RU2700926C2 - Трансдермальные системы, предотвращающие злоупотребление и неправильное употребление - Google Patents
Трансдермальные системы, предотвращающие злоупотребление и неправильное употребление Download PDFInfo
- Publication number
- RU2700926C2 RU2700926C2 RU2016133853A RU2016133853A RU2700926C2 RU 2700926 C2 RU2700926 C2 RU 2700926C2 RU 2016133853 A RU2016133853 A RU 2016133853A RU 2016133853 A RU2016133853 A RU 2016133853A RU 2700926 C2 RU2700926 C2 RU 2700926C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patch
- drug
- substances
- layer
- adhesive layer
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 126
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 84
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 79
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 77
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 42
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 36
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 29
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 22
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 14
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 7
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 7
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 5
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 claims description 3
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 claims description 3
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 claims description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 4
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 claims 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 239000011505 plaster Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000010408 film Substances 0.000 description 61
- -1 resferatoxin Chemical compound 0.000 description 38
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 36
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 29
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 18
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 12
- VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N denatonium Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C[N+](CC)(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 229960001610 denatonium benzoate Drugs 0.000 description 10
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 9
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 6
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229920001179 medium density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004701 medium-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000012612 commercial material Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229920005822 acrylic binder Polymers 0.000 description 2
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940006275 denatonium Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N Brucin Natural products COc1cc2N3C4C5C(CC3=O)OC=CC6CN7CCC4(C7CC56)c2cc1OC OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004349 Polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Substances 0.000 description 1
- IOSXSVZRTUWBHC-LBTVDEKVSA-N Quassin Chemical compound CC([C@@H]1CC(=O)O[C@@H]([C@]21C)C1)=C(OC)C(=O)[C@@H]2[C@]2(C)[C@@H]1[C@H](C)C=C(OC)C2=O IOSXSVZRTUWBHC-LBTVDEKVSA-N 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIJKGAXBCRWEOL-SAXBRCJISA-N Sucrose octaacetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 ZIJKGAXBCRWEOL-SAXBRCJISA-N 0.000 description 1
- 229920003182 Surlyn® Polymers 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001344 [(2S,3S,4R,5R)-4-acetyloxy-2,5-bis(acetyloxymethyl)-2-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-3-yl] acetate Substances 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000016720 allyl isothiocyanate Nutrition 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- DMRHOZBCVOAFHR-UHFFFAOYSA-N benzyl-[2-(2,6-dimethylanilino)-2-oxoethyl]-diethylazanium 1-oxido-1-oxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC[N+](CC)(CC1=CC=CC=C1)CC(=O)NC2=C(C=CC=C2C)C.C1=CC=C2C(=C1)C(=O)N=S2(=O)[O-] DMRHOZBCVOAFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002905 metal composite material Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- IOSXSVZRTUWBHC-UHFFFAOYSA-N quassin Natural products C1C(C23C)OC(=O)CC3C(C)=C(OC)C(=O)C2C2(C)C1C(C)C=C(OC)C2=O IOSXSVZRTUWBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940013883 sucrose octaacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/44—Medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F214/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen
- C08F214/18—Monomers containing fluorine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F214/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen
- C08F214/18—Monomers containing fluorine
- C08F214/26—Tetrafluoroethene
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к системе предотвращения злоупотребления или предотвращения неправильного употребления трансдермального пластыря. Система, предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление трансдермального пластыря, включает защитный слой пластыря, который имеет наружную сторону и внутреннюю сторону, где вызывающие отвращение веществ внедрены в объем или необратимо прикреплены на поверхности наружной стороны защитного слоя, где адгезионный слой прикреплен к внутренней стороне защитного слоя пластыря, где вызывающие отвращение веществ проявляют двухфазный профиль высвобождения при погружении в растворяющую среду. Система доставки, предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление трансдермального лекарственного средства, включает защитный слой пластыря, содержащий лекарственное средство, адгезионный слой и высвобождающую подложку, где вызывающие отвращение вещества внедрены в объем или необратимо прикреплены на поверхности наружной стороны защитного слоя пластыря, где содержащий лекарственное средство адгезионный слой включает одно или несколько терапевтически активных веществ, где содержащий лекарственное средство адгезионный слой прикреплен к внутренней стороне защитного слоя пластыря, высвобождающая подложка обратимо прикрепляется к содержащему лекарственное средство адгезионному слою и высвобождающая подложка представляет собой проницаемую высвобождающую подложку. Предлагается способ уменьшения потенциального злоупотребления или неправильного употребления животным терапевтически активного вещества в системе содержащего лекарственное средство пластыря. Предложенная группа изобретений является эффективным предотвращающим неправильное употребление и преднамеренного злоупотребления систем трансдермальной доставки лекарственных средств. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 8 ил., 15 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной патентной заявки США № 61/930090, поданной 21 января 2014 г.; предварительной патентной заявки США № 61/930104, поданной 21 января 2014 г.; предварительной патентной заявки США № 62/014721, поданной 19 июня 2014 г.; предварительной патентной заявки США № 62/014723, поданной 19 июня 2014 г.; и предварительной патентной заявки США № 62/083620, поданной 24 ноября, 2014 г., причем каждая из этих заявок во всей своей полноте включается в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
[2] Настоящее изобретение относится к области трансдермальной доставки лекарственных средств и, более конкретно, к трансдермальным системам, которые ограничивают потенциальное преднамеренное злоупотребление или случайное неправильное употребление системы.
Уровень техники, к которой относится изобретение
[3] Разрабатываются и продаются системы трансдермальной доставки лекарственных средств для однодневной и многодневной доставки терапевтических препаратов. Многие из этих систем представляют собой трансдермальные пластыри. Такие пластыри часто содержат терапевтический препарат в значительном избытке, чтобы обеспечивать доставку терапевтически эффективного количества лекарственного средства пациенту в течение заданного периода дозирования. В результате этого использованные пластыри могут содержать значительное количество лекарственного средства даже после того, как пластырь используется в течение заданного периода дозирования. Кроме того, многие из этих лекарственных средств обладают высокой активностью, и в результате их преднамеренного злоупотребления или случайного неправильного употребления, в частности, если эти лекарственные средства проглотят дети или животные, могут возникать серьезные неблагоприятные реакции.
[4] Случайное неправильное употребление может происходить, когда дети или животные находят свежие пластыри, пластыри, которые отклеиваются от кожи пациента в процессе лечения, и выброшенные использованные пластыри. Кроме того, если дети или животные лечатся с помощью трансдермального пластыря, они могут неправильно употреблять пластырь путем снятия и жевания и/или глотания пластыря, в результате чего они получают лекарственное средство в опасной болюсной дозе.
[5] В литературе описываются многочисленные способы злоупотребления этими системами. Основные способы представляют собой использование пластыря в качестве основы для буккальной доставки лекарственного средства в процессе жевания или путем непосредственного буккального введения и выделения лекарственного средства из пластыря для инъекции или буккального или перорального введения.
[6] Был выдан ряд патентов на изобретения, решающие проблему злоупотребления наркотическими анальгетиками посредством введения в композицию пластыря специфического антагониста по отношению к лекарственному средству. Хотя эти технологии могут быть эффективными, они имеют значительные недостатки. В частности, чтобы обладать эффективностью, антагонист должен проявлять специфичность по отношению к лекарственному средству, которое применяется в качестве наркотического анальгетика, и к некоторым другим лекарственным средствам, но не к трансдермально доставляемым лекарственным средствам в целом. Кроме того, для механизма этого способа предотвращения злоупотребления требуется эффективная системная одновременная доставка наркотического средства и соответствующего антагониста. Агонист и антагонист должны доставляться в соответствующем соотношении, причем антагонист не должен высвобождаться из организма быстрее, чем наркотический анальгетик. Примеры патентов, предлагающих трансдермальные системы предотвращения злоупотребления посредством применения антагонистов лекарственных средств, представляют собой патенты США №№ 5149538, 5236714 и 7182955.
[7] Другие патенты предлагают предотвращающие злоупотребление трансдермальные пластыри с более общей целью введения вызывающих отвращение веществ, таких как горькие, жгучие и вызывающие рвоту вещества, которые делают затруднительным неправильное употребление пластыря. Если вызывающие отвращение вещества сочетаются с лекарственным средством в прилегающем к коже слое трансдермального пластыря, эти вещества не должны обладать трансдермальной проницаемостью и не должны вызывать неблагоприятные системные эффекты, а также не должны раздражать кожу или проявлять свой заданный вызывающий отвращение эффект, когда пластырь используется надлежащим образом (например, необходимо подавление ощущения жжения, когда жгучее вещество, такое как капсаицин, используется в качестве вызывающего отвращение вещества). Таким образом, в большинстве исследований в данной области техники описывается введение вызывающего отвращение вещества в такое место пластыря, в котором оно не может доставляться трансдермально, но может проявлять свое предотвращающее злоупотребление действие, когда пластырь применяется неправильно. В некоторых исследованиях описывается помещение вызывающего отвращение вещества внутрь или на поверхность защитного слоя системы, который удален от слоя, содержащего лекарственное средство.
[8] Использование вызывающих отвращение веществ, введенных в подложку пластыря, представляет собой общую технологию, которая может распространяться на все трансдермально доставляемые лекарственные средства и может предотвращать неправильное употребление пластыря в некоторых случаях злоупотребления, таких как жевание пластыря или выделение вызывающего отвращение вещества вместе с лекарственным средством для последующей инъекции или буккального или перорального применения. Одна такая система пластыря описывается в патенте США № 7011843. Однако у пользователя имеются относительно простые способы отделения лекарственного средства от вызывающего отвращение вещества в целях злоупотребления. Один такой способ представляет собой физическое отделение защитного слоя пластыря, содержащего вызывающее отвращение вещество, от содержащего лекарственное средство слоя пластыря. Другой способ представляет собой помещение пластыря в воду, спирт или другие обычные растворители в целях вымывания вызывающего отвращение вещества из защитного слоя, причем высвобождающая подложка пластыря остается на месте и в значительной степени препятствует вымыванию лекарственного средства. Это обеспечивает последующее неправильное употребление пластыря посредством глотания, помещения за щеку или вымывания лекарственного средства из композиции, в которой больше не содержится вызывающее отвращение вещество, в целях буккального или перорального применения или инъекции.
Таким образом, по-прежнему существует потребность в трансдермальных системах, которые эффективно предотвращают неправильное употребление и преднамеренное злоупотребление систем трансдермальной доставки лекарственных средств.
Сущность изобретения
[9] Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предлагается предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление система трансдермального пластыря, включающая защитный слой пластыря, в которой одно или несколько вызывающих отвращение веществ внедряются в объем или необратимо прикрепляются на поверхность наружной стороны защитного слоя пластыря, и в которой одно или несколько вызывающих отвращение веществ проявляют двухфазный или пролонгированный профиль высвобождения при погружении в растворяющую среду.
[10] Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предлагается предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление система трансдермальной доставки лекарственного средства, включающая защитный слой пластыря, содержащий лекарственное средство адгезионный слой и высвобождающую подложку, в которой одно или несколько вызывающих отвращение веществ внедряются в объем или необратимо прикрепляются на поверхность наружной стороны защитного слоя пластыря, причем содержащий лекарственное средство адгезионный слой включает одно или несколько терапевтически активных веществ, причем вышеупомянутый содержащий лекарственное средство адгезионный слой прикрепляется к внутренней стороне защитного слоя пластыря, высвобождающая подложка обратимо прикрепляется к содержащему лекарственное средство адгезионному слою, и высвобождающая подложка представляет собой проницаемую высвобождающую подложку.
Краткое описание чертежей
[11] Фиг. 1A представляет изображение поперечного сечения предотвращающей злоупотребление/предотвращающей неправильное употребление системы пластыря в соответствии с настоящим изобретением.
[12] Фиг. 1B представляет изображение поперечного сечения другой предотвращающей злоупотребление/предотвращающей неправильное употребление системы пластырь в соответствии с настоящим изобретением.
[13] Фиг. 2 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение вызывающих отвращение веществ в воду или 95% этанол с течением времени.
[14] Фиг. 3 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение лидокаина в воду с течением времени в присутствии или при отсутствии различных высвобождающих подложек.
[15] Фиг. 4 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение лидокаина в 50% этанол с течением времени в присутствии или при отсутствии различных высвобождающих подложек.
[16] Фиг. 5 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение фентанила в воду с течением времени в присутствии или при отсутствии различных высвобождающих подложек.
[17] Фиг. 6 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение фентанила в 50% этанол с течением времени в присутствии или при отсутствии различных высвобождающих подложек.
[18] Фиг. 7 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение фентанила в 95% этанол с течением времени в присутствии или при отсутствии различных высвобождающих подложек.
[19] Фиг. 8 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение вызывающих отвращение веществ и фентанил в воду или 95% этанол с течением времени при отсутствии высвобождающих подложек.
[20] Фиг. 9 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение вызывающих отвращение веществ и фентанил в воду или 95% этанол с течением времени в присутствии перфорированных целлюлозных высвобождающих подложек.
Подробное описание изобретения
[21] Настоящее изобретение предлагает предотвращающую злоупотребление или предотвращающую неправильное употребление систему пластыря. Эта система пластыря может представлять собой систему пластыря для трансдермальной доставки лекарственного средства или систему защитного пластыря для предотвращения неправильного употребления. Фиг. 1 иллюстрирует предотвращающую злоупотребление или предотвращающую неправильное употребление систему пластыря в соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения. Содержащий вызывающее отвращение вещество слой 1 необратимо прикрепляется к наружной стороне защитного слоя пластыря 2. Адгезионный слой или содержащий лекарственное средство адгезионный слой 3 необратимо прикрепляется к внутренней стороне защитного слоя 2. Высвобождающая подложка 4 обратимо прикрепляется к адгезионному слою или содержащему лекарственное средство адгезионному слою 3.
[22] В предотвращающей злоупотребление или предотвращающей неправильное употребление трансдермальной системе согласно настоящему изобретению используется вызывающее отвращение вещество или сочетание вызывающих отвращение веществ. При упоминании в настоящем документе термин "вызывающее отвращение вещество" означает любое вещество, которое вызывает сильную временную несмертельную отрицательную реакцию у животного, включая человека, на которого воздействует данное вещество. Такие вызывающие отвращение вещества включают, но не ограничиваются этим, горькие вещества, жгучие вещества и вызывающие рвоту вещества. Согласно одному варианту осуществления, вызывающие отвращение вещества представляют собой вещества, которые производят местное действие, а не требуют системного поглощения животным, на которого воздействует данное вещество. Производящие местное воздействие вещества вызывают неприятные ощущения (например, неприятный привкус, ощущение жжения или рвоту), когда они находится в полости рта, или они вызывают ощущение жжения или другие неприятные ощущения в результате вдыхания, впрыскивания или ректального или вагинального введения. Подходящие вызывающие отвращение вещества включают, но не ограничиваются этим бензоат денатония, сахарид денатония, октаацетат сахарозы, кверцетин, капсаицин, резинфератоксин, квассин, бруцин, пипелин, аллилизотиоцианат, квасцы, сульфат меди и эметин. Согласно некоторым вариантам осуществления, вызывающее отвращение вещество выбирается таким образом, чтобы иметь некоторую способность проникать сквозь неповрежденную кожу человека. Согласно некоторым вариантам осуществления, вводятся два или более вызывающих отвращение веществ в целях улучшенного предотвращения или недопущения многочисленных способов злоупотребления или неправильного употребления.
[23] При упоминании в настоящем документе выражение "терапевтически активное вещество" означает любое рецептурное, нерецептурное или изготавливаемое в аптеке фармацевтическое или лекарственное средство, включая витамины, минеральные добавки и натуральные продукты, которые вызывают физиологическую реакцию у животного после введения соответствующего вещества и предназначаются, в общем, для лечения или профилактики расстройства или заболевания. Выражение "терапевтически активное вещество" и термин "лекарственное средство" используются взаимозаменяемым образом в настоящем документе.
[24] Системы трансдермального пластыря в соответствии с настоящим изобретением включают защитный слой. Как правило, для изготовления защитного слоя используется материал или сочетание материалов, которые являются непроницаемыми или, по меньшей мере, практически непроницаемыми для одного или нескольких вызывающих отвращение веществ и одного или нескольких терапевтически активных веществ, если они присутствуют. Защитный слой может представлять собой единственный слой или множество слоев одного или различных материалов. В технике хорошо известны материалы для изготовления защитных слоев в системах трансдермального пластыря. Подходящие материалы для защитного слоя представляют собой полиолефины, в том числе полиэтилен и полипропилен; сложные полиэфиры, в том числе полиэтилентерефталат, многослойная пленка сополимера этилена и винилацетата и сложный полиэфир; полиуретан; или их сочетание. Другие подходящие материалы представляют собой, не ограничиваясь этим, ацетат целлюлозы, пластифицированные сополимеры винилацетата и винилхлорида, нейлон, поливинилидехлорид (например, SARAN), сополимеры этилена и метакрилата (Surlyn), алюминиевая фольга и композиты полимеров и металлов.
[25] Защитный слой может быть гибким или негибким. Согласно одному варианту осуществления, защитный слой является гибким и может принимать форму части тела животного, к которому прикрепляется система трансдермального пластыря.
[26] Защитный слой в соответствии с настоящим изобретением имеет наружную сторону и внутреннюю сторону. Одно или несколько вызывающих отвращение веществ вводятся в объем или на поверхность наружной стороны защитного слоя трансдермального пластыря. Адгезионный слой, в котором присутствует или отсутствует терапевтически активное вещество, и с которым вступает в контакт кожа животного, носящего пластырь, находится на внутренней стороне защитного слоя. Помещение одного или нескольких вызывающих отвращение веществ на наружную сторону непроницаемого защитного слоя предотвращает доставку одного или нескольких вызывающих отвращение веществ на внутреннюю сторону пластыря. Помещение терапевтически активного вещества на внутреннюю сторону непроницаемого защитного слоя предотвращает доставку терапевтически активного вещества на наружную сторону защитного слоя.
[27] Одно или несколько вызывающих отвращение веществ могут прикрепляться только к наружной стороне защитного слоя, или они могут растворяться, диспергироваться или одновременно растворяться и диспергироваться в одном или нескольких полимерных пленочных слоев, которые наносятся на защитный слой. Предпочтительные полимерные слои прочно прикрепляются к защитному слою, но они не являются адгезионными, что предотвращает прилипание слоя вызывающего отвращение вещества к одежде человека или шерсти животного.
[28] Согласно некоторым вариантам осуществления, защитный слой имеет увеличенную площадь поверхности или дополнительный слой, такой как вспененный или тканый или нетканый материал, необратимо прикрепленный к одной или обеим сторонам непроницаемого для лекарственного средства защитного слоя. Увеличенная поверхность может функционировать в качестве крепления содержащего вызывающее отвращение вещество слоя и/или содержащего лекарственное средство адгезионного слоя и служить для повышения затруднения физического отделения слоев пластыря друг от друга. На фиг. 1A проиллюстрирована предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление система пластыря в соответствии с этим конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения. Содержащий вызывающее отвращение вещество слой 1 необратимо прикрепляется к наружной стороне подложки пластыря 2 через слой нетканого материала или пеноматериала 5. Адгезионный слой или содержащий лекарственное средство адгезионный слой 3 необратимо прикрепляется к внутренней стороне защитного слоя 2 через слой нетканого материала или пеноматериала 5. Высвобождающая подложка 4 обратимо прикрепляется к адгезионному слою или содержащему лекарственное средство адгезионному слою 3. На фиг. 2 как на внутреннюю сторону, так и на наружную сторону непроницаемого защитного слоя 2 прикрепляется слой нетканого материал 5. Однако, согласно определенным вариантам осуществления, слой нетканого материала 5 присутствует только на наружной стороне или только на внутренней стороне защитного слоя 2.
[29] Одно или несколько вызывающих отвращение веществ могут содержаться в одном или нескольких полимерах, которые образуют тонкую пленку. Подходящие полимеры для изготовления таких слоев включают, без ограничения, полиизобутилен, сополимер стирол-изопрен-стирол, натуральный каучук, сополимеры этилена и винилацетата, содержащие от 5 до 60% винилацетата, полиэтилен, сополимеры этилена и этилакрилата, содержащие от 5 до 60% этилакрилата, поливинилпирролидон и сшитый поливинилпирролидон, и целлюлозные полимеры. При упоминании в настоящем документе выражение "полимерный слой" означает один или несколько полимерных тонких пленочных слоев. Индивидуальные пленочные слои могут ламинироваться после экструзии, могут наноситься с помощью растворителя на защитный слой или могут совместно экструдироваться. В технике хорошо известно изготовление таких однослойных и многослойных пленочных структур. Полимерный слой, содержащий вызывающее отвращение вещество, может содержать вещества, имеющие высокую растворимость в воде, такие как простые соли или поливинилпирролидон, чтобы обеспечивалось быстрое начальное высвобождение одного или нескольких вызывающих отвращение веществ, когда полимерный слой вступает в контакт с растворяющей средой.
[30] При упоминании в настоящем документе выражение "растворяющая среда" означает водный или неводный жидкий растворитель. Водные жидкие растворители включают, без ограничения, такие жидкости, в которых содержится только вода, растворы, содержащие воду и одну или несколько солей, кислот или оснований, или растворы, содержащие воду и один или несколько спиртов, таких как этанол или изопропанол. Неводные жидкие растворители включают, без ограничения, такие жидкости, которые не представляют собой воду и водные растворы, в том числе, но не ограничиваясь этим, обычные используемые в быту растворители, такие как этанол, изопропиловый спирт, ацетон, этилацетат, толуол и растворители для лаков. Специалист в данной области техники понимает, что определенные неводные жидкие растворители могут содержать некоторое количество воды, например, 95% этанол, который содержит приблизительно 5% воды. Соответственно, для целей настоящего изобретения, такие растворители, которые проявляют неводные свойства, например, 95% этанол, рассматриваются как неводные растворители, в то время как растворы, такие как смесь 50% этанола и 50% воды, которые проявляют водные свойства, обычно рассматриваются как водные растворители.
[31] Согласно определенным вариантам осуществления, одно или несколько вызывающих отвращение веществ высвобождаются, проявляя двухфазный или пролонгированный профиль высвобождения, когда они погружаются в растворяющую среду. Двухфазный или пролонгированный профиль высвобождения составляют фаза немедленного высвобождения и фаза замедленного высвобождения. Фаза немедленного высвобождения представляет собой фазу, в течение которой часть одного или нескольких вызывающих отвращение веществ высвобождается из защитного слоя немедленно или очень скоро после вступления в контакт с растворяющей средой или влагой в одной или нескольких полостях организма, таких как рот, нос, прямая кишка или влагалище, без необходимости жевания или другого измельчения или истирания пластыря. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, немедленно высвобождающаяся часть одного или нескольких вызывающих отвращение веществ представляет собой достаточное количество для создания вызывающего отвращения эффекта, прежде чем чрезмерная доза или потенциально токсичная доза лекарственного средства высвобождается из пластыря. Например, если используется вызывающее отвращение жгучее вещество, и система помещается в рот, то немедленно высвобождающаяся часть одного или нескольких вызывающих отвращение веществ представляет собой достаточное количество для создания ощущения жжения, которое вынуждает пострадавшее животное удалить пластырь изо рта, прежде чем высвобождается чрезмерная доза или потенциально токсичное количество лекарственного средства.
[32] Замедленно высвобождающаяся часть одного или нескольких вызывающих отвращение веществ помещается в полимерный слой таким образом, чтобы она высвобождалась медленнее, чем немедленно высвобождающаяся часть. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, замедленно высвобождающаяся часть представляет собой часть вызывающего отвращение вещества, которая высвобождается в течение достаточно продолжительного периода времени, таким образом, чтобы большое количество лекарственного средства в пластыре экстрагировалось и переходило в растворяющую среду в течение такого же периода времени, как вызывающее отвращение вещество, и при этом высвобождающая подложка пластыря остается или не остается на своем месте. Замедленно высвобождающаяся часть делает более затруднительным эффективное разделение лекарственного средства и одного или нескольких вызывающих отвращение веществ в процессе последующей экстракции. Кроме того, замедленно высвобождающаяся часть одного или нескольких вызывающих отвращение веществ может обеспечивать присутствие эффективного количества вызывающего отвращение вещества в использованных пластырях, даже если пластырь не снимался в процессе купания в ванне или плавания.
[33] Двухфазный или пролонгированный профиль высвобождения одного или нескольких вызывающих отвращение веществ может обеспечиваться посредством нескольких механизмов. Согласно одному варианту осуществления, вызывающее отвращение вещество может содержаться в матричном полимере, в котором вызывающие отвращение вещества проявляют низкую диффузионную способность и растворимость, и который не пластифицируется растворяющей средой. Подходящие матричные полимеры включают, но не ограничиваются этим, полиизобутилен. Согласно еще одному варианту осуществления, профиль высвобождения вызывающего отвращение вещества из матричного полимера может модифицироваться посредством введения множества слоев матричного полимера или слоев одинакового или различных матричных полимеров, в которых содержатся в различных концентрациях вызывающие отвращение вещества. Согласно другим вариантам осуществления, двухфазный или пролонгированный профиль высвобождения может обеспечиваться посредством микроинкапсулирования замедленно высвобождающейся части одного или нескольких вызывающих отвращение веществ перед введением этих веществ в полимерный слой. Инкапсулирующие полимеры, известные в технике доставки лекарственных средств, могут использоваться для образования микрокапсул, содержащих одно или несколько вызывающих отвращение веществ. Такой полимеры представляют собой, без ограничения, полимолочная кислота, сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, поливиниловый спирт, акриловые и метакриловые полимеры, а также целлюлозные полимеры. Другие способы увеличения периода высвобождения замедленно высвобождающейся части одного или нескольких вызывающих отвращение веществ включают помещение этих веществ за дискретным регулирующим мембранным слоем в составе полимерного слоя и обратимое присоединение веществ к цепям полимерного слоя, что также осуществляется в соответствии с настоящим изобретением. Регулирующая скорость высвобождения мембрана может быть плотной или микропористой, и в данном качестве выбираются, без ограничения, сополимеры этилена и винилацетата, содержащие от 5 до 60% винилацетата, полиэтилен, сополимеры этилена и этилакрилата, содержащие от 5 до 60% этилакрилата, полипропилен, а также целлюлозные полимеры.
[34] Системы трансдермального пластыря, как правило, включают высвобождающую подложку. Высвобождающая подложка обратимо прикрепляется к адгезионному слою и удаляется, открывая адгезионный слой, чтобы пользователь мог прикрепить пластырь к коже. Высвобождающие подложки для трансдермальных пластырей, как правило, представляют собой пленки, которые составляет стеклообразный полимер, такой как полиэтилентерефталат, на который нанесено кремнийорганическое или фторуглеродное высвобождающее покрытие. Эти подложки, как правило, являются непроницаемыми по отношению к лекарственному средству, которое содержится в пластыре, и на них не воздействует погружение в воду или другие жидкие среды. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, высвобождающая подложка функционирует таким же образом, как подложки, описанные выше, когда она является сухой, но подложка согласно настоящему изобретению становится в высокой степени проницаемой для лекарственного средства, которое содержится в пластыре, когда она погружается в растворяющую среду. Такой подложка называется далее в настоящем документе термином "проницаемая высвобождающая подложка". Подходящие материалы для проницаемой высвобождающей подложки представляют собой, не ограничиваясь этим, гидратирующаяся целлюлоза и пропитанная крахмалом крафт-бумага, на которую нанесено кремнийорганическое или фторуглеродное высвобождающее покрытие. Растворяющая среда может иметь кислотное, основное или нейтральное значение pH, и она может включать чистую воду.
[35] Согласно еще одному варианту осуществления, подложка представляет собой перфорированную проницаемую высвобождающую подложку. Перфорированная проницаемая высвобождающая подложка представляет собой проницаемую высвобождающую подложку, которая является перфорированной за счет множества отверстий, которые делают подложку в высокой степени проницаемой для лекарственного средства, когда пластырь погружается в растворяющую среду, которая является неводной, помимо того, что подложка становится проницаемой для лекарственного средства, содержащегося в пластыре, когда подложка погружается в водную растворяющую среду. Согласно одному варианту осуществления, отверстия в перфорированной проницаемой высвобождающей подложке составляют от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,50 мм в диаметре. Согласно еще одному варианту осуществления, отверстия составляют от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,4 мм в диаметре. Согласно определенным вариантам осуществления, отверстия распределяются относительно равномерно, и их плотность составляет приблизительно от 75 до 150 отверстий на квадратный сантиметр. Согласно еще одному варианту осуществления, отверстия распределяются относительно равномерно, и их плотность составляет приблизительно от 100 до 150 отверстий на квадратный сантиметр. Не ограниваясь какой-либо определенной теорией, авторы считают, что только перфорированные отверстия могут быть достаточными для проникновения лекарственного средства сквозь подложку в неводные жидкие среды, но они не являются достаточными для проникновения лекарственного средства сквозь подложку во многие водные жидкие среды вследствие высокого поверхностного натяжения воды. Подложка, которая приобретает высокую проницаемость по отношению к лекарственному средству, когда на нее воздействует водный жидкая среда, или аналогичная проницаемая высвобождающая подложка, которая является перфорированной и также приобретает высокую проницаемость по отношению к лекарственному средству, когда на нее воздействуют неводные жидкие среды, вследствие перфорированных отверстий, ограничивает потенциальное злоупотребление посредством эффективного последовательного высвобождения одного или нескольких вызывающих отвращение веществ, за которыми следует терапевтически активное вещество без вызывающего отвращение вещества. Специалисты в данной области техники понимают, что не все лекарственные средства и не все вызывающие отвращение вещества будут высвобождаться в течение одинаковых периодов времени при воздействии одного и того же растворителя. Таким образом, согласно определенным вариантам осуществления, одно или несколько вызывающих отвращение веществ и лекарственных средств будут иметь аналогичные характеристики растворимости.
[36] Защитный слой, содержащий одно или несколько вызывающих отвращение веществ, которые высвобождаются, проявляя двухфазный или пролонгированный профиль, высвобождающая подложка, которая становится проницаемым для лекарственного средства, когда она помещается в растворяющую среду, и перфорированная высвобождающая подложка, которая становится проницаемым для лекарственного средства, когда она помещается в растворяющую среду, могут использоваться с трансдермальным пластырем любого типа, имеющим содержащий лекарственное средство адгезионный слой. Содержащий лекарственное средство адгезионный слой может представлять собой единственный содержащий лекарственное средство адгезионный слой, многослойную систему, высвобождающую лекарственное средство, или резервуарную систему для лекарственного средства. Подходящие адгезионные трансдермальные пластыри, содержащие лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением включают, без ограничения, адгезионные (матричные) пластыри, содержащие лекарственное средство, многослойные пластыри, в которых присутствуют или отсутствуют регулирующие скорость высвобождения мембраны, и пластыри, представляющие собой резервуары для жидкостей. Согласно одному варианту осуществления, система пластыря представляет собой матричный пластырь. Согласно еще одному варианту осуществления, система пластыря представляет собой многослойный пластырь. Согласно еще одному варианту осуществления, система пластыря представляет собой пластырь-резервуар для жидкостей. В технике хорошо известны системы пластырей, которые упоминаются выше. См., например, книгу "Системы доставки лекарственных средств для трансдермального и местного применения", редакторы Ghosh, Pfister и Yum, издательство Interpharm Press, 1997 г.
[37] Предотвращающие злоупотребление и предотвращающие неправильное употребление системы согласно настоящему изобретению могут использоваться в случае трансдермальных пластырей, содержащих любой терапевтически активное вещество, подходящее для трансдермальной доставки. Согласно определенным вариантам осуществления, пластыри содержат терапевтически активные вещества, которые известны случаями злоупотребления, такие как, без ограничения, опиоидные и опиатные анальгетики, в том числе фентанил, суфентанил и бупренорфин, а также стимулирующие лекарственные средства, такие как метилфенидат. Согласно другим вариантам осуществления, предотвращающие злоупотребление и предотвращающие неправильное употребление системы могут использоваться в целях сокращения до минимума неправильного употребления или случайного использования содержащих лекарственные средства адгезионных пластырей детьми или лицами, которые оказывают помощь пациентам. Такие пластыри могут содержать неопиатные анальгетики, такие как лидокаин, дихлофенак, или глюкокортикоиды, или половые стероидные гормоны, такие как прогестерон, эстроген или тестостерон.
[38] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, предотвращающие злоупотребление и предотвращающие неправильное употребление полимерные слои, содержащие вызывающие отвращение вещества, могут использоваться в адгезионных пластырях, в которых не содержатся какие-либо терапевтически активные вещества, но вместо этого они предназначаются для нанесения поверх другой системы трансдермальной доставки лекарственного средства или на область поражения или лечения животного. Такие системы могут использоваться, чтобы препятствовать животному, не представляющему собой человека, или ребенку в облизывании или жевании нанесенного пластыря или области лечения или поражения. Слой вызывающего отвращение вещества может наноситься на защитный слой таким же образом, как описано выше для системы пластыря, содержащего лекарственное средство. Вызывающие отвращение вещества может высвобождаться немедленно, с течением времени, или в процессе пролонгированного высвобождения, или в трехфазном режиме. Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление система трансдермального пластыря, включающего адгезионный слой, причем в данном адгезионном слое и всей системе пластыря не содержится или практически не содержится какое-либо лекарственное средство.
[39] Следующие примеры представляют собой просто иллюстрации определенных вариантов осуществления настоящего изобретения, и они не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения каким-либо образом. Эти примеры и соответствующие эквиваленты становятся более понятными для специалистов в данной области техники в свете настоящего описания и сопровождающей формулы изобретения.
Примеры
[40] Пример 1. Предотвращающая злоупотребление пленочная система, предназначенная для трансдермального пластыря, изготавливается с использованием товарного материала, представляющего собой полиэтилентерефталатную пленку толщиной 50 микрометров, которая прикрепляется к пленке из сополимера этилена и винилацетата, содержащей растворенные и диспергированные вызывающие отвращение вещества и вызывающие отвращение вещества в диспергированных микрочастицах из сополимера DL-лактида и гликолида. Смесь, содержащая бензоат денатония (1 мас.%), капсаицин (3 мас.%) и поливинилпирролидон (3 мас.%; число вязкости K=30), добавляется в сополимер этилена и винилацетата, содержащий 40% винилацетата. Смесь нагревается и перемешивается до однородного состояния в смесительной камере смесителя-экструдера. Смесь, содержащая бензоат денатония и капсаицин в соотношении 1:3 и составляющая 10 мас.% в пересчете на сухое вещество, растворяется в 10 мас.% раствора сополимера DL-лактида и гликолида в метиленхлориде. Микрочастицы, содержащие вызывающие отвращение вещества и сополимер лактида и гликолида, изготавливаются посредством распылительного высушивания или испарения эмульсии масла в воде, и частицы добавляются в количестве 20 мас.% к нагретой смеси, содержащей вызывающие отвращение вещества, поливинилпирролидон и сополимер этилена и винилацетата, и смесь перемешивается до однородного состояния. Пленка нагретого полимерного слоя толщиной 25 микрометров экструдируется на одну сторону полиэтилентерефталатной пленки.
[41] Стандартная композиция фентанила в растворе акрилового адгезионного вещества, используемая в обычных недонасыщенных фентанилом трансдермальных пластырях, наносится на другую сторону полиэтилентерефталатной пленки и выдерживается до высыхания. Высвобождающая подложка из силиконизированного полиэтилентерефталата толщиной 2 мил (50,8 мкм) ламинируется на высушенный адгезионный слой. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.
[42] Пример 2. Предотвращающая злоупотребление пленочная система, предназначенная для трансдермального пластыря, изготавливается с использованием товарного материала, представляющего собой полиэтилентерефталатную пленку толщиной 50 микрометров, которая прикрепляется к пленке, содержащей растворенное и диспергированное вызывающее отвращение вещество и вызывающее отвращение вещество в диспергированных микрочастицах поли-DL-лактида. Смесь, содержащая капсаицин (5 мас.%) и поливинилпирролидон (3 мас.%; число вязкости K=30), добавляется в сополимер этилена и винилацетата, содержащий 40% винилацетата. Смесь нагревается и перемешивается до однородного состояния в смесительной камере смесителя-экструдера. Капсаицин (10 мас.%) растворяется в 10 мас.% раствора поли-DL-лактида в метиленхлориде. Микрочастицы, содержащие капсаицин и поли-DL-лактид, изготавливаются посредством распылительного высушивания или испарения эмульсии масла в воде, и частицы добавляются в количестве 20 мас.% в нагретую смесь, содержащую вызывающее отвращение вещества, поливинилпирролидон и сополимер этилена и винилацетата, и смесь перемешивается до однородного состояния. Пленка нагретого полимерного слоя толщиной 25 микрометров экструдируется на одну сторону полиэтилентерефталатной пленки.
[43] Стандартная композиция фентанила в растворе акрилового адгезионного вещества, используемая в обычных недонасыщенных фентанилом трансдермальных пластырях, наносится на другую сторону полиэтилентерефталатной пленки и выдерживается до высыхания. Высвобождающая подложка из силиконизированного полиэтилентерефталата толщиной 2 мил (50,8 мкм) ламинируется на высушенный адгезионный слой. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.
[44] Пример 3. Предотвращающая злоупотребление пленочная система, предназначенная для трансдермального пластыря, изготавливается с использованием товарной пленки, включающей слой нетканого сложного полиэфира, адгезионно ламинированный на слой плотной полиэтилентерефталатной пленки. Добавляются 2 мас.% бензоата денатония, 5 мас.% капсаицина и 5 мас.% поливинилпирролидона (число вязкости K=30) в пересчете на твердое вещество в раствор 40 мас.% сополимера этилена и винилацетата, содержащего 40% винилацетата, растворенного в метиленхлориде. Смесь перемешивается до однородного состояния, а затем наносится в форме пленки на нетканую сторону товарного защитного материала и выдерживается до высыхания.
[45] Стандартная композиция фентанила в растворе акрилового адгезионного вещества, используемая в обычных недонасыщенных фентанилом трансдермальных пластырях, наносится на обратную сторону плотной полиэтилентерефталатной пленки и выдерживается до высыхания. Имеющая толщину 2 мил (50,8 мкм) пленка из гидратирующейся целлюлозы, на которую нанесено кремнийорганическое защитное покрытие, ламинируется на высушенный адгезионный слой, содержащий фентанил. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.
[46] Пример 4. Трансдермальный пластырь изготавливается таким же образом, как в примере 3, за исключением того, что имеющую толщину 2 мил (50,8 мкм) пленку из гидратирующейся целлюлозы, на которую нанесено кремнийорганическое защитное покрытие, заменяет имеющая толщину 3 мил (76,2 мкм) пленка из гидратирующейся целлюлозы, на которую нанесено кремнийорганическое защитное покрытие, и которая содержит множество перфорационных отверстий диаметром 0,3 мм, плотность которых составляет 125 отверстий на квадратный сантиметр. Перфорированная высвобождающая подложка ламинируется на высушенный адгезионный слой, содержащий фентанил. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.
[47] Пример 5. Предотвращающая неправильное употребление пленочная система для трансдермального пластыря изготавливается с использованием товарного материала, представляющего собой полиэтилентерефталатную пленку толщиной 50 микрометров, которая прикрепляется к пленке, содержащей растворенные и диспергированные вызывающие отвращение вещества и вызывающие отвращение вещества в диспергированных микрочастицах, содержащих сополимер DL-лактида и гликолида. Смесь, содержащая бензоат денатония (1 мас.%), капсаицин (3 мас.%) и поливинилпирролидон (3 мас.%; число вязкости K=30), добавляется в сополимер этилена и винилацетата, содержащий 40% винилацетата. Смесь нагревается и перемешивается до однородного состояния в смесительной камере смесителя-экструдера. Смесь, содержащая бензоат денатония и капсаицин в соотношении 1:3 и составляющая 10 мас.% в пересчете на сухое вещество, растворяется в водном растворе 10 мас.% крахмала при температуре, превышающей 80°C. Микрочастицы, содержащие вызывающие отвращение вещества и крахмал, изготавливаются посредством распылительного высушивания, и эти частицы добавляются в количестве 20 мас.% в нагретую смесь, содержащую вызывающие отвращение вещества, поливинилпирролидон и сополимер этилена и винилацетата, и смесь перемешивается до однородного состояния. Пленка нагретого полимерного слоя толщиной 25 микрометров экструдируется на одну сторону полиэтилентерефталатной пленки.
[48] Стандартная композиция фентанила в растворе акрилового адгезионного вещества, используемая в обычных недонасыщенных фентанилом трансдермальных пластырях, наносится на обратную сторону плотной полиэтилентерефталатной пленки и выдерживается до высыхания. Имеющая толщину 2 мил (50,8 мкм) пленка из гидратирующейся целлюлозы, на которую нанесено кремнийорганическое защитное покрытие, ламинируется на высушенный адгезионный слой, содержащий фентанил. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.
[49] Пример 6. Предотвращающий неправильное употребление покровный пластырь изготавливается таким же образом, как предотвращающий злоупотребление пластырь в примере 1, за исключением того, что наносится имеющая толщину 50 микрометров (в сухом состоянии) пленка товарного акрилатного связующего вещества, в которой не содержится лекарственное средство, вместо фентанила, растворенного в акриловом связующем веществе согласно примеру 1. Силиконизированная сложнополиэфирная высвобождающая подложка затем ламинируется на высушенный адгезионный слой.
[50] Пример 7. Предотвращающий неправильное употребление покровный пластырь изготавливается с использованием товарной пленки, включающей полиэтилентерефталатную пленку толщиной 12 микрометров, прикрепленную к пленке из сополимера этилена и винилацетата, содержащей растворенное и диспергированное вызывающее отвращение вещество и вызывающее отвращение вещество. Смесь, содержащая капсаицин (5 мас.%) и поливинилпирролидон (3 мас.%; число вязкости K=30), добавляется в сополимер этилена и винилацетата, содержащий 40% винилацетата. Смесь нагревается и перемешивается до однородного состояния в смесительной камере смесителя-экструдера. Капсаицин (10 мас.%) смешивается с сополимером этилена и винилацетата, и пленка нагретого полимерного слоя толщиной 25 микрометров экструдируется на одну сторону полиэтилентерефталатной пленки. Имеющая толщину 50 микрометров (в сухом состоянии) пленка товарного акрилатного связующего вещества наносится на сторону покровной пленки, противоположную стороне, содержащей вызывающие отвращение вещества, и выдерживается до высыхания. Силиконизированная сложнополиэфирная высвобождающая подложка затем ламинируется на высушенный адгезионный слой.
[51] Пример 8. Предотвращающий неправильное употребление покровный пластырь изготавливается таким же образом, как предотвращающий злоупотребление пластырь в примере 5, за исключением того, что наносится имеющая толщину 50 микрометров (в сухом состоянии) пленка товарного акрилатного связующего вещества, в которой не содержится лекарственное средство, вместо фентанила, растворенного в акриловом связующем веществе согласно примеру 5. Силиконизированная сложнополиэфирная высвобождающая подложка затем ламинируется на высушенный адгезионный слой.
[52] Пример 9. Предотвращающая неправильное употребление пленочная система для трансдермального пластыря изготавливается с использованием товарной пленки для трансдермальных пластырей, содержащей 3 слоя, которые составляют сополимер этилена и винилацетата, полиэтилентерефталат и полиэтилен средней плотности (Scotchpak 9730, 3M). Полиизобутилен (молекулярная масса 1000000, BASF) растворяли в н-гептане (Fisher Scientific), и определяли содержание твердого вещества. Раствор полиизобутилена, имеющий приблизительный объем 2 мл, взвешивали в стеклянном сцинтилляционном флаконе, и вычисляли массу полимера. Вычисляли массы бензоата денатония (Alfa Aesar) и капсаицина (Chem-Impex, Int'l), обеспечивающие содержание 15 мас.% каждого вещества в полиизобутилене в пересчете на сухое вещество. Эти массы вызывающих отвращение веществ помещали в отдельный сцинтилляционный флакон и растворяли в одинаковом объеме метиленхлорида (Spectrum). Раствор вызывающих отвращение веществ в метиленхлориде добавляли во флакон, содержащий раствор полиизобутилена, и смесь интенсивно перемешивали до тех пор, пока не образовалась визуально однородная дисперсия. Раствор, содержащий полиизобутилен и вызывающие отвращение вещества, наносили на содержащую полиэтилен средней плотности сторону защитной пленки, используя ракельный нож, и полученную в результате пленку высушивали в конвекционной печи при 80°C.
[53] Стандартная композиция фентанила в растворе акрилового адгезионного вещества, используемая в обычных недонасыщенных фентанилом трансдермальных пластырях, наносится на содержащую плотный полиэтилентерефталат сторону пленки и выдерживается до высыхания. Имеющая толщину 2 мил (50,8 мкм) пленка из гидратирующейся целлюлозы, на которую нанесено кремнийорганическое защитное покрытие, ламинируется на высушенный адгезионный слой, содержащий фентанил. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.
[54] Пример 10. Предотвращающая неправильное употребление пленочная система для трансдермального пластыря с двумя слоями матрицы вызывающего отвращение вещества изготавливается с использованием товарной пленки для трансдермальных пластырей, содержащей 3 слоя, которые составляют сополимер этилена и винилацетата, полиэтилентерефталат и полиэтилен средней плотности (Scotchpak 9730, 3M). Первый содержащий вызывающее отвращение вещество слой изготавливали следующим образом. Полиизобутилен (молекулярная масса 1000000, BASF) растворяли в н-гептане (Fisher Scientific), и определяли содержание твердого вещества. Раствор полиизобутилена, имеющий приблизительный объем 2 мл, взвешивали в стеклянном сцинтилляционном флаконе, и вычисляли массу полимера. Вычисляли массы бензоата денатония (Alfa Aesar) и капсаицина (Chem-Impex, Int'l), обеспечивающие содержание 15 мас.% каждого вещества в полиизобутилене в пересчете на сухое вещество. Эти массы вызывающих отвращение веществ помещали в отдельный сцинтилляционный флакон и растворяли в одинаковом объеме метиленхлорида (Spectrum). Раствор вызывающих отвращение веществ в метиленхлориде добавляли во флакон, содержащий раствор полиизобутилена, и смесь интенсивно перемешивали до тех пор, пока не образовалась визуально однородная дисперсия. Раствор, содержащий полиизобутилен и вызывающие отвращение вещества, наносили на содержащую полиэтилен средней плотности сторону защитной пленки, используя ракельный нож, и полученную в результате пленку высушивали в конвекционной печи при 80°C. Второй содержащий вызывающее отвращение вещество слой изготавливали следующим образом. Полиизобутилен (молекулярная масса 1000000) растворяли в н-гептане, и определяли содержание твердого вещества. Раствор полиизобутилена, имеющий приблизительный объем 2 мл, взвешивали в стеклянном сцинтилляционном флаконе, и вычисляли массу полимера. Вычисляли массы бензоата денатония и капсаицина, обеспечивающие содержание 5 мас.% каждого вещества в полиизобутилене в пересчете на сухое вещество. Эти массы вызывающих отвращение веществ помещали в отдельный сцинтилляционный флакон и растворяли в небольшом объеме метиленхлорида (Spectrum). Раствор вызывающих отвращение веществ в метиленхлориде добавляли во флакон, содержащий раствор полиизобутилена, и смесь интенсивно перемешивали до тех пор, пока не образовалась визуально однородная дисперсия. Раствор, содержащий полиизобутилен и вызывающие отвращение вещества, наносили поверх первого слоя, используя ракельный нож, и полученную в результате двухслойную пленку высушивали в конвекционной печи при 80°C.
[55] Стандартная композиция фентанила в растворе акрилового адгезионного вещества, используемая в обычных недонасыщенных фентанилом трансдермальных пластырях, наносится на содержащую плотный полиэтилентерефталат сторону пленки и выдерживается до высыхания. Имеющая толщину 2 мил (50,8 мкм) пленка из гидратирующейся целлюлозы, на которую нанесено кремнийорганическое защитное покрытие, ламинируется на высушенный адгезионный слой, содержащий фентанил. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.
[56] Пример 11. Предотвращающий неправильное употребление покровный пластырь изготавливается таким же образом, как предотвращающая злоупотребление пленка в примере 9, за исключением того, что используется товарная акрилатная адгезионная пленка толщиной 50 микрометров (в сухом состоянии), в которой не содержится лекарственное средство, вместо фентанила, растворенного в акриловой адгезионной пленке согласно примеру 5. Силиконизированная сложнополиэфирная высвобождающая подложка затем ламинируется на высушенный адгезионный слой.
[57] Пример 12. Пленочный слой, содержащий вызывающего отвращение вещества, изготавливали для определения профилей высвобождения двух вызывающих отвращение веществ. Полиизобутилен (молекулярная масса 1000000, BASF) растворяли в н-гептане (Fisher Scientific), и определяли содержание твердого вещества. Раствор полиизобутилена, имеющий приблизительный объем 2 мл, взвешивали в стеклянном сцинтилляционном флаконе, и вычисляли массу полимера. Вычисляли массы бензоата денатония (Alfa Aesar) и капсаицина (Chem-Impex, Int'l), обеспечивающие содержание 15 мас.% каждого вещества в полиизобутилене в пересчете на сухое вещество. Эти массы вызывающих отвращение веществ помещали в отдельный сцинтилляционный флакон и растворяли в одинаковом объеме метиленхлорида (Spectrum). Раствор вызывающих отвращение веществ в метиленхлориде добавляли во флакон, содержащий раствор полиизобутилена, и смесь интенсивно перемешивали до тех пор, пока не образовалась визуально однородная дисперсия. Раствор, содержащий полиизобутилен и вызывающие отвращение вещества, наносили на окрашенную полиэтиленовую сторону защитной пленки (Scotchpak 9730, 3M), используя ракельный нож, и полученную в результате пленку высушивали в конвекционной печи при 80°C.
[58] Круглые образцы покрытой пленки вырезали, используя дуговой штамп, и исследовали кинетику высвобождения вызывающего отвращение вещества в подкисленной воде (pH 4) и 95% этаноле при 32°C с помощью устройства USP Apparatus 7 (Agilent Technologies). Количественное определение капсаицина и денатония осуществляли, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), и вычисляли долю высвобождения каждого вещества. Результаты представлены на фиг. 2, причем немедленно высвобождающаяся часть вызывающего отвращение вещества высвобождается в течение первых 15 минут, и замедленно высвобождающаяся часть вызывающего отвращение вещества высвобождается в течение, по меньшей мере, четырех часов.
[59] Пример 13. Лидокаиновые пластыри изготавливали, растворяя полиизобутилен (молекулярная масса 1000000, BASF) и полиизобутилен (молекулярная 30000, BASF) в н-гептане в соотношении 1,25:1,0 и добавляя 50 мас.% светлого минерального масла (Sonneborn) в пересчете на твердое вещество. В раствор полиизобутилена и минерального масла добавляли 10 мас.% лидокаина (ICN Biomedicals) в пересчете на твердое вещество, и смесь выдерживали до растворения. Раствор перемешивали на валковой мельнице до однородного состояния. Наносили пленки, и растворитель удаляли путем высушивания в конвекционной печи при 80°C.
[60] Высвобождающие подложки, содержащие силиконизированный полиэтилентерефталат, силиконизированную целлюлозу, перфорированную силиконизированную целлюлозу или перфорированный силиконизированный полиэтилентерефталат, ламинировали на высушенную лидокаиновую пленку. Перфорированные подложки изготавливали, используя устройство DermaRoller (ZGTS, Jiatailonghe (Beijing) Technologies), содержащее 192 иглы (24 ряда по 8 игл), которым перфорировали подложки из силиконизированной целлюлозы или полиэтилентерефталата. Перфорированные подложки содержали множество отверстий, имеющих диаметр 0,3 мм и расположенных с приблизительной плотностью 125 отверстий на квадратный сантиметр. Для исследования высвобождения из подложек всех конфигураций вырезали пластыри диаметром 18 мм, используя дуговой штамп.
[61] Пластыри для каждой конфигурации подложки исследовали в отношении высвобождения лекарственного средства в подкисленной воде (pH 4), водном растворе 50% этанола и водном растворе 95% этанола, используя устройство USP Apparatus 7 (Agilent Technologies). Количественное определение лидокаина осуществляли, используя метод ВЭЖХ, и вычисляли долю высвобождения лидокаина. Результаты для высвобождения лидокаина из пластырей в воду и 50% этанол представлены на фиг. 3 и фиг. 4, соответственно. Перфорированную силиконизированную целлюлозу не исследовали в отношении высвобождения в воду, поскольку неперфорированная силиконизированная целлюлоза в воде показала такие же результаты, как при отсутствии подложки. Подложки из перфорированной силиконизированной целлюлозы и перфорированного полиэтилентерефталата в 50% этаноле также не были исследованы.
[62] Пример 14. Товарные фентанильные трансдермальные системы, содержащие 0,41 мг основания фентанила на квадратный сантиметр (Mylan), исследовали в отношении кинетики высвобождения лекарственного средства при 32°C для высвобождающих подложек пяти конфигураций. Товарный пластырь исследовали без поставляемой с ним подложки или с полиэтилентерефталатной подложкой. Для остальных трех конфигураций товарную полиэтилентерефталатную подложку удаляли и заменяли подложкой из силиконизированной целлюлозы, перфорированной силиконизированной целлюлозы или перфорированной силиконизированного полиэтилентерефталата. Перфорированные подложки изготавливали, используя устройство DermaRoller (ZGTS, Jiatailonghe (Beijing) Technologies), содержащее 192 иглы (24 ряда по 8 игл), которым перфорировали подложки из силиконизированной целлюлозы или полиэтилентерефталата. Перфорированные подложки содержали множество отверстий, имеющих диаметр 0,3 мм и расположенных с приблизительной плотностью 125 отверстий на квадратный сантиметр. Для исследования высвобождения лекарственного средства из подложек всех конфигураций вырезали пластыри диаметром 18 мм, используя дуговой
[63] Пластыри для каждой конфигурации подложки исследовали в отношении высвобождения лекарственного средства в подкисленной воде (pH 4), водном растворе 50% этанола и водном растворе 95% этанола, используя устройство USP Apparatus 7 (Agilent Technologies). Количественное определение фентанила осуществляли, используя метод ВЭЖХ, и вычисляли долю высвобождения фентанила. Результаты высвобождения фентанила в воду, 50% этанол и 95% этанол для каждой конфигурации подложки представлены на фиг. 5, фиг. 6 и фиг. 7, соответственно.
[64] Пример 15. Данные о высвобождении фентанила в 95% этанол и в подкисленную воду при отсутствии подложки или в присутствии перфорированной целлюлозной подложки, полученные в примере 14, объединяли с данными о высвобождении капсаицина и денатония, полученными в примере 12. Эти объединенные графики для пластырей без подложки или с перфорированной целлюлозной подложкой представлены на фиг. 8 и фиг. 9, соответственно. По меньшей мере, 70% вызывающего отвращение вещества сохраняется в пластыре после четырех часов, в то время как, высвобождается, по меньшей мере, 60% фентанила.
Claims (26)
1. Система, предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление трансдермального пластыря, включающая защитный слой пластыря, в которой вышеупомянутый защитный слой имеет наружную сторону и внутреннюю сторону, причем одно или несколько вызывающих отвращение веществ внедряются в объем или необратимо прикрепляются на поверхность наружной стороны защитного слоя, причем адгезионный слой прикрепляется к внутренней стороне защитного слоя пластыря и одно или несколько вызывающих отвращение веществ проявляют двухфазный профиль высвобождения при погружении в растворяющую среду.
2. Система по п. 1, причем данная система трансдермального пластыря и адгезионный слой не содержат какое-либо лекарственное средство.
3. Система по п. 1, в которой адгезионный слой представляет собой содержащий терапевтически активное вещество адгезионный слой.
4. Система по п. 3, в которой терапевтически активное вещество выбирается из группы, которую составляют половые стероидные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, опиоиды, опиатные анальгетики и стимуляторы.
5. Система по п. 4, в которой терапевтически активное вещество выбирается из группы, которую составляют опиоид, опиатный анальгетик и стиммулятор.
6. Система по п. 5, в которой опиоид, опиатный анальгетик или стиммулятор выбирается из группы, которую составляют фентанил, суфентанил, бупренорфин и метилфенидат.
7. Система по п.1, причем данная система дополнительно включает высвобождающую подложку.
8. Система по п. 7, в которой высвобождающая подложка представляет собой проницаемую высвобождающую подложку.
9. Система по п. 8, в которой проницаемая высвобождающая подложка представляет собой перфорированную проницаемую высвобождающую подложку.
10. Система по п. 9, в которой перфорированная проницаемая высвобождающая подложка содержит отверстия, составляющие от 0,05 до 0,50 мм в диаметре.
11. Система по п. 10, в которой отверстия располагаются с плотностью, составляющей от 75 до 150 отверстий на квадратный сантиметр.
12. Система по п. 1, дополнительно содержащая полимерный слой, содержащий одно или несколько вызывающих отвращение веществ, внедренных внутрь него.
13. Система по п. 12, в которой полимерный слой включает один или несколько полимеров, выбранных из группы, которую составляют полиизобутилен, сополимер стирол-изопрен-стирол, натуральный каучук, сополимеры этилена и винилацетата, поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон и целлюлозные полимеры.
14. Система по п. 13, в которой полимер представляет собой полиизобутилен.
15. Система доставки, предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление трансдермального лекарственного средства, включающая защитный слой пластыря, содержащий лекарственное средство, адгезионный слой и высвобождающую подложку, в которой одно или несколько вызывающих отвращение веществ внедряются в объем или необратимо прикрепляются на поверхность наружной стороны защитного слоя пластыря, причем содержащий лекарственное средство адгезионный слой включает одно или несколько терапевтически активных веществ, причем вышеупомянутый содержащий лекарственное средство адгезионный слой прикрепляется к внутренней стороне защитного слоя пластыря, высвобождающая подложка обратимо прикрепляется к содержащему лекарственное средство адгезионному слою, и высвобождающая подложка представляет собой проницаемую высвобождающую подложку.
16. Система по п. 15, в которой терапевтически активное вещество выбирается из группы, которую составляют половые стероидные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, опиоиды, опиатные анальгетики и стимуляторы.
17. Система по п. 16, в которой терапевтически активное вещество выбирается из группы, которую составляют опиоид, опиатный анальгетик и стиммулятор.
18. Система по п. 17, в которой опиоид, опиатный анальгетик или стиммулятор выбирается из группы, которую составляют фентанил, суфентанил, бупренорфин и метилфенидат.
19. Система по п. 15, в которой проницаемая высвобождающая подложка представляет собой перфорированную проницаемую высвобождающую подложку.
20. Система по п. 19, в которой перфорированная проницаемая высвобождающая подложка содержит отверстия, составляющие от 0,05 до 0,50 мм в диаметре.
21. Система по п. 20, в которой отверстия располагаются с плотностью, составляющей от 75 до 150 отверстий на квадратный сантиметр.
22. Система по любому из пп. 15-21, дополнительно содержащая полимерный слой, который содержит одно или несколько вызывающих отвращение веществ.
23. Система по п. 22, в которой полимерный слой включает один или несколько полимеров, выбранных из группы, которую составляют полиизобутилен, сополимер стирол-изопрен-стирол, натуральный каучук, сополимеры этилена и винилацетата, поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон и целлюлозные полимеры.
24. Система по п. 23, в которой полимер представляет собой полиизобутилен.
25. Способ уменьшения потенциального злоупотребления или неправильного употребления животным терапевтически активного вещества в системе содержащего лекарственное средство пластыря, включающий применение для животного системы пластыря по любому из пп. 1-25.
26. Способ по п. 25, в котором в качестве животного выбран человек.
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461930090P | 2014-01-22 | 2014-01-22 | |
| US201461930104P | 2014-01-22 | 2014-01-22 | |
| US61/930,090 | 2014-01-22 | ||
| US61/930,104 | 2014-01-22 | ||
| US201462014721P | 2014-06-20 | 2014-06-20 | |
| US201462014723P | 2014-06-20 | 2014-06-20 | |
| US62/014,721 | 2014-06-20 | ||
| US62/014,723 | 2014-06-20 | ||
| US201462083620P | 2014-11-24 | 2014-11-24 | |
| US62/083,620 | 2014-11-24 | ||
| PCT/US2015/012196 WO2015112563A2 (en) | 2014-01-22 | 2015-01-21 | Abuse and misuse deterrent transdermal systems |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016133853A RU2016133853A (ru) | 2018-03-02 |
| RU2016133853A3 RU2016133853A3 (ru) | 2018-09-18 |
| RU2700926C2 true RU2700926C2 (ru) | 2019-09-24 |
Family
ID=53682116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016133853A RU2700926C2 (ru) | 2014-01-22 | 2015-01-21 | Трансдермальные системы, предотвращающие злоупотребление и неправильное употребление |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20170007550A1 (ru) |
| EP (1) | EP3096746B1 (ru) |
| JP (1) | JP6525165B2 (ru) |
| KR (1) | KR102226652B1 (ru) |
| CN (3) | CN115475048A (ru) |
| AU (1) | AU2015209466B2 (ru) |
| CA (1) | CA2937649C (ru) |
| CY (1) | CY1121654T1 (ru) |
| DK (1) | DK3096746T3 (ru) |
| ES (1) | ES2729871T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20191048T1 (ru) |
| HU (1) | HUE044966T2 (ru) |
| LT (1) | LT3096746T (ru) |
| MX (1) | MX369030B (ru) |
| PL (1) | PL3096746T3 (ru) |
| PT (1) | PT3096746T (ru) |
| RS (1) | RS58759B1 (ru) |
| RU (1) | RU2700926C2 (ru) |
| SI (1) | SI3096746T1 (ru) |
| WO (1) | WO2015112563A2 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102226652B1 (ko) * | 2014-01-22 | 2021-03-12 | 4피 테라퓨틱스 | 남용 및 오용 저지 경피 시스템 |
| CA2974324A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Zita S. Netzel | Drug delivery methods and systems |
| JP2018511127A (ja) | 2015-03-12 | 2018-04-19 | クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | 渇望入力及び支援システム |
| JPWO2017164084A1 (ja) * | 2016-03-24 | 2019-02-07 | 株式会社 メドレックス | 誤用防止特性を有する貼付製剤 |
| US20170273974A1 (en) | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Medrx Co., Ltd | Patch preparations with misuse prevention features |
| WO2018129304A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Chrono Therapeutics Inc. | Transdermal drug delivery devices and methods |
| US11596779B2 (en) | 2018-05-29 | 2023-03-07 | Morningside Venture Investments Limited | Drug delivery methods and systems |
| EP3840727A1 (en) * | 2018-08-23 | 2021-06-30 | Eric F. Bernstein | Systems, devices and methods for applying anti-vegf compounds and using such compounds to treat skin conditions |
| CN112526037A (zh) * | 2020-12-07 | 2021-03-19 | 温州市质量技术检测科学研究院 | 一种检测巴克球中苦精的方法 |
| CN114668748A (zh) * | 2022-05-18 | 2022-06-28 | 张钊源 | 渐变型透皮贴剂及其制备方法、药物方面的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008024408A2 (en) * | 2006-08-22 | 2008-02-28 | Theraquest Biosciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of cannabinoids for application to the skin and method of use |
| US7799157B2 (en) * | 2004-03-08 | 2010-09-21 | Lintec Corporation | Pressure-sensitive adhesive sheet and method of manufacturing the same |
| US20110245783A1 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Alltranz Inc. | Abuse deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990026792A (ko) * | 1997-09-26 | 1999-04-15 | 김윤 | 디클로페낙 디에틸암모늄염을 함유한 매트릭스형 패취제제 |
| GB0026137D0 (en) * | 2000-10-25 | 2000-12-13 | Euro Celtique Sa | Transdermal dosage form |
| US20040126323A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-07-01 | Ihor Shevchuk | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and free-base form of an adverse agent |
| US20040109886A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-06-10 | Larry Rigby | Methods and apparatus for transdermal delivery of abusable drugs with a deterrent agent |
| ATE551112T1 (de) * | 2003-04-04 | 2012-04-15 | Univ Texas | Polyamin-/alkalisalzmischungen zur entfernung von kohlendioxid aus gasströmen |
| CN1780611B (zh) * | 2003-04-30 | 2013-01-30 | 珀杜医药公司 | 包括活性剂部分以及在活性剂层远侧的逆转剂的抗改造透皮剂型 |
| ME00276B (me) * | 2003-04-30 | 2011-05-10 | Purdue Pharma Lp | Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva |
| US20040219195A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Abuse-resistant transdermal dosage form |
| US20080020028A1 (en) * | 2003-08-20 | 2008-01-24 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent |
| KR20060120678A (ko) * | 2003-10-30 | 2006-11-27 | 알자 코포레이션 | 남용될 가능성이 감소된 경피용 진통제 시스템 |
| PT1718258E (pt) * | 2004-02-23 | 2009-06-16 | Euro Celtique Sa | Dispositivo de administração transdérmica de opióides com resistência ao abuso |
| KR100663163B1 (ko) * | 2005-10-24 | 2007-01-02 | (주)아모레퍼시픽 | 비스테로이드성 소염진통제를 함유하는 경피 투여 제제 |
| WO2008133982A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Lectec Corporation | Adhesive patch with aversive agent |
| KR101590209B1 (ko) * | 2008-05-30 | 2016-02-01 | 밀란 인크. | 안정화 경피 약물 전달 시스템 |
| EP2523944A4 (en) * | 2010-01-11 | 2013-06-19 | Mithridion Inc | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITION, METHODS OF MAKING THE SAME, AND METHODS OF TREATMENT |
| US20110293681A1 (en) * | 2010-02-26 | 2011-12-01 | Lectec Corporation | Hand sanitizing patch having an integrally bonded antimicrobial |
| KR102226652B1 (ko) * | 2014-01-22 | 2021-03-12 | 4피 테라퓨틱스 | 남용 및 오용 저지 경피 시스템 |
| CN112741822A (zh) * | 2019-10-30 | 2021-05-04 | 江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司 | 一种用于皮肤或粘膜释放活性物质的透皮贴剂给药系统 |
-
2015
- 2015-01-21 KR KR1020167022446A patent/KR102226652B1/ko active IP Right Grant
- 2015-01-21 RU RU2016133853A patent/RU2700926C2/ru active
- 2015-01-21 SI SI201530710T patent/SI3096746T1/sl unknown
- 2015-01-21 PT PT15740893T patent/PT3096746T/pt unknown
- 2015-01-21 PL PL15740893T patent/PL3096746T3/pl unknown
- 2015-01-21 CN CN202211158031.0A patent/CN115475048A/zh active Pending
- 2015-01-21 LT LTEP15740893.1T patent/LT3096746T/lt unknown
- 2015-01-21 CA CA2937649A patent/CA2937649C/en active Active
- 2015-01-21 CN CN201580015604.6A patent/CN106459293A/zh active Pending
- 2015-01-21 MX MX2016009493A patent/MX369030B/es active IP Right Grant
- 2015-01-21 EP EP15740893.1A patent/EP3096746B1/en active Active
- 2015-01-21 HU HUE15740893 patent/HUE044966T2/hu unknown
- 2015-01-21 JP JP2016548240A patent/JP6525165B2/ja active Active
- 2015-01-21 CN CN202211157116.7A patent/CN115444659A/zh active Pending
- 2015-01-21 ES ES15740893T patent/ES2729871T3/es active Active
- 2015-01-21 RS RS20190637A patent/RS58759B1/sr unknown
- 2015-01-21 DK DK15740893.1T patent/DK3096746T3/da active
- 2015-01-21 AU AU2015209466A patent/AU2015209466B2/en active Active
- 2015-01-21 WO PCT/US2015/012196 patent/WO2015112563A2/en active Application Filing
- 2015-01-21 US US15/113,545 patent/US20170007550A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-11-14 US US16/190,749 patent/US20190076374A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-05-24 CY CY20191100558T patent/CY1121654T1/el unknown
- 2019-06-11 HR HRP20191048TT patent/HRP20191048T1/hr unknown
- 2019-12-09 US US16/707,547 patent/US11246840B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-05 US US17/568,999 patent/US11759431B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-18 US US18/369,241 patent/US20240000720A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7799157B2 (en) * | 2004-03-08 | 2010-09-21 | Lintec Corporation | Pressure-sensitive adhesive sheet and method of manufacturing the same |
| WO2008024408A2 (en) * | 2006-08-22 | 2008-02-28 | Theraquest Biosciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of cannabinoids for application to the skin and method of use |
| US20110245783A1 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Alltranz Inc. | Abuse deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2700926C2 (ru) | Трансдермальные системы, предотвращающие злоупотребление и неправильное употребление | |
| ES2324719T3 (es) | Dispositivo de administracion transdermica de opioides con resistencia al abuso. | |
| AU2006216955B2 (en) | Transdermal systems having control delivery system | |
| ES2361068T3 (es) | Sistemas analgésicos transdérmicos con potencial de abuso reducido. | |
| JP2708391B2 (ja) | プリントされた皮膚透過性薬剤投与具 | |
| EP1585470B1 (en) | Transdermal delivery of fentanyl | |
| UA82880C2 (en) | Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer | |
| CN101312717A (zh) | 透皮治疗系统 | |
| KR20060120678A (ko) | 남용될 가능성이 감소된 경피용 진통제 시스템 | |
| WO2004110445A1 (ja) | フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤 | |
| EP3349737A1 (en) | Transdermal delivery system | |
| JP5689943B2 (ja) | 自己破壊経皮治療システム | |
| JP2003515555A (ja) | 同一有効成分を含有する貯留部と基質部を備えた経皮投与部材 | |
| JP2012140393A (ja) | 放出促進されたアンタゴニストを含む乱用抵抗性経皮薬物送達パッチ | |
| CN112057436A (zh) | 含有脂质的药物制剂、药物透皮贴剂及其制备方法 | |
| Bhowmick et al. | Anatomy of transdermal therapeutic systems: a detailed and updated perspective | |
| Shukla et al. | A REVIEW ON TRANSDERMAL PATCHES | |
| CN116056689A (zh) | 艾司氯胺酮-混悬剂-tts | |
| MXPA06009535A (en) | Abuse resistant opioid transdermal delivery device containing opioid antagonist microspheres |