CN116056689A - 艾司氯胺酮-混悬剂-tts - Google Patents

艾司氯胺酮-混悬剂-tts Download PDF

Info

Publication number
CN116056689A
CN116056689A CN202180058174.1A CN202180058174A CN116056689A CN 116056689 A CN116056689 A CN 116056689A CN 202180058174 A CN202180058174 A CN 202180058174A CN 116056689 A CN116056689 A CN 116056689A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
transdermal therapeutic
therapeutic system
ketamine
matrix layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180058174.1A
Other languages
English (en)
Inventor
F·哈梅斯
A·托梅勒里
T·克洛德根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of CN116056689A publication Critical patent/CN116056689A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及透皮治疗系统，其包含对活性成分不可渗透的背衬层和在背衬层的一侧上的至少一个基质层，其中基质层含有至少一种压敏粘合剂和氯胺酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述至少一种压敏粘合剂包含硅酮压敏粘合剂，以及其作为药物、特别是用于治疗抑郁症和疼痛的药物的用途。

Description

艾司氯胺酮-混悬剂-TTS
本发明涉及包含氯胺酮作为活性成分的透皮治疗系统(TTS)。本发明进一步涉及此种系统作为药物的用途，特别是用于在抑郁症和/或疼痛的治疗中的用途。
在过去几年中，透皮治疗系统作为用于治疗多种疾病的剂型已经变得越来越重要，因为它们具有优于普通剂型的优点。这些是例如精确且恒定的药物释放，这对于血浆中活性成分的恒定浓度是必需的。此外，可以避免首过效应并且可以增加依从性，因为患者不需要定期服用片剂。透皮治疗系统优于其他局部应用系统诸如软膏剂或乳膏剂的优点在于它们可以精确地应用于区域并且因此剂量精确，以及不存在偶然擦去软膏剂而污染其他区域的风险。此外，软膏剂或片剂必须定期施用，因为否则通常不能实现活性成分的持续释放。
几年前，认为在透皮治疗系统中实施活性成分将是容易实现的，使得该应用形式将可用于大量活性成分。然而，结果是这是不正确的，因为成分经由皮肤的分子输送构成了限制因素。因此，总是需要深入研究以便提供用于施用新的活性成分的透皮治疗系统。
长期以来已知活性成分氯胺酮用于治疗疼痛。最近，还已经发现氯胺酮适用于治疗心理障碍、特别是抑郁症。
透皮治疗系统为氯胺酮的施用提供了有吸引力的选择。
现有技术中已知用于施用氯胺酮的透皮治疗系统。
例如，WO 2017/003935 A1和WO 2018/195318 A1公开了用于施用氯胺酮的TTS，其中采用包含游离羧基以及结晶抑制剂的压敏粘合剂。
在利用基于(甲基)丙烯酸酯的压敏粘合剂的已知配制品中，氯胺酮被溶解在基于(甲基)丙烯酸酯的压敏粘合剂中。这可能是有问题的，因为氯胺酮在基于(甲基)丙烯酸酯的压敏粘合剂中的饱和浓度相当低。当氯胺酮以更高浓度存在于基于(甲基)丙烯酸酯的压敏粘合剂中时，氯胺酮易于在基于(甲基)丙烯酸酯的压敏粘合剂中重结晶。因此，基于(甲基)丙烯酸酯的压敏粘合剂中更高浓度的氯胺酮通常仅可以通过另外使用结晶抑制剂和溶解度增强剂来实现。在所有情况下，氯胺酮易于在基于(甲基)丙烯酸酯的压敏粘合剂中重结晶，这不利地影响此类配制品的稳定性。
此外，从现有技术中已知的用于施用氯胺酮的TTS需要关于活性成分的通量和包含在基质层中的活性成分的利用进行优化。此外，提供其中氯胺酮以稳定形式存在而不利用结晶抑制剂和/或溶解度增强剂的配制品是有利的。
因此，本发明的目的是提供用于施用氯胺酮的TTS，其具有最佳的，即尽可能高的活性成分通量，尤其是在施用之后的最初2至12小时内，并且其中以最佳方式利用基质层中所包含的氯胺酮。此外，TTS中所包含的氯胺酮应当在化学和物理上尽可能稳定的条件下存在。另外，TTS在设计上应当是简单的并且在其生产上是经济的。特别地，氯胺酮应当以非溶解状态存在于TTS中，使得可以防止重结晶。此外，TTS不应当包含结晶抑制剂。然而，根据本发明的TTS应当具有与基于(甲基)丙烯酸酯基压敏粘合剂的已知配制品相当的氯胺酮通量。
该任务已经出人意料地通过根据权利要求1的透皮治疗系统得以解决。
优选实施方案在从属权利要求中给出。
在本公开中，表述“包含/包括(comprising)”或“含有(containing)”也可以意指“由...组成(consisting of)”。
