CN113286579A - 应用抗vegf化合物和使用这类化合物治疗皮肤病的系统、装置和方法 - Google Patents

应用抗vegf化合物和使用这类化合物治疗皮肤病的系统、装置和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113286579A
CN113286579A CN201980068297.6A CN201980068297A CN113286579A CN 113286579 A CN113286579 A CN 113286579A CN 201980068297 A CN201980068297 A CN 201980068297A CN 113286579 A CN113286579 A CN 113286579A
Authority
CN
China
Prior art keywords
skin
vegf
treating
inflammatory
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980068297.6A
Other languages
English (en)
Inventor
埃里克·F·伯恩斯坦
兰达·范
戴尔·科普
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dai ErKepu
Lan DaFan
Ai LikeFBoensitan
Original Assignee
Dai ErKepu
Lan DaFan
Ai LikeFBoensitan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dai ErKepu, Lan DaFan, Ai LikeFBoensitan filed Critical Dai ErKepu
Publication of CN113286579A publication Critical patent/CN113286579A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

公开了一种通过在具有炎性或血管状况的身体目标区域中透皮调控炎症治疗炎性或血管状况的方法，其通过在目标区域的皮肤上局部施用包含治疗有效量的至少一种抗VEGF化合物来进行。还公开了一种装置，该装置可以包含用于治疗炎性或血管疾病的透皮贴剂、绷带、涂剂、雾化喷雾剂。所述装置被配置用于将治疗有效量的包含至少一种抗VEGF的化合物透皮施用至目标区域的皮肤，所述化合物调控目标区域中的炎症。

Description

应用抗VEGF化合物和使用这类化合物治疗皮肤病的系统、装 置和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2018年8月23日提交的临时申请号No.62/721,656的优先权权益(通过引用明确将该临时申请的全部内容并入本说明书)，为2017年9月11日提交的在审申请号15/700,992的部分继续申请，在审申请号15/700,992为2015年9月22日提交的申请号No.14/861,943(现在的美国专利9,757,452)的继续申请，申请号No.14/861,943为2014年4月24日提交的申请号No.14/261,198(现在的美国专利No.9,161,978)的分案，申请号No.14/261,198为2013年3月14日提交的申请号No.13/830,819(现在的美国专利No.8,747,852)的分案，申请号No.13/830,819要求享有2012年12月28日提交的临时申请61/746,778的优先权。
技术领域
一般而言，本公开涉及将抗血管内皮生长因子(抗VEGF)应用于皮肤用于治疗各种皮肤病的系统、装置和方法。本公开还涉及用于将所公开的化合物应用于皮肤的递送系统，包括包含抗VEGF的透皮贴剂和绷带，并且涉及使用它们治疗各种皮肤病的方法。
背景
抗血管内皮生长因子疗法，也称作“抗VEGF”疗法或抗VEGF药物，为阻断血管内皮生长因子的药物的应用。该应用在治疗某些癌症和年龄相关的黄斑变性中实施。它们可以包括单克隆抗体，例如贝伐珠单抗、抗体衍生物例如雷珠单抗(Lucentis)或抑制VEGF刺激的酪氨酸激酶的口服可利用的小分子：拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼和帕唑帕尼。这些疗法的一些靶向VEGF受体而不是VEGF。基于抗体的化合物和前三种口服可利用的化合物都已商业化，后两种(阿昔替尼和帕唑帕尼)在临床试验中。
贝伐珠单抗为抑制血管内皮生长因子(VEGF-A)的149-kD人源化单克隆抗体，血管内皮生长因子(VEGF-A)为刺激新生血管年龄相关的黄斑变性AMD的血管发生和血管生成的信号蛋白。尽管贝伐珠单抗受到FDA批准用于处理不同的癌症，但是自2005年5月以来，复合贝伐珠单抗被超出说明书范围用于眼科疾病(包括AMD)的治疗中。目前，除了众多其他较不常见的眼疾病外，贝伐珠单抗还成功地用于治疗糖尿病视网膜病变、视网膜中央静脉闭塞、新生血管性青光眼和早产儿视网膜病。
AVEGF和其他方式用于减缓或预防血管发生的应用可以在许多疾病和损伤中起关键作用，在所述疾病和损伤中过度血管发生可能具有不期望的效应，包括瘢痕形成、肿胀、瘢痕疙瘩、长时间发红和如下列出的许多其他状况。
所公开的用于治疗炎性皮肤病和其他皮肤病的系统、装置和方法旨在克服上文举出的问题中的一种或多种和/或现有技术的其他问题。
概述
在一个实施方案中，公开了通过向具有炎性状况或血管状况的身体目标区域的皮肤局部施用治疗有效量的至少一种包含抗VEGF的复合物，透皮调控该目标区域中的炎症，治疗炎性状况或血管状况的方法。
在另一个实施方案中，还公开了用于治疗炎性状况或血管状况的装置，例如透皮贴剂、绷带、涂剂、雾化喷雾器。该装置被配置用于向目标区域的皮肤透皮应用治疗有效量的至少一种包含抗VEGF的复合物，该复合物调控目标区域中的炎症。
除了上述讨论的主题之外，本公开还包括许多其他特征，例如在下文中解释的那些特征。上文描述和下文描述仅为示例性的。
附图简述
将附图并入本说明书并且附图构成本说明书的一部分。
图1A-1D显示了透皮贴剂的不同设计，包括基质(图1A)、储库(图1B)、多层(图1C)和药物在粘合剂中(图1D)的设计。
详细描述
定义：
如本说明书中所用，术语“受试者”意指任意哺乳动物，意指特别人，并且还可以称作例如个体或患者。
如本说明书中所用，“抗VEGF药剂”意指VEGF信号传导的抑制剂。抗VEGF药剂包括抗体(例如，贝伐珠单抗)、抗体片段(例如，抗体轻链(VL)、抗体重链(VH)、单链抗体(scFv)、F(ab’)2片段、Fab片段、Fd片段、Fv片段和单一结构域抗体片段(DAb)。可以例如通过化学或酶促处理完整或完全抗体或抗体链或通过重组方式)、融合蛋白、肽、核酸(例如，siRNA、shRNA)和其他小分子等得到片段，它们破坏VEGF(VEGF-A)与其受体(VEGFR-1/VEGFR-2)之间的相互作用。下文提供本公开涵盖的抗VEGF药剂的其他非限制性实例。
如本说明书中所用，术语“与…相邻”，例如在与新血管生长的部位相邻或接近处应用或注射抗VEGF的上下文中，意指接近(例如，距离血管生长的部位约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、1mm、2mm、3mm、4mm或5mm内)。
如本说明书中所用，可以互换使用的，用于剂量或量的术语“治疗有效的”和“有效量”是指在对有此需要的受试者施用时足以产生期望活性的组合物、化合物或药物制剂的量。在本发明上下文中，术语“治疗有效的”是指足以减轻、消除或延迟本说明书中所说明的疾病或状况的至少一种症状的组合物、化合物或药物制剂的量。当施用活性剂的组合时，该组合或单独活性剂的有效量可以包括或可以不包括如果单独施用将是有效的每种药剂的量。治疗制剂的剂量将根据疾病或状况的性质、患者的医疗史、施用频率、施用方式、药剂从宿主的清除等而改变。起始剂量可以较大，接着较小的维持剂量。例如，可以每周、每两周、每日、每半周等施用所述的剂量，以维持有效剂量水平。
本说明书中所述方法中的治疗有效剂量可以由治疗医生确定。例如，医生可以使用制造商推荐的抗VEGF药剂的剂量开始治疗，并且基于医生对治疗效果的观察进行调整。本说明书中和实施例中提供了另外的指导。此外，可以进行临床试验以确定当治疗患者人群时有效产生统计学显著的治疗效果的剂量。
