JP2017505312A - 乱用および誤用抑止経皮システム - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2014年1月21に出願された米国仮出願番号61/930,090;2014年1月21に出願された米国仮出願番号61/930,104;2014年6月19日に出願された米国仮出願番号62/014,721;2014年6月19に出願された米国仮出願番号62/014,723;および2014年11月24日に出願された米国仮出願番号62/083,620からの優先権の利益を主張し、これらの全ての全体が、参照によって本明細書中に組み込まれる。
本発明は、経皮薬物送達の分野であり、より具体的に、システムの意図的な乱用または偶発的な誤用の可能性を制限する経皮システムである。
治療剤の一日よび複数日の経皮薬物送達システムが開発され、市販されている。これらのシステムの多くは、経皮パッチである。パッチは多くの場合、薬物の治療有効量が意図する投与期間にわたって患者に送達されることを保証するために、治療剤の有意な過剰を含む。結果として、使用されるパッチは、パッチが所定の投与期間の間使用された後でも、薬物のかなりの量を含むことができる。また、これらの薬物の多くは、非常に強力であり、子供または動物が接種した場合、重篤な副作用を引き起こすことができる意図的な乱用または偶発的な誤用をする傾向がある。
1つの側面において、本発明は、パッチバッキング層を含む乱用抑止または誤用抑止経皮パッチシステムを提供し、ここで、1つ以上の嫌悪剤は、パッチバッキング層の遠位側上に組み込まれ、または不可逆的に付着し、およびここで、該1つ以上の嫌悪剤は、溶解媒体中に浸漬した場合、二相または持続性放出プロファイルを示す。
本発明は乱用抑止または誤用抑止パッチシステムを提供する。パッチシステムは、経皮薬物送達パッチシステム、または誤用を阻止するためのオーバーレイパッチシステムであることができる。図1は、本発明の特定の態様により、乱用抑止または誤用抑止パッチシステムを示す。嫌悪剤層1は、パッチバッキング層2の遠位側に不可逆的に付着される。接着剤層または付着薬物含有層3は、バッキング層2の近位側に不可逆的に付着される。剥離ライナー4は、接着剤層または付着薬物含有層3に可逆的に付着される。
実施例1
経皮パッチの乱用抑止システムバッキングは、分散ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)微粒子における溶解および分散嫌悪剤および嫌悪剤を含むエチレン/ビニルアセテートフィルムに結合される50ミクロンのポリエチレンテレフタレートフィルムを含む市販のバッキングを使用して調製される。安息香酸デナトニウム(1重量%)、カプサイシン(3重量%)、およびポリビニルピロリドン(3重量%;K値30)の混合物は、エチレン/ビニルアセテートコポリマー(40%VA)に添加される。その混合物は、均一になるまで、混練押出機の混合室で加熱および撹拌される。乾燥ベースで合計10重量%の安息香酸デナトニウムとカプサイシンの1:3混合物は、塩化エチレン中ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)の10重量%溶液に溶解される。嫌悪剤およびPLGAの微粒子は、噴霧乾燥または水中油型エマルション/蒸発によって製造され、その粒子は、嫌悪剤、ポリビニルピロリドンおよびエチレン/ビニルアセテートコポリマーの加熱された混合物に20重量%の負荷で添加され、その混合物は、均一になるまで撹拌される。加熱されたポリマー層の25ミクロン厚フィルムは、ポリエチレンテレフタレートフィルムの片面上に押し出される。
経皮パッチの乱用抑止システムバッキングは、分散ポリDL−ラクチド微粒子中で溶解および分散嫌悪剤および嫌悪剤を含むエチレン/ビニルアセテートフィルムに結合される50ミクロンのポリエチレンテレフタレートフィルムを含む市販のバッキングを使用して調製される。カプサイシン(5重量%)およびポリビニルピロリドン(3重量%;K値30)の混合物は、エチレン/ビニルアセテートコポリマー(40%VA)に添加される。その混合物は、均一になるまで、混練押出機の混合室で加熱および撹拌される。カプサイシン(10重量%)は、塩化メチレン中ポリDL−ラクチドの10重量%溶液に溶解される。カプサイシとポリDL−ラクチドの微粒子は、噴霧乾燥または水中油型エマルション/蒸発によって製造され、その粒子は、嫌悪剤、ポリビニルピロリドンおよびエチレン/ビニルアセテートコポリマーの加熱された混合物に20重量%の負荷で添加され、その混合物は、均一になるまで撹拌される。加熱されたポリマー層の25ミクロン厚フィルムは、ポリエチレンテレフタレートフィルムの片面上に押し出される。