本发明涉及透皮治疗系统，其包含对活性成分不可渗透的背衬层和在背衬层的一侧上的至少一个基质层，其中基质层含有至少一种压敏粘合剂和氯胺酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述至少一种压敏粘合剂包含硅酮压敏粘合剂。
通常，本领域技术人员知晓几种类型的透皮治疗系统。存在DIR(贮库包药物型(drug-in-reservoir))系统，其包含背衬层、贮库层、粘合剂层和任选地可分离保护层。在这些系统中，药物活性成分仅存在于贮库层中，而不存在于含有至少一种粘合剂聚合物的粘合剂层中。
此外，DIA(粘合剂包药物型(drug-in-adhesive))系统是已知的，其中省略了贮库层并且药物活性成分直接存在于含有至少一种粘合剂聚合物的粘合剂层(也称为基质层)中。
DIA系统优于DIR系统的优点尤其在于更简单的生产方法和更低的滥用风险。更低的滥用风险特别与活性成分氯胺酮高度相关。
因此，根据本发明的透皮治疗系统优选地是DIA系统。即，活性成分氯胺酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物优选地与至少一种压敏粘合剂共同存在于同一层中。
此种TTS的特征在于其相对简单的设计以及因此经济上有利的生产。此外，与已知的TTS相比，此种TTS具有更高的活性成分通量。
重要地，氯胺酮仅以不超过1wt.-％的足够低的浓度可溶于硅酮压敏粘合剂中。由于此种低溶解度，氯胺酮以非溶解状态存在，并且因此不易于重结晶，这不需要任何另外的结晶抑制剂和/或溶解度增强剂。
因此，根据本发明的TTS优选地是混悬剂TTS，这意味着氯胺酮以非溶解状态存在于硅酮压敏粘合剂中。氯胺酮优选地以99％或更高的量以非溶解状态存在于硅酮压敏粘合剂中，并且仅以1％或更低的量溶解于硅酮压敏粘合剂中。
氯胺酮在硅酮压敏粘合剂中的浓度、特别是饱和浓度可以通过以下方法确定。
使部分地含有活性成分作为结晶混悬剂的聚合物膜(供体层)经由扩散膜与无药物贴剂基质(受体层)接触。
储存该“三明治”，并且在与膜分离后的一定时间间隔之后确定贴剂基质中活性成分的浓度。如果它保持恒定，则达到饱和浓度。
在该情况下，供体是硅酮压敏粘合剂。膜是合适的膜，并且受体应当小于供体，供体具有与受体相同的材料。受体的更小面积重量加速饱和浓度的实现。
为了测量活性物质的含量和浓度，受体层必须与膜分离。
确定氯胺酮在硅酮压敏粘合剂中的浓度、特别是饱和浓度的另一方法如下：
使尽可能小的晶种与负载药物的聚合物膜接触，并且以一定间隔用显微镜评估它们的生长和溶解行为。
因此，制备具有不同的活性成分浓度的膜，并且用显微镜检查它们的自发重结晶行为。膜可以直接在显微镜载玻片上制备。
然而，确定氯胺酮在硅酮压敏粘合剂中的浓度、特别是饱和浓度的另一方法如下：
在小瓶中制备具有不同的活性成分浓度的物质，并且肉眼检查它们的自发重结晶行为。小瓶不封闭，因此溶剂可以在室温条件下蒸发。
尽管以上所描述的所有三种方法产生基本上相同的结果，但优选“三明治”方法。
此外，基质层中所包含的氯胺酮可以以最佳方式利用。
此外，根据本发明的TTS具有高皮肤耐受性。
术语“以最佳方式利用”表示在将TTS应用到患者的皮肤上期间，基质层中所包含的氯胺酮从基质层扩散到患者的皮肤中至尽可能宽的程度，使得应用之后尽可能少的“未利用的”活性成分保留在基质层中。
术语“对活性成分不可渗透的背衬层”表示背衬层对活性成分氯胺酮基本上、优选地完全不能渗透。
用于背衬层的合适材料包含诸如聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯)、聚烯烃(诸如聚乙烯或聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯、聚氯乙烯)、聚酰胺(尼龙)和/或聚氨酯的材料。背衬层也可以由复合材料构成，并且优选地包含铝涂覆的膜和以上所给定的材料之一。
压敏粘合剂包含或优选地是用作压敏粘合剂的聚合物，如DIN EN923:2016-03中所定义的。
根据本发明的TTS包含氯胺酮作为药物活性成分。
氯胺酮是(S)-(+)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己烷-1-酮((S)-氯胺酮)、(R)-(-)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己烷-1-酮((R)-氯胺酮)以及外消旋体(RS)-(±)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己烷-1-酮。还包含这些化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物。进一步包含这些化合物的混合物。
在根据本发明的透皮治疗系统中，氯胺酮优选地作为(S)-氯胺酮和/或其药学上可接受的盐(如(S)-氯胺酮·HCl)存在。
最优选地，根据本发明的透皮治疗系统中的药物活性成分包含(S)-氯胺酮，其以氯胺酮游离碱的形式存在。