如本说明书中所用，“联合疗法”意指用某种组合物或药物治疗需要治疗的受试者，其中用一种或多种其他组合物或药物与第一种疗法联合和/或与一种或多种其他疗法例如手术联合治疗受试者的疾病或将其给予受试者。这种联合疗法可以为依次疗法，其中首先用一种治疗模式(例如，药物或疗法)治疗患者，且然后再用另一种治疗模式(例如，药物或疗法)治疗患者，等等，或者可以同时使用所有药物和/或疗法。在任意一种情况下，这些药物和/或疗法都被称为“共同施用”。应当理解，“共同施用”并不一定意味着药物和/或疗法以一种组合的形式施用(即，它们可以在相同或不同时间单独施用或一起施用至相同或不同部位)。
短语“药学上可接受的”在本说明书中用于指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的获益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本说明书中所用，“调节炎症”预期意指抑制不需要的炎症反应、增强有益的炎症反应，或以其他方式改变炎症反应以有益地治疗所述疾病或状况。
如本说明书中所用，状态、障碍或状况的“治疗”包括：(1)预防或延缓发生在哺乳动物中的状态、障碍或状况的临床或亚临床症状的出现，所述哺乳动物可能患有或易患所述状态、障碍或状况但尚未经历或表现出该状态、障碍或状况的临床或亚临床症状；和/或(2)抑制该状态、障碍或状况，包括阻止、减轻或延迟该疾病或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状的发生；和/或(3)减轻疾病，即引起状态、障碍或状况或至少一种其临床或亚临床症状消退；和/或(4)导致疾病的一种或多种症状的严重程度降低。对被治疗的受试者的获益在统计学上是显著的，或者至少对患者或医生而言是可察觉的。
如本说明书中所用，“目标区域”预期意指所治疗的身体或皮肤的区域，因为它是血管状况或炎性状况部位的位置、与血管状况或炎性状况的部位相邻或接近血管状况或炎性状况的部位，所述血管状况或炎性状况例如与本说明书中所述的疾病/状况的一种或多种相关的新血管生长。
如本说明书中所用，“基于脂质的纳米载体”预期包括脂质体和胶束，它们是生物相容的。
如本说明书中所用，“脂质体”预期意指FDA批准的球形结构，其包含具有包封的水相的磷脂双层，所述包封的水相至少可以携带本说明书中所述的抗VEGF化合物。
如本说明书中所用，“胶束”预期意指FDA批准的球形结构，其包含具有包封疏水芯的亲水性壳的脂单层。
如本说明书中所用，“FLT-1”预期描述血管内皮生长因子受体1(VEGFR-1)，其为VEGF的高亲和性酪氨酸激酶受体，并且几乎仅在血管内皮细胞上表达。
炎性皮肤病
在一个实施方案中，治疗包括调节状况，在该状况中增加或改变的脉管系统是重要的组分，因此将从本说明书中所述的AVEGF化合物的治疗中获益。因此，提供方法和装置用于治疗炎性皮肤疾病、其他皮肤状况和损伤、擦伤以及可能导致瘢痕的手术和延长的红斑，其中增加或重塑的脉管系统在治疗炎性皮肤病中起作用。
存在多种多样的调整性状况，其中增加或改变的脉管系统是重要的组分，且由此将从本说明书中所述的AVEGF化合物的治疗中获益。这些包括，但不限于：(a)光老化，(b)用皮肤或皮下填充剂处理的皮肤，(c)暴露于电离辐射的皮肤，(d)暴露于UV辐射的皮肤，(e)受伤的皮肤(急性和慢性)，(d)血管状况，如葡萄酒色斑(治疗前和治疗后)，如果不进行治疗，它可能复发甚至增生，因为葡萄酒色斑经常随时间生长或增厚。可以治疗的其他血管状况包括樱红色血管瘤，血管瘤，蛛状血管瘤(蛛状痣)和酒渣鼻，(e)血管为关键因素的先天性疾病，包括但不限于遗传性出血性毛细血管扩张症，也称其为Osler-Randu，(f)获得性状况，其中血管是硬皮病的关键CREST形式，(g)任何结缔组织疾病，例如：类风湿性关节炎，狼疮，硬皮病，舍格伦综合征，雷诺综合征和雷诺病，以及其他，以及(h)急性和慢性伤口。
在一个实施方案中，描述了与一种或多种皮肤的治疗组合使用AVEGF。例如，在不同的实施方案中，描述了使用所公开的AVEGF治疗皮肤的方法，所述的AVEGF与其他皮肤治疗联合或组合，例如，但不限于：与填充后施用联合；与激光毛发除去组合以防止微血管再生和毛囊复原；与黑斑病治疗联合；与用于干眼的IPL/激光和其他治疗联合；以及与用于银屑病或斯-韦综合征的治疗组合。
作为非限制性实例，炎性皮肤病和其他皮肤状况包括，但不限于：酒渣鼻，痤疮，特应性皮炎，接触性皮炎，药疹，银屑病，脂溢性皮炎，结缔组织疾病，自身免疫性疾病，荨麻疹或荨麻疹，光损伤，衰老，晒伤，皮肤感染，辐射性皮炎，暴露于电离辐射的皮肤，葡萄酒色斑胎记，血管瘤，伤口或任何损伤，樱红色血管瘤，蛛状痣，皮肤或深层组织、急性或慢性伤口，光损伤，衰老，晒伤，皮肤感染，辐射性皮炎，暴露于电离辐射的皮肤。
由于脉管系统在炎症中起重要作用，并且实际上任何影响血管生长的细胞因子也将具有调制和调节炎症而不是减少或增加炎症的作用。
抗VEGF药剂
人VEGF-A基因由8个外显子构成。可替代外显子剪接导致生成4种主要的VEGF同工型，信号序列裂解后，它们分别具有121、165、189和206个氨基酸(VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206)。认为VEGF165为最生理学相关的同工型。有关综述，参见Ferrara等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,333,328-335。VEGF-A的氨基酸序列为本领域所熟知，并且归因于剪接变化，所述序列有许多种。作为非限制性实例，如下为示例性的和非限制性的人VEGF-A(“VEGF”)氨基酸序列的GenBank.RTM.登记号:AAP86646.1、P15692.2、NP_001191313.1、NP_001165101.1、NP_001165099.1、NP_001165097.1、NP_001165095.1、NP_001020539.2、NP_003367.4、NP_001165093.1、NP_001020541.2、NP_001191314.1、NP_001165100.1、NP_001165098.1、NP_001165096.1、NP_001165094.1、NP_001028928.1、NP_001020540.2、NP_001020538.2和NP_001020537.2。
存在两种VEGF受体(VEGFR)酪氨酸激酶(RTK)，Flt-1，也称作VEGFR-1，和KDR，Flk-1或VEGFR-2。目前一致认为VEGFR-2是VEGF的促有丝分裂、血管生成和促进渗透性作用的主要介体。有关VEGFR的生物学和信号传导特性的详细综述，参见Ferrara,Endocr.Rev.2004,25,581-611。VEGFR的氨基酸序列为本领域已知。作为非限制性实例，VEGFR-1氨基酸序列的GenBank.RTM.登记号包括(但不限于)：NP_001153503.1、NP_002010.2、NP_001153502.1和NP_001153392.1。VEGFR-2的氨基酸序列为本领域已知。作为非限制性实例，VEGFR-2氨基酸序列的GenBank.RTM.登记号包括(但不限于)：NP_002244.1、AAC16450.1和NP_001153503.1。
本说明书中公开了通过向受试者施用抗VEGF药剂治疗各种皮肤病的方法。在一个实施方案中，抗VEGF抗体贝伐珠单抗可以用于本发明方法中。抗体贝伐珠单抗及其VEGF结合活性详细综述在Ferrara等人的Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,333,328-335中。贝伐珠单抗可以以约5-15mg的剂量应用于皮肤(例如，用于抑制瘢痕疙瘩复发)。在一个实施方案中，施用于瘢痕疙瘩去除部位的剂量(例如，用于抑制剂瘢痕疙瘩复发)约为10mg)。
然而，应当理解，本说明书中所述的治疗方法还可以使用其他抗VEGF药剂实施，(例如，VEGF或VEGFR抑制剂，例如，但不限于其他抗VEGF抗体、药物、前药、小分子、肽、核酸抑制剂(例如，siRNA、shRNA、反义寡核苷酸)、融合蛋白等)，它们为本领域已知，或未来将被发现或改造，只要抗VEGF药剂具有抑制VEGF(例如，人VEGF)和/或VEGFR(例如，VEGFR-1和/或VEGFR-2)(例如，人VEGFR-1或人VEGFR-2)的能力(即，抑制VEGF信号传导)。用于测定，例如，抗体或其他药剂是否干扰VEGF信号传导(通过抑制VEGF或VEGFR或VEGF与其受体之间的相互作用)的测定法为本领域所熟知，并且可以用于确定抗VEGF药剂是否干扰VEGF信号传导，因此被本发明公开的方法涵盖。这类测定法的非限制性实例包括Vicari等人在J.Biol.Chem.,2011,286(15),13612-25中和Brekken等人Cancer Res.,2000,60,5117-24中所述的VEGF抑制测定法。
作为非限制性实例，本领域已知并且可以用于本说明书中公开的方法中的其他抗VEGF抗体和抑制剂包括，但不限于：雷珠单抗、培加他尼、伊马替尼、凡德他尼、索拉非尼、帕唑帕尼、瓦拉他尼(valatanib)、贝伐西尼(vevasiranib)、阿柏西普、依那西普、醋酸阿奈可他(血管形成抑制性类固醇)、VEGF-阱(融合蛋白)、乳酸角鲨胺、厄洛替尼、吉非替尼(小分子)、考布他汀A4前药(微管蛋白抑制剂/抗血管生成剂)、AdPEDF(腺病毒载体色素上皮细胞衍生因子)、Cand5(siRNA)、蛋白酪氨酸激酶7抑制剂(PTK7)、脂肪分解剂、TG100801、AG013958、AL39324、AGN211745(VEGF受体阻滞剂)、抗血管生成VEGF-A(xxx)b家族、VEGF阱(受体诱饵)、针对酪氨酸激酶抑制剂受体SIM010603的蛋白激酶抗体、激酶结构域受体抗体(KDR1.3和KDR2.6)、GS101阿加尼生(针对胰岛素受体底物aka IRS-1的反义寡核苷酸)、鬼臼苦素(PPP)、四聚化三肽、组织激肽释放酶、KH906(重组人VEGF受体蛋白融合体)、β-肾上腺素受体阻滞剂.β.3-AR、烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂、利诺胺类似物(Lin05)、吗啉代寡聚体(VEGFR1_Moe13)、紫花前胡素、前血管紧张素原、血管生成抑制蛋白(vasohibin)和西罗莫司。将被理解，因为VEGF和VEGFR的氨基酸序列(以及编码该氨基酸序列的核酸序列)是本领域已知的，所以本领域技术人员可轻易地设计用于本发明公开的方法中的另外的抗VEGF药剂。
抗VEGF药剂，例如，上述公开的那些，的剂量范围可以由本领域技术人员轻易地确定，并且，例如，可以根据本领域公知的标准方法首先在动物模型中测定，以确定剂量、安全性和功效。
抗炎类固醇
抗炎类固醇为具有抗炎活性的甾族化合物并且包括皮质类固醇，包括糖皮质激素。糖皮质激素结合胞质中的糖皮质激素受体，其可以增加编码抗炎蛋白的基因转录，其包括脂皮质蛋白1、白细胞介素-10、白细胞介素-1受体拮抗剂和中性肽链内切酶。糖皮质激素还抑制多种炎性基因的表达，包括各种细胞因子、酶、受体和粘附分子的基因。Barnes等人Clin.Sci.,1998,94,557-572。
适合应用于皮肤的类固醇包括，例如，阿氯米松0.05％霜(通用名药或Aclovate.RTM.0.05％霜，可购自PharmaDerm Inc.)，二氟拉松0.005％霜，泼尼卡酯0.1％(通用名药或Dermatop 0.1％霜或软膏剂，可购自Sanofi-Aventis US LLC)和醋酸氟轻松乳膏0.1％(例如，Vanos.RTM.，可购自Medicis Inc.)。适合施用于人的剂量包括，例如，0.05％至0.1％。表3中列出了适合用于本说明书中所述方法中的另外的可商购局部眼用类固醇。
表3.可商购的局部用类固醇
Figure BDA0003023277890000101
非甾类抗炎药(NSAID)
非甾类抗炎药(NSAID)为减轻炎症的非甾族化合物。大部分NSAID作为环加氧酶(COX)的非选择性抑制剂起作用，其抑制环加氧酶-1(COX-1)和环加氧酶-2(COX-2)同工酶。COX催化前列腺素形成。因为认为COX-1抑制与NSAID的胃肠副作用相关，还研发了作为选择性COX-2抑制剂的化合物。
可以施用于皮肤的NSAID的非限制性实例包括，例如，双氯芬酸1％(局部)(例如，Novartis Pharmaceuticals Corp.的扶他林凝胶1％，或Mallinckrodt Pharmaceuticals的Pennsaid 1.5％溶液(局部))。施用于人的适合剂量包括，例如，1％(局部)应用于皮肤，每日1次，至40mg(通过将1mL注入皮肤施用)。
透皮施用/应用抗VEGF化合物的方法
将透皮递送系统，例如透皮贴剂描述为一种施用和递送本说明书中所述包含AVEGF的复合物的系统或装置。透皮治疗性处理皮肤的一个益处在于它避免了药物活性剂在肝脏中代谢，而这种代谢可能在口服施用所期望的AVEGF化合物时发生。因此，通过透皮递送系统施用所述AVEGF化合物避免了在肝脏和胃肠中的不需要的副作用。另外，药物活性剂的透皮递送通常需要较少的药物活性剂即可具有相同作用。此外，测试证实，本说明书中所述的透皮递送系统提供了更为恒定水平的药物活性剂，因为该药物活性剂在通过皮肤渗透时以系统方式立即起效。
局部通过透皮贴剂，基于脂质的纳米载体，例如脂质体和胶束，溶剂，其能够跨过皮肤屏障。在一个实施方案中，透皮贴剂可以包括二甲亚砜，经证实其为有效的渗透促进剂，用于局部施用NSAID。
在一个实施方案中，AVEGF可以在化合物例如透明质酸中包括在基质释放可渗透贴剂中，其允许缓慢释放到目标区域中。将AVEGF贴剂设计以专门用于治疗本说明书中所述的皮肤病。
在一个实施方案中，在皮肤磨擦或切除部分重新换面，或显微针操作之后，AVEGF可以通过透皮贴剂施用于目标区域。所述的AVEGF可以与其他治疗皮肤病的助剂，例如透明质酸、维生素C、氢醌、皮质类固醇、维A酸混合。
此外，在一个实施方案中，AVEGF可以与至少一种抗炎类固醇、至少一种非甾类抗炎药或这些成分任意的组合混合。
各种透皮递送系统
A.贴剂
本说明书中所述的AVEGF化合物可以包含在透皮贴剂中。典型地，透皮贴剂包含6个元件。根据严密设计，并不需要所有元件。参照附图1A-1D，在一个实施方案中，本说明书中所述的透皮贴剂可以采用多种形式，并且包含不同的层和活性成分的位置。例如，在一个实施方案中，贴剂可以包含最外层，其在贴剂位于皮肤上期间保护制剂。该贴剂还可以包含膜，其控制药物从贴剂总释出并且进入皮肤的速率。本说明书中所述的贴剂还包含粘合剂，其位于使贴剂粘附皮肤的皮肤接触层中。在另一个实施方案中，粘合剂还包括含AVEGF的复合物。本说明书中所述的贴剂还可以包含外部层压带。这是可以直接整合到贴剂设计中的外部防护覆盖或功能层。最终，本说明书中所述的贴剂还可以包含释放衬垫，其在储存过程中保护接触皮肤的粘合剂并且在应用贴剂之前除去它。
取决于不同的用途和期望的治疗性处理，可以多种方式设计本说明书中所述的透皮贴剂。不同的设计受多种因素影响，包括药物的性质，剂量水平，治疗区域和施用药物所需的时间。
再次参照附图1A-1D，在一个实施方案中，透皮贴剂包含粘合剂设计中的基质或药物。图1D。该设计掺合了AVEGF，其典型地与上述元件的一种或多种复合，直接进入贴剂的粘合剂。这是最常见的贴剂类型，称作药物在粘合剂中或DIA。图1D。
在另一个实施方案中，本说明书中所述的透皮贴剂包含经典的储库设计。图1B。在该实施方案中，包含AVEGF的复合物位于泡罩袋中，其在一侧上具有速率控制膜，而在另一侧上具有不透性背衬物。
在另一个实施方案中，本说明书中所述的透皮贴剂包含聚合物储库设计。图1A。在该实施方案中，包含AVEGF的复合物位于半固体包含药物的聚合物基质中，其直接接触皮肤，粘合剂包围基质以粘附至皮肤。
在另一个实施方案中，本说明书中所述的透皮贴剂包含多叠层固态储库设计。图1C。在该实施方案中，包含AVEGF的复合物类似于DIA设计图1D)，具有包含AVEGF的多层，其典型地与上述元件的一种或多种混合，AVEGF直接位于贴剂的粘合剂中，其中每层被膜隔开。该设计允许在不同释放时间递送两种药物。例如，当需要速释剂量开始治疗，其后接着治疗活性化合物的维持剂量时，可以使用这种设计。
在一个实施方案中，AVEGF被整合到绷带条中，如本说明书中所述，该绷带条专门设计用于已经暴露于皮肤治疗或手术切口的身体区域。手术条将是可渗透的以促进愈合并且将在软膏中包含一定浓度的AVEGF，其可以在愈合期间调节转移到治疗区域中，例如手术切口中。每天将AVEGF条提供给患者重复应用一次或多次，或持续1到100天，以维持期望的AVEGF浓度。条的设计将特别适用于直线切口，例如在脸部提紧、颏植入、眼睑成形术，乳房植入、整容手术和来自医学手术例如胸骨切开术的切口期间产生的切口，胸骨切开术具有高发生率的肥厚性瘢痕。AVEGF手术条在介质中将具有预定浓度的AVEGF，并且该条将被专门设计为可消费并由患者重新使用。
在一个实施方案中，在凝胶或软膏中具有预定浓度的AVEGF的可渗透性绷带条以及围绕AVEGF区域的粘合区域将被包装为辅助器，以预防或减少手术或损伤后瘢痕形成。AVEGF绷带将被设计成供患者应用的包装。
在一个实施方案中，在凝胶或软膏中具有预定浓度的AVEGF的可渗透性绷带以及围绕AVEGF区域的粘合区域将被包装为辅助器，以预防或减少Mohs外科手术或除痣后的瘢痕疙瘩和疤痕形成。可以预先确定AVEGF的浓度以防止疤痕并作为癌前期血管生长的预防措施。AVEGF绷带将被设计成包装，供患者应用于进行除痣或Mohs外科手术的区域。
在一个实施方案中，贴剂或绷带条可以是片状物或卷状物形式。片状物或卷状物可以被预先切割或穿孔，以便包含预先切割的尺寸和形状的贴剂。例如，预先切割的贴剂具有圆形，直径为1mm至80mm，例如2mm至60mm，甚或5mm至50mm。在一个实施方案中，预先切割的贴剂可以具有椭圆形，其大直径在5mm至100mm，例如10mm至80mm，甚或15mm至60mm的范围内。
在另一个实施方案中，贴剂或绷带可以是未经预先切割或穿孔的片状物或卷状物的形式。相反，在该实施方案中，贴剂或绷带条为片状物或带状物的形式，其可以例如由分配器或终端使用者切割成期望的形状和尺寸。
在一个实施方案中，将AVEGF整合到直径小于1英寸，优选直径约0.5”的盘垫中，以用于容易形成瘢痕疙瘩或其他瘢痕形成的患者进行耳穿孔和身体穿孔。该垫被专门设计以作为一次性垫与身体穿刺结合使用。
在该实施方案中，VEGF可以在乳胶或水溶性溶液中通过人体涂剂透皮施用。患者可以自行将AVEGF涂剂施用到受影响的区域，例如经历瘢痕疙瘩或瘢痕形成的皮肤区域。相对于贴剂的优点在于，治疗可以容易以定期剂量限于目标区域，以在目标区域中维持预定的浓度水平。重叠非目标区域的贴剂会将AVEGF释放到非目标区域，增加了剂量成本，并且还产生系统作用。贴剂还会随浓度下降失去转移速率。当浓度水平的降低时，可以将封闭性涂剂例如乳胶或其他脂质、油或非水溶性化合物剥落并而重新施用。
在一个实施方案中，增加或使皮肤渗透的局部或机械方法，包括点阵剥脱治疗、显微针操作等的组合，提供了用于增强AVEGF渗透的多孔组织表面。
在一个实施方案中，方法和系统通过用激光或其他方法减薄或去除角质层来增强AVEGF溶液的渗透。皮肤磨光、RF表面剥脱、等离子表面再建、激光微剥、点阵激光剥脱。
在激光微剥或皮肤磨光后，结合装置例如使用和不使用RF的显微针操作、点阵化和非点阵化的激光，在超声下，在加热下增强渗透。
确保抗VEGF化合物的缓释、持续释放或定时释放的方法和装置
作为非限制性实例，包含抗VEGF的复合物通过将它们与填充剂组合用作填充剂等，所述填充剂例如透明质酸填充剂、胶原蛋白、蛋白聚糖，例如饰胶蛋白多糖、多功能蛋白聚糖、硫酸软骨素、硫酸肝素、蛋白聚糖、弹性蛋白、原纤蛋白、纤蛋白(是指放弃所附的填充剂专利)、胶原蛋白(所有类型)等。
在一个实施方案中，提供了抗VEGF化合物的缓释，包括，但不限于:载体分子；胞外基质分子；合成化合物等。
在一个实施方案中，提供了抗VEGF化合物的持续释放或定时释放，其包含白蛋白和类似载体蛋白。在一个实施方案中，抗VEGF化合物的持续释放或定时释放包含公开的AVEGF与至少一种皮质类固醇、氢醌和其他药物。
使用监测目标区域的传感器的方法和装置
在一个实施方案中，描述了测定AVEGF应用量的算法和应用AVEGF的方式，以便将AVEGF在一定时间期限内并且以提供更有效应用的浓度或水平应用。
在一个实施方案中，使用氧传感器监测目标组织中的氧水平，和算法，其使用该氧水平确定血液向组织中的灌注并调整AVEGF的应用，从而控制血管生成。近红外光谱分析法可用于非侵入性测量组织氧水平用于皮肤表面应用。在一个实施方案中，光纤可用于监测更深部损伤，状况，肿瘤或其中要监测血管生成的这类目标区域。
在一个实施方案中，通过将脉搏血氧计分布在阵列中，可以使用脉搏血氧测定法来确定扩展区域内组织中的氧水平。可以使用利用与检测器阵列重叠的红色和红外光的脉搏血氧计的阵列。光或信号阵列可以是LED阵列、耦合到光纤的光源或全息透镜。检测器可以是固态检测器的阵列或光收集器的阵列，例如光纤和单个或多个检测器。在一个实施方案中，存在红色和红外线源，它们通过微透镜阵列或光纤阵列以及收集反射或穿过目标组织并将其传输到检测器的光的光纤阵列耦合，所述检测器平均目标区域脉搏血氧测定信号。一种算法确定要应用的AVEGF的量，将AVEGF应用于向目标区域供血的组织区域。
在一个实施方案中，例如钙、草酸、抗坏血酸、一氧化碳等还原剂可用于将目标组织中的氧水平降低至对血管生成无益的水平或减缓血管生成的水平。对于CO，以小于100ppm(大多数情况下小于35ppm)的溶液直接施用于目标组织的应用将导致羧络血红蛋白形成，降低或防止目标组织中的O2，降低或阻止血管生成或组织生长。可以将CO-血氧计与脉搏血氧计结合使用，以确定足以减少目标区域中血管生成，瘢痕形成，瘢痕疙瘩或肿瘤的羧络血红蛋白浓度。CO容易被人体清除，使得将小于35ppm的小微浓度限制在目标区域内。我没有发现局部微浓度的CO用于治疗任何疾病的用途。26ppm 1小时的水平被认为是安全的，9ppm 8小时的水平是安全的。施用区域之外CO水平迅速下降，因此以在预定安全时间内在周围组织中安全下降的水平间歇性应用可以终止极为局限化区域中的血管生成，神经发生，瘢痕疙瘩形成，肿瘤生长。因此，CO可以以极低的浓度产生，并可以类似于肉毒杆菌毒素Botox在局限化区域内安全地使用，极毒的毒物可以以非常小的局部浓度局部使用。
在一个实施方案中，用于监测CO、O2或瘢痕、瘢痕疙瘩、血管生成的其他指标、确定药物水平和施用药物的装置可以佩戴在腰带上或附着在患者身上，以便该装置可以在预定的时间段内以预定的浓度有效地施用AVEGF、AVEGF化合物或其他抗血管生成溶液。
在一个实施方案中，可以通过无线方式监测传感器。
与干细胞疗法、生长因子和特异防止干细胞刺激的血管发生的PRP组合
在一个实施方案中，提供用于AVEGF与干细胞疗法和富含血小板的血浆(PRP)结合以控制血管生成的作用的方法和系统。在一个实施方案中，方法和装置用多针头注射器、精密注射器、空气注射器直接施用AVEGF。
在一个实施方案中，提供了装置和系统，由此以将影响血管生成到期望水平的浓度将AVEGF添加到PRP中。将PRP应用于受损的组织中将刺激新的健康细胞的躯体生长并促进愈合，因为组织生长因子在制备的生长注射液中更加浓缩，然而PRP不是选择性的，并且可以促进血管生成至不期望的水平，导致长时间发红和瘢痕形成。该装置包括预先预定量的AVEGF，可将其添加到患者的PRP中并在患者的PRP中稳定。该装置包括以封闭的无菌方式将AVEGF添加到PRP中的工具，使得它可以安全地施用或注射到受损或治疗的组织中。
在一个实施方案中，用于将AVEGF添加到PRP的装置可以为无菌试剂盒，其包括预定量的AVEGF。在另一个实施方案中，该试剂盒可以通过高压釜、浸泡或其他方法灭菌，并且包括用于添加预定量的AVEGF的工具。在一个实施方案中，将PRP分离到用于注射到组织中的工具中，该工具包括预定量的AVEGF。
提供用于AVEGF溶液的控释递药的方法和装置，其包括但不限于微囊化等
在一个实施方案中，所述AVEGF化合物可以被封装在脂质体中，该脂质体可以被光、激光、超声或随时间衰减AVEGF触发。或者，可以将所述AVEGF化合物在聚合物载体中微囊化，然后可以将其注射到目标组织中。在该实施方案中，可以通过以足以释放微囊化的AVEGF的水平施加超声来释放AVEGF。在该实施方案中，可以通过高强度聚焦超声换能器(HIFU)以点阵模式施加超声以释放出一部分AVEGF，并且随后的治疗可以通过处理目标区域中的部分阵列，例如，占目标区域的预定百分比的一格子治疗区域，在预定间隔非侵入地释放AVEGF。
在一个实施方案中，描述了一种通过使用包含AVEGF的复合物以预定间隔治疗受试者的非侵入性方法，该复合物在聚合物微囊载体中微囊化并注射到目标组织中。在该实施方案中，通过以足以释放微囊化的AVEGF的水平施加超声来释放AVEGF，可以通过高强度聚焦超声换能器以点阵模式施加超声以释放一部分AVEGF，随后的治疗可以在预定的间隔以非侵入性方式释放AVEGF。