経皮パッチの乱用抑止システムバッキングは、高密度ポリエチレンテレフタレートフィルムの層に接着して積層される不織布ポリエステルの層を含む市販のバッキングを使用して調製される。2重量%の安息香酸デナトリウムおよび5重量%のカプサイシンおよび5重量%のポリビニルピロリドン(K値30)は、塩化メチレン中に溶解されるエチレン/ビニルアセテートコポリマー(40%VA)の40重量%溶液に(固形分基準で)添加される。その混合物は、均一になるまで撹拌され、次に市販のバッキング材の不織布側上にフィルム中にキャストし、乾燥させる。
経皮パッチは、シリコン剥離コーティングでコーティングされた水和セルロースの2ミル厚フィルムが、平方センチメートル当たり125穴の密度で0.3mm直径穴の配列で穿孔されたシリコン剥離コーティングでコーティングされた水和セルロースの3ミル厚フィルムで置き換えられる。穿孔された剥離ライナーは、フェンタニルを含む乾燥された接着層に積層される。仕上がった乱用抑止経皮フェンタニルパッチは、適切な領域にダイカットされ、袋に入れられる。
経皮パッチの乱用抑止システムバッキングは、分散ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)微粒子中で溶解および分散嫌悪剤および嫌悪剤を含むエチレン/ビニルアセテートフィルムに結合される50ミクロンのポリエチレンテレフタレートフィルムを含む市販のバッキングを使用して調製される。安息香酸デナトニウム(1重量%)、カプサイシン(3重量%)、およびポリビニルピロリドン(3重量%;K値30)の混合物は、エチレン/ビニルアセテートコポリマー(40%VA)に添加される。その混合物は、均一になるまで、混練押出機の混合室で加熱および撹拌される。乾燥ベースで合計10重量%の安息香酸デナトニウムとカプサイシンの1:3混合物は、80℃超えの温度で水中ででんぷんの10重量%の溶液で溶解される。嫌悪剤およびでんぷんの微粒子は、噴霧乾燥によって製造され、その粒子は、嫌悪剤、ポリビニルピロリドンおよびエチレン/ビニルアセテートコポリマーの加熱された混合物に20重量%の負荷で添加され、その混合物は、均一になるまで撹拌される。加熱されたポリマー層の25ミクロン厚フィルムは、ポリエチレンテレフタレートフィルムの片面上に押し出される。
実施例1のアクリル系接着剤に溶解されたフェンタニルの代わりに、薬剤を含まない市販のアクリレート接着剤の50ミクロン(乾燥厚)フィルムがキャストすることを除き、誤用抑止オーバーレイパッチは、実施例1の乱用抑止バッキングであるように調製される。シリコン処理されたポリエステル剥離ライナーは次に、乾燥接着剤に積層される。
誤用抑止オーバーレイパッチは、溶解および分散嫌悪剤および嫌悪剤を含むエチレン/ビニルアセテートフィルムに結合される12ミクロンのポリエチレンテレフタレートフィルムを含む市販のバッキングを使用して調製される。カプサイシン(5重量%)、およびポリビニルピロリドン(3重量%;K値30)の混合物は、エチレン/ビニルアセテートコポリマー(40%VA)に添加される。その混合物は、均一になるまで、混練押出機の混合室で加熱および撹拌される。カプサイシン(10重量%)は、エチレン/ビニルアセテートコポリマーと一緒に混合され、加熱されたポリマー層の25ミクロン厚フィルムは、ポリエチレンテレフタレートフィルムの片面上に押し出される。市販のアクリレート接着剤の50ミクロン(乾燥厚)フィルムは、嫌悪剤を含む側と反対のオーバーレイバッキングの側にキャストし、乾燥される。シリコン処理されたポリエステル剥離ライナーは次に、乾燥接着剤に積層される。
実施例5のアクリル系接着剤に溶解されたフェンタニルの代わりに、薬剤を含まない市販のアクリレート接着剤の50ミクロン(乾燥厚)フィルムがキャストすることを除き、誤用抑止オーバーレイパッチは、実施例5の乱用抑止バッキングであるように調製される。シリコン処理されたポリエステル剥離ライナーは次に、乾燥接着剤に積層される。
経皮パッチの誤用抑止システムバッキングは、エチレン/ビニルアセテートコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、および中密度ポリエチレン(スコッチパック(Scotchpak) 9730、3M)の3つの層を含む経皮パッチのための市販バッキングを使用して調製される。ポリイソブチレン(MW 1,000,000, BASF)は、n−へプタン(Fisher Scientific)中で溶解され、固形分を測定した。ポリイソブチレン溶液の約2mLの量は、ガラスシンチレーションバイアル中に秤量され、ポリマーの質量を計算した。乾燥基準でポリイソブチレンの各薬剤の15重量%負荷になる安息香酸デナトニウム(Alfa Aesar)およびカプサイシン(Chem−Impex、Int’l)の質量が計算された。嫌悪剤のそれらの質量は、個別のシンチレーションバイアル中に秤量され、塩化メチレン(スペクトル)の少量に溶解した。嫌悪剤塩化メチレン溶液をポリイソブチレン溶液を含むバイアルに添加し、その混合物を目視で均一な分散系が形成されるまでボルテックスした。ポリイソブチレンおよび嫌悪剤を含む溶液は、キャスティングナイフを使用するバッキングフィルムの中密度ポリエチレン側上にキャストし、得られたフィルムを80℃で対流式オーブン内で乾燥させた。
嫌悪剤マトリックスの2つの層を有する経皮パッチの誤用抑止システムバッキングは、エチレン/ビニルアセテートコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、および中密度ポリエチレン(スコッチパック(Scotchpak) 9730、3M)の3つの層を含む経皮パッチのための市販のバッキングを使用して調製される。第1の嫌悪剤層は、次のように調製された。ポリイソブチレン(MW 1,000,000, BASF)は、n−へプタン(Fisher Scientific)中で溶解され、その固形分を測定した。ポリイソブチレン溶液の約2mLの量は、ガラスシンチレーションバイアル中に秤量され、ポリマーの質量を計算した。乾燥基準でポリイソブチレンの各薬剤の15重量%負荷になる安息香酸デナトニウム(Alfa Aesar)およびカプサイシン(Chem−Impex、Int’l)の質量が計算された。嫌悪剤のそれらの質量は、個別のシンチレーションバイアル中に秤量され、塩化メチレン(スペクトル)の少量に溶解した。嫌悪剤塩化メチレン溶液をポリイソブチレン溶液を含むバイアルに添加し、その混合物を目視で均一な分散系が形成されるまでボルテックスした。ポリイソブチレンおよび嫌悪剤を含む溶液は、キャスティングナイフを使用するバッキングフィルムの中密度ポリエチレン側上にキャストし、得られたフィルムを80℃で対流式オーブン内で乾燥させた。第2の嫌悪剤層は、次のように調製された。ポリイソブチレン(MW 1,000,000)をn−ヘプタン中に溶解し、その固形分を測定した。ポリイソブチレン溶液の約2mLの量は、ガラスシンチレーションバイアル中に秤量され、ポリマーの質量を計算した。乾燥基準でポリイソブチレンの各薬剤の5重量%負荷になる安息香酸デナトニウムおよびカプサイシンの質量が計算された。嫌悪剤のそれらの質量は、個別のシンチレーションバイアル中に秤量され、塩化メチレン(スペクトル)の少量に溶解した。嫌悪剤塩化メチレン溶液をポリイソブチレン溶液を含むバイアルに添加し、その混合物を目視で均一な分散系が形成されるまでボルテックスした。ポリイソブチレンおよび嫌悪剤を含む溶液は、キャスティングナイフを使用する第1の層に渡ってキャストし、得られた二層フィルムを80℃で対流式オーブン内で乾燥させた。
実施例5のアクリル系接着剤に溶解されたフェンタニルの代わりに、薬剤を含まない市販のアクリレート接着剤の50ミクロン(乾燥厚)フィルムを除き、誤用抑止オーバーレイパッチは、実施例9の乱用抑止バッキングであるように調製される。シリコン処理されたポリエステル剥離ライナーは次に、乾燥接着剤に積層される。
嫌悪剤バッキング層は、2つの嫌悪剤の放出パターンを決定するために調製された。ポリイソブチレン(MW 1,000,000, BASF)は、n−へプタン(Fisher Scientific)中で溶解され、その固形分を測定した。ポリイソブチレン溶液の約2mLの量は、ガラスシンチレーションバイアル中に秤量され、ポリマーの質量を計算した。乾燥基準でポリイソブチレンの各薬剤の15重量%負荷になる安息香酸デナトニウム(Alfa Aesar)およびカプサイシン(Chem−Impex、Int’l)の質量が計算された。薬剤のそれらの質量は、個別のシンチレーションバイアル中に秤量され、塩化メチレン(スペクトル)の少量に溶解した。嫌悪剤塩化メチレン溶液をポリイソブチレン溶液を含むバイアルに添加し、その混合物を目視で均一な分散系が形成されるまでボルテックスした。ポリイソブチレンおよび嫌悪剤を含む溶液は、キャスティングナイフを使用するバッキングフィルム(ストックパック(Scotchpak) 9730, 3M)の着色されたポリエチレン側上にキャストし、得られたフィルムを80℃で対流式オーブン内で乾燥させた。
リドカインパッチは、1.25:1.0の比でn−ヘプタン中ポリイソブチレン(1,000,000 MW, BASF)およびポリイソブチレン(30,000 MW, BASF)を溶解し、固体分基準で50重量%の光鉱油(Sonneborn)を添加することによって、調製された。10重量%のリドカイン塩基(ICN Biomedicals)がPIB/MO溶液(乾燥基準)に添加され、溶解させた。その溶液を均一になるまでローラーミルで混合した。フィルムがキャストし、その溶液を80℃で対流式オーブン中で乾燥させた。
平方センチメートル当たり0.41mgのフェンタニル塩基を含む商用のフェンタニル経皮システム(Mylan)は、5つの剥離ライナー構成のために32℃で薬物放出の速度について試験された。商用のパッチは、商業的に供給されるライナーなしに、または供給されるPETライナーを用いて試験された。残り3の構成では、商業的に供給されるPETライナーを除去し、シリコン処理されたセルロース、穿孔シリコン処理されたセルロース、または穿孔シリコン処理されたPETライナーで置換された。穿孔ライナーは、商業的に供給されるPETライナーにわたり8針X24行(192ニードル)DermaRoller(ZGTS, Jiatailonghe(北京)Technologies)を通過させることにより調製された。穿孔ライナーは、平方センチメートル当たり125穴のおよその密度で0.3mm直径の穴の配列を有した。全てのライナー構成では、18mmの直径の試験パッチが放出試験のために、アーチパンチを使用して切断された。
ライナーの非存在下で、実施例14における穿孔セルロースライナーの存在下で、95%エタノール中へのおよび酸性水中へのフェンタニルについて得られた放出データは、実施例12において得られたカプサイシンとデナトニウム放出データと組み合わせられる。これらの組み合わされたグラフは、それぞれ、図8および図9において、ライナーなしの、または穿孔セルロースライナーを有するパッチについて示される。少なくとも70%の嫌悪剤はまだ、少なくとも60%のフェンタニルが放出された4時間後にパッチに存在する。
Claims (27)
- パッチバッキング層を含む乱用抑止または誤用抑止経皮パッチシステムであって、ここで、該バッキング層は、遠位側および近位側を含み、ここで、1つ以上の嫌悪剤は、バッキング層の遠位側上に組み込まれ、または不可逆的に付着し、およびここで、該1つ以上の嫌悪剤は、溶解媒体中に浸漬した場合、二相または持続放出プロファイルを示す、上記システム。
- 前記システムは、バッキング層の近位側上に付着する接着剤層をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記経皮パッチシステムおよび前記接着剤層は、任意の薬物を含まない、または本質的に含まない、請求項2に記載のシステム。
- 前記接着剤層は、付着性薬物含有層である、請求項2に記載のシステム。
- 治療活性剤は、性ステロイドホルモン、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド、オピオイド、麻薬性鎮痛薬、および興奮剤からなる群から選択される、請求項4に記載のシステム。
- 前記治療活性剤は、オピオイド、麻薬性鎮痛薬、および興奮剤からなる群から選択される、請求項5に記載のシステム。
- 前記オピオイド、麻薬性鎮痛薬、または興奮剤は、フェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィンおよびメチルフェニデートからなる群から選択される、請求項6に記載のシステム。
- 前記システムは、剥離ライナーをさらに含む、請求項2〜7のいずれかに記載のシステム。
- 前記剥離ライナーは、透過性剥離ライナーである、請求項8に記載のシステム。
- 前記透過性剥離ライナーは、穿孔透過性剥離ライナーである、請求項9に記載のシステム。
- 前記穿孔透過性剥離ライナーは、直径で約0.05〜約0.50mmの穴を含む、請求項10に記載のシステム。
- 前記穴は、平方センチメートル当たり約75〜約150穴の密度である、請求項11に記載のシステム。
- 前記1つ以上の嫌悪剤が、ポリマー層に組み込まれる、請求項1〜12のいずれかに記載のシステム。
- 前記ポリマー層は、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、天然ゴム、エチレン/ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドンおよびセルロースポリマーからなる群から選択される1つ以上のポリマーを含む、請求項13に記載のシステム。
- 前記ポリマーが、ポリイソブチレンである、請求項14に記載のシステム。
- パッチバッキング層、および付着性薬物含有層、および剥離ライナーを含む乱用抑止または誤用抑止経皮薬物送達システムであって、ここで、1つ以上の嫌悪剤が、パッチバッキング層の遠位側に組み込まれ、または不可逆的に付着し、ここで、付着性薬物含有層は、1つ以上の治療的活性剤を含み、ここで、該付着性薬物含有層は、パッチバッキング層の近位側に付着され、ここで、該剥離ライナーは、付着性薬物含有層に可逆的に付着され、およびここで、該剥離ライナーは、透過性剥離ライナーである、上記薬物送達システム。
- 前記治療活性剤は、性ステロイドホルモン、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド、オピオイド、麻薬性鎮痛薬、および興奮剤からなる群から選択される、請求項16に記載のシステム。
- 前記治療活性剤は、オピオイド、麻薬性鎮痛薬、および興奮剤からなる群から選択される、請求項17に記載のシステム。
- 前記オピオイド、麻薬性鎮痛薬、または興奮剤は、フェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィンおよびメチルフェニデートからなる群から選択される、請求項18に記載のシステム。
- 前記透過性剥離ライナーは、穿孔透過性剥離ライナーである、請求項16に記載のシステム。
- 前記穿孔透過性剥離ライナーは、直径で約0.05〜約0.50mmの穴を含む、請求項20に記載のシステム。
- 前記穴は、平方センチメートル当たり約75〜約150穴の密度である、請求項21に記載のシステム。
- 前記1つ以上の嫌悪剤が、ポリマー層に組み込まれる、請求項16〜22のいずれかに記載のシステム。
- 前記ポリマー層は、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、天然ゴム、エチレン/ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドンおよびセルロースポリマーからなる群から選択される1つ以上のポリマーを含む、請求項23に記載のシステム。
- 前記ポリマーが、ポリイソブチレンである、請求項24に記載のシステム。
- 請求項1〜25のいずれかのパッチシステムを動物に投与することを含む、動物による薬物含有パッチシステムにおいて治療活性剤の潜在的な乱用または誤用を低減する方法。
- 前記動物がヒトである、請求項26に記載の方法。
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