在某些实施方案中，TTS可能包含除了氯胺酮之外的任何另外的药物活性成分，其可以是例如以下的组中的一种或多种：非甾体抗炎药物(NSAID，例如布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、吡罗昔康、吲哚美辛)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布、依托昔布)、阿片样物质(例如芬太尼、丁丙诺啡、吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、二氢吗啡、哌替啶)、MAOI(不可逆和非选择性的，例如苯乙肼、反苯环丙胺、异卡波肼)、MAOI(MAO-A的可逆抑制剂，例如吗氯贝胺)、MAOI(MAO-B的优先抑制剂，例如丙炔苯丙胺)、三环(和四环)抗抑郁剂(例如氯米帕明、米帕明、阿米替林、去甲替林、普罗替林、马普替林、阿莫沙平、多塞平、地昔帕明、曲米帕明)，选择性血清素再摄取抑制剂(例如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰、依他普仑)、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀、阿托西汀)、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂/释放剂(例如安非他酮)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法辛、米那普仑、度洛西汀)、血清素拮抗剂/再摄取抑制剂(例如奈法唑酮、曲唑酮)、α2-肾上腺素受体拮抗剂(例如米氮平)。
优选地，硅酮压敏粘合剂在硅烷醇封端的聚二甲基硅氧烷(PDMS)与硅酸酯(优选地硅酸酯树脂)之间的缩合反应之后获得。优选地使硅酮压敏粘合剂进一步与三甲基甲硅烷基反应以便降低粘合剂聚合物的硅烷醇含量。然后优选地将硅酮压敏粘合剂稀释在合适的溶剂例如正庚烷中，以获得基于溶剂的硅酮压敏粘合剂。
原则上，溶剂不受限制。然而，优选使用在其中氯胺酮不可溶或仅难溶的溶剂。优选地，氯胺酮应当仅以小于3wt.-％、优选地小于2wt.-％并且最优选地小于1wt.-％的量可溶于溶剂中。
最优选地，溶剂包含正庚烷或是正庚烷。
优选地，可以根据本发明使用的硅酮压敏粘合剂是基于硅酮聚合物(诸如聚二甲基硅氧烷醇/三甲基甲硅烷氧基硅酸酯交联聚合物和/或三甲基甲硅烷基处理的聚二甲基硅氧烷醇/三甲基甲硅烷氧基硅酸酯交联聚合物)制备的压敏粘合剂，其优选地含有相对于硅酸酯至少30重量％、特别是35重量％至95重量％、特别优选地40重量％至90重量％或40重量％至60重量％或45重量％至55重量％的硅酮聚合物。
在一个实施方案中，可以根据本发明使用的硅酮压敏粘合剂是基于硅酮聚合物(诸如聚二甲基硅氧烷醇/三甲基甲硅烷氧基硅酸酯交联聚合物和/或三甲基甲硅烷基处理的聚二甲基硅氧烷醇/三甲基甲硅烷氧基硅酸酯交联聚合物)制备的压敏粘合剂，其优选地含有40wt.-％的硅酮聚合物和60wt.-％的硅酸酯。此种粘合剂可以被称为“中等粘性粘合剂”。
在另一实施方案中，可以根据本发明使用的硅酮压敏粘合剂是基于硅酮聚合物(诸如聚二甲基硅氧烷醇/三甲基甲硅烷氧基硅酸酯交联聚合物和/或三甲基甲硅烷基处理的聚二甲基硅氧烷醇/三甲基甲硅烷氧基硅酸酯交联聚合物)制备的压敏粘合剂，其优选地含有45wt.-％的硅酮聚合物和55wt.-％的硅酸酯。此种粘合剂可以被称为“高粘性粘合剂”。
优选地，根据本发明的TTS包含1:1(wt)比率的如以上所描述的“中等粘性粘合剂”和“高粘性粘合剂”。
此种混合物的优点在于可以使所谓的“冷流”最小化。“冷流”应理解为粘合剂从TTS的边缘泄漏，尤其是在储存期间。
如之前所描述的所有硅酮压敏粘合剂优选地含有正庚烷作为溶剂。
如之前所描述的硅酮压敏粘合剂优选地以50wt.-％至80wt.-％、优选地约60wt.-％至75wt.-％固体含量的量存在于相应溶剂中、优选地正庚烷中。
优选地，硅酮压敏粘合剂具有对于如以上所定义的高粘性粘合剂约700g/cm和/或对于中等粘性粘合剂900g/cm的剥离粘附(peel adhesion)。
优选地，硅酮压敏粘合剂具有对于如以上所定义的高粘性粘合剂约14kg/6.3cm3和对于中等粘性粘合剂17kg/6.3cm3的剪切值。
优选地，硅酮压敏粘合剂在0.01rad/s和30℃(P)下具有对于如以上所定义的高粘性粘合剂约5×106P和对于中等粘性粘合剂约1×108P的粘度。
所述硅酮压敏粘合剂的使用，优选地当它们基于正庚烷时，在于氯胺酮不溶于这些物质。
根据优选实施方案，根据本发明的透皮治疗系统包含上述硅酮压敏粘合剂中至少一种的作为压敏粘合剂，其进一步优选地含有由聚二甲基二苯基硅氧烷形成的硅酮聚合物。
用于本发明中的用途的硅酮压敏粘合剂可以另外含有硅油和/或其他软化剂(增塑剂)。
另外，还考虑了硅酮树脂和聚有机硅氧烷的混合物或缩合物。此外还优选耐胺硅酮压敏粘合剂，其特征在于它们不含有任何游离硅烷醇官能团或仅含有少数游离硅烷醇官能团，因为Si-OH基团被烷基化。
根据优选实施方案，使用硅酮压敏粘合剂，其在加热时软化并且由此达到适用于将一种、两种或更多种药物掺入固体中以及适用于凭借缝口挤出或涂覆应用的粘度，并且其在冷却后再次以不可流动的状态存在。
合适的硅酮压敏粘合剂的软化温度在50℃至200℃、优选地75℃至170℃、并且特别优选地100℃至150℃的范围内。