还描述了胶体或聚合物胶囊用于AVEGF溶液的微囊化和纳米囊化用于AVEGF控制释放的用途和用于施用微囊化AVEGF溶液的注射器。
光-热触发的递送
在一个实施方案中，描述了一种使用各种无机纳米颗粒光热触发本说明书中所述的抗VEGF化合物的递送的方法。如本说明书中所用，纳米颗粒预期意指通常在至少一个维度上的尺寸范围从1纳米到几百纳米的颗粒。本说明书中所述的纳米颗粒被设计与抗VEGF化合物一起使用或携带抗VEGF化合物。在一个实施方案中，纳米颗粒可以包含金、银和氧化铁，它们具有期望的光热性能。在一个实施方案中，描述了抗VEGF化合物，其包含金和银纳米颗粒以介导血管生成的抑制作用。在一个实施方案中，描述了抗VEGF化合物，包括金纳米颗粒，以便通过光或无线电波活化来光热控制血管生成抑制剂的释放。
在一个实施方案中，描述了金属纳米颗粒，例如金纳米颗粒，其与抗血管生成肽缀合，其可以与可见激光照射结合以增强体内血管生成阻滞。与金纳米颗粒耦合的绿色激光组合可以达到高局部温度，能够精确地烧灼血管，当与VEGF途径抑制结合时，例如抗VEGF的经皮施用，可减少FLT-1的表达。
在一个实施方案中，描述了一种通过激光光热触发递送的方法。在一个非限制性实施方案中，可以将532nm激光与已经与抗血管生成肽缀合的金纳米颗粒结合使用。已经发现，对于长期的低强度暴露，激光导致温度升高显著更高。这具有增加活性并同时凝结血管的作用。在另一个实施方案中，描述了RF或光与本说明书中所述的其他纳米颗粒的相互作用。已显示这可以通过加热来增强活性，或通过热冲击或脉冲能量从纳米颗粒中释放缀合的抗血管生成化合物。
抗VEGF包埋植入物的方法和装置
在一个实施方案中，AVEGF被整合到身体的植入物的表面上，以允许上述AVEGF在内部手术部位缓慢释放的益处。例如，描述了在缓释聚合物或脂质膜中具有本说明书中所述的整合在表面上的AVEGF化合物的硅酮乳房植入物，以防止囊膜挛缩。该植入物被设计具有生物相容性层，其在HA或其他介质中包含预定浓度的AVEGF。
在一个实施方案中，将AVEGF掺合到外科植入物例如颏植入物、面部植入物的表面上，以有助于防止和减少瘢痕形成。植入物被设计具有生物相容性层，该生物相容性层在透明质酸或其他介质中包含预定浓度的AVEGF。
在一个实施方案中，描述了一种用本说明书中所述的AVEGF化合物饱和的缝合线，该缝合线将补救缝合针部位处的炎症和血管生成的发生，从而减少瘢痕形成的发生。
在一个实施方案中，将AVEGF掺合到支架中以防止再狭窄，其中支架被涂覆包含抗VEGF的聚合物样化合物，该抗VEGF在足以防止再狭窄的时间段内释放。
装置例如喷射-注射器、针头包括微针注射器的阵列和雾化喷雾器
一种装置，其被配置以预定深度将AVEGF递送至靶组织中。如果直接应用于目标区域而不是通过组织中的浓度梯度迁移，则可以使用较低浓度的AVEGF。在一个实施方案中，通过微针应用AVEGF在预定区域和预定深度范围内，其中该区域主要与目标组织的区域匹配，并且深度范围大部分延伸到目标组织的整个深度，由此目标组织是经受形成瘢痕或瘢痕疙瘩的区域。
具有隔开的多个针头的装置，使得抗VEGF溶液完全分散到目标区域中，例如易于形成瘢痕疙瘩或手术瘢痕的区域。
治疗的不同炎性皮肤病
上述递送机制可用于治疗多种皮肤病，例如上述那些皮肤病，以及以下不同和非限制性的炎性皮肤病。以下每种疾病/状况或者主要为炎性的，或者具有至少部分引起该疾病/状况的症状的炎症。因此，本说明书中公开的系统、装置和方法将适用于治疗以下疾病/状况：
痤疮样疹。在一个实施方案中，提供了治疗因毛囊皮脂腺单位改变导致的痤疮样疹的系统、装置和方法。
自身炎性综合征。在一个实施方案中，提供了治疗自身炎性综合征的系统、装置和方法。自身炎性综合征为一组特征在于炎性皮肤病变和周期热发作的遗传性障碍。
慢性起疱。在一个实施方案中，提供了治疗慢性起疱的系统、装置和方法。慢性起疱皮肤病具有延长的期限并且呈现囊泡和水疱。
粘膜。在一个实施方案中，提供了治疗粘膜的状况的系统、装置和方法，所述状况包括眼、鼻、口腔、生殖器和肛门的潮湿内层的状况。
腺。在一个实施方案中，提供了治疗皮肤附属物的状况的系统、装置和方法，所述状况为影响皮肤、毛发、指(趾)甲和立毛肌的腺体的那些。
皮下脂肪。在一个实施方案中，提供了治疗皮下脂肪的状况的系统、装置和方法。所述皮下脂肪的状况为影响位于真皮与下面筋膜之间的脂肪组织层的那些。
先天性异常。在一个实施方案中，提供了治疗先天性异常的系统、装置和方法。皮肤先天性异常为一组多样的障碍，它们因缺陷性形态发生导致，而缺陷性形态发生为形成人体形状的生物工程。
结缔组织疾病。在一个实施方案中，提供了治疗结缔组织疾病的系统、装置和方法。结缔组织疾病由一组复杂的靶向或影响胶原蛋白或基质的自身免疫响应导致。
皮肤纤维和弹性组织。在一个实施方案中，提供了治疗皮肤纤维和弹性组织异常的系统、装置和方法。皮肤纤维和弹性组织异常由胶原蛋白合成或降解调节中的问题导致。
皮肤和皮下生长。在一个实施方案中，提供了治疗皮肤和皮下生长的系统、装置和方法。皮肤和皮下生长由如下因素导致：(1)皮肤和皮下组织的细胞成分的反应性或瘤性增生；或(2)侵入或异常存在于皮肤中的肿瘤。
皮炎。在一个实施方案中，提供了治疗不同类型的皮炎的系统、装置和方法。皮炎为“皮肤的炎症”的一般性术语，包括，但不限于儿童期肉芽肿性口周皮炎和原发性皮炎。该定义中还包括特应性皮炎，将其定义为与对食物和吸入物质发生过敏症的遗传素因相关的慢性皮炎。特应性皮炎的非限制性实例包括特应性湿疹、播散性神经性皮炎、屈部湿疹、婴儿湿疹、素质性痒症。该定义为范围内还包括接触性皮炎，将其定义为因接触皮肤的某些物质导致的皮炎。
湿疹。在一个实施方案中，提供了治疗湿疹的系统、装置和方法。湿疹是指作为棘细胞层水肿性皮炎开始并且可以进展至苔藓样变阶段的广泛的状况。
脓疱性皮炎。在一个实施方案中，提供了治疗脓疱性皮炎的系统、装置和方法。脓疱性皮炎为以脓疱损害出现的皮肤炎症。非限制性实例包括：嗜酸性脓疱性毛囊炎(Ofuji病)、无菌性嗜酸性脓疱病)；反应性关节炎(以前称作Reiter综合征)；和角质层下脓疱皮肤病(斯-威二氏病)。
脂溢性皮炎。在一个实施方案中，提供了用于治疗脂溢性皮炎的系统、装置和方法。脂溢性皮炎为慢性、表浅性炎性疾病，其特征在于红斑基底上的脱鳞屑。
色素沉着紊乱。在一个实施方案中，提供了治疗人色素沉着紊乱的系统、装置和方法。人色素沉着的紊乱(缺失或减少)可能与黑素细胞缺失或黑素细胞不能产生黑色素或正确地转运黑色素小体相关。
药疹。在一个实施方案中，提供了治疗药疹的系统、装置和方法，药疹被定义为以皮肤表现存在的不良药物反应。非限制性实例包括：对生物药剂和细胞因子的不良反应；化疗诱导的肢端红斑(掌跖红肿疼痛综合征)和色素沉着过度；药物引起的痤疮、血管性水肿、牙龈增生、红斑狼疮、指(趾)甲改变、色素沉着等；注射部位反应；维生素K反应；和华法林坏死。
内分泌状况。在一个实施方案中，提供了治疗内分泌状况的系统、装置和方法，内分泌状况通常在皮肤以许多方式与内分泌系统发生相互作用时以皮肤发现呈现。
嗜酸性皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗嗜酸性皮肤病的系统、装置和方法，嗜酸性皮肤病涵盖广泛多种疾病，其在组织学方面的特征在于炎性浸润中存在嗜酸细胞或存在嗜酸性粒细胞脱粒的证据。
表皮痣、肿瘤和囊肿。在一个实施方案中，提供了治疗表皮痣、肿瘤和囊肿的系统、装置和方法，表皮痣、肿瘤和囊肿为从皮肤的表皮层发生的皮肤病变。
红斑。在一个实施方案中，提供了治疗红斑的系统、装置和方法，红斑为反应性皮肤病，其中存在明显的发红。
遗传性皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗遗传性皮肤病的系统、装置和方法，遗传性皮肤病为遗传的遗传性皮肤病，其通常分成三类：染色体、单一基因和多基因性遗传性皮肤病。
与感染相关的状况。在一个实施方案中，提供了治疗与感染相关的皮肤病的系统、装置和方法，与感染相关的皮肤病可以由细菌、真菌、酵母、病毒或寄生虫导致。
细菌相关皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗与细菌相关的皮肤病的系统、装置和方法，所述与细菌相关的皮肤病通常具有不同的形态特征，其可以为泛发性系统过程或单纯地为分离的表浅感染的适应证。
分支杆菌相关皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗与分支杆菌相关的皮肤病的系统、装置和方法，所述与分支杆菌相关的皮肤病由分支杆菌感染导致。
真菌病相关皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗霉菌病相关皮肤病的系统、装置和方法，所述霉菌病相关皮肤病由真菌或酵母导致，并且作为皮肤、毛发或指(趾)甲的表浅或深度感染出现。
寄生虫感染、蛰伤和叮咬。在一个实施方案中，提供了治疗人的寄生虫感染、螫伤和叮咬的系统、装置和方法，它们由几组属于动物和昆虫的不同形式的生物体导致，包括如下门：环节动物门、节肢动物门、苔藓虫门、脊索动物门、刺胞动物门、蓝藻细菌、棘皮动物门、线形动物门、扁形动物和原生动物。
病毒相关皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗与病毒相关的皮肤病的系统、装置和方法，与病毒相关的皮肤病由两种主要类型的病毒–DNA和RNA类型导致，它们两者均为专性胞内寄生物。
苔癣样疹。在一个实施方案中，提供了治疗苔藓样疹的系统、装置和方法，苔藓样疹为与独特的常见炎性疾病扁平苔藓相关的皮肤病，它们侵害皮肤、粘膜、指(趾)甲和毛发。
淋巴样相关皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗淋巴样相关皮肤病的系统、装置和方法，淋巴样相关皮肤病为一组以皮肤内淋巴细胞汇集为特征的障碍。
黑素细胞痣和赘生物。在一个实施方案中，提供了治疗黑素细胞痣和肿瘤的系统、装置和方法，黑素细胞痣和肿瘤由(1)黑素细胞或(2)痣细胞的增殖导致，痣细胞为缺乏树枝状突起的黑素细胞形式。
黑素瘤。在一个实施方案中，提供了治疗黑素瘤的系统、装置和方法，黑素瘤为黑素细胞的恶性增殖和大部分攻击性类型的皮肤癌。
单核细胞和巨噬细胞相关皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗单核细胞-和巨噬细胞相关皮肤病的系统、装置和方法，单核细胞-和巨噬细胞相关皮肤病在组织学上的特征在于皮肤被单核细胞或巨噬细胞浸润，通常分成几个种类，包括肉芽肿病、组织细胞增多症和结节病。
粘蛋白累积病。在一个实施方案中，提供了治疗粘蛋白沉积症的系统、装置和方法，粘蛋白沉积症被分类为由异常产生大量粘多糖的真皮成纤维细胞导致的一组状况。
神经皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗神经皮肤病的系统、装置和方法，神经皮肤病为由生物体神经系统疾病发生的状况或病因学上为精神病。
非感染性免疫缺陷相关皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗由T-细胞或B-细胞功能障碍导致的非感染性免疫缺陷相关皮肤病的系统、装置和方法。
营养相关皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗营养相关皮肤病的系统、装置和方法，所述营养相关皮肤病由不适当或不充足膳食引起的营养不良导致。非限制性例子包括：生物素缺乏症；胡萝卜素血症；必需脂肪酸缺乏症；叶酸缺乏病；维生素A过多症；维生素A缺乏症(蟾皮病)；铁缺乏；恶性营养不良病；番茄红素血症；枫糖尿病；衰弱；烟酸缺乏(糙皮病、维生素B3缺乏病)；硒缺乏；维生素B1缺乏(脚气病，硫胺素缺乏病)；维生素B12缺乏病(氰钴胺缺乏)；维生素B2缺乏(核黄素缺乏病，核黄素缺乏)；维生素B6缺乏病(吡哆辛缺乏症)；维生素B6过量(吡多辛过量)；维生素C缺乏病(坏血病)；维生素K缺乏；和锌缺乏。
丘疹鳞屑性角化过度。在一个实施方案中，提供了治疗丘疹鳞屑性过度角化性皮肤病的系统、装置和方法，丘疹鳞屑性过度角化性皮肤病为以由角质层增厚导致的丘疹和鳞屑呈现的皮肤病。
掌跖皮肤角化病。在一个实施方案中，提供了治疗掌跖皮肤角化病的系统、装置和方法，掌跖皮肤角化病为一组多样的遗传性和获得性皮肤角化病，其中存在掌和跖皮肤的角化过度。
妊娠相关皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗妊娠相关皮肤病的系统、装置和方法，妊娠相关皮肤病为一组妊娠过程中观察到的皮肤改变。
瘙痒。在一个实施方案中，提供了治疗瘙痒症的系统、装置和方法，瘙痒通常称为痒病。该状况为皮肤独有的感觉，并且是许多皮肤病的特征。
银屑病。在一个实施方案中，提供了治疗银屑病的系统、装置和方法，银屑病为常见的、慢性和复发性炎性皮肤病，其特征在于局限性的红斑、干燥、脱鳞屑斑片。
反应性嗜中性皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗反应性嗜中性皮肤病的系统、装置和方法。这些状况构成由嗜中性白细胞介导的疾病谱，并且典型地与潜在疾病，例如炎性肠病和血液恶性肿瘤相关。
顽固性掌跖疹。在一个实施方案中，提供了治疗顽固性掌跖疹的系统、装置和方法，顽固性掌跖疹为对治疗耐受的掌和跖的皮肤病。
因代谢紊乱导致的皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗由代谢紊乱导致的皮肤病的系统、装置和方法，其由酶缺乏造成，所述酶缺乏导致各种细胞成分，包括，但不限于氨基酸、碳水化合物和脂质的蓄积或缺乏。
因物理因素导致的皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗因物理因素导致的皮肤病的系统、装置和方法，其因许多原因而发生，包括，但不限于热与冷温度、摩擦和湿度。非限制性实例包括：磨光；骨痂(老茧，鸡眼，鸡眼，鸡眼，硬鸡眼，软硬鸡眼，顽固性足底角化病，胼胝)；摩擦水疱；冻伤；Jogger乳头；光老化(皮肤日晒病)；晒伤；热灼伤；草皮(Turf)趾；和摔跤(Wrestler)耳(菜花耳、外伤性耳血肿)。
电离辐射诱发的皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗电离辐射诱发的皮肤病的系统、装置和方法。非限制性实例包括因暴露于放射疗法例如用于癌症的放射疗法导致的状况。
荨麻疹和血管神经性水肿。在一个实施方案中，提供了治疗荨麻疹的系统、装置和方法，荨麻疹为皮肤的血管反应，其特征在于出现风疹块，它们为坚硬的隆起的皮肤肿胀。可以单独出现或与荨麻疹一起出现的血管神经性水肿的特征在于定义明确的水肿性肿胀，其牵涉皮下组织、腹部器官或上呼吸道。
血管相关皮肤病。在一个实施方案中，提供了治疗血管相关皮肤病的系统、装置和方法，血管相关皮肤病由真皮中的血液或血管或皮下组织中淋巴管的能障碍引起。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本公开的范围的情况下，可以对所公开的合金以及将该合金形成为最终部件的方法进行各种修改和改变。考虑本说明书和本说明书中公开的实施方式，替代实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。预想本说明书和实施方式仅被认为是示例性的，本公开的真实范围由所附权利要求及其等同方案表示。

Claims (32)

1.治疗炎性状况或血管状况的方法，所述的方法包括：通过向具有炎性状况或血管状况的身体目标区域的皮肤局部施用治疗有效量的含至少一种抗VEGF的复合物，透皮调控该目标区域中的炎症。
2.权利要求1的方法，其中所述抗VEGF与至少一种用于处理皮肤状况的助剂混合，所述助剂选自透明质酸、维生素C、氢醌、皮质类固醇、维A酸。
3.权利要求1的方法，其中使用透皮贴剂、绷带、涂剂、雾化喷雾或其组合局部施用含至少一种抗VEGF的复合物。
4.权利要求1的方法，它还包括预处理目标区域以便影响皮肤表面，然后向该目标区域的皮肤局部施用治疗有效量的含至少一种抗VEGF的复合物。
5.权利要求4的方法，其中预处理包括皮肤磨擦、切除部分重新换面、显微针操作或其组合。
6.权利要求1的方法，其中将抗VEGF化合物封装在基于脂质的纳米载体或聚合物载体中，然后将其局部应用至目标区域的皮肤。
7.权利要求6的方法，它还包括通过光、激光、超声或随时间衰减触发脂质体以导致所述至少一种抗VEGF化合物的持续释放或定时释放。
8.权利要求1的方法，它还包括将所述含至少一种抗VEGF的复合物与至少一种填充剂组合，所述填充剂选自透明质酸、胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、硫酸软骨素、硫酸肝素、弹性蛋白、纤维蛋白原、纤蛋白。
9.权利要求8的方法，它还包括将所述至少一种抗VEGF化合物与持续释放或定时释放化合物组合，所述持续释放或定时释放化合物选自载体分子、胞外基质分子、水溶性蛋白质、合成化合物或其组合。
10.权利要求9的方法，其中所述的水溶性蛋白质包含白蛋白或蛋白聚糖。
11.权利要求1的方法，它还包括向目标区域施用抗炎类固醇、非甾类抗炎药(NSAID)或它们两者。
12.权利要求11的方法，其中抗炎类固醇包含阿氯米松、二氟拉松、醋酸氟轻松、泼尼卡酯、氢化可的松、曲安奈德、倍他米松、丙酸氯倍他索或其组合。
13.权利要求11的方法，其中所述的NSAID包含双氯芬酸、乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生钠。
14.权利要求11的方法，其中所述的抗VEGF化合物包含VEGF信号传导的小分子抑制剂。
15.权利要求14的方法，其中所述的抗VEGF化合物选自贝伐珠单抗、雷珠单抗、培加他尼、伊马替尼、凡德他尼、索拉非尼、帕唑帕尼、瓦拉他尼、贝伐西尼、阿柏西普、依那西普、乳酸角鲨胺、厄洛替尼和吉非替尼。
16.权利要求1的方法，其中炎性状况或血管状况选自酒渣鼻、痤疮、特应性皮炎、接触性皮炎、药疹、银屑病、脂溢性皮炎、结缔组织疾病、自身免疫性疾病、荨麻疹或荨麻疹、光损伤、衰老、晒伤、皮肤感染、放射性皮炎、暴露于电离辐射的皮肤、葡萄酒色斑胎记、血管瘤、樱红色血管瘤、蛛状痣、急性或慢性伤口、光损伤、衰老、晒伤、皮肤感染、放射性皮炎和暴露于电离辐射的皮肤。
17.用于治疗炎性状况或血管状况的装置，所述的装置被配置用于向目标区域的皮肤透皮应用治疗有效量的含至少一种抗VEGF的复合物，其中治疗有效量的含至少一种抗VEGF的复合物调控目标区域中的炎症。
18.权利要求17的装置，其中该装置包含透皮贴剂、绷带、涂剂、雾化喷雾或其组合。
19.权利要求18的装置，其中将所述的抗VEGF与至少一种用于处理皮肤状况的助剂混合，所述助剂选自透明质酸、维生素C、氢醌、皮质类固醇、维A酸。
20.权利要求18的装置，其为透皮贴剂，该透皮贴剂包含：
最外层，其在贴剂位于皮肤上的期间保护制剂；
包含抗VEGF化合物的膜，其中所述的膜被配置用于控制药物从贴剂释出并且进入皮肤的速率；
粘合剂，其位于接触皮肤的层中并且使贴剂粘附至皮肤。
21.权利要求20的装置，其中所述膜在最接近皮肤的一侧上包含速率控制材料以及在相对面和远离皮肤的一侧上包含不透性背衬物。
22.权利要求20的装置,它还包含外层压带以提供外保护层。
23.权利要求20的装置,它还包含释放衬垫，其在储存期间保护接触皮肤的粘合剂，并且在施用贴剂前除去它。
24.权利要求18的装置，其为透皮贴剂，该透皮贴剂包含至少一个药物活性层，该药物活性层含有混合了抗VEGF化合物的粘合材料的基质。
25.权利要求24的装置，它包含具有膜的至少两个分离的药物活性层的多叠层，该膜将每个活性层分开以允许不同药物活性层的单独释放。
26.权利要求25的装置，其中所述至少两个分离的药物活性层包含相同或不同的基质。
27.权利要求26的装置，其中所述两个分离的药物活性层在如下方式的至少一种中不同：具有不同的抗VEGF化合物；不同的抗VEGF浓度；与不同的化合物混合；或治疗不同的炎性状况或血管状况。
28.权利要求18的装置，其为透皮贴剂，该透皮贴剂包含至少一个用于容纳含抗VEGF的复合物的聚合物储库，其位于半固体包含药物的聚合物基质内，其直接接触皮肤，粘合剂包围基质以粘附于皮肤。
29.权利要求18的装置，其为绷带，该绷带包含：
可透过空气和水蒸气，但不能透过液体或细菌的外层；
接触目标区域的接触层，其被配置用于包含抗VEGF化合物并且将抗VEGF化合物调节到目标区域中；以及
环绕接触层的粘合剂，用于将绷带粘附于皮肤。
30.权利要求29的装置，其为绷带条，该绷带条包含预定浓度的抗VEGF，其为凝胶或软膏剂形式。
31.权利要求29的装置，其中所述的绷带为薄片或卷制品形式，具有预先切割或穿孔的大小和形状位于其上。
32.权利要求29的装置，其中所述的绷带为薄片或卷制品形式，其未预先切割或穿孔，但它可以被终端使用者切割成期望的形状和大小。
CN201980068297.6A 2018-08-23 2019-08-23 应用抗vegf化合物和使用这类化合物治疗皮肤病的系统、装置和方法 Pending CN113286579A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862721656P 2018-08-23 2018-08-23
US62/721,656 2018-08-23
PCT/US2019/047885 WO2020041689A1 (en) 2018-08-23 2019-08-23 Systems, devices and methods for applying anti-vegf compounds and using such compounds to treat skin conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113286579A true CN113286579A (zh) 2021-08-20

Family

ID=67841319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980068297.6A Pending CN113286579A (zh) 2018-08-23 2019-08-23 应用抗vegf化合物和使用这类化合物治疗皮肤病的系统、装置和方法

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP3840727A1 (zh)
JP (1) JP2021535206A (zh)
KR (1) KR20210096592A (zh)
CN (1) CN113286579A (zh)
WO (1) WO2020041689A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022125551A1 (en) * 2020-12-07 2022-06-16 Hht Foundation International, Inc. Method of treating hereditary hemorrhagic telangiectasia using pazopanib

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101918030A (zh) * 2007-11-09 2010-12-15 派瑞格恩医药公司 抗vegf抗体的组合物和方法
WO2014105978A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Pham Randal Tanh Hoang Methods of treatment using bevacizumab
WO2018057723A1 (en) * 2016-09-21 2018-03-29 Ekker Stephen C Compositions to treat ultraviolet (uv)-induced skin injury

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6383511B1 (en) * 1999-10-25 2002-05-07 Epicept Corporation Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds
IL152573A (en) * 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
CN104582728A (zh) * 2012-08-21 2015-04-29 Opko制药公司 脂质体制剂
EP2892564A4 (en) * 2012-09-06 2016-04-27 Univ Nanyang Tech HYALURONIC ACID MEDICINE DELIVERY SYSTEMS
EP3019170A4 (en) * 2013-07-11 2017-01-11 Precision Dermatology, Inc. Topical treatment of localized scleroderma
CN105491982B (zh) * 2013-08-12 2019-09-10 3M创新有限公司 用于增强透皮递送的肽
HUE044966T2 (hu) * 2014-01-22 2019-11-28 4P Therapeutics Visszaélõ és nem rendeltetésszerû használatot megelõzõ transzdermális rendszerek
EP3067050A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-14 Acino AG Transdermal therapeutic system with an overtape comprising two adhesive layers
WO2018093465A1 (en) * 2016-11-21 2018-05-24 Eirion Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of large agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101918030A (zh) * 2007-11-09 2010-12-15 派瑞格恩医药公司 抗vegf抗体的组合物和方法
WO2014105978A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Pham Randal Tanh Hoang Methods of treatment using bevacizumab
WO2018057723A1 (en) * 2016-09-21 2018-03-29 Ekker Stephen C Compositions to treat ultraviolet (uv)-induced skin injury

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020041689A1 (en) 2020-02-27
KR20210096592A (ko) 2021-08-05
EP3840727A1 (en) 2021-06-30
JP2021535206A (ja) 2021-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Elsaie Update on management of keloid and hypertrophic scars: a systemic review
Amini-Nik et al. Scar management in burn injuries using drug delivery and molecular signaling: current treatments and future directions
Morelli Coppola et al. Triamcinolone acetonide intralesional injection for the treatment of keloid scars: patient selection and perspectives
Klifto et al. Laser management of hypertrophic burn scars: a comprehensive review
Tripathi et al. Hypertrophic scars and keloids: a review and current treatment modalities
Reish et al. Scar treatments: preclinical and clinical studies
Waibel et al. Update of ablative fractionated lasers to enhance cutaneous topical drug delivery
Walsh et al. Keloid treatments: an evidence-based systematic review of recent advances
Ren et al. Endostatin inhibits hypertrophic scarring in a rabbit ear model
Frech et al. Hypertrophic scars and keloids: advances in treatment and review of established therapies
Kumar et al. Drug delivery to optimize angiogenesis imbalance in keloid: A review
Edriss et al. Therapy of keloid and hypertrophic scars: a review
CA3115038A1 (en) Egfr inhibitors for treating keratodermas
US20100329994A1 (en) Use of Deuterium Dioxide for Treating Hyperproliferative Skin Diseases
Jain et al. Therapeutic stratagems for vascular degenerative disorders of the posterior eye
Muñoz-Rangel et al. Minimally invasive therapy using intralesional onabotulinumtoxinA in Peyronie’s disease
CN113286579A (zh) 应用抗vegf化合物和使用这类化合物治疗皮肤病的系统、装置和方法
Murakami et al. Pharmacotherapy for keloids and hypertrophic scars
US20190374638A1 (en) Systems, devices and methods for applying anti-vegf compounds and using such compounds to treat skin conditions
Tricarico et al. Photobiomodulation as potential novel third line tool for non-invasive treatment of hidradenitis suppurativa
US20230167170A1 (en) Compositions comprising anti-vegf and nanoparticles and methods of using the same for the treatment of abnormal or excessive angiogenesis
Qi et al. Progress in the clinical treatment of keloids
Khetarpal et al. Surgical Scars
Chase et al. The Value of Excipients and the Required Understanding of the Biological System in Product Development: An Impactful Example of Curaderm, a Topical Skin Cancer Treatment
Haghsay Khashechi et al. Laser-mediated Solutions: Breaking Barriers in Transdermal Drug Delivery

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination