KR102226652B1 - 남용 및 오용 저지 경피 시스템 - Google Patents
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Abstract
패치의 지지층 내 혼입된 혐오제를 포함하는 남용 저지 및 오용 저지 경피 패치. 혐오제는 용해 매질에 노출될 때 즉각적인 부분은 신속히 방출되고 연장 부분은 지속적인 방식으로 방출되는 2상성 또는 서방형 반응 속도를 보일 수 있다. 지속적인 혐오제 방출은 새로운 및 사용된 패치로부터 약의 추출에 대한 저지를 제공하고, 아이들에 의한 사용된 패치의 우발적인 오용을 막는 역할을 한다. 남용 저지 및 오용 저지 패치 시스템은 치료 활성제, 특히 아편 및 오피오이드 진통제 및 자극제와 같이 매우 남용되기 쉬운 그러한 약물의 경피 전달에 사용될 수 있다.
Description
관련 출원의 상호-참조
이 출원은 2014년 1월 21일 출원된 미국 가출원 제61/930,090호; 2014년 1월 21일 출원된 미국 가출원 제61/930,104호; 2014년 6월 19일 출원된 미국 가출원 제62/014,721호; 2014년 6월 19일 출원된 미국 가출원 제62/014,723호; 및 2014년 11월 24일 출원된 미국 가출원 제62/083,620호의 우선권을 주장하며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 경피 약물 전달 분야, 보다 특히 경피 시스템의 의도적인 남용 또는 우발적인 오용에 대한 가능성을 제한하는 경피 시스템 분야에 관한 것이다.
치료제의 하루 및 여러 날 전달을 위한 경피 약물 전달 시스템이 개발 및 판매되었다. 이러한 시스템의 다수는 경피 패치이다. 패치는 종종 의도된 투여 기간에 걸쳐 환자에게 치료상으로 효과적인 양의 약물이 전달되는 것을 보장하도록 치료제의 상당한 과량을 함유한다. 그 결과, 사용된 패치는 패치가 처방된 투여 기간 동안 사용된 후에도 상당량의 약물을 함유할 수 있다. 또한, 이러한 약물의 다수는 매우 강력하고 만약 아이 또는 동물에 의해 섭취되면 심각한 부작용을 일으킬 수 있는 우발적인 오용 또는 고의적인 남용이 되기 쉽다.
우발적인 오용은 아이 또는 동물이 새로운 패치, 치료 동안 착용자의 피부에서 떨어진 패치 및 버려진 사용된 패치에 접할 때 일어날 수 있다. 또한, 만약 아이 또는 동물이 경피 패치로 치료된다면, 패치를 제거하고 씹고(씹거나) 삼키고, 위험한 볼루스 투여량에서 약물을 받아들이는 것을 통하여 이들이 패치를 오용할 수 있을 것이다.
문헌에서 보고된 이러한 시스템의 남용에는 다양한 경로가 있다. 주요한 경로는 씹기 또는 직접 협측(buccal) 배치를 통한 협측 약물 전달을 위한 플랫폼으로서 패치의 사용 및 주사 또는 협측 또는 경구 투여를 위한 패치로부터 약물의 추출이 있다.
패치 제제 내 약물에 특정 길항제의 혼입을 통한 마약성 진통제의 남용을 다루는 다수의 특허가 허여되었다. 이러한 기술이 효과적일 수 있는 반면에, 중대한 문제점을 갖는다. 구체적으로, 효과적이기 위해서 길항제는 마약성 진통제 및 일부 다른 약물에는 실현 가능하지만, 보통 경피로 전달 가능한 약물에는 실현 가능하지 않은 약물에 특유한 것이어야 한다. 게다가, 남용 저지의 이러한 경로의 메커니즘은 마약 및 이의 길항제 모두 효과적이게 하는 전신적인 전달을 필요로 한다. 효능제(agonist) 및 길항제는 적당한 비로 전달되어야 하고, 길항제는 마약성 진정제보다 더 빨리 체내에서 없어지지 않아야 한다. 약물 길항제의 혼입을 통한 경피 시스템 남용 저지를 다루는 예시적인 특허는 US 5,149,538, US 5,236,714 및 US 7,182,955이다.
다른 특허는 패치의 남용을 어렵게 만드는 혐오제 (고미제, 매운 작용제 및 구토제) 혼입에 의한 더 일반적인 방향에서 남용 저지 경피 패치에 접근한다. 만약 혐오제가 경피 패치의 피부 접촉 층 내 약물과 조합된다면, 작용제는 반드시 경피로 투과성이 아니어야 하거나 전신적인 부작용을 야기하지 않아야 하고, 피부를 자극하거나 패치가 의도대로 사용될 때 이의 의도된 혐오 효과를 보이지 않아야 한다 (예를 들어, 캡사이신과 같은 매운 작용제가 혐오제로 사용될 때 열감을 유발하는 것). 따라서, 당업계의 많은 문헌은 경피로 전달 가능하지 않으나, 패치가 남용될 때 이의 저지 효과가 나타날 수 있는 패치 내 위치에서 혐오제의 혼입을 개시한다. 당업계 문헌 중 일부는 약물 함유 층으로부터 먼 시스템 지지층 내 또는 그 위 혐오제의 배치를 개시한다.
패치 지지체 내 혼입된 혐오제의 사용은 패치를 씹는 것 또는 뒤이은 주사 또는 협측 또는 경구 투여의 약물과 함께 혐오제의 추출과 같은 일부 남용 시나리오로 패치의 남용을 저지할 수 있고, 경피로 전달 가능한 약물 모두에 적용될 수 있는 일반적인 기술이다. 이러한 패치 시스템 하나는 US 7,011,843에서 개시된다. 그러나, 남용 이전에 사용자로 하여금 혐오제로부터 약물을 분리하도록 하는 상대적으로 간단한 수단이 있다. 한 수단은 패치의 약물 함유 층으로부터 혐오제 함유 패치 지지층의 물리적인 분리이다. 또 다른 수단은 약물의 용리를 대체로 막도록 패치 박리 라이너를 제자리에 방치하는 동안 패치를 물, 알콜 또는 또 다른 통상의 용매에 배치하여 지지층으로부터 혐오제를 용리하는 것이다. 이는 협측 또는 경구 전달 또는 주사를 위한 혐오제를 함유하지 않는 제제로부터 약물의 섭취, 협측 배치 또는 용리를 통한 패치의 후속적인 남용을 허용할 것이다. 따라서, 경피 약물 시스템의 오용 및 의도적인 남용을 효과적으로 저지하는 경피 시스템에 대한 필요가 여전히 있다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 혐오제가 패치 지지층의 원단측으로 혼입되거나 그 위로 비가역적으로 접착되고, 하나 이상의 혐오제가 용해 매질 내 침지될 때 2상성(biphasic) 또는 서방형 프로파일을 보이고, 패치 지지층을 포함하는 남용 저지 또는 오용 저지 경피 패치 시스템을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 혐오제가 패치 지지층의 원단측으로 혼입되거나 그 위로 비가역적으로 접착되고, 약물-함유 접착층이 하나 이상의 치료 활성제를 포함하고, 상기 약물-함유 접착층은 패치 지지층의 근단측에 접착되고, 박리 라이너가 약물-함유 접착층에 가역적으로 접착되고, 박리 라이너는 투과성 박리 라이너인, 패치 지지층, 약물-함유 접착층 및 박리 라이너를 포함하는 남용 저지 또는 오용 저지 경피 약물 전달 시스템을 제공한다.
도 1A는 본 발명에 따른 남용 저지/오용 저지 패치 시스템의 단면도이다.
도 1B는 본 발명에 따른 또 다른 남용 저지/오용 저지 패치 시스템의 단면도이다.
도 2는 시간에 따른 혐오제의 물 또는 95 % 에탄올로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 3은 다양한 박리 라이너의 존재 또는 부재하에서 시간에 따른 리도카인의 물로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 4는 다양한 박리 라이너의 존재 또는 부재하에서 시간에 따른 리도카인의 50 % 에탄올로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 5는 다양한 박리 라이너의 존재 또는 부재하에서 시간에 따른 펜타닐의 물로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 6은 다양한 박리 라이너의 존재 또는 부재하에서 시간에 따른 펜타닐의 50 % 에탄올로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 7은 다양한 박리 라이너의 존재 또는 부재하에서 시간에 따른 펜타닐의 95 % 에탄올로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 8은 박리 라이너의 부재하에서 시간에 따른 혐오제 및 펜타닐의 물 또는 95 % 에탄올로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 9는 천공된 셀룰로오스 박리 라이너의 존재하에서 시간에 따른 혐오제 및 펜타닐의 물 또는 95 % 에탄올로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 1B는 본 발명에 따른 또 다른 남용 저지/오용 저지 패치 시스템의 단면도이다.
도 2는 시간에 따른 혐오제의 물 또는 95 % 에탄올로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 3은 다양한 박리 라이너의 존재 또는 부재하에서 시간에 따른 리도카인의 물로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 4는 다양한 박리 라이너의 존재 또는 부재하에서 시간에 따른 리도카인의 50 % 에탄올로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 5는 다양한 박리 라이너의 존재 또는 부재하에서 시간에 따른 펜타닐의 물로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 6은 다양한 박리 라이너의 존재 또는 부재하에서 시간에 따른 펜타닐의 50 % 에탄올로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 7은 다양한 박리 라이너의 존재 또는 부재하에서 시간에 따른 펜타닐의 95 % 에탄올로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 8은 박리 라이너의 부재하에서 시간에 따른 혐오제 및 펜타닐의 물 또는 95 % 에탄올로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
도 9는 천공된 셀룰로오스 박리 라이너의 존재하에서 시간에 따른 혐오제 및 펜타닐의 물 또는 95 % 에탄올로의 부분 방출의 대표적인 그래프이다.
본 발명은 남용 저지 또는 오용 저지 패치 시스템을 제공한다. 패치 시스템은 오용 저지를 위한 경피 약물 전달 패치 시스템 또는 오버레이 패치 시스템일 수 있다. 도 1은 본 발명의 특정 실시양태에 따른 남용 저지 또는 오용 저지 패치 시스템을 나타낸다. 혐오제 층(1)은 패치 지지층(2)의 원단측에 비가역적으로 접착된다. 접착층 또는 약물-함유 접착층(3)은 지지층(2)의 근단측에 비가역적으로 접착된다. 박리 라이너(4)는 접착층 또는 약물-함유 접착층(3)에 가역적으로 접착된다.
본 발명의 남용 저지 또는 오용 저지 경피 시스템은 혐오제 또는 혐오제의 조합을 이용한다. 본원에서 사용되는, 용어 "혐오제"는 작용제에 노출되는 사람을 포함한, 동물에서 강한, 일시적인, 치명적이지 않은 거부 반응을 유발하는 임의의 작용제를 의미한다. 이러한 혐오제는 이에 제한되지 않으나, 고미제, 매운 작용제 및 구토제를 포함한다. 한 실시양태에서, 혐오제는 작용제에 노출된 동물에 의한 전신의 흡수를 요하기 보다는 국소적으로 작용하는 작용제이다. 국소적 활성 작용제는 입에 놓였을 때 거부감 (예컨대, 쓴 맛, 열감 또는 구토)을 유발하거나 흡입, 주사 또는 직장 또는 질로 배치될 때 열감 또는 다른 거부감을 유발한다. 적합한 혐오제는 이에 제한되지는 않으나 데나토니움 벤조에이트, 데나토니움 당류, 슈크로스 옥타아세테이트, 퀘르세틴, 캡사이신, 레지니페라톡신(resiniferatoxin), 쿠와신(quassin), 브루신, 피페린, 알릴 이소티오시아네이트, 명반, 황산구리 및 에메틴(emetine)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혐오제는 온전한 상태의 인간 피부에 일부 투과성을 갖도록 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 혐오제는 저지를 증가시키거나 남용 또는 오용의 다수 방법을 저지하도록 혼입된다.
본원에서 사용되는, 어구 "치료 활성제"는 동물에서 작용제의 투여에 뒤이은 생리학적 반응을 유도하고 일반적으로 외상 또는 질병을 치료 또는 예방하도록 의도된 비타민, 미네랄 보충제 및 천연 생산물을 포함하는, 임의의 처방된 약, 처방 없이 구입할 수 있는 약(over-the-counter) 또는 컴파운딩된 제약 또는 의약품을 의미한다. 어구 "치료 활성제" 및 용어 "약물"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다.
본 발명에 따른 경피 패치 시스템은 지지층을 포함한다. 지지층은 만약 존재한다면, 치료 활성제(들) 및 혐오제(들)에 불투과성 또는 적어도 실질적으로 불투과성인 재료 또는 재료의 조합으로 전형적으로 만들어진다. 지지층은 동일 또는 상이한 재료의 단층 또는 다층일 수 있다. 경피 패치 시스템의 지지층 제조의 재료는 당업계에 널리 공지되어 있다. 지지층에 적합한 재료는 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌을 포함하는, 폴리올레핀; 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 다층 EVA 필름 및 폴리에스테르를 포함하는, 폴리에스테르; 폴리우레탄; 또는 이의 조합을 포함한다. 다른 적합한 재료는 이에 제한되지 않으나, 셀룰로오스 아세테이트, 가소된 비닐 아세테이트-비닐 클로라이드 공중합체, 나일론, 폴리비닐리덴 클로라이드 (예컨대 사란(SARAN)), 에틸렌-메타크릴레이트 공중합체 (설린(Surlyn)), 알루미늄 호일 및 중합체-금속 복합체를 포함한다.
지지층은 가요성 또는 비-가요성일 수 있다. 한 실시양태에서, 지지층은 가요성이고, 경피 패치 시스템이 접착된 동물의 몸체 구성의 모양과 일치할 수 있다.
본 발명에 따른 지지층은 원단측 및 근단측을 갖는다. 혐오제(들)는 경피 패치의 지지층의 원단측으로 또는 그 위로 혼입된다. 치료 활성제가 있거나 없이, 패치를 착용하고 있는 동물의 피부와 접촉하는 접착층은 지지층의 근단측 상에 있다. 불투과성 지지층의 원단측 상에 혐오제(들)를 배치하는 것은 패치의 근단측에 혐오제(들)를 전달하는 것을 막는다. 불투과성 지지층의 근단측 상에 치료 활성제를 배치하는 것은 지지층의 원단측에 치료 활성제를 전달하는 것을 막는다.
혐오제(들)는 단독으로 지지층의 원단측에 부착될 수 있거나 지지층에 적용된 하나 이상의 중합체 필름 내에 용해, 분산 또는 용해되고 분산될 수 있다. 바람직한 중합체 층은 지지층에 강하게 접착하지만 옷이나 털에 혐오제가 붙는 것을 막도록 비-접착성이다.
일부 실시양태에서, 지지층은 약물 불투과성 지지층의 한 측 또는 두 측 모두에 비가역적으로 부착된 연장 표면적 또는 추가적인 층, 예를 들어 폼 또는 직포 또는 부직포를 갖는다. 연장 표면은 혐오제 층, 약물-함유 접착층, 또는 모두에 대해 앵커로 기능하고, 패치 층 서로 간의 물리적인 분리의 어려움을 증가시키는 역할을 할 수 있다. 도 1A는 발명의 이러한 특정 실시양태에 따른 남용 저지 또는 오용 저지 패치 시스템을 나타낸다. 혐오제 층(1)은 부직포 또는 폼 층(5)을 통하여 패치 지지체(2)의 원단측에 비가역적으로 접착된다. 접착층 또는 약물-함유 접착층(3)은 부직포 또는 폼 층(5)을 통하여 지지층(2)의 근단측에 비가역적으로 접착된다. 박리 라이너(4)는 접착층 또는 약물-함유 접착층(3)에 가역적으로 접착된다. 도 2에서, 불투과성 지지층(2)의 근단측 및 원단측 모두는 부직포의 부착된 층(5)을 갖는다. 그러나, 소정의 실시양태에서, 부직포 층(5)은 지지층(2)의 원단측 상에만 또는 근단측 상에만 존재한다.
혐오제(들)는 박막을 형성하도록 하나 이상의 중합체로 혼입될 수 있다. 이러한 층을 제조하는 데 적합한 중합체는 제한 없이, 폴리이소부틸렌, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 천연 고무, 에틸렌 / 비닐 아세테이트 공중합체 (5-60 퍼센트 비닐 아세테이트), 폴리에틸렌, 에틸렌 / 에틸 아크릴레이트 공중합체 (5-60 퍼센트 에틸 아크릴레이트), 폴리비닐 피롤리돈 및 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 및 셀룰로오스 중합체를 포함한다. 본원에서 사용되는, 어구 "중합체 층"은 하나 이상의 중합체성 박막 층을 의미한다. 개별적인 필름 층은 압출 후 적층될 수 있고, 지지층 위로 용매 캐스팅될 수 있거나 공압출될 수 있다. 이러한 단층 및 다층 필름 층의 제조는 당업계에 널리 공지되어 있다. 혐오제를 함유하는 중합체 층은 중합체 층이 용해 매질을 접촉할 때 혐오제(들)의 신속한 초기 방출을 촉진하도록 단순한 염 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 매우 수용성인 작용제를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는, 어구 "용해 매질"은 수성 또는 비수성 액체 용매를 의미한다. 수성 액체 용매는 제한 없이, 물로만 구성되는 액체, 물 및 하나 이상의 염으로 구성되는 용액, 산 또는 염기, 또는 물 및 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 하나 이상의 알콜로 구성되는 용액을 포함한다. 비수성 액체 용매는 이에 제한되지 않으나, 에탄올, 이소프로필 알콜, 아세톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔 및 미네랄 스피릿과 같은 통상의 가정용 용매를 포함하는, 물 및 물 용액 외의 액체를 제한 없이 포함한다. 당업자는 소정의 비수성 액체 용매는 대략 5 % 물을 함유하는 95 % 에탄올과 같이, 일정 양의 물을 포함할 수 있다는 것을 이해한다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 95 % 에탄올과 같이 비수성 성질을 보이는 이러한 용매는 비수성으로 고려되는 반면에, 수성 성질을 보이는 50 % 에탄올 및 50 % 물과 같은 용액은 일반적으로 수성 용매로 고려된다.
소정의 실시양태에서, 혐오제(들)는 용해 매질 내 침지될 때 2상성 또는 서방형 프로파일로 방출된다. 2상성 또는 서방형 프로파일은 속방 상 및 연장 방출 상으로 구성된다. 속방 상은 패치의 씹기 또는 다른 분쇄 또는 마모의 필요 없이, 입, 코, 직장 또는 질과 같은 하나 이상의 체강 내 수분 또는 용해 매질을 접촉한 후 곧바로 또는 즉각적으로 혐오제(들)의 부분이 지지층으로부터 방출되는 상이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 혐오제(들)의 속방 부분은 과량 또는 잠재적으로 독성 용량의 약물이 패치로부터 방출되기 전에 혐오 효과를 유도하는 데 충분한 양이다. 예를 들어, 만약 매운 혐오제가 사용되고 이 시스템이 입 안에 배치된다면, 혐오제(들)의 속방 부분은 과량 또는 잠재적으로 독성 양의 약물이 방출되기 전에 노출되고 있는 동물로 하여금 그의 입으로부터 패치를 제거하도록 강요하는 열감을 발생하는 데 충분한 양이다.
혐오제(들)의 연장 부분은 즉각적인 부분보다 천천히 방출되는 방식으로 중합체 층으로 혼입된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 연장 방출 부분은 패치 내 다량의 약물이 패치 박리 라이너가 있거나 없이, 혐오제가 제자리에 있는 동일한 기간 동안 용해 매질로 추출되도록 하는 충분히 긴 기간에 걸쳐 방출되는 혐오제의 부분이다. 연장 방출 부분은 순차적인 추출을 통하여 약물 및 혐오제(들)를 효과적으로 분리하는 것을 더 어렵게 만든다. 또한, 혐오제(들)의 연장 방출 부분은 패치가 목욕 또는 수영 중에 착용될지라도 사용된 패치 내 효과적인 양의 혐오제를 제공할 수 있다.
혐오제(들)의 2상성 또는 지속적인 패턴은 몇몇 메커니즘을 통하여 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, 혐오제는 혐오제에 대한 낮은 확산도 및 용해도를 갖고 용해 매질에 의해 가소되지 않은 매트릭스 중합체로 혼입될 수 있다. 적합한 매트릭스 중합체는 이에 제한되지 않으나, 폴리이소부틸렌을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 매트릭스 중합체로부터 혐오제의 방출 패턴은 매트릭스 중합체의 다층 또는 상이한 농도의 혐오제를 포함하는 동일한 또는 상이한 매트릭스 중합체의 층을 혼입함에 의하여 변경될 수 있다. 다른 실시양태에서, 2상성 또는 서방 패턴은 중합체 층으로 작용제(들)의 혼입 이전에 혐오제(들)의 연장 방출 부분의 마이크로캡슐화를 통하여 달성될 수 있다. 약물 전달 기술분야에서 공지된 캡슐화 중합체가 혐오제(들) 마이크로캡슐을 생성하는 데 사용될 수 있다. 이러한 중합체는 제한 없이, 폴리락트산, 락트산 / 글리콜산 공중합체, 폴리비닐 알콜, 아크릴 및 메타크릴 중합체 및 셀룰로오스 중합체를 포함한다. 혐오제(들)의 연장 방출 부분의 방출을 연장시키는 다른 방법은 중합체 층 내부 구분된 제어 막 층 뒤로 작용제(들)를 배치하는 것을 포함하고, 중합체 층의 사슬에 작용제를 가역적으로 부착하는 것은 또한 본 발명에 따른 것이다. 속도 제어 막은 치밀하거나 미공질이고, 제한 없이, 에틸렌 / 비닐 아세테이트 공중합체 (5-60 퍼센트 비닐 아세테이트), 폴리에틸렌, 에틸렌 / 에틸 아크릴레이트 공중합체 (5-60 퍼센트 에틸 아크릴레이트), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 셀룰로오스 중합체에서 선택될 수 있다.
경피 패치 시스템은 일반적으로 박리 라이너를 포함한다. 박리 라이너는 접착층에 가역적으로 접착되고, 제거되어 사용자로 하여금 피부에 패치를 부착하도록 하는 접착제를 노출한다. 경피 패치에 대한 박리 라이너는 전형적으로 실리콘 또는 플루오린화탄소 박리 코팅으로 코팅된, 폴리에틸렌 테레프탈레이트와 같은 유리질 중합체로 구성되는 필름이다. 라이너는 전형적으로 패치에 함유된 약물에 불투과성이고 물 또는 다른 액체 매질로의 침지에 의해 영향을 받지 않는다. 본 발명의 한 실시양태에서, 박리 라이너는 건조할 때 전술한 라이너와 동일하게 기능하나, 본 발명의 라이너는 용해 매질 내 침지될 때 패치에 함유된 약물에 매우 투과성이 된다. 이러한 라이너는 이하 "투과성 박리 라이너"로 언급한다. 투과성 박리 라이너로 적합한 재료는 이에 제한되지 않으나, 실리콘 또는 플루오린화탄소 박리 코팅으로 코팅된 전분이 함침된 크래프트지 및 수화성(hydratable) 셀룰로오스를 포함한다. 용해 매질은 산성, 염기성 또는 중성 pH일 수 있고, 순수를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 라이너는 천공된 투과성 박리 라이너이다. 천공된 투과성 박리 라이너는 라이너가 수성 용해 매질에 잠길 때 패치 내 약물에 투과성으로 되는 것에 추가로, 패치가 비수성인 용해 매질 내 잠길 때 라이너가 약물에 매우 투과성이 되도록 만드는 다수의 구멍으로 천공된 투과성 박리 라이너이다. 한 실시양태에서, 천공된 투과성 박리 라이너에서 구멍은 지름이 약 0.05 내지 약 0.50 mm이다. 또 다른 실시양태에서, 구멍은 지름이 약 0.2 내지 약 0.4 mm이다. 소정의 실시양태에서, 구멍은 제곱 센티미터 당 약 75 내지 150 구멍의 밀도로 비교적 균일하게 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 구멍은 제곱 센티미터 당 약 100 내지 150 구멍의 밀도로 비교적 균일하게 분산되어 있다. 어떠한 특정 이론에 의해서도 제한받지 않고서, 천공은 단독으로 라이너를 통한 비수성 액체 매질로의 약물 투과에 충분하지만 물의 큰 표면 장력으로 인해 라이너를 통한 많은 수성 액체 매질에서의 약물 투과에는 충분하지 않을 수 있다. 수성 액체 매질에 노출될 때 매우 약물 투과성으로 되는 라이너, 또는 천공되고 천공으로 인해 비수성 액체 매질에 노출될 때 또한 매우 약물 투과성으로 되는 유사한 투과성 박리 라이너는 혐오제 없이 치료 활성제가 뒤따르는 효과적으로 혐오제(들)를 순차 용리하는 것으로부터 잠재적인 남용자를 제한한다. 당업자는 모든 약물 및 모든 혐오제가 동일한 용매로 유사한 기간에서 용출되지는 않을 것을 이해한다. 따라서, 소정의 실시양태에서, 혐오제 및 약물(들)은 유사한 용해도 특성을 가질 것이다.
2상성 또는 지속적인 패턴으로 방출하는 혐오제(들)를 함유하는 지지층, 용해 매질 내 배치될 때 약물 투과성으로 되는 박리 라이너 및 용해 매질 내 배치될 때 약물 투과성으로 되는 천공된 박리 라이너는 약물-함유 접착층이 있는 임의의 유형의 경피 패치와 사용될 수 있다. 약물-함유 접착층은 접착층 내 단일 약물, 다층 약물 방출 시스템 또는 약물 저장소 시스템일 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 약물-함유 접착성 경피 패치는 제한 없이, 접착성 (매트릭스) 패치 내 약물, 속도 제어 막이 있거나 없는 다층구조의 적층 패치 및 액체 저장소 패치를 포함한다. 한 실시양태에서, 패치 시스템은 매트릭스 패치이다. 또 다른 실시양태에서, 패치 시스템은 다층구조의 적층 패치이다. 또 다른 실시양태에서, 패치 시스템은 액체 저장소 패치이다. 이러한 이미 언급한 것과 같은 패치 시스템은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Ghosh, Pfister, and Yum editors, Interpharm Press, 1997]을 참조하여라.
본 발명의 남용 저지 및 오용 저지 시스템은 경피 전달에 적합한 임의의 치료 활성제를 함유하는 경피 패치에 사용될 수 있다. 소정의 실시양태에서, 패치는 제한 없이, 펜타닐, 수펜탄틸, 부프레노르핀 및 자극제 약물 예를 들어 메틸페니데이트를 포함하는 오피오이드 및 아편 진통제와 같이 알려진 남용의 역사를 갖는 치료 활성제를 함유한다. 다른 실시양태에서, 남용 저지 및 오용 저지 시스템은 아이들 또는 간병인에 의한 약물-함유 접착성 패치의 오용 또는 우발적인 사용을 최소화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 패치는 비-아편 진통제 예를 들어 리도카인, 디클로페낙, 글루코코르티코이드, 또는 스테로이드 성 호르몬 예를 들어 프로게스테론, 에스트로겐 또는 테스토스테론을 함유할 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 남용 저지 및 오용 저지 혐오제-함유 중합체 층은 어떠한 치료 활성제도 함유하지 않으나 대신에 또 다른 경피 약물 전달 시스템에 또는 동물의 외상 부위 또는 치료에 적용되는 것으로 의도되는 접착성 패치에 사용될 수 있다. 이러한 시스템은 인간이 아닌 동물이나 아이가 적용된 패치 상 또는 치료 또는 외상 부위를 핥거나 씹는 것을 저지하는 데 사용될 수 있다. 혐오제 지지체는 약물을 함유하는 패치 시스템에 대해 전술한 것과 유사한 방식에서 지지층 위로 혼입될 수 있다. 혐오제는 즉각적으로, 시간에 걸쳐, 또는 서방형 또는 2상성 패턴으로 방출될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 접착층을 포함하는 남용 저지 또는 오용 저지 경피 패치 시스템을 제공하고, 여기서 접착층 및 전체 패치 시스템은 임의의 약물이 없거나 본질적으로 없다.
하기 실시예는 본 발명의 소정의 실시양태의 단지 예시적인 것이고, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 이러한 실시예 및 이의 등가물은 본 개시내용 및 첨부된 청구항에 비추어 당업자에게 더 명백해질 것이다.
실시예
실시예 1. 용해된 및 분산된 혐오제 및 분산된 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) 마이크로입자 내 혐오제를 함유하는 에틸렌 / 비닐 아세테이트 필름에 결합된 50 마이크로미터 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 포함하는 시판 지지체를 사용하여 경피 패치의 남용 저지 시스템 지지체를 제조하였다. 데나토니움 벤조에이트 (1 중량 퍼센트), 캡사이신 (3 중량 퍼센트) 및 폴리비닐 피롤리돈 (3 중량 퍼센트; K 값 30)의 혼합물을 에틸렌 / 비닐 아세테이트 공중합체 (40 퍼센트 VA)에 첨가하였다. 혼합물을 균일할 때까지 혼련 압출기의 혼합 챔버에서 가열하고 교반하였다. 건조 기준 총 10 중량 퍼센트인 데나토니움 벤조에이트 및 캡사이신의 1:3 블렌드를 메틸렌 클로라이드 내 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)의 10 중량 퍼센트 용액에 용해시켰다. PLGA 및 혐오제의 마이크로입자를 분무 건조 또는 수중유 에멀젼/증발을 통해 제조하였고, 혐오제, 폴리비닐피롤리돈 및 에틸렌 / 비닐 아세테이트 공중합체의 가열된 블렌드에 입자를 20 중량 퍼센트 로딩으로 첨가하였고, 혼합을 균일할 때까지 교반하였다. 가열된 중합체 층의 25 마이크로미터 두께 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름의 한 면 위로 압출하였다.
통상의 아포화(subsaturated) 펜타닐 경피 패치에 사용되는 아크릴 접착 용액 내 펜타닐의 표준 제제를 폴리에틸렌 테레프탈레이트 지지체의 다른 면 위로 캐스팅하였고 건조시켰다. 2 mil 두께 실리콘화 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리 라이너를 건조 접착제에 적층하였다. 마감 처리된 남용 저지 경피 펜타닐 패치를 적절한 면적으로 다이 컷팅하였고 파우치 처리하였다(pouched).
실시예 2. 용해된 및 분산된 혐오제 및 분산된 폴리 DL-락티드 마이크로입자 내 혐오제를 함유하는 에틸렌 / 비닐 아세테이트 필름에 결합된 50 마이크로미터 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 포함하는 시판 지지체를 사용하여 경피 패치의 남용 저지 시스템 지지체를 제조하였다. 캡사이신 (5 중량 퍼센트) 및 폴리비닐 피롤리돈 (3 중량 퍼센트; K 값 30)의 혼합물을 에틸렌 / 비닐 아세테이트 공중합체 (40 퍼센트 VA)에 첨가하였다. 혼합물을 균일할 때까지 혼련 압출기의 혼합 챔버에서 가열하고 교반하였다. 캡사이신 (10 중량 퍼센트)을 메틸렌 클로라이드 내 폴리 DL-락티드의 10 중량 퍼센트 용액 내 용해시켰다. 폴리 DL-락티드 및 캡사이신의 마이크로입자를 분무 건조 또는 수중유 에멀젼/증발을 통해 제조하였고, 혐오제, 폴리비닐피롤리돈 및 에틸렌 / 비닐 아세테이트 공중합체의 가열된 블렌드에 입자를 20 중량 퍼센트 로딩으로 첨가하였고, 혼합을 균일할 때까지 교반하였다. 가열된 중합체 층의 25 마이크로미터 두께 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름의 한 면 위로 압출하였다.
통상의 아포화 펜타닐 경피 패치에 사용되는 아크릴 접착 용액 내 펜타닐의 표준 제제를 폴리에틸렌 테레프탈레이트 지지체의 다른 면 위로 캐스팅하였고 건조시켰다. 2 mil 두께 실리콘화 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리 라이너를 건조 접착제에 적층하였다. 마감 처리된 남용 저지 경피 펜타닐 패치를 적절한 면적으로 다이 컷팅하였고 파우치 처리하였다.
실시예 3. 경피 패치의 남용 저지 시스템 지지체를 치밀한 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 층에 끈끈히 적층된 부직포의 폴리에스테르 층을 포함하는 시판 지지체를 사용하여 제조하였다. 2 중량 퍼센트 데나토니움 벤조에이트 및 5 중량 퍼센트 캡사이신 및 5 중량 퍼센트 폴리비닐 피롤리돈 (K 값 30)을 메틸렌 클로라이드 내 용해된 에틸렌 / 비닐 아세테이트 공중합체 (40 퍼센트 VA)의 40 중량 퍼센트 용액에 (고체 기준으로) 첨가하였다. 혼합물을 균일할 때까지 교반하였고, 이어서 시판 지지체 재료의 부직포 면 상에서 필름으로 캐스팅하였고 건조시켰다.
통상의 아포화 펜타닐 경피 패치에 사용되는 아크릴 접착 용액 내 펜타닐의 표준 제제를 지지체의 치밀한 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 면 위로 캐스팅하였고 건조시켰다. 실리콘 박리 코팅으로 코팅된 수화성 셀룰로오스의 2 mil 두께 필름을 건조 접착제 펜타닐 함유 층에 적층하였다. 마감 처리된 남용 저지 경피 펜타닐 패치를 적절한 면적으로 다이 컷팅하였고 파우치 처리하였다.
실시예 4. 실리콘 박리 코팅으로 코팅된 수화성 셀룰로오스의 2 mil 두께 필름이 제곱 센티미터 당 125 구멍의 밀도에서 다수의 0.3 mm 지름의 구멍을 갖는 천공된 실리콘 박리 코팅으로 코팅된 수화성 셀룰로오스의 3 mil 두께 필름으로 대체된 것을 제외하고 실시예 3에서와 같이 경피 패치를 제조하였다. 천공된 박리 라이너를 펜타닐을 함유하는 건조 접착층에 적층하였다. 마감 처리된 남용 저지 경피 펜타닐 패치를 적절한 면적으로 다이 컷팅하였고 파우치 처리하였다.
실시예 5. 용해된 및 분산된 혐오제 및 분산된 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) 마이크로입자 내 혐오제를 함유하는 에틸렌 / 비닐 아세테이트 필름에 결합된 50 마이크로미터 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 포함하는 시판 지지체를 사용하여 경피 패치의 오용 저지 시스템 지지체를 제조하였다. 데나토니움 벤조에이트 (1 중량 퍼센트), 캡사이신 (3 중량 퍼센트) 및 폴리비닐 피롤리돈 (3 중량 퍼센트; K 값 30)의 혼합물을 에틸렌 / 비닐 아세테이트 공중합체 (40 퍼센트 VA)에 첨가하였다. 혼합물을 균일할 때까지 혼련 압출기의 혼합 챔버에서 가열하고 교반하였다. 건조 기준 총 10 중량 퍼센트인 데나토니움 벤조에이트 및 캡사이신의 1:3 블렌드를 80 ℃ 초과 온도에서 물에서의 전분의 10 중량 퍼센트 용액 내 용해시켰다. 전분 및 혐오제의 마이크로입자를 분무 건조를 통해 제조하였고, 혐오제, 폴리비닐피롤리돈 및 에틸렌 / 비닐 아세테이트 공중합체의 가열된 블렌드에 입자를 20 중량 퍼센트 로딩으로 첨가하였고, 혼합을 균일할 때까지 교반하였다. 가열된 중합체 층의 25 마이크로미터 두께 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름의 한 면 위로 압출하였다.
통상의 아포화 펜타닐 경피 패치에 사용되는 아크릴 접착 용액 내 펜타닐의 표준 제제를 지지체의 치밀한 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 면 위로 캐스팅하였고 건조시켰다. 실리콘 박리 코팅으로 코팅된 수화성 셀룰로오스의 2 mil 두께 필름을 건조 접착제 펜타닐 함유 층에 적층하였다. 마감 처리된 남용 저지 경피 펜타닐 패치를 적절한 면적으로 다이 컷팅하였고 파우치 처리하였다.
실시예 6. 실시예 1의 아크릴 접착제 내 용해된 펜타닐 대신에, 약물을 함유하지 않는 시판되는 아크릴레이트 접착제의 50 마이크로미터 (건조 두께) 필름이 캐스팅된 것을 제외하고, 실시예 1에서의 남용 저지 지지체와 같이 오용 저지 오버레이 패치를 제조하였다. 실리콘화 폴리에스테르 박리 라이너를 이어서 건조 접착제에 적층하였다.
실시예 7. 용해되고 분산된 혐오제 및 혐오제를 함유하는 에틸렌 / 비닐 아세테이트 필름에 결합된 12 마이크로미터 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 포함하는 시판 지지체를 사용하여 오용 저지 오버레이 패치를 제조하였다. 캡사이신 (5 중량 퍼센트) 및 폴리비닐 피롤리돈 (3 중량 퍼센트; K 값 30)의 혼합물을 에틸렌 / 비닐 아세테이트 공중합체 (40 퍼센트 VA)에 첨가하였다. 혼합물을 균일할 때까지 혼련 압출기의 혼합 챔버에서 가열하고 교반하였다. 캡사이신(10 중량 퍼센트)을 에틸렌 / 비닐 아세테이트 공중합체와 혼합하였고, 가열된 중합체 층의 25 마이크로미터 두께 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름의 한 면 위로 압출하였다. 시판되는 아크릴레이트 접착제의 50 마이크로미터 (건조 두께) 필름을 혐오제를 함유하는 면 반대편의 오버레이 지지체의 면 위에 캐스팅하였고, 건조하였다. 실리콘화 폴리에스테르 박리 라이너를 건조 접착제에 적층하였다.
실시예 8. 실시예 5의 아크릴 접착제 내 용해된 펜타닐 대신에, 약물을 함유하지 않는 시판되는 아크릴레이트 접착제의 50 마이크로미터 (건조 두께) 필름이 캐스팅된 것을 제외하고, 실시예 5에서의 남용 저지 지지체와 같이 오용 저지 오버레이 패치를 제조하였다. 실리콘화 폴리에스테르 박리 라이너를 이어서 건조 접착제에 적층하였다.
실시예 9. 3 개의 층, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 중간 밀도 폴리에틸렌 (스카치팩(Scotchpak) 9730, 3M)을 함유하는 경피 패치에 대해 시판 지지체를 사용하여 경피 패치의 오용 저지 시스템 지지체를 제조하였다. 폴리이소부틸렌 (MW 1,000,000, 바스프(BASF))을 n-헵탄 (피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)) 내 용해시켰고, 고체 함량을 측정하였다. 폴리이소부틸렌 용액 대략 2 mL 부피를 유리 신틸레이션 바이알(scintillation vial)로 칭량하였고, 중합체의 질량을 계산하였다. 건조 기준 폴리이소부틸렌에서 각각 작용제의 15 중량 퍼센트 로딩을 야기하도록 하는 데나토니움 벤조에이트 (알파 에이사(Alfa Aesar)) 및 캡사이신 (켐-임펙스 인터내셔널(Chem-Impex, Int’l))의 질량을 계산하였다. 혐오제의 이러한 질량을 별개의 신틸레이션 바이알로 칭량하였고, 메틸렌 클로라이드의 적은 부피에서 용해하였다 (스펙트럼). 혐오제 메틸렌 클로라이드 용액을 폴리이소부틸렌 용액을 함유하는 바이알에 첨가하였고, 육안으로 균일한 분산액이 형성될 때까지 혼합물을 볼텍싱하였다. 폴리이소부틸렌 및 혐오제를 함유하는 용액을 캐스팅 나이프를 사용하는 지지체 필름의 중간 밀도 폴리에틸렌 면 위로 캐스팅하였고 얻어지는 필름을 80 ℃에서 대류 오븐 내 건조시켰다.
통상의 아포화 펜타닐 경피 패치에 사용되는 아크릴 접착 용액 내 펜타닐의 표준 제제를 지지체의 치밀한 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 면 위로 캐스팅하였고 건조시켰다. 실리콘 박리 코팅으로 코팅된 수화성 셀룰로오스의 2 mil 두께 필름을 건조 접착제 펜타닐 함유 층에 적층하였다. 마감 처리된 남용 저지 경피 펜타닐 패치를 적절한 면적으로 다이 컷팅하였고 파우치 처리하였다.
실시예 10. 3 개의 층, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 중간 밀도 폴리에틸렌 (스카치팩 9730, 3M)을 함유하는 경피 패치에 대해 시판 지지체를 사용하여 2 개의 층의 혐오제 매트릭스가 있는 경피 패치의 오용 저지 시스템 지지체를 제조하였다. 제1 혐오제 층을 하기와 같이 제조하였다. 폴리이소부틸렌 (MW 1,000,000, 바스프)을 n-헵탄 (피셔 사이언티픽) 내 용해시켰고, 고체 함량을 측정하였다. 폴리이소부틸렌 용액 대략 2 mL 부피를 유리 신틸레이션 바이알로 칭량하였고, 중합체의 질량을 계산하였다. 건조 기준 폴리이소부틸렌에서 각각 작용제의 15 중량 퍼센트 로딩을 야기하도록 하는 데나토니움 벤조에이트 (알파 에이사) 및 캡사이신 (켐-임펙스 인터내셔널)의 질량을 계산하였다. 혐오제의 이러한 질량을 별개의 신틸레이션 바이알로 칭량하였고, 메틸렌 클로라이드의 적은 부피에서 용해하였다 (스펙트럼). 혐오제 메틸렌 클로라이드 용액을 폴리이소부틸렌 용액을 함유하는 바이알에 첨가하였고, 육안으로 균일한 분산액이 형성될 때까지 혼합물을 볼텍싱하였다. 폴리이소부틸렌 및 혐오제를 함유하는 용액을 캐스팅 나이프를 사용하는 지지체 필름의 중간 밀도 폴리에틸렌 면 위로 캐스팅하였고 얻어지는 필름을 80 ℃에서 대류 오븐 내 건조시켰다. 제2 혐오제 층을 하기와 같이 제조하였다. 폴리이소부틸렌 (MW 1,000,000)을 n-헵탄 내 용해시켰고, 고체 함량을 측정하였다. 폴리이소부틸렌 용액 대략 2 mL 부피를 유리 신틸레이션 바이알로 칭량하였고, 중합체의 질량을 계산하였다. 건조 기준 폴리이소부틸렌에서 각각 작용제의 5 중량 퍼센트 로딩을 야기하도록 하는 데나토니움 벤조에이트 및 캡사이신의 질량을 계산하였다. 혐오제의 이러한 질량을 별개의 신틸레이션 바이알로 칭량하였고, 메틸렌 클로라이드의 적은 부피에서 용해하였다 (스펙트럼). 혐오제 메틸렌 클로라이드 용액을 폴리이소부틸렌 용액을 함유하는 바이알에 첨가하였고, 육안으로 균일한 분산액이 형성될 때까지 혼합물을 볼텍싱하였다. 폴리이소부틸렌 및 혐오제를 함유하는 용액을 캐스팅 나이프를 사용하는 제1 층 위에 캐스팅하였고 얻어지는 이중층 필름을 80 ℃에서 대류 오븐 내 건조시켰다.
통상의 아포화 펜타닐 경피 패치에 사용되는 아크릴 접착 용액 내 펜타닐의 표준 제제를 지지체의 치밀한 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 면 위로 캐스팅하였고 건조시켰다. 실리콘 박리 코팅으로 코팅된 수화성 셀룰로오스의 2 mil 두께 필름을 건조 접착제 펜타닐 함유 층에 적층하였다. 마감 처리된 남용 저지 경피 펜타닐 패치를 적절한 면적으로 다이 컷팅하였고 파우치 처리하였다.
실시예 11. 실시예 5의 아크릴 접착제 내 용해된 펜타닐 대신에, 약물을 함유하지 않는 시판되는 아크릴레이트 접착제의 50 마이크로미터 (건조 두께) 필름이 캐스팅된 것을 제외하고, 실시예 9에서의 남용 저지 지지체와 같이 오용 저지 오버레이 패치를 제조하였다. 실리콘화 폴리에스테르 박리 라이너를 이어서 건조 접착제에 적층하였다.
실시예 12. 두 혐오제의 방출 패턴을 결정하도록 혐오제 지지층을 제조하였다. 폴리이소부틸렌 (MW 1,000,000, 바스프)을 n-헵탄 (피셔 사이언티픽) 내 용해시켰고, 고체 함량을 측정하였다. 폴리이소부틸렌 용액 대략 2 mL 부피를 유리 신틸레이션 바이알로 칭량하였고, 중합체의 질량을 계산하였다. 건조 기준 폴리이소부틸렌에서 각각 작용제의 15 중량 퍼센트 로딩을 야기하도록 하는 데나토니움 벤조에이트 (알파 에이사) 및 캡사이신 (켐-임펙스 인터내셔널)의 질량을 계산하였다. 작용제의 이러한 질량을 별개의 신틸레이션 바이알로 칭량하였고, 메틸렌 클로라이드의 적은 부피에서 용해하였다 (스펙트럼). 혐오제 메틸렌 클로라이드 용액을 폴리이소부틸렌 용액을 함유하는 바이알에 첨가하였고, 육안으로 균일한 분산액이 형성될 때까지 혼합물을 볼텍싱하였다. 폴리이소부틸렌 및 혐오제를 함유하는 용액을 캐스팅 나이프를 사용하는 지지체 필름 (스카치팩 9730, 3M)의 착색된 폴리에틸렌 면 위로 캐스팅하였고 얻어지는 필름을 80 ℃에서 대류 오븐 내 건조시켰다.
코팅된 지지층의 원형 샘플을 아치 펀치(arch punch)를 사용하여 절단하였고, USP 장치 7 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies))을 사용하여 32 ℃에서 산성화된 물 (pH 4) 및 95 % 에탄올로의 혐오제 방출 반응 속도에 대해 시험하였다. 캡사이신 및 데나토니움을 HPLC로 정량화하였고, 방출된 각각 작용제의 부분 양을 계산하였다. 결과는 도 2에서 나타나며, 여기서 혐오제의 즉각적인 방출 부분은 처음 15 분 내에 방출되었고, 혐오제의 연장 방출 부분은 4 시간 이상 동안 방출되었다.
실시예 13. 폴리이소부틸렌 (MW 1,000,000, 바스프) 및 폴리이소부틸렌 (30,000 MW, 바스프)을 n-헵탄 내 1.25:1.0 비로 용해시키고, 고체 기준 50 중량 퍼센트 경광유 (소네본(Sonneborn))를 첨가하여 리도카인 패치를 제조하였다. 10 중량 퍼센트 리도카인 염기 (ICN 바이오메디컬즈(ICN Biomedicals))를 PIB/MO 용액 (건조 기준)에 첨가하여 용해되도록 하였다. 용액을 균일할 때까지 롤러밀 상에서 혼합하였다. 필름을 캐스팅하였고, 용매를 80 ℃에서 대류 오븐 내 건조시켰다.
실리콘화 PET, 실리콘화 셀룰로오스, 천공된 실리콘화 셀룰로오스 또는 천공된 실리콘화 PET 박리 라이너를 건조 리도카인 필름에 적층하였다. 실리콘화 셀룰로오스 또는 PET 라이너를 가로질러 8 니들 X 24 열 (192 니들) 더마롤러(DermaRoller) (ZGTS, 지아타이롱허(Jiatailonghe) (베이징) 테크놀로지스)를 거침에 의해 천공된 라이너를 제조하였다. 천공된 라이너는 제곱 센티미터 당 125 구멍의 대략의 밀도에서 다수의 0.3 mm 지름의 구멍을 가졌다. 모든 라이너 배열에 대하여, 18 mm 지름 시험 패치를 방출 시험을 위해 아치 펀치를 사용하여 절단하였다.
USP 장치 7 (애질런트 테크놀로지스)을 사용하여 산성화된 물 (pH 4), 물에서 50 % 에탄올 및 물에서 95 % 에탄올로의 약물 방출에 대해 각각 라이너 배열에 대한 패치를 시험하였다. 리도카인을 HPLC로 정량화하였고, 방출된 리도카인의 부분 양을 계산하였다. 물로의 리도카인 패치 및 50 % 에탄올로의 리도카인에 대한 결과는 각각 도 3 및 도 4에서 나타난다. 천공되지 않은 실리콘화 셀룰로오스가 라이너가 없는 물에서 유사한 결과를 제공하지 않기 때문에 물로의 방출에 대해 천공된 실리콘화 셀룰로오스를 시험하지 않았다. 50 % 에탄올로의 천공된 실리콘화 셀룰로오스 및 천공된 PET 라이너도 시험하지 않았다.
실시예 14. 제곱 센티미터 당 펜타닐 염기 0.41 mg (밀란(Mylan))을 함유하는 시판 펜타닐 경피 시스템을 다섯 개의 박리 라이너 배열의 32 ℃에서 약물 방출의 반응 속도에 대하여 시험하였다. 시판되는 라이너가 없거나 공급되는 PET 라이너와 함께 시판 패치를 시험하였다. 남아있는 세 배열에 대해, 시판되는 PET 라이너를 제거하였고, 실리콘화 셀룰로오스, 천공된 실리콘화 셀룰로오스, 또는 천공된 실리콘화 PET 라이너로 대체하였다. 시판되는 PET 라이너를 가로질러 8 니들 X 24 열 (192 니들) 더마롤러 (ZGTS, 지아타이롱허 (베이징) 테크놀로지스)를 거침에 의해 천공된 라이너를 제조하였다. 천공된 라이너는 제곱 센티미터 당 125 구멍의 대략의 밀도에서 다수의 0.3 mm 지름의 구멍을 가졌다. 모든 라이너 배열에 대하여, 18 mm 지름 시험 패치를 약물 방출 시험을 위해 아치 펀치를 사용하여 절단하였다.
USP 장치 7 (애질런트 테크놀로지스)을 사용하여 산성화된 물 (pH 4), 물에서 50 % 에탄올 및 물에서 95 % 에탄올로의 약물 방출에 대해 각각 라이너 배열에 대한 패치를 시험하였다. 펜타닐을 HPLC로 정량화하였고, 방출된 펜타닐의 부분 양을 계산하였다. 각각 라이너 배열에 대해 물, 50 % 에탄올 및 95 % 에탄올로 방출된 펜타닐에 대한 결과는 각각 도 5, 도 6 및 도 7에서 나타난다.
실시예 15. 실시예 14에서의 라이너의 부재하에서 또는 천공된 셀룰로오스 라이너의 존재하에서 95 % 에탄올로의 및 산성화된 물로의 펜타닐에 대해 얻어진 방출 데이터를 실시예 12에서 얻어진 캡사이신 및 데나토니움 방출 데이터와 결합하였다. 이러한 결합된 그래프를 라이너가 없거나 천공된 셀룰로오스 라이너가 있는 패치에 대해 각각 도 8 및 도 9에서 나타냈다. 혐오제의 70 % 이상은 4 시간 후 여전히 패치 내에 존재하고, 펜타닐의 60 % 이상은 방출되었다.
Claims (27)
- 원단측 및 근단측을 포함하는 패치 지지층을 포함하고, 하나 이상의 혐오제가 지지층의 원단측으로 혼입되거나 그 위로 비가역적으로 접착되고, 접착층이 지지층의 근단측에 접착되고, 하나 이상의 혐오제가 용해 매질 내 침지될 때 2상성(biphasic) 방출 프로파일을 보이는, 남용 저지 또는 오용 저지 경피 패치 시스템.
- 제1항에 있어서,
(i) 경피 패치 시스템 및 접착층은 임의의 약물이 없거나; 또는
(ii) 접착층은 치료 활성제-함유 접착층인
시스템. - 제2항에 있어서, 치료 활성제는 스테로이드 성 호르몬, 비-스테로이드성 항염증제, 글루코코르티코이드, 오피오이드, 아편 진통제 및 자극제로 구성되는 군에서 선택되거나, 또는 오피오이드, 아편 진통제 및 자극제로부터 선택되거나, 또는 펜타닐, 수펜탄틸, 부프레노르핀 및 메틸페니데이트로부터 선택되는 것인 시스템.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 박리 라이너를 추가로 포함하는 시스템.
- 제4항에 있어서, 박리 라이너는 투과성 박리 라이너, 또는 천공된 투과성 박리 라이너인 시스템.
- 제5항에 있어서, 천공된 투과성 박리 라이너는 지름이 0.05 내지 0.50 mm인 구멍을 포함하고, 구멍은 제곱 센티미터 당 75 내지 150 개 구멍의 밀도를 가질 수 있는 것인 시스템.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 혐오제는 중합체 층으로 혼입되고, 중합체 층은 폴리이소부틸렌, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 천연 고무, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 셀룰로오스 중합체로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있거나, 또는 중합체는 폴리이소부틸렌일 수 있는 것인 시스템.
- 패치 지지층, 약물-함유 접착층 및 박리 라이너를 포함하고,
상기 패치 지지층이 원단측 및 근단측을 포함하고,
하나 이상의 혐오제가 패치 지지층의 원단측으로 혼입되거나 그 위로 비가역적으로 접착되고, 약물-함유 접착층이 하나 이상의 치료 활성제를 포함하고, 상기 약물-함유 접착층은 패치 지지층의 근단측에 접착되고, 박리 라이너가 약물-함유 접착층에 가역적으로 접착되고, 박리 라이너는 투과성 박리 라이너이며,
하나 이상의 혐오제가 용해 매질 내 침지될 때 2상성(biphasic) 방출 프로파일을 보이는, 남용 저지 또는 오용 저지 경피 약물 전달 시스템. - 제8항에 있어서, 치료 활성제는 스테로이드 성 호르몬, 비-스테로이드성 항염증제, 글루코코르티코이드, 오피오이드, 아편 진통제 및 자극제로 구성되는 군에서 선택되거나, 또는 오피오이드, 아편 진통제 및 자극제로부터 선택되거나, 또는 펜타닐, 수펜탄틸, 부프레노르핀 및 메틸페니데이트로부터 선택되는 것인 시스템.
- 제8항에 있어서, 투과성 박리 라이너는 천공된 투과성 박리 라이너이고, 천공된 투과성 박리 라이너는 지름이 0.05 내지 0.50 mm인 구멍을 포함할 수 있는 것인 시스템.
- 제10항에 있어서, 구멍은 제곱 센티미터 당 75 내지 150 개 구멍의 밀도를 갖는 것인 시스템.
- 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 혐오제는 중합체 층으로 혼입되고, 중합체 층은 폴리이소부틸렌, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 천연 고무, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 셀룰로오스 중합체로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있거나, 또는 중합체는 폴리이소부틸렌일 수 있는 것인 시스템.
- 제2항, 제3항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 동물에 의한 약물-함유 패치 시스템 내 치료 활성제의 잠재적인 남용 또는 오용을 감소시키는데 사용하기 위한 패치 시스템.
- 제13항에 있어서, 동물은 인간인 패치.
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