用于本发明中的用途的合适的硅酮压敏粘合剂是例如Dow Corning的热熔压敏粘合剂BIO-PSA Q7-4201和/或BIO-PSA 4301。因此，BIO-PSA Q7-4201是“中等粘性粘合剂”并且BIO-PSA Q7-4301是“高粘性粘合剂”，如以上所定义的。
适用于本发明中的用途并且诸如以上所描述的硅酮压敏粘合剂并且特别是硅酮热熔压敏粘合剂是本领域技术人员已知的并且是可商购的。
此外，根据本发明的透皮治疗系统的特征优选地在于基于基质层的总重量，所述至少一种硅酮压敏粘合剂以70wt.-％至95wt.-％、优选地75wt.-％至95wt.-％、更优选地78wt.-％至92wt.-％的量存在于基质层中。
此外，根据本发明的透皮治疗系统的特征优选地在于基质层不包含任何包含(甲基)丙烯酸酯基团的压敏粘合剂。这具有氯胺酮以非溶解状态存在于TTS中的优点。因此，防止了重结晶。
特别地，基质层不应当包含任何包含选自丙烯酸乙酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和包含游离羟基的丙烯酸2-羟基乙酯的丙烯酸共聚物的压敏粘合剂。
在基质层中应当避免的压敏粘合剂已知的商品名是DURO-TAK，特别是德国汉高公司(Henkel,Germany)的DURO-TAK 87-4287、DURO-TAK 87-2516、DURO-TAK 2287或DURO-TAK2510。
此外，根据本发明的透皮治疗系统的特征优选地在于基质层包含至少一种渗透增强剂。
所述至少一种渗透增强剂是使活性成分稳定并且因此提供活性成分经由皮肤的相对高和长期稳定的再吸收的化合物。
渗透增强剂优选地选自羧酸、脂肪酸、和/或脂肪酸酯，诸如乙酰丙酸、戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四烷酸、3-甲基丁酸、新庚酸、新壬酸、异硬脂酸、油酸、棕榈油酸、亚麻酸、异油酸、岩芹酸、反油酸、油酸、花生四烯酸、鳕油酸、芥酸、丙酸甲酯、戊酸甲酯、癸二酸二乙酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、油酸乙酯、癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、和/或油酸异丙酯。
在另一实施方案中，根据本发明的TTS不包含乙酰丙酸。
此外，化合物诸如二乙基甲苯酰胺(DEET)、丙二醇单辛酸酯、丙二醇、聚乙二醇、己二酸二异丙酯、丁子香酚、二乙二醇单乙醚(transcutol)、乳酸月桂酯和/或油醇适合作为渗透增强剂。
根据本发明的透皮治疗系统的特征更优选地在于所述至少一种渗透增强剂包含月桂酸甲酯，因为月桂酸甲酯具有氯胺酮示出快速开始透皮流通的优点。
根据本发明的透皮治疗系统的特征更优选地在于在所述至少一个基质层中仅存在一种渗透增强剂、优选地仅存在月桂酸甲酯。
此外，根据本发明的透皮治疗系统的特征优选地在于，基于基质层的重量，所述至少一种渗透增强剂以1wt.-％至15wt.-％、优选地2wt.-％至12wt.-％、最优选地约10wt.-％的量存在于基质层中。
优选的是，基于基质层的重量，根据本发明的透皮治疗系统在基质层中含有以1wt.-％至25wt.-％、优选地5wt.-％至15wt.-％的量的氯胺酮。
根据本发明的透皮治疗系统的特征进一步优选地在于基质层包含至少一种抗氧化剂。
所述至少一种抗氧化剂是防止或减少其他物质、特别是活性成分的氧化并且因此对抗治疗系统老化的化合物。特别地，抗氧化剂的特征在于它们作为自由基清除剂的作用，并且在于它们防止敏感分子、特别是活性成分受空气中的氧所影响的氧化分解。所述至少一种抗氧化剂优选地选自由α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和/或二丁基羟基甲苯组成的组。
优选地，基于基质层的全部重量，根据本发明的透皮治疗系统在基质层中含有以0.001wt.-％至5wt.-％、优选地0.01wt.-％至2wt.-％的量的所述至少一种抗氧化剂。
除了上述组分之外，基质层可以进一步包含普通添加剂。根据它们的功能，可以将它们分类为软化剂/增塑剂、增粘剂、载体和/或填充剂。相关的、生理学上不关键的物质是本领域技术人员已知的。
可以将载体和/或填充剂诸如硅胶、二氧化钛和氧化锌与聚合物结合使用，以便以期望的方式影响某些物理参数，诸如内聚力和结合强度。
此外，可以向透皮治疗系统中添加滥用制止剂(abuse deterrent agent)以防止或至少降低其滥用可能性。可以用作滥用制止剂的物质的实例是苦味剂，凝胶形成剂，刺激剂，导致急性胃肠、心脏或呼吸作用的物质，导致剧烈恶心或呕吐的物质，导致令人讨厌的气味的物质，诱导睡眠的物质，在尝试提取时导致活性成分失活或降解的物质。
此外，透皮治疗系统还可以包含滥用制止特征，当其以不同于其预期用途(即透皮应用)的任何其他方式使用时，该滥用制止特征使活性物质和/或系统无效。
优选地，根据本发明的透皮治疗系统的特征进一步在于基质层具有30至400g/m2、优选地50至250g/m2、最优选地70至150g/m2的面积重量。
优选地，根据本发明的透皮治疗系统的特征进一步在于所述透皮治疗系统在基质层的未布置背衬层的一侧上包含可分离的保护层。
可分离的保护层(其与基质接触并且其在应用之前被分离)包含例如与用于制备背衬层相同的材料，前提是例如通过硅酮处理使它们可分离。其他可分离的保护层是聚四氟乙烯、经处理的纸、玻璃纸、聚氯乙烯等。
此外，本发明涉及如以上所描述的透皮治疗系统作为药物。
本发明还涉及如以上所描述的透皮治疗系统用于在重度抑郁障碍(MDD)(也简称为抑郁症)的治疗中的用途。特别地，所描述的透皮治疗系统可以用于降低自杀风险和/或治疗难治性抑郁症(TRD)。
重度抑郁障碍(MDD)是一种精神障碍，其特征在于伴随着低自尊和在正常可享受活动中丧失兴趣或愉悦的普遍和持久的低情绪。重度抑郁障碍是对人的家庭、工作或学校生活、睡眠和饮食习惯以及一般健康产生不利影响的致残性病症。
难治性抑郁症(TRD)描述影响患有重度抑郁障碍(MDD)的人的病症，该人在一定时间内对适当的抗抑郁药物疗程没有充分响应。
由美国精神病学协会的精神障碍诊断和统计手册(DSM-5)识别的另外的亚型是忧郁型抑郁症、非典型抑郁症、紧张性抑郁症、伴有焦虑痛苦的抑郁症、围产期发作的抑郁症和季节性情感障碍。
本发明还涉及如以上所描述的透皮治疗系统用于在疼痛的治疗中的用途。
疼痛是通常由强烈或破坏性刺激引起的令人痛苦的感觉。长时间持续的疼痛被称为慢性的或持久性的，并且快速消退的疼痛被称为急性的。
伤害性疼痛由响应于接近或超过有害强度的刺激的感觉神经纤维(伤害感受器)的刺激引起，并且可以根据伤害性刺激的模式分类。最常见的类别是热、机械和化学。一些伤害性感受器响应于这些模式中的多于一种，并且因此被指定为多模式。
伤害性疼痛也可以分为“内脏”、“深部躯体”和“浅表躯体”疼痛。
神经性疼痛由影响身体感觉(躯体感觉系统)中所涉及的神经系统的任何部分的损伤或疾病引起。神经性疼痛可以分为外周、中枢、或混合(外周和中枢)神经性疼痛。外周神经性疼痛通常被描述为“灼烧”、“麻刺感”、“电”、“刺痛”或“麻痛感(pins andneedles)”。
此外，本发明的透皮治疗系统可以用于不同的施用方案中，例如用于连续、重复或交错施用中。
在连续施用中，以持续至少12h的间隔施用透皮系统，以在血浆中达到单个活性成分浓度。
重复施用优选地连续进行而没有延迟，即，当在应用间隔结束时去除一种或多种根据本发明的TTS时，立即应用用于随后应用间隔的一种或多种根据本发明的TTS。优选地，在根本没有根据本发明的TTS施用于身体时的时间间隔不超过10分钟、更优选地不超过5分钟。
在交错施用中，以持续至少4h的间隔应用透皮系统，以在血浆中达到单个活性成分浓度。
交错施用优选地每天一次、每周两次或每周一次进行，即，当在应用间隔结束时去除所述一种或多种根据本发明的TTS时，考虑到至少18小时的无剂量间隔，应用所述一种或多种根据本发明的TTS持续以下应用间隔。
旨在用于根据本发明的透皮治疗系统的应用时间优选地是至少6小时、更优选地至少12小时、并且甚至更优选地至少24小时。活性成分的量优选地适配于期望的应用时间。
在优选实施方案中，将根据本发明的所有TTS在整个时间段内施用在个体的相同皮肤区域上，即，将个体的给定皮肤区域用根据本发明的TTS重复覆盖或涂抹。
在另一优选实施方案中，将根据本发明的所有TTS在整个时间段内每次施用在个体的不同皮肤区域上，即，使个体的给定皮肤区域不被根据本发明的TTS重复覆盖或涂抹。
以下将使用非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例
在以下实施例中，使用以下成分。
BIO-PSA Q7-4201和BIO-PSA 4301：三甲基甲硅烷基处理的聚二甲基硅氧烷醇/三甲基甲硅烷氧基硅酸酯交联聚合物。
DURO-TAK 387-4287：基于包含游离羟基的丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物的压敏粘合剂，其在不使用交联剂的情况下获得。
DURO-TAK 387-2054：基于包含游离羧基的丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物的压敏粘合剂，其在使用交联剂的情况下获得。
Plastoid B：甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(结晶抑制剂)
Transcutol：二乙二醇单乙醚(增强剂)
Eutanol HD：9-十八烯-1-醇(增强剂)
HPC/异丙醇：溶解在异丙醇中的羟丙基纤维素(胶凝剂；固体含量2wt.-％)。
HPC/1,2-丙二醇：溶解在1,2-丙二醇中的羟丙基纤维素(胶凝剂；固体含量2wt.-％)
Crosspovidone：交联聚乙烯基聚吡咯烷酮(结构剂)
实施例1：
本实施例的含S-氯胺酮的涂层组合物的配方总结于以下表1中。
表1
Figure BDA0004113535180000131
对于实施例1a，在烧杯中装入S-氯胺酮碱与溶剂(乙酸乙酯)、乙酰丙酸和月桂酸甲酯。添加丙烯酸压敏粘合剂聚合物DURO-TAK387-4287，并且然后将混合物在高达300rpm下搅拌直至获得均匀的混合物(搅拌时间是约90分钟)。
对于实施例1b，在烧杯中装入S-氯胺酮碱与溶剂(正庚烷)和月桂酸甲酯。将混合物在300rpm下搅拌约30min，并且然后添加硅酮压敏粘合剂DOW CORNING BIO-PSA Q7-4201和DOW CORNING BIO-PSA Q7-4301。然后在高达900rpm下搅拌混合物直至获得均匀混合物(搅拌时间是约90分钟)。
对于实施例1c，在烧杯中装入HPC/异丙醇溶液、月桂酸甲酯和S-氯胺酮碱。将混合物在300rpm下搅拌约30min，并且然后添加硅酮压敏粘合剂DOW CORNING BIO-PSA Q7-4201和DOW CORNING BIO-PSA Q7-4301。然后在高达900rpm下搅拌混合物直至获得均匀混合物(搅拌时间是约90分钟)。
对于实施例1d，在烧杯中装入HPC/1,2-丙二醇溶液、月桂酸甲酯和S-氯胺酮碱。将混合物在300rpm下搅拌约30min，并且然后添加硅酮压敏粘合剂DOW CORNING BIO-PSA Q7-4201和DOW CORNING BIO-PSA Q7-4301。然后在高达900rpm下搅拌混合物直至获得均匀混合物(搅拌时间是约90分钟)。
对于实施例1e，在烧杯中装入S-氯胺酮碱与溶剂(乙酸乙酯)、乙酰丙酸、EutanolHD和Transcutol。添加丙烯酸压敏粘合剂聚合物DURO-TAK 387-2054，并且然后将混合物在高达300rpm下搅拌约30min。添加Plastoid B，并且然后将混合物在高达350rpm下搅拌直至获得均匀混合物(搅拌时间是约120分钟)。
对于实施例1f，在烧杯中装入HPC/1,2-丙二醇溶液和S-氯胺酮碱。将混合物在300rpm下搅拌约30min，并且然后添加硅酮压敏粘合剂DOW CORNING BIO-PSA Q7-4201和DOW CORNING BIO-PSA Q7-4301。然后在高达900rpm下搅拌混合物直至获得均匀混合物(搅拌时间是约90分钟)。
对于实施例1a和1e，将所得含S-氯胺酮的涂层组合物涂覆在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(硅化的，75μm厚，其可以用作剥离衬里(release liner))上，并且在室温下干燥大约15min并且在60℃下干燥15min。涂层厚度给出分别为78.9g/m2(实施例1a)和81.5g/m2(实施例1e)的基质层的面积重量。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(23μm厚度)层合以提供含S-氯胺酮的自粘层结构。
对于实施例1b、1c、1d和1f，将所得含S-氯胺酮的涂层组合物涂覆在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(氟聚合的，75μm厚，其可以用作剥离衬里)上，并且在室温下干燥大约15min并且在60℃下干燥15min。涂层厚度分别给出71.0g/m2(实施例1b)、81.9g/m2(实施例1c)、78.5g/m2(实施例1d)和79.6g/m2(实施例1f)的基质层的面积重量。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(19μm厚度)层合以提供含S-氯胺酮的自粘层结构。
然后从含S-氯胺酮的自粘层结构中冲压出单个系统。在具体实施方案中，如以上所描述的TTS可以具有更大表面积的另外的自粘层，优选地具有圆角，其包含不含活性剂的压敏粘合剂基质层。当TTS单独基于其物理特性未充分粘附至皮肤时和/或当出于避免浪费的目的含S-氯胺酮的基质层具有明显的角(正方形或矩形)时，这是有利的。然后将系统冲压出并且密封成初级包装材料的小袋。
皮肤渗透速率的测量
根据OECD指南(2004年4月13日采用)和关于透皮贴剂的品质的EMA指南(EMA/CHMP/QWP/608924/2014，2014年10月23日采用)，通过体外实验确定根据实施例1a-1f制备的TTS的渗透量和相应的皮肤渗透速率，使用7.0ml Franz扩散池进行。使用断层人腹部皮肤(Split thickness human abdominal skin)(女性)。使用植皮刀制备500μm的厚度的皮肤，对于所有TTS用完整的表皮。从TTS冲压出1.152cm2的面积的冲切(Diecuts)。72h之后，在32±1℃的温度下测量在Franz池的受体培养基(磷酸盐缓冲溶液pH 5.5，含有0.1％盐水叠氮化物作为抗菌剂)中的S-氯胺酮渗透量，并且计算相应的皮肤渗透速率[μg/cm2*h]。结果示出于表2和图1中。
表2
Figure BDA0004113535180000161
S-氯胺酮的利用率
基于s-氯胺酮在受体中的渗透量和TTS中的初始S-氯胺酮含量计算在72h时S-氯胺酮的利用率。结果示出于表3和图2中。
表3：
Figure BDA0004113535180000162
总结在图1至图2中的结果示出与用丙烯酸粘合剂的配制品相比，活性成分的利用率得到改善且活性成分的通量得到改善。
实施例2：
与如实施例1中所描述的类似地制备实施例2a-d的含S-氯胺酮的涂层组合物的配制品，并且总结于以下表4中。
表4：
Figure BDA0004113535180000171
类似于实施例1确定皮肤渗透速率并且总结于图3中。
S-氯胺酮的利用率
基于s-氯胺酮在受体中的渗透量和TTS中的初始S-氯胺酮含量计算在72h时S-氯胺酮的利用率。结果示出于表5和图4中。
表5：
Figure BDA0004113535180000172
总结在图3至图4中的结果示出，通过降低涂层重量，活性成分的利用率提高，并且通过使用更高浓度的增强剂，更快且更高的通量开始。与HPC相比，Crosspovidone是等同的替代物。
实施例3：
与如实施例1中所描述的类似地制备实施例3a-h的含S-氯胺酮的涂层组合物的配制品，并且总结于以下表6中。
表6：
Figure BDA0004113535180000181
类似于实施例1分析皮肤渗透速率和(S)-氯胺酮利用率。
相应的结果分别在图5和6中给出。

Claims (15)

1.一种透皮治疗系统，其包含对活性成分不可渗透的背衬层和在所述背衬层的一侧上的至少一个基质层，其中所述基质层含有至少一种压敏粘合剂和氯胺酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述至少一种压敏粘合剂包含硅酮压敏粘合剂。
2.如权利要求1所述的透皮治疗系统，其特征在于，
氯胺酮是(S)-氯胺酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.如前述权利要求中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，氯胺酮、优选地(S)-氯胺酮以氯胺酮游离碱的形式存在。
4.如前述权利要求中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述硅酮压敏粘合剂包含聚二甲基硅氧烷醇/三甲基甲硅烷氧基硅酸酯交联聚合物和/或三甲基甲硅烷基处理的聚二甲基硅氧烷醇/三甲基甲硅烷氧基硅酸酯交联聚合物。
5.如前述权利要求中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，基于所述基质层的总重量，所述硅酮压敏粘合剂以70wt.-％至95wt.-％的量存在于所述基质层中。
6.如前述权利要求中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述基质层包含至少一种渗透增强剂。
7.如权利要求6所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述至少一种渗透增强剂选自乙酰丙酸、戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四烷酸、3-甲基丁酸、新庚酸、新壬酸、异硬脂酸、油酸、棕榈油酸、亚麻酸、异油酸、岩芹酸、反油酸、油酸、花生四烯酸、鳕油酸、芥酸、丙酸甲酯、戊酸甲酯、癸二酸二乙酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、油酸乙酯、癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸异丙酯、二乙基甲苯酰胺、丙二醇单辛酸酯、丙二醇、聚乙二醇、己二酸二异丙酯、丁子香酚、二乙二醇单乙醚、乳酸月桂酯、和/或油醇，更优选地月桂酸甲酯。
8.如权利要求6或7所述的透皮治疗系统，其特征在于，基于所述基质层的总重量，所述基质层包含以1wt.-％至15wt.-％的量的所述至少一种渗透增强剂。
9.如前述权利要求中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述基质层不包含任何包含(甲基)丙烯酸酯基团的压敏粘合剂。
10.如前述权利要求中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，基于所述基质层的重量，所述基质层包含以1wt.-％至25wt.-％的量的氯胺酮。
11.如前述权利要求中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述基质层包含至少一种抗氧化剂，其优选地选自由α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和/或二丁基羟基甲苯组成的组。
12.如前述权利要求中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述基质层具有30至400g/m2的面积重量。
13.如前述权利要求中任一项所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述透皮治疗系统在所述基质层的未布置所述背衬层的一侧上包含可分离的保护层。
14.如前述权利要求中任一项所述的透皮治疗系统，其用于作为药物的用途。
15.如前述权利要求中任一项所述的透皮治疗系统，其用于在抑郁症和/或疼痛的治疗中的用途。
CN202180058174.1A 2020-08-06 2021-07-22 艾司氯胺酮-混悬剂-tts Pending CN116056689A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20189832.7A EP3949956A1 (en) 2020-08-06 2020-08-06 Esketamine-suspension-tts
EP20189832.7 2020-08-06
PCT/EP2021/070578 WO2022028913A1 (en) 2020-08-06 2021-07-22 Esketamine-suspension-tts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116056689A true CN116056689A (zh) 2023-05-02

Family

ID=71994374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180058174.1A Pending CN116056689A (zh) 2020-08-06 2021-07-22 艾司氯胺酮-混悬剂-tts

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230285323A1 (zh)
EP (2) EP3949956A1 (zh)
JP (1) JP2023539031A (zh)
CN (1) CN116056689A (zh)
BR (1) BR112023001351A2 (zh)
CA (1) CA3190618A1 (zh)
WO (1) WO2022028913A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638981B2 (en) * 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
EP1386604A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-04 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal delivery system
EP3297620A4 (en) * 2015-06-27 2019-01-09 Shenox Pharmaceuticals, LLC TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM FOR KETAMINE
US20180064655A1 (en) * 2016-09-06 2018-03-08 Steven Sounyoung Yu Hydroxynorketamine Transdermal Patch
CA3059598A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Transdermal drug delivery system for ketamine

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022028913A1 (en) 2022-02-10
EP3949956A1 (en) 2022-02-09
CA3190618A1 (en) 2022-02-10
JP2023539031A (ja) 2023-09-13
US20230285323A1 (en) 2023-09-14
EP4192440A1 (en) 2023-06-14
EP4192440B1 (en) 2024-09-04
BR112023001351A2 (pt) 2023-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7556823B2 (en) Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
US20090285877A1 (en) Percutaneous absorption preparation containing palonosetron
TW201206506A (en) Propynylaminoindan transdermal compositions
JP5892396B2 (ja) 経皮吸収促進剤及びこれを用いた経皮投与製剤
US20180235903A1 (en) Fentanyl Transdermal Delivery System
AU2020257564B2 (en) Transdermal therapeutic system
EP3725306A1 (en) Transdermal therapeutic system
US11752114B2 (en) Transdermal therapeutic system
CN116056689A (zh) 艾司氯胺酮-混悬剂-tts
RU2791107C1 (ru) Трансдермальная терапевтическая система
TWI745577B (zh) 經皮吸收製劑
AU2013202352B2 (en) Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
JP2019034905A (ja) デヒドロ酢酸含有経皮吸収製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination