 지름 1mm ~ 80mm의 원형 모양을 가진다. 일 실시예에서, 사전 절단 패치는 10 mm ~ 80 mm 또는 15 mm ~ 60 mm와 같은 긴지름 5mm ~ 100mm의 타원형을 가질 수 있다.
다른 실시예에서, 패치 또는 붕대 스트립은 미리 절단되거나 천공되지 않은 시트 또는 롤 형태일 수 있다. 이 실시예에서 패치 또는 붕대 스트립은 배포자 또는 최종 사용자에 의해서와 같이 원하는 모양과 크기로 잘라낼 수 있는 시트 또는 테이프 형태이다.
일 실시예에서, AVEGF는 직경 1인치 미만 및 켈로이드 형성이나 기타 흉터에 취약한 환자를 위한 귀 천공 및 신체 천공에 사용되는 직경인 바람직하게 약 0.5"인 디스크 패드에 통합되어 있다. 패드는 일회용 패드로서 신체 천공과 관련하여 사용되도록 특별히 디자인되었다.
상기 실시예에서, VEGF는 라텍스 또는 수용성 용액에 있는 바디 페인트를 통해 경피적으로(trans-dermally) 투여될 수 있다. AVEGF 페인트는 켈로이드 또는 흉터가 생기기 쉬운 피부 영역과 같은 환부에 환자가 직접 투여할 수 있다. 패치에 비해 장점은 치료가 타겟 영역에서 미리 정해진 농도 수준을 유지하기 위해 정규 투여량으로 타겟 영역에 용이하게 제한될 수 있다는 것이다. 비-타겟 영역을 겹치는 패치는 AVEGF를 비-타겟 영역에 방출하여 투여량 비용을 증가시키고, 결과적으로 전신 효과(sytemic effects)도 가져온다. 패치는 또한 농도가 떨어질 때 전달 속도도 감소한다. 라텍스 또는 다른 지질, 오일, 또는 비-수용성 화합물과 같은 어크루시브 페인트(occlusive paint)는 농도 수준이 낮아지면 벗겨내어 재도포할 수 있다.
일 실시예에서, 프랙셔널 어브라티브 트리트먼트(fractional ablative treatment), 마이크로-니들링 등의 조합을 포함하여 피부 침투를 증가 또는 활성화하는 국소적 및 기계적 방법은 다공성 조직 표면을 제공하여 AVEGF의 침투를 향상시킬 수 있다.
일 실시예에서, 방법들 및 시스템들은 레이저 또는 다른 방법으로 각질층을 얇게 하거나 제거하여 AVEGF 용액의 침투를 향상시킨다. 피부 박리(dermabrasion), RF 표면 절제(RF surface ablation), 플라즈마 리서피싱(plasma resurfacing), 레이저 마이크로필(laser micropeel), 프랙셔널 레이저 절제(fractional laser ablation).
RF 사용 또는 미사용 하면서 마이크로-니들링과 같은 장치와 함께, 레이저 마이크로필 또는 진피 박리 후, 레이저-프랙션된 및 비-프랙션된 레이저를 사용하여 초음파와, 열과 침투를 향상시켰다.
항- VEGF 화합물의 느리고, 서방성, 또는 지속적인 방출(slow, sustained or timed release)을 보장하는 방법 및 장치
비제한적 예로서, 항-VEGF 함유 화합물은 히알루론산 필러(Hyaluronic Acid filler), 콜라겐, 엘라스틴, 데코린, 베르시칸(verisican), 콘드로이틴 설페이트, 헤파린 설페이트, 프로테오글리칸과 같은 프로테오글리칸들, 엘라스틴, 피브릴린(fibrillin), 피불린(fibulin)(첨부된 포기된 필러 특허를 의미함), 콜라겐(모든 유형) 등과 같은 필러들과 결합함으로써, 필러 등으로 사용된다.
일 실시예에서, 항-VEGF 화합물의 서방성-방출은 이에 제한되지 않지만 다음을 포함하여 제공된다: 캐리어 분자; 세포외 매트릭스 분자; 합성 화합물 및 기타.
일 실시예에서, 항-VEGF 화합물의 서방성 또는 지속적 방출은 알부민 및 유사한 캐리어 단백질을 포함하여 제공된다. 일 실시예에서, 항-VEGF 화합물의 서방성 또는 지속적 방출은 적어도 하나의 코르티코스테로이드, 하이드로퀴논, 및 다른 약물과 함께 기재된 AVEGF를 포함한다.
타겟 영역을 모니터링하는 센서를 이용하는 방법 및 장치
일 실시예에서, 도포할 AVEGF의 양을 결정하기 위한 알고리즘 및 AVEGF가 보다 효율적인 용도를 제공할 수 있는 기간 동안 및 농도 또는 수준으로 도포되도록 AVEGF를 도포하기 위한 수단이 기재되어 있다.
일 실시예에서, 산소 센서는 타겟 조직에서 산소 수준을 모니터링하는 데 사용되며, 알고리즘은 산소 수준을 이용하여 조직으로의 혈액 관류(perfusion)를 결정하고 혈관 신생이 제어되도록 AVEGF의 도포를 조정한다. 근적외선 분광법은 피부 표면 적용을 위해 비침습적으로 조직 산소 수준을 측정하는 데 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 광섬유는 심부 손상, 질환, 종양, 또는 혈관 신생이 모니터링되는 그러한 타겟 영역을 모니터링 하는 데 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 맥박 산소 측정기는 맥박 산소 측정기를 어레이에서 분배함으로써 확장된 영역에 걸쳐 조직의 산소 수준을 결정하는 데 사용될 수 있다. 검출기 어레이와 겹치는 적색 및 적외선을 활용하는 맥박 산소 측정기 어레이를 사용할 수 있다. 광 또는 신호 어레이는 LED 어레이, 광섬유에 연결된 광원 또는 홀로그램 렌즈일 수 있다. 검출기는 고체 상태 검출기의 어레이 또는 광섬유 및 단일 또는 다중 검출기와 같은 집광기 어레이일 수 있다. 일 실시예에서, 마이크로 렌즈 어레이 또는 광섬유 어레이를 통해 결합된 적색 및 적외선 소스와 타겟 조직을 통해 반사 또는 통과하고, 빛을 수집하고 이를 통해 맥박 산소 측정 신호를 평균하는 검출기로 전송하는 광섬유의 어레이가 있다. 알고리즘은 도포되는 AVEGF의 양을 결정하고, AVEGF는 타겟 영역의 혈액 공급을 제공하는 조직의 영역에 도포된다.
일 실시예에서, 칼슘, 옥살산, 아스코르브산, 일산화탄소와 같은 환원제는 혈관신생(angiogenesis)에 유익하지 않은 수준 또는 혈관신생을 늦추는 수준으로 타겟 조직의 산소 수준을 낮추기 위해 사용될 수 있다. CO의 경우, 100ppm 미만, 대부분의 경우 35ppm 미만의 용액으로 타겟 조직에 직접 도포되면 카르복시 헤모글로빈이 형성되어 타겟 조직에서 O2를 낮추거나 방지하거나 혈관신생 또는 조직 성장을 방지할 수 있다. CO-산소 측정기(CO-oximeter)를 맥박 산소 측정기와 함께 사용하여 타겟 영역의 혈관신생, 흉터 발생, 켈로이드 또는 종양을 줄이기에 충분한 카르복시 헤모글로빈의 농도를 결정할 수 있다. CO는 35ppm 미만의 작은 마이크로-농도가 타겟 영역에 국한될 것이므로 신체에서 쉽게 제거된다. 본 발명자는 질병을 치료하기 위해 국소 마이크로-농도의 CO를 사용하지 않음을 발견했다. 1시간 동안 26ppm 수준, 8시간 동안 9ppm 수준은 안전한 것으로 간주된다. CO 수준은 적용 부위 외부에서 급격히 떨어지므로 간헐적인 적용은 미리 정해진 안전한 시간 동안 주변 조직에서 안전하게 떨어지는 수준에서 매우 국소적인 부위의 혈관신생, 신경생성, 켈로이드 형성, 종양 성장을 멈출 수 있다. 따라서, CO는 매우 낮은 농도로 생성될 수 있으며, 보툴리누스 중독 독소, 보톡스와 유사한 국소 영역에서 안전하게 사용할 수 있다. 매우 독성이 강한 독인 보톡스(Botox)는 매우 작은 국소 농도로 국소적으로 사용될 수 있다.
일 실시예에서, CO, O2 또는 흉터, 켈로이드, 혈관신생의 다른 지표를 모니터링하고, 약물의 수준을 결정하고, 약물을 투여하기 위한 장치는 벨트에 착용하거나 환자에게 부착하여 장치가 미리 결정된 기간 동안 미리 결정된 농도의 AVEGF, AVEGF의 화합물 또는 기타 항 혈관신생 용액을 효율적으로 도포할 수 있다.
일 실시예에서, 센서는 무선으로 모니터링될 수 있다.
특히 줄기세포 자극 혈관신생을 예방하기 위한, 줄기세포 치료, 성장 인자, 및 혈소판이 풍부한 혈장( PRP , platelet-rich plasma)의 조합.
일 실시예에서, 방법 및 시스템은 혈관신생을 제어하기 위한 줄기세포 치료 및 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)과 함께 AVEGF의 효과를 제공하고 있다. 일 실시예에 있어, 방법 및 장치는 다중 니들 인젝터, 정밀 인젝터, 공기 인젝터를 사용하여 AVEGF를 직접 투여한다.
일 실시예에서, AVEGF가 혈관신생에 원하는 수준으로 영향을 미칠 농도로 PRP에 첨가되는 장치 및 시스템이 제공된다. 손상된 조직에 PRP를 적용하면 조직 성장 인자가 준비된 성장 주사에 더 집중되어 있기 때문에 새롭고 건강한 세포의 신체 성장을 자극하고 치유를 촉진하지만 PRP는 선택적이지 않으며 혈관신생을 원치 않는 수준으로 촉진하여 장기간 발적과 흉터를 만들 수 있다. 이 장치에는 환자의 PRP에 추가되고 안정된 미리 결정된 양의 AVEGF가 포함되어 있다. 이 장치에는 AVEGF를 폐쇄 멸균 방식으로 PRP에 추가하는 수단이 포함되어 있어, 손상되거나 치료된 조직에 안전하게 적용하거나 주입할 수 있다.
일 실시예에서, VEGF를 PRP에 첨가하기 위한 장치는 미리 결정된 양의 AVEGF를 포함하는 멸균 키트일 것이다. 다른 실시예에서 키트는 오토클레이브, 담금 또는 다른 방법에 의해 멸균될 수 있고, 미리 결정된 양의 AVEGF를 첨가하기 위한 수단을 포함한다. 일 실시예에서, PRP는 조직에 주사하기 위한 수단으로 분리되며, 이러한 수단은 미리 결정된 양의 AVEGF를 포함한다.
마이크로 캡슐화 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 AVEGF 용액의 방출제어 약물전달(Controlled release drug delivery)을 위한 방법 및 장치가 제공된다.
일 실시예에서, 기재된 AVEGF 화합물은 광, 레이저, 초음파에 의해 촉발될 수 있는 리포솜에 캡슐화될 수 있거나 AVEGF를 시간에 따라 붕괴시킬 수 있다. 대안적으로, 기재된 AVEGF 화합물은 폴리머 캐리어에 마이크로 캡슐화될 수 있고, 이어서 타겟 조직에 주입될 수 있다. 이 실시예에서, AVEGF는 마이크로 캡슐화된 AVEGF를 방출하기에 충분한 수준으로 초음파를 적용함으로써 방출될 수 있다. 일 실시예에서, 초음파는 고강도 집속형 초음파 변환기(high intensity focused ultrasonic transducer, HIFU)에 의해 분할 패턴(fractional pattern)으로 적용될 수 있어 AVEGF의 일부를 방출할 수 있고, 후속 치료는 타겟 영역에서 부분적으로 어레이, 예를 들어, 타겟 영역의 미리 결정된 백분율을 구성하는 치료된 영역의 그리드를 치료함으로써, 미리 정해진 간격으로 AVEGF를 비침습적으로 방출할 수 있다.
일 실시예에서, 폴리머 마이크로캡슐 캐리어에 마이크로캡슐화되고, 타겟 조직에 주입되는 AVEGF 함유 화합물을 사용하여, 미리 정해진 간격으로 대상을 치료하는 비침습적 방법이 기재되어 있다. 일 실시예에서, AVEGF는 마이크로캡슐화된 AVEGF를 방출하기에 충분한 수준으로 초음파를 적용함으로써 방출되며 초음파는 AVEGF의 일부를 방출하기 위해 고강도 집속형 초음파 변환기에 의해 분할 패턴(fractional pattern)으로 적용될 수 있으며, 후속 치료는 AVEGF를 미리 정해진 간격으로 비침습적으로 방출할 수 있다.
또한, AVEGF의 제어 방출을 위한 AVEGF 용액의 마이크로-캡슐화 및 나노-캡슐화를 위한 콜로이드 또는 폴리머 캡슐의 용도 및 마이크로-캡슐화된 AVEGF 용액을 투여하기 위한 인젝터가 기재되어 있다.
광열적으로 (Photo-thermally) 촉발된 전달
일 실시예에서, 다양한 무기 나노입자를 사용하여 본원에 기재된 항-VEGF 화합물의 전달을 광열적으로 촉발하는 방법이 기재되어 있다. 본원에서 사용된 대로, 나노입자는 일반적으로 최소 1차원에서 1nm에서 수백 나노미터의 크기 범위의 입자를 의미하는 것이다. 본원에 기재된 나노입자는 항-VEGF 화합물과 함께 사용하거나 운반하도록 디자인되었다. 일 실시예에서, 나노입자는 원하는 광열 특성을 가진 금, 은, 및 산화철을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 혈관신생의 억제를 매개하기 위해, 금 및 은 나노입자를 포함하는 항-VEGF 화합물이 기재되어 있다. 일 실시예에서, 광 또는 전파 활성화로 혈관신생 억제제의 방출을 광열적으로 제어하기 위한 금 나노입자를 포함하는 항-VEGF 화합물이 기재되어 있다.
일 실시예에서, 생체 내(in vivo ) 혈관신생 정지를 강화하기 위해 가시 레이저 조사와 조합될 수 있는 항-혈관신생 펩티드와 결합된 금 나노입자와 같은 금속 나노입자가 기재되어 있다. 금 나노입자에 결합된 녹색 레이저의 조합은 혈관을 정밀하게 소작할(cauterize) 수 있는 높은 국소 온도를 달성할 수 있으며, 항-VEGF의 경피 도포와 같은 VEGF 경로 억제와 결합하면 FLT-1 발현을 감소시킬 수 있다.
일 실시예에서, 레이저 광으로 전달을 광열적으로 촉발하는 방법이 기재되어 있다. 비제한적인 일 실시예에서, 532nm 레이저는 항-혈관신생 펩티드와 결합된 금 나노입자와 함께 사용될 수 있다. 레이저가 장기간 저 강도 노출에 대해 온도를 현저하게 더 높이 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 이것은 활성을 증가시키고 동시에 혈관을 응고시키는 효과가 있다. 다른 실시예에서, 본원에 기재된 다른 나노입자와의 RF 또는 광 상호작용이 기재되어 있다. 이것은 가열에 의해 활성을 향상시키거나 열충격 또는 펄스 에너지로 나노입자로부터 결합된 항-혈관신생 화합물을 방출하는 것으로 나타났다.
항- VEGF 내장된 임플란트의 방법 및 장치
일 실시예에서, AVEGF는 신체용 임플란트 표면에 통합되어 위에서 설명한 AVEGF의 장점을 내부 수술 부위에서 천천히 방출할 수 있다. 예를 들어, 구형구축(capsular contracture)을 방지하기 위해 완만한 방출 폴리머 또는 지질 필름에 본원에 기재된 AVEGF 화합물이 표면 위에 통합되어 있는 실리콘 가슴 임플란트가 기재되어 있다. 임플란트는 히알루론산(HA) 또는 기타 미디어에 미리 정해진 AVEGF 농도를 함유하는 생체적합층으로 디자인되었다.
일 실시예에서, AVEGF는 턱 임플란트, 얼굴 임플란트와 같은 수술용 임플란트 표면에 통합되어 흉터 형성을 예방하고 감소시킨다. 임플란트는 히알루론산 또는 다른 미디어에 미리 정해진 AVEGF 농도를 함유하는 생체적합층으로 디자인되었다.
일 실시예에서, 본원에 기재된 AVEGF 화합물로 포화된 봉합사가 기재되어 있으며, 봉합 바늘 부위의 염증 및 혈관신생의 진전을 완화(remediate)하여 흉터 형성을 감소시킨다.
일 실시예에서, AVEGF는 재발협착증을 예방하기 위해, 스텐트에 통합되어 있는 반면, 스텐트는 재발협착증을 예방하기에 충분한 기간 동안 방출되는 항 VEGF를 함유하는 폴리머 유사 화합물로 코팅되어 있다.
제트 인젝터 , 마이크로니들 인젝터 어레이를 포함한 바늘, 원자화된 분무기와 같은 장치
AVEGF를 미리 정해진 깊이에서 타겟 조직 안으로 전달하도록 구성된 장치. 더 낮은 농도의 AVEGF는 조직에서 농도 구배를 통한 이동보다는 관심 영역에 직접 적용할 경우, 사용될 수 있다. 일 실시예에서, AVEGF는 미리 정해진 영역 및 미리 정해진 깊이의 범위에 걸쳐서 마이크로 니들에 의해 도포되며, 상기 영역은 대부분 타겟 조직의 영역과 일치하고, 깊이의 범위는 대부분 타겟 조직의 전체 깊이를 통하여 연장되어, 이에 따라 타겟 조직은 흉터나 켈로이드 형성되기 쉬운 영역이다.
항-VEGF 용액이 켈로이드가 발생하기 쉬운 영역 또는 수술 흉터 같은 타겟 영역으로 완전히 분산되도록 간격이 떨어져 있는 다중 니들을 가진 장치.
치료되는 다른 염증성 피부 질병
전술한 전달 메커니즘은 상기 기재된 것과 같은 다양한 피부 질환뿐만 아니라 다음의 상이하고 비제한적인 염증성 피부 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 다음의 각 질병/질환은 주로 염증이거나 적어도 부분적으로 질병/질환의 증상을 유발하는 염증이 있다. 따라서, 본원에 개시된 시스템, 장치, 및 방법은 다음 질병/질환을 치료하는 데 적합할 것이다:
여드름 모양의 발진( Acneiform eruptions). 일 실시예에서, 모발피지샘(pilosebaceous) 유닛의 변화에 의해 유발되는 여드름 모양의 발진을 치료하기 위한 시스템, 장치, 및 방법이 제공된다.
자가염증 증후군( Autoinflammatory syndromes). 일 실시예에서, 자가염증 증후군을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 자가염증 증후군은 심한 염증성 피부 병변과 주기적인 발열을 특징으로 하는 유전적 장애 그룹이다.
만성 수포(Chronic Blistering). 일 실시예에서, 만성적인 수포를 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 만성 수포성 피부 질환은 장기간 경로를 가지고 있으며 소수포(vesicle)과 폐기포(bullae)가 있다.
점막(Mucous Membranes). 일 실시예에서, 눈, 코, 입, 생식기, 및 항문의 습윤 라이닝(moist linings) 질환을 포함하는 점막 질환(conditions)을 치료하기 위한 시스템, 장치, 및 방법이 제공된다.
샘(Glands). 일 실시예에서, 피부, 모발, 손톱, 및 털세움근(arrector pili muscles)의 샘에 영향을 미치는 피부 부속기관(skin appendages)의 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치, 및 방법이 제공된다.
피하 지방(Subcutaneous fat). 일 실시예에서, 피하 지방 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 피하 지방 질환은 진피와 기저 근막(underlying　fascia) 사이에 있는 지방 조직층에 영향을 미치는 질환이다.
선천성 기형(Congenital Anomalies). 일 실시예에서, 선천성 기형을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 피부 선천성 기형은 인체의 형태를 형성하는 생물학적 과정인 잘못된 형태생성(morphogenesis)로 인해 발생하는 다양한 장애 그룹이다.
결합 조직 질병(Connective Tissue Diseases). 일 실시예에서, 결합 조직 질병을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 결합 조직 질병은 콜라겐 또는 기저 물질(ground substance)을 타겟으로 하거나 영향을 미치는 일련의 복잡한 자가면역 반응에 의해 유발된다.
피부 섬유질 및 탄성 조직(Dermal Fibrous and Elastic Tissue). 일 실시예에서, 피부 섬유질 및 탄성 조직의 이상을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 진피 섬유 및 탄력 조직의 이상은 콜라겐 합성 또는 분해 조절의 문제로 인해 발생한다.
진피 및 피하 성장(Dermal and Subcutaneous Growths). 일 실시예에서, 진피 및 피하 성장을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 진피 및 피하 성장은 (1) 진피 또는 피하 조직의 세포 성분의 반응성 또는 신생물적(neoplastic) 증식, 또는 (2) 진피에 침입하거나 비정상적으로 존재하는 신생물(neoplasms)로 인해 발생한다.
피부염(Dermatitis). 일 실시예에서, 다양한 유형의 피부염을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 피부염은 소아기 육아종성 입주위 피부염(childhood granulomatous periorificial dermatitis, CGPD) 및 본태성 피부염(Essential dermatitis)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 "피부 염증"의 일반적인 용어이다. 또한, 이 정의에는 아토피성 피부염이 포함되며, 이는 음식 및 흡입 물질에 대한 알레르기가 발생하는 유전적 경향과 관련된 만성 피부염으로 정의된다. 아토피성 피부염의 비제한적인 예는 아토피성 습진, 파종성 신경 피부염(disseminated neurodermatitis), 굴곡성 습진(flexural eczema), 유아성 습진(infantile eczema), 가려움증 체질(prurigo diathsique)을 포함한다. 또한 이 정의에는 피부와 접촉하는 특정 물질로 인한 피부염으로 정의되는 접촉 피부염이 포함된다.
습진(Eczema). 일 실시예에서, 습진을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 습진은 해면성 피부염(spongiotic　dermatitis)으로 시작하여 태선화 단계(lichenified　stage)로 진행될 수 있는 광범위한 질환을 말한다.
농포성 피부염(Pustular dermatitis). 일 실시예에서, 농포성 피부염을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 농포성 피부염은 농포성 병변이 있는 피부의 염증이다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 호산구성 농포성 모낭염(Eosinophilic pustular folliculitis)(오후지병(Ofuji's disease), 무균 호산구성 농포증(sterile eosinophilic pustulosis)); 반응성 관절염(Reactive arthritis)(이전에는 라이터 증후군(Reiter's syndrome)으로 알려짐); 및 각질하 농포성 피부염(Subcorneal pustular dermatosis)(스네돈-윌킨슨 피부병(Sneddon-Wilkinson disease)).
지루성 피부염(Seborrheic Dermatitis). 일 실시예에서, 지루성 피부염을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 지루성 피부염은 홍반성 기저부에서 스케일링하는 것(scaling)을 특징으로 하는 만성 표재성 염증성 질환이다.
색소 장애(Pigmentation Disturbances). 일 실시예에서, 인간 색소 침착의 장애를 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 손실 또는 감소와 같은 인간 색소 침착의 장애는 멜라닌 세포의 손실 또는 멜라닌을 생성하거나 멜라노좀을 올바르게 운반하는 멜라닌 세포의 장애와 관련이 있을 수 있다.
약물 발진(Drug Eruptions). 일 실시예에서, 피부 증후와 함께 나타나는 약물 부작용으로 정의되는 약물 발진을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 생물학적 제제 및 사이토카인에 대한 부작용; 화학 요법으로 유발된 선단 홍반(acral erythema)(손발바닥 홍반성 감각이상 증후군(palmoplantar erythrodysesthesia syndrome)) 및 과다 색소 침착; 약물 유발 여드름, 혈관부종, 치은증식증(gingival hyperplasia), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 손톱 변화, 색소 침착 및 기타; 주사 부위 반응; 비타민 K 반응; 및 와파린 괴사(Warfarin necrosis)
내분비 질환(Endocrine Conditions). 일 실시예에서, 내분비 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공되며, 이는 피부가 여러 방식으로 내분비 시스템과 상호 작용할 때 종종 피부 소견(finding)과 함께 나타난다.
호산구성 피부 질환(Eosinophilic Cutaneous Conditions). 일 실시예에서, 염증성 침윤물(inflammatory infiltrate)에서 호산구(eosinophils)의 존재 또는 호산구 탈과립(eosinophil　degranulation)의 증거에 의해 조직학적으로 특징되어지는 매우 다양한 질병을 포함하는 호산구성 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
표피 모반(Epidermal nevi), 신생물(neoplasms), 및 낭종(cysts). 일 실시예에서, 피부의 표피층으로부터 발생하는 피부 병변인 표피 모반, 신생물 및 낭종을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
홍반( Erythemas ). 일 실시예에서, 블랜처블 홍반(blanchable　redness)이 있는 반응성 피부 질환인 홍반을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
유전 피부증 ( Genodermatoses ). 일 실시예에서, 종종 염색체, 단일 유전자, 다유전자의 세 가지 범주로 분류하는 유전적 피부 질환인 유전 피부증을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
감염 관련된(Infection-Related). 일 실시예에서, 박테리아, 진균, 효모, 바이러스, 또는 기생충에 의해 유발될 수 있는 감염 관련 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
박테리아 관련된(Bacterium-Related). 일 실시예에서, 종종 일반화된 전신 과정 또는 단순히 분리된 표면 감염의 표시일 수 있는 뚜렷한 형태학적 특징을 갖는 박테리아 관련 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
마이코박테리움 관련된(Mycobacterium-Related). 일 실시예에서, 마이코박테리움 감염에 의해 유발되는 마이코박테리움-관련 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
진균증 관련된(Mycosis-Related). 일 실시예에서, 진균 또는 효모에 의해 유발되고, 피부, 모발 또는 손톱의 표면(superficial) 및 심부 감염(deep infection)으로 존재할 수 있는 진균증 관련 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
기생체 감염( Parastic infestations), 쏘임 및 물림(Stings and bites). 일 실시예에서, 다음 문(phyla)을 포함하는 다양한 형태의 동물 및 곤충에 속하는 여러 그룹의 유기체에 의해 유발된 인간에서의 기생체 감염, 쏘임, 및 물림을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다: 환형동물문(Annelida), 절지동물문(Arthropoda), 태형동물문(Bryozoa), 모악동물문(Chordata), 자포동물문(Cnidaria), 남세균(Cyanobacteria), 극피동물문(Echinodermata), 원형동물문(Nemathelminthes), 편형동물문(Platyhelminthes), 및 원생동물(Protozoa).
바이러스 관련된(Virus-related). 일 실시예에서, 둘 다 필수 세포 내 기생충인 두 가지 주요 바이러스 그룹(DNA 및 RNA 유형)에 의해 유발되는, 바이러스 관련 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
태선모양 발진(Lichenoid eruptions). 일 실시예에서, 피부, 점막, 손톱, 및 모발에 영향을 미치는 독특하고 일반적인 염증성 편평 태선(lichen planus)과 관련된 피부병인 태선모양 발진을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
림프계 관련된(Lymphoid-Related). 일 실시예에서, 피부 내의 림프구 세포의 집합을 특징으로 하는 장애의 그룹인 림프계 관련 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
멜라닌 세포 모반 및 신생물(Melanocytic nevi and neoplasms). 일 실시예에서, (1) 멜라닌 세포, 또는 (2) 수지상 과정(dendritic processes)이 결여된 멜라닌 세포의 형태인 모반 세포의 증식에 의해 유발되는 멜라닌 세포 모반 및 신생물을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
악성 흑색종(Melanoma). 일 실시예에서, 멜라닌 세포(melanocyte)의 악성 증식 및 가장 공격적인 유형의 피부암인 흑색종을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
단핵구- 및 대식구-관련( Monocyte - and macrophage-relate). 일 실시예에서 단핵구 또는 대식세포에 의한 피부 침윤에 의해 조직학적으로 특징되어지고, 종종 육아종성 질병(granulomatous disease), 조직구 증식증(histiocytoses), 및 사르코이드증(sarcoidosis)을 포함하여 다양한 카테고리로 분류되는, 단핵구 및 대식세포 관련 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
점액증(Mucinoses). 일 실시예에서, 비정상적으로 다량의 뮤코폴리사카라이드(mucopolysaccharides)를 생성하는 진피 섬유아세포(dermal　fibroblasts)에 의해 유발되는 질환의 그룹으로 분류되는 점액증을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
신경피부질환( Neurocutaneous ). 일 실시예에서, 유기 신경계 질병으로 인해 발생하거나 병인에서 정신병적인 신경 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
비감염성 면역결핍-관련된(Noninfectious immunodeficiency-related). 일 실시예에서, T-세포 또는 B-세포 기능 장애에 의해 유발되는 비감염성 면역결핍 관련 피부 질환(noninfectious immunodeficiency-related cutaneous conditions)을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
영양 관련된(Nutrition-related). 일 실시예에서, 부적절하거나 불충분한 식이로 인한 영양실조(malnutrition)에 의해 유발되는, 영양-관련 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 비 제한적인 예는 다음을 포함한다: 비오틴 결핍; 카로텐 혈증(Carotenemia); 필수 지방산 결핍; 엽산(Folic acid) 결핍; 비타민A 과잉증(Hypervitaminosis A); 비타민 A 결핍증(Hypovitaminosis A)(섬피층(phrynoderma)); 철분 결핍; 단백열량부족증(Kwashiorkor); 리코펜혈증(Lycopenemia); 단풍나무시럽뇨병(Maple syrup urine disease); 소모증(marasmus); 나이아신 결핍(펠라그라, 비타민 B3 결핍); 셀레늄 결핍; 비타민 B1 결핍(베리 베리, 티아민 결핍); 비타민 B12 결핍(시아노코발라민(cyanocobalamin) 결핍); 비타민 B2 결핍(아리보플라비노증(ariboflavinosis, 리보플라빈 결핍); 비타민 B6 결핍(피리독신 결핍); 비타민 B6 과잉(피리독신 과잉); 비타민 C 결핍(괴혈병); 비타민 K 결핍; 및 아연 결핍.
구진인설성 각질과다 ( Papulosquamous hyperkeratotic ). 일 실시예에서, 각질층(stratum corneum)이 두꺼워짐에 따라 유발되는 구진(papules) 및 스케일을 가진 구진인설성 각질과다 피부 질환(papulosquamous hyperkeratotic　cutaneous conditions)을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
손발바닥 각화증(Palmoplantar keratodermas). 일 실시예에서, 손바닥과 발바닥 피부의 과각화증이 있는 유전적 및 후천적인 각화증의 다양한 그룹인, 손발바닥 각화증의 치료 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
임신-관련된(Pregnancy-related). 일 실시예에서, 임신 중 관찰된 피부 변화 그룹인 임신 관련 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
소양성 ( Pruritic ). 일 실시예에서, 일반적으로 가려움증으로 알려진 소양증(pruritus)을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 이 질환은 피부에만 있는 감각이며 많은 피부 질환의 특징이다.
건선 (Psoriasis). 일 실시예에서, 외접, 홍반, 건조, 스케일링 플라크를 특징으로 하는 피부의 흔하고 만성적이며 재발하는 염증성 질환인 건선을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
반응성 호중구성 (Reactive neutrophilic). 일 실시예에서, 반응성 호중구 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 이러한 질환은 호중구에 의해 매개되는 질병의 스펙트럼을 구성하며, 일반적으로 염증성장질환 및 혈액암과 같은 기저질환과 관련된다.
난치성 손발바닥 발진(Recalcitrant palmoplantar eruptions). 일 실시예에서, 치료하기 어려운 손바닥 및 발바닥의 피부 질환인 난치성 손발바닥 발진을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
대사 오류로부터 기인한(Resulting from errors in metabolism). 일 실시예에서, 이에 제한되지 않지만 아미노산, 탄수화물, 및 지질을 포함하는 다양한 세포 구성성분의 축적 또는 결핍으로 이어지는 효소적 결함(enzymatic　defects)으로 인해 발생하는 대사 오류로 기인한 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공되며,
물리적 인자로부터 기인한(Resulting from physical factors). 일 실시예에서, 이에 제한되지 않지만 고온 및 저온, 마찰, 및 습기를 포함하는 여러 원인으로 인해 발생하는 물리적 인자로 기인한 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 찰과상; 캘러스(굳은살(callosity), 티눈(clavus), 발가락에 생긴 티눈(corn), 굳은살(heloma), 굳은 티눈(heloma durum), 물렁 티눈(heloma molle), 난치성 발바닥 과각화증(intractable plantar keratosis), 각화과다증(tyloma)); 마찰 물집(Friction blister); 동상(Frostbite); 유두 자극 피부염(Jogger's nipple); 광피부노화(Photoaging)(일사성피부염(dermatoheliosis)); 일광화상(Sunburn); 열 화상(Thermal burn); 잔디발(Turf toe); 및 레슬러선수귀(Wrestler's ear)(양배추귀(cauliflower ear), 외상성 귓바퀴혈종(traumatic auricular hematoma)).
전리 방사선-유도된(Ionizing radiation-induced). 일 실시예에서, 전리 방사선-유도된 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 비 제한적인 예는 암과 같은 방사선 요법에 대한 노출로 기인한 질환을 포함한다.
우르티카리아 및 혈관부종( Urticaria and angioedema ). 일 실시예에서, 피부의 단단하고 상승된 부종인 팽진(wheals)의 출현을 특징으로 하는 피부의 혈관 반응인 두드러기를 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다. 단독으로 또는 두드러기와 함께 발생할 수 있는 혈관 부종은 피하 조직, 복부 장기, 또는 상기도와 관련된 명확한 부종성 팽윤(edematous swelling)에 의하여 특징되어진다.
혈관-관련된(Vascular-related). 일 실시예에서, 진피의 혈액 또는 혈관, 또는 피하조직의 림프관의 기능 장애로 인한 혈관 관련 피부 질환을 치료하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 제공된다.
본 개시의 범위를 벗어나지 않고, 개시된 실시예에 대한 다양한 수정 및 변형이 가능한 것은 당 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본원에 개시된 상세한 명세 및 실행을 고려하면, 대안적 구현은 당 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 상세한 명세 및 실시예들은 단지 예시로서 고려되는 것으로 의도되며, 본 개시의 진정한 범위는 다음의 청구범위 및 그 균등물에 의해 표시된다.

Claims (32)

  1. 적어도 하나의 항-VEGF 함유 화합물의 치료적 유효량을 타켓 영역의 피부에 국소적으로 도포하여, 염증성 또는 혈관성 질환이 있는 신체의 타겟 영역에서 염증을 경피적으로 조절하는 단계를 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항-VEGF는 히알루론산, 비타민 C, 하이드로퀴논, 코르티코스테로이드, 트레티노인에서 선택되는 피부 질환 치료용 적어도 하나의 보조제와 배합되는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 항-VEGF 함유 화합물을 국소적으로 도포하는 단계는 경피 패치, 붕대(bandage), 페인트, 분무 스프레이(atomized spray), 또는 이들의 조합을 이용하여 수행되는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  4. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 항-VEGF 함유 화합물의 치료적 유효량을 국소적으로 도포하기 전에, 피부 표면에 영향을 미치도록 타겟 영역을 전처리하는 단계를 더 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서, 전처리하는 단계는 피부 찰상법(dermabrasion), 애브러티브 프랙셔널 리서피싱(ablative fractional resurfacing), 마이크로-니들링(micro-needling), 또는 이들의 조합을 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 항-VEGF 화합물을 타겟 영역의 피부에 국소적으로 도포하기 전에, 상기 항-VEGF 화합물은 지질-기반 나노캐리어, 또는 폴리머 캐리어에 캡슐화된, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, 적어도 하나의 항-VEGF 화합물의 서방성(sustained-release) 또는 지속적인 방출(time-release)을 유도하기 위해, 시간에 따라 광, 레이저, 초음파, 또는 붕괴에 의해 리포좀을 촉발(trigger)시키는 단계를 더 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  8. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 항-VEGF 함유 화합물을, 히알루론산, 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린 설페이트, 엘라스틴, 피브릴린(fibrillin), 피불린(fibulin)에서 선택되는 적어도 하나의 필러와 조합하는 단계를 더 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 적어도 하나의 항-VEGF 화합물을, 캐리어 분자, 세포외기질 분자(extra-cellular matrix molecule), 수용성 단백질, 합성 화합물, 또는 이들의 조합에서 선택되는 서방성(sustained-release) 또는 지속적인 방출(time-release) 화합물과 조합하는 단계를 더 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 수용성 단백질은 알부민 또는 프로테오글리칸을 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  11. 제1항에 있어서, 항-염증 스테로이드, 비-스테로이드성 항-염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), 또는 둘다를 타겟 영역에 투여하는 단계를 더 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 항-염증 스테로이드는 알클로메타손, 디플로라손, 플루오시노나이드, 프레드니카르베이트, 하이드로코르티손, 트람시놀론, 아세타니드, 베타메타손, 클로베타솔, 프로피오네이트(proprionate), 또는 이들의 조합을 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 NSAID는 디클로페낙 아세틸 살리실산, 이부프로펜, 나프록센 소디움을 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 항-VEGF 화합물은 VEGF 신호전달의 소분자 저해제를 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 항-VEGF 화합물은 베바시주맙(bevacizumab), 라니비주맙(ranibizumab), 페갑타닙(pegaptanib), 이마티닙(imatinib), 반데타닙(vandetanib), 소라페닙(sorafenib), 파조파닙(pazopanib), 발라타닙(valatanib), 베바시라닙(vevasiranib), 아플리버셉트(aflibercept), 에타네르셉트(etanercept), 스쿠알라민 락테이트(squalamine lactate), 에르롤티닙(erlotinib), 및 제피티닙(gefitinib)으로 구성된 그룹에서 선택되는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 염증성 또는 혈관성 질환은 주사(rosacea), 여드름(acne), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 약물 발진(drug eruptions), 건선(psoriasis), 지루성 피부염(seborrheic dermatitis), 결합조직 질환(connective tissue diseases), 자가면역질환(autoimmune disorders), 우르티카리아(urticaria) 또는 두드러기(hives), 광손상(photodamage), 노화(aging), 일광화상(sunburn), 피부 감염(skin infections), 방사선 피부염(radiation dermatitis), 전리 방사선에 노출된 피부(skin exposed to ionizing radiation), 화염상 모반(port-wine stain birthmarks), 혈관종(hemangiomas), 체리 혈관종(cherry angiomas), 거미상 모반(nevus araneuses), 급성 또는 만성 상처(acute or chronic wounds), 광손상(photodamage), 노화(aging), 일광화상(sunburn), 피부 감염(skin infections), 방사선 피부염(radiation dermatitis), 및 전리 방사선에 노출된 피부(skin exposed to ionizing radiation)에서 선택되는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료 방법.
  17. 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치로서,
    상기 장치는 적어도 하나의 항-VEGF 함유 화합물의 치료적 유효량을 타겟 영역의 피부에 경피적으로 도포하도록 구성되고, 상기 적어도 하나의 항-VEGF 함유 화합물의 치료적 유효량은 상기 타겟 영역에서 염증을 조절하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  18. 제17항에 있어서, 상기 장치는 경피 패치, 붕대, 페인트, 분무 스프레이, 또는 이들의 조합을 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  19. 제18항에 있어서, 상기 항-VEGF는 히알루론산, 비타민 C, 하이드로퀴논, 코르티코스테로이드, 트레티노인에서 선택되는 피부 질환 치료용 적어도 하나의 보조제와 배합되는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 패치가 피부 상에 위치한 동안 제제를 보호하는 최외층;
    상기 항-VEGF 화합물을 포함하는 멤브레인으로, 상기 멤브레인은 상기 패치의 외부로부터 상기 피부 안으로 약물 방출 속도를 조절하도록 구성되는, 멤브레인;
    상기 피부와 접족하는 층에 위치하고 상기 패치를 상기 피부에 접착시키는 접착제;를 포함하는 경피 패치인, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  21. 제20항에 있어서, 상기 멤브레인은 피부에 가장 가까운 일면 상의 속도-조절 물질 및 상기 피부의 반대쪽 상의 불침투성의 백킹(backing)을 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  22. 제20항에 있어서, 외부보호층을 제공하기 위해서 겹쳐진 테이프(overlaminate tape)를 더 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  23. 제20항에 있어서, 저장 중에 피부-접촉 접착제를 보호하고 상기 패치의 적용 전에 제거되는 릴리스 라이너(release liner)를 더 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  24. 제18항에 있어서, 상기 항-VEGF 화합물과 혼합된 접착성 물질의 매트릭스를 포함하는 적어도 하나의 약학적 활성층을 포함하는 경피 패치인, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  25. 제24항에 있어서, 다른 약학적 활성층의 분리 방출을 위해 각각의 활성층을 분리하는 멤브레인을 갖는 적어도 2개의 분리된 약학적 활성층의 다중 라미네이트를 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  26. 제25항에 있어서, 상기 적어도 2개의 분리된 약학적 활성층은 동일 또는 다른 매트릭스를 포함하는, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  27. 제26항에 있어서, 상기 2개의 분리된 약학적 활성층은 다음의 방식 중 적어도 하나에서 다른, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치:
    다른 항-VEGF 화합물을 가짐;
    다른 항-VEGF 농도;
    다른 화합물과 혼합됨; 또는
    다른 염증성 또는 혈관성 질환을 치료함.
  28. 제18항에 있어서, 피부와 직접 접촉하는 반고체 약물 함유 폴리머 매트릭스에 위치한 항-VEGF 함유 화합물을 유지하기 위한 적어도 하나의 폴리머 저장소(polymer reservoir)를 포함하며, 상기 피부에 접착하기 위한 매트릭스 주위의 접착 고리를 가지는 경피 패치인, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  29. 제18항에 있어서,
    공기 및 수증기는 투과하지만, 액체 또는 박테리아는 투과하지 않는 외층;
    상기 항-VEGF를 함유하고 치료 영역으로 조절되도록 구성된 타겟 영역과 접촉하는 접촉층; 및
    상기 피부에 붕대를 접착하기 위한 상기 접촉층을 둘러싸는 접착제를 포함하는 붕대인, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  30. 제29항에 있어서, 젤 또는 연고 형태의 미리 정해진 농도의 항-VEGF를 함유하는 붕대 스트립(bandage strip)인, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  31. 제29항에 있어서, 상기 붕대는 상기 붕대 상에 미리 절단되거나 천공된 크기 및 모양을 갖는 시트 또는 롤 형태인, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
  32. 제29항에 있어서, 상기 붕대는 미리 절단되거나 천공되지 않았으나, 최종 사용자에 의해 원하는 모양 및 크기로 절단될 수 있는 시트 또는 롤 형태인, 염증성 또는 혈관성 질환 치료용 장치.
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