JP2006525370A - 耐タンパー性経皮剤形 - Google Patents

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Abstract

本発明は、活性物質を含む活性物質要素および副作用物質を含む副作用物質要素を含む経皮剤形であって、活性物質要素がそこを通って実質的に延びる少なくとも１つのチャネルを規定する経皮剤形を含む。

Description

本発明は、オピオイドのような活性な薬剤を含有する剤形の毒物混入、乱用、誤用または流用の予防および阻止に有益な経皮剤形に関する。本発明はまた、そのような剤形を使用する患者治療方法に関する。本願は、米国仮出願６０／４６７，２３５（２００３年４月３０日出願）および米国仮出願６０／４６７，２４３（２００３年４月３０日出願）の利益を享受し、これらの両方が本明細書中でその全体が援用される。
経皮薬物送達は、製剤を投与するための周知の方法である。経皮剤形は皮膚を通した薬物送達を目的としているが、そのような剤形の誤用または乱用が、経口、口腔内、静脈内を含む他の態様で起こり得る。そのような誤用は、水、アルコール、エタノール、エーテルのような溶媒中に経皮剤形を浸すことを含む抽出手順後に起こり得る。
薬物とその薬物に対する拮抗薬を共に含む経皮剤形が以前に提案されている。米国特許第５，２３６，７１４号（リー等）には薬物とその薬物に対する拮抗薬の混合物とを含む経皮剤形が記載されている。米国特許第５，１４９，５３８号（グランガー等）には、オピオイドと、その剤形の摂取または剤形の溶媒浸透に際してオピオイド放出が可能な拮抗薬と、バリア手段と、オピオイドと拮抗薬とを分離する不透過性バリア手段とを含む経皮剤形が記載されている。
米国特許第５，２３６，７１４号明細書 米国特許第５，１４９，５３８号明細書
水、アルコール、エーテルのような溶媒へ剤形が曝された際に、副作用物質の放出を促進する改善された経皮剤形の設計が、当該分野で求められている。
一実施形態では、本発明は、近位面と遠位面とを有する活性物質を含む要素（「活性物質要素」）、および活性物質要素から離れて配置された副作用物質を含む要素（「副作用物質要素」）を含む経皮剤形に関する。ここで、上記活性物質要素は、実質的に近位面から遠位面に延びる少なくとも１つのチャネルを規定する。
一実施形態では、本発明は、ポリマー材料と活性物質を含む活性物質要素、副作用物質を含む副作用物質要素、および活性物質要素と副作用物質要素との間に配置されたバリアを含む経皮剤形を含む。活性物質要素は、近位面、遠位面、および上記近位面と上記遠位面との間を通る少なくとも１つの活性物質要素チャネルを含む。バリアは、活性物質要素と副作用物質要素との間に配置される。バリアは、水、アルコール、エーテル、およびそれらの混合物のような多数の溶媒の存在下で少なくとも部分的に溶解し、および／またはそれら多数の溶媒に浸透でき、バリアは、適切な溶媒がない場合は活性物質および副作用物質の拡散に対して不透過性である。
別の実施形態では、本発明はポリマー材料と活性物質を含む活性物質要素、副作用物質を含む副作用物質要素、および不連続のバリアを含む経皮剤形を含む。活性物質要素は、実質的に活性物質要素を通る少なくとも１つの活性物質要素チャネルを規定する。不連続バリアは活性物質要素と副作用物質要素との間に配置される。バリア材料は、活性物質および副作用物質の拡散に対して不透過性である。
また別の実施形態では、本発明はポリマー材料と活性物質、バッキング、副作用物質を含むリザーバー要素を含む皮膚接触要素を含む経皮剤形を含む。皮膚接触要素は、第１の皮膚接触面と皮膚接触面の反対にある第２の表面を有する。リザーバー要素は、皮膚接触要素とバッキングとの間に配置される。リザーバー要素の副作用物質は、皮膚接触要素と拡散連絡していない。剤形は、皮膚接触表面とリザーバー要素との間を通過する少なくとも１つのチャネルを含む。
特定の実施形態では、本発明は、活性物質を含み近位面と遠位面を有する活性物質要素と、副作用物質を含む副作用物質要素と、活性物質要素の近位面と副作用物質要素との間の流体連絡を提供するための少なくとも１つの手段とを含む経皮剤形に関し、ここで、副作用物質要素は、活性物質要素の遠位面から離れている。
一実施形態では、本発明は、ポリマー材料と活性物質とを含む複数の構造化された活性物質要素を含む活性物質要素、副作用物質を含む副作用物質要素、および活性物質要素と副作用物質要素との間に配置されたバリアを含む経皮剤形に関する。ここで、上記構造化された活性物質要素は、第１の皮膚接触面と、その反対側に位置する第二の表面とを有し、上記バリアは、活性物質および不活性物質の拡散に対して不透過性であり、そして上記バリアは、上記構造化された活性物質要素の第１の皮膚接触面へ延び、そして隣接する構造活性物質要素間の点でその構造化された活性物質要素の第１の皮膚接触面と接する。
一実施形態では、本発明は、活性物質を含む要素（「活性物質要素」）、副作用物質を含む要素（「副作用物質要素」）、および副作用物質要素の一部に隣接する多孔性材料を含む経皮剤形に関する。
一実施形態では、本発明は、活性物質を含む活性物質要素、オーバーレイバッキング、副作用物質を含む副作用物質要素、および副作用物質要素に隣接する多孔性材料を含む経皮剤形に関する。ここで、上記活性物質成分は、近位面および該近位面の反対側に位置する遠位面を有し、上記副作用物質要素は、活性物質要素の遠位面とオーバーレイバッキングとの間に配置され、上記多孔性材料は、活性物質要素の近位面と流体連絡している。
一実施形態では、本発明は、放出ライナー、オーバーレイバッキング、放出ライナーとオーバーレイバッキングとの間に配置された活性物質要素、活性物質要素とオーバーレイバッキングの間に配置されたバリア、副作用物質を含む副作用物質要素、および副作用物質要素に隣接する多孔性材料を含む経皮剤形に関する。ここで、上記活性物質は放出ライナーと拡散連絡しており、上記副作用物質はバリアおよびオーバーレイバッキングとの間に配置され、上記多孔性材料は放出ライナーに流体連絡する。
特定の実施形態では、本発明は、ポリマー材料と活性物質とを含む活性物質要素、副作用物質を含む副作用物質要素またはリザーバー、副作用物質要素に隣接する多孔性材料または媒体含む経皮剤形を含む。一実施形態では、多孔性材料は活性物質要素の一部と流体連絡する。一実施形態では、副作用物質は、活性物質とバッキングとの間に配置される。
一実施形態では、副作用物質の少なくとも一部が、多孔性媒体の中に含まれる。別の実施形態では、本発明は、さらに活性物質要素の遠位面に隣接するバリア要素を含む。さらに別の実施形態では、多孔性媒体は、ポリマーフィルムを含む。
特定の実施形態では、本発明は、活性物質を含む活性物質要素、副作用物質を含み活性物質要素から離れて配置された副作用物質要素、液体の存在下で副作用物質層の表面に毛管力の提供するための手段を含む経皮剤形に関する。
特定の実施形態では、本発明は、剤形からの活性物質の抽出を介するタンパリング（そのようなタンパリングの際に抽出される副作用物質の取り込みによる）に対して耐性である経皮剤形を提供する。そのような抽出は、例えば、インビトロで（例えば、実験室型設定（例えば、剤形の溶媒への完全な浸漬、または活性物質要素から乱用物質の表面抽出による））行われ、副作用物質および活性物質はまた、インビボで（例えば、口腔に存在する唾液中、または消化後の胃の中に存在する胃液中において起こり得ることが理解されるべきである。
特定の実施形態では、本発明は、活性物質のための副作用物質を含む耐タンパー性経皮剤形を提供し、有意な量の副作用物質が意図された使用の間には皮膚粘膜には送達されないが、十分な量の副作用物質が、タンパリングを試みた際には、剤形から活性物質と共に放出され、活性物質の少なくとも１つの生物学的効果（例えば、オピオイド活性物質の陶酔感）を鈍らせるかまたは遮断し、あるいは１つ以上の不快な生理学的反応（例えば、吐き気）をもよおす。
本発明はさらに、患者の皮膚または粘膜に本発明の剤形を適用する工程を含む患者治療方法に関する。本発明の一実施形態では、患者の痛みを治療する。
本発明はまた、必要とされる患者の皮膚または粘膜に本発明の剤形を適用する工程を含む、痛み治療のための剤形の乱用、誤用または流用を減少させる方法を含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の剤形と、患者を治療するための剤形の使用方法を説明する使用説明書を含む患者の痛みを治療するためのキットに関する。本発明の一実施形態では、キットは患者の痛みを治療するためのものである。
本発明は、本発明の非限定的な実施形態に例示することを意図する以下の詳細な説明と実施例を参照してより十分に理解され得る。本発明の上記要約は、開示された各実施形態または本発明のすべての実施形態を説明することを意図していない。
（定義）
本明細書中で使用される「経皮剤形」および「剤形」は、十分な期間患者の皮膚または粘膜に接触させた場合に、薬学的因子（例えば、オピオイド）のような任意の生物学的な活性物質の有効量を、患者の皮膚または粘膜を通して経皮的に送達し得る任意の剤形を意味する。本明細書中で使用される用語「経皮」とは、経皮、経粘膜、口腔、舌下、局所、直腸、および／または経腟を意味する。
本明細書中での任意の薬剤（活性物質、副作用物質、オピオイド作動薬またはオピオイド拮抗薬を含むが限定されない）への参照は、明記されていない限り、遊離形態のような薬剤の任意の薬学的に許容し得る形態、任意の薬学的に許容し得る塩形態、任意の薬学的に許容し得る塩基形態、任意の薬学的に許容し得る水和物、任意の薬学的に許容し得る溶媒、任意の立体異性体、任意の光学異性体、ならびにそのような薬剤の任意のプロドラッグおよびそのような薬剤の任意の薬学的に活性なアナログ、および上記の任意のものの混合物を含むものとする。
本明細書中で使用される句「薬学的に許容し得る塩」とは、活性物質または副作用物質の窒素基のような酸性基と塩基性基から形成される塩を意味する。一般的に、そのような塩の例には、硫酸塩、クエン酸塩、アセテート、蓚酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、酸性の燐酸塩、イソニコチナート、乳酸塩、サリチル塩、酸性のクエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシナート、フマレート、グルコン酸塩、グルカロナート、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルビオナート、およびパモアート（すなわち、ｌ，ｌ’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）塩が含まれるが限定
されない。代替的に、用語「薬学的に許容し得る塩」は、カルボン酸やスルホン酸の官能基のような酸性の官能基、および薬学的に許容し得る無機塩基または有機塩基を有する活性物質または副作用物質から調製された塩を意味する。一般的に、そのような塩基の例として、ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属の水酸化物、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムや亜鉛などの他の金属の水酸化物、非置換または水酸基置換モノ、ジ、もしくはトリアルキルアミンのようなアンモニアおよび有機アミン；ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、もしくはトリス−（ヒドロシキメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなＮ、Ｎ、−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロオキシ低級アルキル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸が含まれるが、これらに制限されない。
「患者」または「動物」は、好ましくは哺乳類であり、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、およびモルモット、ならびに最も好ましくはヒトを含むが、これらに限定されない。
句「痛みの治療」または「痛みを治療する」とは、患者または動物における、痛みの改善、痛みの停止、または痛みの兆候の阻止を含む。
本明細書中で使用される句「活性物質」とは、患者の血流に吸収される場合に生物学的作用を引き起こす薬剤、製剤、および／または拮抗薬を意味する。
本明細書中で使用される句「副作用物質」とは、患者または動物の血流に十分な量が吸収された場合、剤形に存在する活性物質の少なくとも１つの生物学的作用（例えば、陶酔感）を部分的にまたは完全に予防、打ち消し、減少、遅延、または逆転させるか、または、例えば、嘔吐、吐き気、下痢、不快な味のような１つ以上の不快な生理反応を生じさせる、薬剤、製剤、および／または拮抗薬を意味する。
本明細書中で使用される句「オピオイド作動薬」または「オピオイド」とは、患者の血流に十分な量が吸収された場合、アヘン様またはモルヒネ様性質を示す活性物質を意味する。オピオイド作動薬は、随意的に立体特異的に、任意の１つ以上のオピオイド受容体の亜種に結合し、作動薬作用を生じる。
本明細書中で使用される句「オピオイド拮抗薬」とは、患者または動物の血流に十分な量が吸収された場合、オピオイド作動薬の少なくとも１つの生物学的作用（例えば、陶酔感）を部分的にまたは完全に予防、打ち消し、減少、遅延または逆転させる副作用物質を意味する。
本明細書中で使用される句「チャネル」とは、チャネル、導管、開口（ａｐｅｒｔｕｒｅ）、孔隙、オリフィス、開口（ｏｐｅｎｉｎｇ）、スペース、空隙、隙間、穴、ひび、および／またはスリットを意味する。
本明細書中で使用される「コポリマー」とは、少なくとも２つの異なるモノマーサブユニットを含むポリマーである。従って、３つの異なるモノマーから構成されるポリマー鎖（ターポリマーとしても知られる）は、用語「コポリマー」に包含される。３つを超える異なるモノマー単位を含むポリマー鎖も同様である。
本明細書中で使用される「分散された」とは、均質的におよび／または異質的に分散、混合、および／または溶解されたことを意味する。
本明細書中で使用される句「要素」とは、レイヤー、層、コーティング、シート、フィルム、沈殿物、堆積物、残留物および／またはカバーを意味する。
本明細書中で使用される用語「近位」とは、全体として考慮した場合に、経皮剤形の適用部位の比較的近くに位置する要素の位置を意味する。用語「近位面」とは、全体として考慮した場合に、要素の他の面と比較して、経皮剤形の適用部位の比較的近くに位置する要素の表面を意味する。特定の実施形態において、要素の近位面は、連続的または非連続的のいずれかであり得る。
本明細書中で使用される用語「遠位」とは、全体として考慮した場合に、経皮剤形の適用部位から比較的離れて位置する要素の位置を意味する。用語「遠位面」とは、全体として考慮した場合に、要素の他の面と比較して、経皮剤形の適用部位から比較的離れて位置する要素の表面を意味する。特定の実施形態では、要素の遠位面は連続的または非連側的のいずれかであり得る。
要素の２つの表面を参照して本明細書中で使用される用語「反対」とは、２つの表面の１つまたは両方が互いに平面であるか、および／または平行であるかにかかわらず、ほぼ反対の方向に向き合う２つの表面を意味する。
本明細書中で使用される用語「多孔性媒体」と「多孔性材料」とは互換的に使用されている。
本明細書中で使用される用語「皮膚接触」とは、「皮膚接触」と「粘膜接触」の両方を含む。
（剤形）
図１ａと１ｂに示されている一実施形態では、本発明はポリマー材料１１５および活性物質を含む活性物質含有要素１１０（「活性物質要素」）、副作用物質を含む副作用物質含有要素１６０（「副作用物質要素」）、ならびにバリア１５０を含む経皮剤形１００を含む。活性物質要素は、皮膚接触面であり得る近位面１２０、近位面１３０の反対に位置または対置する遠位面、および近位面と遠位面の間を通るチャネル１４０を有する。バリア１５０は、活性物質要素１３０の遠位面と副作用物質要素１６０との間に配置される。バッキング１７０は、剤形１００の外面１９０を提供する位置で副作用物質要素１６０に隣接して配置される。
図１ａと１ｂに示されるように、活性物質要素１１０はポリマー材料および活性物質を含む複数の活性物質ストリップ１１５を含み、活性物質ストリップは、ストリップに隣接するチャネル１４０を規定するために分離される。この実施形態では、チャネル１４０は、空気または任意の不活性ガスで満たされる。一実施形態では、活性物質ストリップ１１５の幅は、約０．１ｃｍより大きい。別の実施形態では、活性物質ストリップ１１５の幅は、約０．２ｃｍより大きい。別の実施形態では、活性物質ストリップ１１５の幅は、約０．４ｃｍより大きい。別の実施形態では、皮膚接触ポリマーマトリックス１１５および活性物質を含むストリップの幅は、約２．０ｃｍ未満である。別の実施形態では、皮膚接触ポリマーマトリックス１１５および活性物質を含むストリップの幅は、１．０ｃｍ未満である。別の実施形態では、皮膚接触ポリマーマトリックス１１５および活性物質を含むストリップの幅は、０．６ｃｍ未満である。
図２ａと２ｂに示される別の局面では、皮膚接触面であり得る活性物質要素１１０は、ポリマー材料および活性物質を含む環状ディスクからなり、これは空気または任意の不活性ガスで満たされる中央チャネル１４０を規定するように構成されている。
図３ａと３ｂに示されるさらに別の局面では、活性物質要素１１０は、複数の円筒形エアチャネル１４０を規定するように構成されたポリマーディスクを含む。一実施形態では、円筒形エアチャネル１４０の直径は、約０．０１５ｃｍより大きい。別の実施形態では、円筒形エアチャネル１４０の直径は約０．０５ｃｍより大きい。別の実施形態では、円筒形エアチャネル１４０の直径は約０．１ｃｍより大きい。別の実施形態では、円筒形エアチャネル１４０の直径は約１．０ｃｍ以上である。別の実施形態では、円筒形エアチャネル１４０の直径は約０．５ｃｍ未満である。別の実施形態では、円筒形エアチャネル１４０の直径は約０．２ｃｍ未満である。
一実施形態では、活性物質要素の近位面に曝されたチャネルの全表面積は、活性物質要素の近位面の全表面積の約０．５％より大きい。別の実施形態では、活性物質要素の近位面に曝されたチャネルの全表面積は活性物質要素の近位面の全表面積の約１％より大きい。別の実施形態では、活性物質要素の近位面に曝されたチャネルの全表面積は、活性物質要素の近位面の全表面積の約２％より大きい。別の実施形態では、活性物質要素の近位面に曝されたチャネルの全表面積は、活性物質要素の近位面の全表面積の約４０％より大きい。別の実施形態では、活性物質要素の近位面に曝されたチャネルの全表面積は、活性物質要素の近位面の全表面積の約２０％未満である。別の実施形態では、活性物質要素の近位面に曝されたチャネルの全表面積は活性物質要素の近位面の全表面積の約１０％未満である。
活性物質要素の遠位面に曝されたチャネルの全表面積は、好ましくは同じ範囲内である。
いくつかの特定の構成が前述されているが、チャネルは、正方形、菱形、楕円形、三角形、五角形、六角形などのあらゆる形でありうるが、これらに制限されないことが理解されるべきである。チャネルは、皮膚接触ポリマーマトリックスの半島を皮膚接触要素内に残して、非線形および／または相互に連結していてもよい。
活性物質要素は、ポリマー材料および活性物質を含む。活性物質は、好ましくはポリマー材料にわたって均質に配置され、より好ましくはポリマー材料中で溶解される。活性物質要素の近位面は、皮膚表面の少なくとも一部と密接に接触するように皮膚表面に配置される場合、十分に一致する皮膚接触面であり得る。一実施形態では、活性物質要素の近位面のポリマー材料の実質的にすべてが、患者の皮膚面に密接に接触する。
一実施形態では、活性物質要素は、約１０μｍ以上の厚みがある。別の実施形態では、活性物質要素は、約２０μｍ以上の厚みがある。別の実施形態では、活性物質要素は、約５０μｍ以上の厚みがある。別の実施形態では、活性物質要素は、約２５０μｍ以下の厚みがある。別の実施形態では、活性物質要素は、約２００μｍ以下の厚みがある。別の実施形態では、活性物質要素は、約１５０μｍ以下の厚みがある。
活性物質要素のポリマー材料は、好ましくは、アクリル酸塩、天然ゴム、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレンブロックコポリマー、ポリビニルエーテル、シリコンポリマー、ポリウレタン、 およびポリウレタン尿素、またはこれらの混合物から成る群から選択されたポリマーを含む。ポリマー材料は、必要に応じて、例えば、浸透促進剤、接着性付与剤、可塑剤、酸化防止剤、着色剤、結晶抑制剤などの、技術分野で周知の他の添加物を含んでいても良い。
一実施形態において、ポリマー材料は、感圧性接着剤を含み得る。本発明の剤形において使用するための好ましい感圧性接着剤には、アクリル酸塩、ポリイソブチレン、シリコンポリマー、これらの混合物が含まれる。有用なポリイソブチレン感圧性接着剤の例は、米国特許第５，９８５，３１７号（ヴェンカテーシュワラン等）に記載され、その開示は全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援用される。有用なアクリル酸塩およびシリコンポリマー感圧性接着剤およびこれらの混合物の例は、米国特許第５，４７４，７８３号（ミランダ等）に記載され、その開示は、全ての目的でその全体が本明細書中で参考として援用される。
アクリレートポリマーまたはコポリマーは、特に好ましい感圧性接着剤である。アクリレートコポリマーに使用される適切なモノマーの例には、イソクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ブチル、エチル、メチル、およびジメチルヘキシルのようなアルキルアクリレート、ならびにラウリル、イソデシル、トリデシルのようなアルキルメタクリレートがある。カルボン酸、ヒドロキシ、アミド、アミノのような官能基を含むモノマーもまた、アクリレートコポリマーに組み込まれ得る。官能基を含む適切なモノマーの例には、アクリル酸、ヒドロキシアルキル基に２〜４炭素原子を含むヒドロシキアルキルアクリレート、アクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ビニルアセテート、アルコキシエチルアクリレートがある。
アクリレートコポリマーは、必要に応じて、他のモノマーと共重合し得る実質的に直線状のマクロモノマーをさらに含み得る。適切なマクロモノマーには、ポリメチルメタクリレート、スチレン／アクリロニトリルコポリマー、ポリエーテル、ポリスチレンマクロモノマーが含まれる。有益なマクロモノマーとその調製の例は、米国特許第４，６９３，７７６号（クランプ等）に記載され、その開示は、全ての目的でその全体が本明細書中で参考として援用される。
活性物質要素の他のポリマー材料には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンエラストマー、特に医療グレードのポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、ポリイソブチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル酢酸ビニルコポリマー、ポリメタクリレートポリマー（ヒドロゲル）、ポリ塩化ビニリデン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレン−ビニルオキシエタノールコポリマー、シリコーンコポリマー、例えば、ポリシロキサン−ポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサン−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン−ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン−アルキレンコポリマー（例えば、ポリシロキサン−エチレンコポリマー）、ポリシロキサン−アルキレンシランコポリマー（例えば、ポリシロキサン−エチレンシランコポリマー）等、セルロースポリマー、例えば、メチルまたはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびセルロースエステル、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、およびこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、ポリマーマトリックスは、室温より低いガラス転移温度を有する。そのポリマーは、室温で結晶化度を有し得るが、必ずしも有する必要はない。架橋モノマー単位または部位が、ポリマーに組み込まれ得る。例えば、架橋モノマーは、ポリアクリレートポリマーに組み込まれ得る。架橋モノマーは、活性物質をポリマー中に微粒分散した後、ポリマーマトリックスを架橋するための部位を提供する。ポリアクリレートポリマーについての公知の架橋モノマーには、ブチレンジアクリレートおよびジメタクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート等のようなポリオールのポリメタクリルエステルが含まれるが、これに限定されない。架橋部位を提供する他のモノマーには、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、ジアリルマレイン酸塩等が含まれる。
活性物質は、組成物が処置される状態にとっての治療的有効量を送達し得るような量で存在する。この量は、使用される活性物質の種類、処置されるべき状態、その組成物が被験者の皮膚と接触したままでいられる時間、および当業者に公知の他の要因によって異なる。例えば、投与に関する情報および経皮剤形に存在するオピオイド活性物質の量は、米国特許公開第２００２／０１１９１８７ Ａ１（２００１年９月２６日出願；「フェンタニルの経皮送達のための組成物」Ｃａｎｔｏｒ等）および米国特許第２００３／００２６８２９ Ａ１（２００２年３月１５日出願；「フェンタニルおよびそのアナログの経皮投与」Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ等）に記載されており、これらの各々が全ての目的でその全体が本明細書中で参考として援用される。一実施形態では、本発明の経皮薬物送達組成物中に存在する活性物質の量は、活性物質要素の組成物の総重量に基づいて約０．０１ｗｔ−％より大きい。別の実施形態では、本発明の経皮薬物送達組成物中に存在する活性物質量は、活性物質要素の組成物の総重量に基づいて約１．０ｗｔ−％より大きい。別の実施形態では本発明の経皮薬物送達組成物中に存在する活性物質量は、活性物質要素の組成物の総重量に基づいて約４０ｗｔ−％未満である。別の実施形態では、本発明の経皮薬物送達組成物中に存在する活性物質量は、活性物質要素の組成物の総重量に基づいて約２０．０ｗｔ−％未満である。
しかしながら、経皮剤形に存在するオピオイドの鎮痛有効量は、代表的には、一実施形態では約０．０１〜約５０ｍｇ／ｃｍ2、別の実施形態では約０．０５〜約１５ｍｇ／ｃｍ2、また別の実施形態では約０．０５〜約５．０ｍｇ／ｃｍ2である。特定の適応症に必要なオピオイドの鎮痛有効量を容易に決定することは、十分に当業者の範囲内である。
図１、２、３では、副作用物質１６０の要素は、バリア１５０の要素に対して一面で、バッキング１７０に対して他面で接続している。副作用物質要素１６０は、ポリマー材料、多孔性フィルム、または副作用物質を含むのに適切な他の材料であり得る。好ましくは、リザーバー要素１６０は、活性物質の少なくとも１つの生物学的作用を弱めるか阻止し、または剤形１００中の活性物質の総量を吸収した患者または動物において少なくとも１つの不快な副作用を引き起こすに十分な量の副作用物質を含むことができる。この量は、剤形中の活性物質の量と種類に従って異なり得る。副作用物質要素は、水、エタノールまたはエーテル、またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない溶媒の存在下で少なくとも部分的に副作用物質を抽出させるあらゆる形態、組成物、またはリザーバー中に副作用物質を含む。特定の実施形態では、副作用物質は、活性物質要素への取り込みに適切なポリマー材料を含むがこれらに限定されないポリマー材料中に分散、混合、および／または溶解され得る。
副作用物質要素に使用する適切なポリマー材料またはマトリックスには、アクリレート、天然ゴム、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレンブロックコポリマー、ポリビニルエーテル、シリコンポリマー、ポリウレタン、ポリウレタン尿素が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、副作用物質は、好ましくは、実質的にポリマー材料の全体にわたって均質に分散される。一実施形態では、副作用物質は、ポリマー材料に溶解される。別の実施形態では、副作用物質要素には、ポリマー材料全体にわたって分散された副作用物質の固体結晶が含まれる。特定の実施形態では、ポリマーマトリックスは、好ましくは、感圧性接着剤である。適切な感圧性接着剤には、活性物質要素のポリマー材料としての使用に適切なものが含まれる。さらに、直接皮膚接触に不適切な感圧性接着剤は、副作用物質のポリマー材料としての使用に適切であり得る。
副作用物質要素はまた、織物、多孔性フィルムまたは微小孔性フィルム、または他の開口したメッシュ様材料のような多孔性媒体を含む。ここで、孔の少なくとも一部は、副作用物質を含む。その副作用物質は、液体、ゲル、または固体結晶または粉末材料のような固体を含むが、これらに限定されない任意の形態の孔に存在し得る。例えば、副作用物質は、粘稠液、半固体またはゲルの材料などのキャリアで混合され得る。副作用物質要素に組み込まれるのに適切な物質の例としては、米国特許第４，５３９，２５６号（シップマン）（その開示は全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるように鉱油でポリエチレンかポリプロピレンを押出することによって形成される微小孔性フィルムが含まれるが、これに限定されない。
副作用物質要素の他のポリマー材料には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンエラストマー、特に医療グレードのポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、ポリイソブチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル酢酸ビニルコポリマー、ポリメタクリレートポリマー（ヒドロゲル）、ポリ塩化ビニリデン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレン−ビニルオキシエタノールコポリマー、シリコーンコポリマー、例えば、ポリシロキサン−ポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサン−ポリエチッレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン−ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン−アルキレンコポリマー（例えば、ポリシロキサン−エチレンコポリマー）、ポリシロキサン−アルキレンシランコポリマー（例えば、ポリシロキサン−エチレンシランコポリマー）等、セルロースポリマー、例えば、メチルまたはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびセルロースエステル、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、これらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、ポリマーマトリックスは室温より低いガラス転移温度を有する。ポリマーは、室温に結晶化度を有し得るが、必ずしもその必要はない。架橋モノマー単位または部位は、ポリマーに組み込まれ得る。例えば、架橋モノマーは、ポリアクリレートポリマーに組み込まれ得る。架橋モノマーは、ポリマーに副作用物質を微粒分散した後に、ポリマーマトリックスを架橋するための部位を提供する。ポリアクリレートポリマーの公知の架橋モノマーには、ブチレンジアクリレート、ジメタクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート等のようなポリオールのポリメチアクリル酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。架橋部位を提供する他のモノマーには、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、ジアリルマレアート等が含まれる。一実施形態では、ポリマーマトリックスは、そこからいかなる検出可能な量の副作用物質も分散させない（特に、副作用物質が患者の皮膚を透過し得る場合）。
一実施形態では、副作用物質要素は、約１０μｍ以上の厚みがある。別の実施形態では、副作用物質要素は、約２０μｍ以上の厚みがある。別の実施形態では、副作用物質要素は、約５０μｍ以上の厚みがある。別の実施形態では、副作用物質要素は、約２５０μｍ以下の厚みがある。別の実施形態では、副作用物質要素は、約２００μｍ以下の厚みがある。別の実施形態では、副作用物質要素は、約１５０μｍ以下の厚みがある。
図１、２、３に示されるバリア１５０は、一面が活性物質要素１３０の遠位面に、他の一面が副作用物質要素１６０に隣接する実質的に連続な要素である。
そのような溶媒に対するバリアの透過性は、溶媒がバリアを通して通過し得るか、または溶媒がバリアの少なくとも一部を溶解または浸食し得るように、活性物質および／または副作用物質の少なくとも一部が溶媒の存在下でバリアを、もしくはバリア中に形成されたチャネルを通過し得るようになっている。溶媒の存在下でのバリアの溶解によって形成されたバリアおよび／またはチャネルを通る活性物質および／または副作用物質の移動は、活性物質および副作用物質の相対量と種類のような剤形の特定の組成および構成に依存して様々に異なる量および速度で生じる。しかしながら、好ましくは、バリアを通る量を含む十分な副作用物質量は、活性物質および副作用物質の両方が動物の血流に吸収される場合、不快な生物学的作用を引き起こすか、または溶媒によって抽出された活性物質量の少なくとも１つの生物学的作用を弱めるかもしくは阻止するために剤形から抽出される副作用物質の。少なくとも一部はバリアが３０分より短い時間、より好ましくは１５分未満、そして最も好ましくは５分未満溶媒に曝された後、バリアを通過することが好ましい。溶媒の存在下でバリアを通過する副作用物質量は、好ましくは１０μｇを超え、さらに好ましくは５０μｇを超え、最も好ましくは２００μｇを超える。
実験室型設定（例えば、溶媒のビーカーに剤形を浸す）のように、インビトロで抽出が行われ得るが、副作用物質および活性物質の抽出は、口腔内に存在する唾液中または胃の中にある胃液中のように、インビボで行われ得ることもまた理解されるべきである。
溶媒の非存在下での活性物質および副作用物質の拡散に対するバリアの不透過性は、活性物質または副作用物質の有意量に満たない量が、剤形の通常の保存時または使用時にバリアを通して拡散するか、または全く拡散しないというようなものである。有意量よりも少ない正確な量は、特定の組成および剤形の意図された治療目的によって異なるが、剤形の治療効果を有意に変更しない活性物質または副作用物質の任意の量を含むことが理解される（例えば、皮膚接触要素中の活性物質濃度は、バリアを通した活性物質の拡散に起因して有意に変化せず、そして薬理学的有効量の副作用物質が、バリアを通して拡散せず、そして皮膚接触要素中へ拡散しない）。バリアを通して拡散し得るわずかな活性物質の量は、剤形の活性物質の総重量の好ましくは５重量％未満、より好ましくは１重量％未満、最も好ましくは０．１重量％未満である。バリアを通して拡散するわずかな活性物質の量は、１ケ月を超える期間、より好ましくは６ヶ月を超える期間、最も好ましくは２年を超える期間にわたって拡散する。
好ましい実施形態では、活性物質は、通常の使用時にはリザーバー要素に拡散連絡していない。拡散連絡とは、物質（例えば、活性物質）が、１つ以上の固体媒体または液体媒体を通してまたは横切って通過することによって一つの領域から別の領域に拡散し得ることを意味すると理解される。
適切なバリアは、例えば、ポリビニルアルコールまたは改変されたポリビニルアルコールのような溶解可能なフィルムを含み得る。適切なバリアはまた、多孔性または微小孔性のフィルムを含み得る。
適切なバリアは、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンのようなポリエチレン、および高密度ポリエチレンのようなポリエチレンを含むが、これらに限定されないフィルムであり得る。適切なバリアはまた、ポリエチレンテレフタレート−アルミニウム−ポリエチレン合成物、またはポリエチレンテレフタレート−エチレン酢酸ビニル合成物を含むが、これらに限定されない多要素フィルムであり得る。また、バリアは、ポリペルフルオロカーボンを含むことができる。適切なバリアはまた、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロース、および／またはポリビニルピロリジンのようなセルロースポリマーを含むがこれらに限定されないポリマーベースの材料を含むことができる。ヒドロキシエチルセルロースは、ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）２５０ ＨＮＦ（ヘルクル社アクアロン部門、ウィルミントン、デラウェアで販売）であり得る。ヒドロキシプロピルセルロースは、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＨＸＡＦ（ヘルクル社アクアロン部門販売）であり得る。適切な可塑剤は、トリエタノールアミン、トリアセチン、グリセロールモノオレアート、ポリエチレングリコール６００、レブリン酸、これらの任意の２つ以上の混合物を含むが、限定されないバリアに組み込まれ得る。
本発明のバリアは、不連続構造を有して形成され、これは続いて皮膚接触要素の不連続構造にラミネートされるか、さもなければ付着され得る。バリアおよびポリマー材料または活性物質要素のマトリックスは完全に一直線上にあることが好ましい。しかしながら、バリア要素を通して活性物質および副作用物質が拡散することを阻止するようにバリアが機能する限り、２つの要素が完全に並ぶ必要はない。活性物質要素のポリマー材料またはマトリックスにおける不連続性が形成されると同時に、本発明の非連続バリアもまた形成され得る。例えば、連続バリアフィルムは、連続皮膚接触ポリマーマトリックスでコーティングされるか、または連続皮膚接触ポリマーマトリックスに対してラミネートされ得る。チャネルまたは穴は、整列されたチャネルがバリアおよび皮膚接触ポリマーマトリックスの両方において同時に生成されるように、パンチングのような適切な穴形成法を使用して、ラミネートに生成され得る。
本発明のバリアはまた、活性物質の遠位面または皮膚接触面の反対側の皮膚接触要素、副作用物質、皮膚接触要素に面するリザーバー要素の表面のような、剤形に存在する他の表面の１つに適用される不透過面コーティングを含み得る。適切なコーティングの例には、テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、および／またはフッ化ビニリデンのポリマーまたはコポリマーのようなフルオロポリマーを含まれる。テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、およびフッ化ビニリデンのターポリマー（例えば、Ｄｙｎｅｏｎ（登録商標）フロオロサーモプラスチックＴＨＶ）が好ましいコーティングである。一実施形態では、不透過面コーティングの厚みは約０．５〜約１０μｍである。別の実施形態では、不透過面コーティングの厚みは、約１〜約５μｍである。別の実施形態では、不透過面コーティングの厚みは、約２〜約４μｍである。別の実施形態では、バリアは、微小孔性フィルムリザーバーまたは副作用物質要素の表面場の薄いコーティングである。
一実施形態では、バリアの厚みは約１μｍより大きい。
別の実施形態では、バリアの厚みは約１０μｍより大きい。
別の実施形態では、バリアの厚みは約２０μｍより大きい。
別の実施形態では、バリアの厚みは約１００μｍ未満である。
別の実施形態では、バリアの厚みは約８０μｍ未満である。
別の実施形態では、バリアの厚みは約７５μｍ未満である。
別の実施形態では、バリアの厚みは約６０μｍ未満である。別の実施形態では、バリアの厚みは約５０μｍ未満である。
図４ａと４ｂに示されるように別の実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性物質を含む皮膚接触要素２１０である活性物質要素、活性物質に対する副作用物質を含むリザーバーまたは副作用物質要素２６０、およびバリア２５０を含む経皮剤形２００を含む。皮膚接触要素は、近位の皮膚接触面２２０、皮膚接触面２３０の反対に位置する遠位面、および近位面と遠位面との間を通るチャネル２４０を有する。バリア２５０は、皮膚接触２３０の遠位面およびリザーバー要素２６０に隣接する不連続要素として存在する。バッキング２７０は、リザーバー２６０の表面に隣接し、剤形２００の外面２９０に提供する。一実施形態では、バッキングに隣接するリザーバー要素の表面は隣接するリザーバー要素の表面の反対に位置する。
図４ａと４ｂに示されるように、皮膚接触要素２１０は、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性物質を含む複数のストライプを含み、ストライプはチャネル２４０によって分離されている。
この実施形態では、チャネル２４０は空気で満たされている。不連続バリアは少なくとも一つの連続エアチャネル２４０が隣接する経皮皮膚接触面２２０によって定義される平面からリザーバー要素２６０に通過できるように、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５と整列される。一実施形態では、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性物質を含むストライプの幅は、約０．１ｃｍより大きい。別の実施形態では、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性物質を含むストライプの幅は、約０．２ｃｍより大きい。別の実施形態では、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性物質を含むストライプの幅は、約０．４ｃｍより大きい。別の実施形態では、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性物質を含むストライプの幅は、約２．０ｃｍ未満である。別の実施形態では、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性物質を含むストライプの幅は、約１．０ｃｍ未満である。別の実施形態では、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性物質を含むストライプの幅は、約０．６ｃｍ未満である。
図５ａと５ｂに示される別の実施形態では、活性物質または皮膚接触要素２１０は、空気で満たされた中央チャネル２４０と共に皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性物質を含む環状ディスクから成る。
図６ａと６ｂに示されるさらに別の実施形態では、活性物質または皮膚接触要素２１０は、複数の円筒形エアチャネル２４０を有するディスクから成る。一実施形態では、円筒形エアチャネル２４０の直径は、約０．０１５ｃｍより大きい。別の実施形態では、円筒形エアチャネル２４０の直径は、約０．０５ｃｍより大きい。別の実施形態では、円筒形エアチャネル２４０の直径は、約０．１ｃｍより大きい。別の実施形態では、円筒形エアチャネル２４０の直径は、約０．１ｃｍ未満である。別の実施形態では、円筒形エアチャネル２４０の直径は、約０．５ｃｍ未満である。別の実施形態では、円筒形エアチャネル２４０の直径は、約０．２ｃｍ未満である。
一実施形態では、チャネル２４０の全表面積は、皮膚接触面２２０の全表面積の約０．５％より大きい。別の実施形態では、チャネル２４０の全表面積は、皮膚接触面２２０の全表面積の約１％より大きい。別の実施形態では、チャネル２４０の全表面積は、皮膚接触面２２０の全表面積の約２％より大きい。別の実施形態では、チャネル２４０の全表面積は、皮膚接触面２２０の全表面積の約４０％未満である。別の実施形態では、チャネル２４０の全表面積は、皮膚接触面２２０の全表面積の約２０％未満である。別の実施形態では、チャネル２４０の全表面積は、皮膚接触面２２０の全表面積の約１０％未満である。
図４、５、および６に示されるバリア２５０は、一面が活性物質または皮膚接触要素２３０の遠位面、他面が副作用物質またはリザーバー要素２６０に隣接する不連続要素である。バリアは適切な溶媒がない場合でも活性物質と副作用物質の分散に対して不透性である。
図１、２、および３に示される実施形態に記載されているフィルムのような不溶解フィルムは、必要に応じて、使用され得る。
チャネル３４０はまた、副作用物質またはリザーバー要素３６０に存在する場合がある。図７ａと７ｂに示されるように、チャネル３４０は、バリア３５０および皮膚接触ポリマーマトリックス３１５内にチャネルに実質的に一直線に並ぶ複数のチャネルである。リザーバー要素３６０に存在するチャネルは、他の要素のチャネルと同じ方法で、すなわち引き続くミネーション／アライメント工程とは独立して、または連続的要素のその後のラミネーションと同時に形成されてもよい。
図４、５、６、および７に示される実施形態において、適切な皮膚接触要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性物質、リザーバー要素、および副作用物質は、図１、２、および３に示される実施形態に記載されているものと同様である。
図８ａと８ｂに示される別の実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス４１５、および活性物質、副作用物質、または活性物質に対する副作用物質を含むリザーバー要素４６０、ならびにバリア４５０を含む皮膚接触要素４１０である活性物質要素を含む経皮剤形４００を含む。皮膚接触要素は、隣接した皮膚接触面４２０、皮膚接触面４３０の反対に位置する遠位面、および近位面と遠位面との間を通るチャネル４４０を有する。バリア４５０は、皮膚接触要素４３０の遠位面およびリザーバー要素４６０に隣接する要素として存在する。バッキング４７０は、リザーバー４６０に隣接し、剤形４００の外面４９０を提供する。
図８ａと８ｂに示されるように、皮膚接触要素４１０は、複数の円筒形チャネル４４０を有するディスクから成る。チャネル４４０は、不溶解性、腐食性、または多孔物質で満たされ、チャネル４４０は、水、エタノール、エーテル、およびこれらの混合物からなる群から選ばれた溶媒に対して透過性であり、チャネル４４０は、上記溶媒の非存在下で活性物質および副作用物質の拡散に対して不透過性である。チャネル４４０に使用するのに適切な材料としては、例えばポリビニルアルコールまたは改変されたポリビニルアルコールのような可溶解フィルムが含まれ得る。適切な材料にはまた、多孔性フィルムまたは微小孔性フィルムが含まれ得る。
一実施形態では、円筒形エアチャネル４４０の直径は、約０．０１５ｃｍより大きい。別の実施形態では、円筒形エアチャネル４４０の直径は、約０．０５ｃｍより大きい。別の実施形態では円筒形エアチャネル４４０の直径は、約０．１ｃｍより大きい。別の実施形態では円筒形エアチャネル４４０の直径は、約１．０ｃｍ未満である。別の実施形態では円筒形エアチャネル４４０の直径は、約０．５ｃｍ未満である。別の実施形態では円筒形エアチャネル４４０の直径は約０．２ｃｍ未満である。
一実施形態では、チャネル４４０の全表面積は、皮膚接触面４２０の全表面積の約０．５％より大きい。別の実施形態では、チャネル４４０の全表面積は皮膚接触面４２０の全表面積の約１％より大きい。別の実施形態では、チャネル４４０の全表面積は皮膚接触面４２０の全表面積の約２％より大きい。別の実施形態では、チャネル４４０の全表面積は皮膚接触面４２０の全表面積の約４０％未満である。別の実施形態では、チャネル４４０の全表面積は皮膚接触面４２０の全表面積の約２０％未満である。別の実施形態では、チャネル４４０の全表面積は皮膚接触面４２０の全表面積の約１０％未満である。
図８に示される実施形態では、適切な皮膚接触要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性物質、リザーバー要素、バリア、副作用物質は、図１、２、および３に示される実施形態に記載されている。
図９に示される別の実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス５１５および活性物質を含む皮膚接触要素５１０である活性物質要素、副作用物質または活性物質に対する副作用物質を含むリサーバー要素５６０、ならびにバリア５５０を含む経皮剤形５００を含む。
皮膚接触要素は、近位の皮膚接触面５２０および皮膚接触面５３０の反対に位置する遠位面を有する。図９に示されるように、皮膚接触面５３０の反対に位置する遠位面は一連のリッジまたはピラミッドを構成する構造表面である。バリア５５０は、皮膚接触要素５３０の遠位面に隣接する要素として存在し、したがって、リッジまたはピラミッドの連結パターンを有する。バリアのパターン化していない側は、リザーバー要素５６０に隣接する。バッキング５７０は、リザーバー５６０に隣接し、剤形５００の外面５９０を提供する。
リッジまたはピラミッドは、米国特許第６，１２３，８９０号（マズレック等）（その開示は、全ての目的のためにその全体が本明細書中で参考として援用される）におけるもののように、エンボスポリマー要素またはマイクロ複製ポリマー要素を調製する任意の周知の方法によって形成され得る。
適切なバリアには、図１、２、および３に記載されている実施形態のバリア材料が含まれる。
チャネル５４０は、皮膚接触面５２０をリザーバー要素５６０に接続して形成される。図９に示されるように、チャネル５４０はバリア５５０で満たされる。バリアは、少なくとも水、エタノール、エーテル、その混合物からなる群から選ばれた溶媒に対して透過性であるか、および／または少なくとも部品的に可溶性であり、バリアは上記溶媒の非存在下で活性物質および副作用物質の分散に対して実質的に非透過性である。皮膚接触ポリマーマトリックス５１５のリッジまたはピラミッドは、好ましくは、小さな開口部が隣接するリッジとピラミッドの間に存在するように形成される。図９に示されるように、リッジまたはピラミッドは、互いに接触点で隣接する。隣接するリッジ間の点接触は、皮膚接触面５２０とリザーバー要素５６０との間の溶媒の流体連絡を可能にし得ることが理解されるべきである。チャネルは、皮膚接触ポリマーマトリックスのわずかな量を含み得るが、なお実質的に溶媒に対して開口通路を提供することができることがさらに理解されるべきである。一実施形態では、隣接リッジまたはピラミッド間の接続は、約５μｍ未満の厚みのわずかな量である。別の実施形態では、隣接リッジまたはピラミッド間の接続は、約１μｍ未満の厚みである。
この実施形態では、適切な皮膚接触要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性物質、リザーバー要素、および副作用物質は、図１、２、および３に示される実施形態に記載されているとおりである。
図１０に示される別の実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス６１５および活性物質を含む皮膚接触要素６１０、副作用物質または活性物質に対する副作用物質を含むリザーバー要素６６０、ならびにバリア６５０を含む活性物質要素を含む経皮剤形６００を含む。皮膚接触要素は、近位の皮膚接触面６２０、皮膚接触面６３０の反対に位置する遠位面、および近位面と遠位面との間を通るチャネル６４０を有する。図１０に示されるように、皮膚接触要素ポリマーマトリックス６１５は、リッジまたは切断されたピラミッドを含む構造化要素である。
チャネル６４０は、皮膚接触面６２０とバリア６５０との間に解放された流体連絡を提供する。皮膚接触面６１０のリッジまたはピラミッドは、好ましくは、小さい開口部が隣接するリッジまたはピラミッド間に存在するように形成される。図１０に示されるように、リッジまたはピラミッドは、互いに点接触で接する。隣接リッジ間の点接触は、皮膚接触面６２０とバリア６５０との間の溶媒の流体連絡を可能にするものと理解されるべきである。さらにチャネルは、皮膚接触ポリマーマトリックスの非実質的な（わずかな）量を含む場合があるが、実質的には溶媒に対して開口通路を提供できることが理解されるべきである。一実施形態では、隣接リッジまたはピラミッド間の接続は、厚み約５μｍ未満のわずかな量である。別の実施形態では、隣接リッジまたはピラミッド間の接続は、厚み約１μｍ未満のわずかな量を有する。
図１１に示されるように、図１０の剤形はさらに、剤形使用前に皮膚接触ポリマーマトリックス６１５の構造面の保護に役立つ構造化放出ライナー６８０を含み得る。
この実施形態では、適切な皮膚接触要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性物質、リザーバー要素、バリア、および副作用物質は、図１、２、および３に示される実施形態に記載されているとおりである。
図１２に示される別の実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス７１５および活性物質を含む皮膚接触要素７１０である活性物質要素、副作用物質または活性物質に対する副作用物質を含むリザーバー要素７６０、ならびにバリア７５０を含む経皮剤形７００を含む。皮膚接触要素は、近位の皮膚接触面７２０、皮膚接触面７３０の反対に位置する遠位面、および近位面と遠位面との間を通るチャネル７４０を有する。リザーバー要素７６０に皮膚接触面７２０を接続するチャネル７４０は、皮膚接触高分子マトリックス７１５に組み込まれた１つ以上の可溶解、腐食性、または多孔性のビーズから形成される。１つ以上のこのようなビーズが、皮膚接触要素７１０を完全に通って延びていても良い。あるいは、１つ以上のビーズは、溶媒の存在下で皮膚接触要素７１０を通るチャネルを効果的に提供するように互いに隣接していても良い。ビーズは好ましくは近位の皮膚接触面７２０から皮膚接触面７３０の反対に位置する遠位面に延びるが、非実体（わずかな）量の皮膚接触ポリマーマトリックスがビーズの一方側または両側に存在していてもよいことが理解されるべきである。このように、チャネルは少量の皮膚接触ポリマーマトリックス７１５を含んでいてもよいが、なお実質的に解放された通路を溶媒に対して提供する。一実施形態では、チャネル７４０内にある皮膚接触ポリマーマトリックス７１５の量は、厚み５μｍ未満の非実体量である。別の実施形態では、チャネル７４０内の皮膚接触ポリマーマトリックス７１５の量は、約１μｍ未満である。
多数の随意的な構成、例えば、これらに限定されないが、オーバーレイバッキング、多孔性媒体、放出率制御膜、追加要素、および／または追加チャネルが、本明細書中に記載した実施形態の任意の１つに含められ得る。
図１３ａと１３ｂに示されるように、オーバーレイバッキング８７０は、オーバーレイバッキング８７０の周囲端部が患者の皮膚表面に接触することを可能にするために、副作用物質またはリザーバー要素８６０、バリア８５０、および活性物質または皮膚接触要素８１０の領域を超えて十分な程度まで延びる。追加チャネル（単数または複数）はまた、オーバーレイバッキング８７０と副作用物質またはリザーバー要素８６０、バリア８５０、および／または活性物質または皮膚接触要素８１０間の領域に存在してもよい。
オーバーレイバッキング８７０の両端は、皮膚面にオーバーレイバッキング８７０の端部を固定するために使用されるオーバーレイ感圧性接着剤（ＰＳＡ）８８０でコーティングされる。上記のように、皮膚接触適用で適切に使用される適切な感圧性接着剤は、オーバーレイＰＳＡ８８０として使用され得る。本発明に有用であり得る従来のテープバッキングとして採用される可撓性のあるバッキング材料の代表的な例として、プロポリピレン、ポリエチレン、特に低密度のポリエチレン、直線状低密度ポリエチレン、メタロセンポリエチレン、高密度ポリエチレンのようなポリマーフィルム、ポリビニルクロライド、ポリエステル（例：ポリエチレンテレフタレート）、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポルウレタン、セルロースアセテート、エチルセルロースから作られるものが含まれる。ポリエチレンテレフタレートアルミニウムポリエチレン混合物のような要素のバッキングも適切である。織物および不織布もまた適切である。好ましい実施形態では、オーバーレイバッキングはシャワーを浴びたり入浴したりする等の活動からリザーバー要素に外部湿気が入ることを防ぐ連続的なポリマーフィルムである。そのような連続フィルムの例には、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエステルが含まれる。
特定の実施形態では、オーバーレイバッキング８７０は、副作用物質要素の周囲、バリア、および活性物質要素、ならびにオーバーレイＰＳＡ ８８０の内面との間にエアチャネル８９０を規定し得るほど十分に大きい。
図１４に示されるように、オーバーレイバッキング８７０は、連続的にオーバーレイバッキング８７０の端部を皮膚面に固定するために使用されるオーバーレイ感圧性接着剤（ＰＡＳ）８８０でコーティングされる。さらに、随意的な特徴は、リザーバー８６０とオーバーレイＰＳＡ８８０との間に含まれる多孔性媒体８６５である。この実施形態では、オーバーレイＰＳＡ８８０は、２つの目的に役立つ。リザーバー要素８６０、バリア８５０、および活性物質または皮膚接触要素８１０の領域を越えて延びるオーバーレイＰＳＡ８８０の領域は、皮膚表面に剤形を固定し、エアチャネル８６０を規定することに役立つ。リザーバー要素８６０を超えて延びないオーバーレイＰＳＡ８８０の領域は、オーバーレイバッキング８７０の多孔性媒体８６５（または多孔性要素を持たない剤形におけるリザーバー要素８６０）への確実なラミネーションを提供する。また、追加のチャネル（単数または複数）が、オーバーレイバッキング８７０と副作用物質またはリザーバー要素８６０、バリア８５０、活性物質もしくは皮膚接触要素８１０、および／または多孔性媒体８６５の間の領域に存在しても良い。
多孔性媒体８６５は、織物、微小孔性フィルム、または他の開口メッシュ様材料のようなあらゆる多孔性媒体であり得る。剤形８００が溶媒浴に浸されると、多孔性媒体８６５はリザーバー８６０の上面と溶媒の流体連絡を可能にする。
多孔性媒体８６５は、オーバーレイバッキング８７０と組み合わせて使用できるが、これらの随意的な特徴を組み合わせることは必ずしも必要でない。例えば、多孔性媒体８６５はまた、図１５ａおよび１５ｂに示される剤形に存在してもよく、ここでその特徴の全ては、多孔性媒体８６５がバッキング１７０と副作用物質またはリザーバー要素１６０との間に挿入されていることを除いて、図１ａおよび１ｂに示されるものと同様である。
皮膚接触要素であり得る活性物質要素は、ポリマー材料またはマトリックスおよび活性物質に加えて多数の追加要素を含んでいてもよい。活性物質または皮膚接触要素の追加要素は、皮膚透過促進剤、薬物溶解、可塑剤、酸化防止剤、着色料などを含むことができる。
経皮薬物送達システム中の皮膚透過促進剤または可溶化剤として有益な補剤剤の例には、イソステアリン酸、オクチル酸、オレイン酸のようなＣ8−Ｃ24脂肪酸、オレイルアルコールおよびラウリルアルコールのようなＣ8−Ｃ24脂肪質アルコール、エチルオレアート、イソプロピルミリスチン酸塩、ブチルステアリン酸塩、およびメチルラウラートのようなＣ8−Ｃ24脂肪酸のアルキルエステル、グリセリルモノラウラートのようなＣ8−Ｃ24脂肪酸モノグリセリド、テトラグリコール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）、テトラエチレングリコール（エタノール，２，２’−（オキシビス（エチルエノキシ））ジグリコール）、ポリ
エチレングリコール；プロピレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、ｄ−リモネン、メントール、テルピネオールのようなテルペンが含まれる。
本発明の活性物質または皮膚接触要素の組成物において、皮膚透過促進剤、薬物可溶化剤、可塑剤、および他の添加剤は、好ましくは実質的に均等に、分散または混合され得、より好ましくは組成物中に溶解され得る。添加剤が浸透促進剤である場合、この現象が、例えば、米国特許第５，５８５，１１１号（ピーターソン）（その開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されるような標準的な皮膚透過モデルを使用して測定される時は、浸透促進剤を含有しない似たような組成物と比較して、皮膚を通しての活性物質の浸透を促進する量で存在する。一実施形態では、浸透促進剤と可溶化剤の総量は、組成物の総量に基づいて約４０重量％未満である。別の実施形態では、浸透促進剤と可溶化剤の総量は、組成物の総量に基づいて約３０重量％未満である。
本発明の活性物質または皮膚接触要素組成物は、ポリマーマトリックス、活性物質、および必要に応じて添加物〔例えば、有機溶媒（例：エチルアセテート、イソプロパノール、メタノール、アセトン、２−ブタノン、エタノール、トルエン、アルカン、その混合物）と共に浸透促進剤〕を混合することによって調製され得、コーティング組成物を提供することができる。混合物は、均質なコーティング組成物が得られるまで振盪させ、かき混ぜる。生成された組成物は、従来のコーティング方法（ナイフコーティングまたは押出ダイコーティングのようなものだが限定されない）を使用して放出ライナーに適用され、所定の均一の厚みを有するコーティング組成物を提供する。非連続または不連続のコーティングは、ストライプコーティング、スクリーン印刷、インクジェット印刷のような方法を使用して作成され得る。
適切な放出ライナーには、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリスチレンウェブ、または適切なフルオロポリマーまたはシリコンに基づくコーティングでコーティングされたポリエチレン被覆した紙のような公知のシート材料を含む放出ライナーが含まれる。次いで、組成物でコーティングされた放出ライナーは、乾燥され、従来の方法を使用してバリア要素にラミネートされる。必要に応じて連結要素、熱および／または圧力が使用され、皮膚接触要素をバリア要素に連結し得る。さらに、皮膚接触要素の組成物は、直接バリア要素上にコーティングされ、その後乾燥し放出ライナーにラミネートされる。
副作用物質またはリザーバー要素が、感圧性接着剤または類似のポリマー材料またはマトリックスを含む場合、本発明の副作用物質またはリザーバー要素組成物は、コーティング組成物を調製するための活性物質の代わりに副作用物質を使用することを除いて、活性物質または皮膚接触要素の調製のための方法と類似した方法を使用して調製し得る。あるいは、副作用物質またはリザーバー要素は、多孔性フィルムまたは微小孔性フィルムのような多孔性媒体を含むことができる。副作用物質は、含浸溶媒中に溶解させることができ、多孔性フィルムまたは微小孔性フィルムは、十分な期間溶媒に浸され、副作用物質がフィルムの孔を透過することを可能にする。次いで、溶媒を乾燥させ、副作用物質を分散させるかまたはフィルム全体に混合する。リザーバー要素は、必要に応じて、熱、圧力、および／または追加の連結要素を使用して、バリア／皮膚接触マルチラミネートのバリア面にラミネートされ、リザーバー要素とバリアとの間を適切に接触させることを確実にする。
バッキングは、必要に応じて、熱、圧力、および／または追加のタイ要素を使用して、副作用物質の表面またはバリアの反対に位置するリザーバー要素にラミネートされリザーバー要素とバリアとの間を適切に接触させる。当業者は、剤形を含む要素の厚みと種類によってラミネーションの工程の順序を変えることが好ましいこともあることを理解する。
本発明の経皮剤形は、テープ、パッチ、シート、包帯、または当業者に公知の任意の他の形態のような物品の形式で作製され得る。一般的に、剤形は、皮膚を通して所定の活性物質量を送達するのに適当な大きさのパッチ形式になる。
一実施形態では、剤形は、約１ｃｍ2より大きい表面積を有する。別の実施形態では、剤形は約５ｃｍ2より大きい表面積を有する。剤形は約１０ｃｍ2より大きい表面積を有する。剤形は約１００ｃｍ2未満の表面積を有する。剤形は約４０ｃｍ2未満の表面積を有する。
本発明の剤形は、代表的には、患者が使用する前に皮膚接触面を覆い保護する放出ライナーを含む。適切な放出ライナーには、従来の放出ライナーにはポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリスチレンウェブ、または適切なフルオロポリマーまたはシリコーンベースのコーティングでコーティングされたポルエチレン被覆した紙のような公知のシート材料を含む従来の放出ライナーが含まれる。本発明の剤形は、代表的には、保存のためにホリールで裏打ちしたポーチに個別に包装される。あるいは、本発明の剤形は、調剤装置との使用のために適切に巻いて、または積み重ねて提供される。
特定の実施形態では、本発明の剤形は、代表的には、保存のためにホイールで裏打ちしたボーチに個別に包装される。あるいは、本発明の剤形は、調剤装置との使用のために適切に巻いて積み重ねて提供される。
図１６に示される一実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマー材料と活性物質を含む皮膚接触要素であり得る活性物質要素１１０、拮抗薬または活性物質に対する副作用物質を含有する副作用物質リザーバー１６０、バリア１５０、ならびに多孔性媒体または材料１６５を含む経皮剤形１００を含む。活性物質要素は、近位面または皮膚接触面１２０を規定し、近位面の反対に位置する、すなわち反対に位置するか対置する遠位面１３０を有する。バリア１５０は、活性物質要素１３０の遠位面および副作用物質リザーバー１６０に隣接する要素として存在する。多孔性媒体または材料１６５は、副作用物質リザーバー１６０に隣接する。オーバーレイバッキング１７０は、多孔性媒体１６５に隣接し、剤形１００の外面１９０を提供する。
多孔性媒体１６５は、近位面１２０と流体連絡する。流体連絡とは、液体が近位面１２０と多孔性媒体１６５との間を自由に流れることを意味する。すなわち、近位面が液体に接触するように剤形が液体に浸されると、液体もまた多孔性媒体１６５に接触し得ることである。図１６にある両側矢線１８５は、近位面１２０と多孔性媒体１６５との間の流体連絡の領域を示す。多孔性媒体または材料１６５の機能の一つは、液体の存在下で副作用物質層の表面に毛管力を提供することであり得る。
活性物質要素１１０はポリマー材料と活性物質を含む。活性物質は好ましくは均等にポリマー材料に分散され、さらに好ましくはポリマー材料に溶解される。近位面または皮膚接触面１２０は、皮膚表面の少なくとも一部に密接に接触させるために皮膚面に配置される場合は十分一致する必要がある。一実施形態では、近位面１２０におけるすべてのポリマー材料は実質的に皮膚面で密接に接触させる。
一実施形態では、活性物質要素の厚み約１０μｍ以上である。別の実施形態では、活性物質要素の厚み約２０μｍ以上である。別の実施形態では、活性物質要素の厚み約５０μｍ以上である。別の実施形態では、活性物質要素の厚み約２５０μｍ以下である。別の実施形態では、活性物質要素の厚み約２００μｍ以下である。別の実施形態では、活性物質要素の厚み約１５０μｍ以下である。
一実施形態では、本発明の活性物質要素は、厚板形態の連続的な平板要素である。別の実施形態では、活性物質要素のポリマー材料は不連続であるように、活性物質要素は構造化されているか、またはチャネルを含み得る。適切な活性物質要素には、複数のストライプが含まれ、ストライプはチャネル、空気または不活性ガスで満たされる中央チャネルを有する環状ディスク、および複数の円筒形エアチャネルを有するディスクによって分離される。
活性物質要素のポリマー材料はポリマーを含み、好ましくはアクリレート、天然ゴム、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレンブロックコポリマー、ポリビニルエーテル、シリコーンポリマー、ポリウレタン、ポリウレタン尿素、およびこれらの混合物からなる群から選ばれたポリマーである。ポリマーはそれ自体または組み合わせにおいて存在し得る。ポリマー材料は、必要に応じて、当業者に周知の他の添加剤、例えば浸透促進剤、接着性付与剤、可塑剤、酸化防止剤、着色剤などを含み得る。
一実施形態では、活性物質要素のポリマー材料は感圧性接着剤を含むことができる。本発明の剤形に使用される好ましい感圧性接着剤にはアクリレート、ポリイソブチレン、シリコーンポリマーとその混合物が含まれる。有益なポリイソブチレン感圧性接着剤の例は、米国特許第５，９８５，３１７号（ヴェンカテシュワラン等）に記載され、その開示は、全ての目的でその全体が本明細書中で参考として援用される。有益なアクリレートおよびシリコーンポリマー感圧性接着剤、ならびにその混合物の例は、米国特許第５，４７４，７８３号（ミランダ等）、米国特許公開第２００２／０１１９１８７号その他（カンター等）、および米国特許公開第２００３／００２６８２９号（ヴェンカトラマン等）に記載され、これらの開示は、全ての目的でその全体が本明細書中で参考として援用される。
アクリレートポリマーおよびコポリマーは、特に好ましい感圧性接着である。アクリレートコポリマーにおける使用に適切なモノマーの例には、オソオクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ブチル、エチル、メチル、およびジメチルヘキシルのようなアルキルアクリレート、ならびにラウリル、イソデシル、トリデシルのようなアルキルメタクリレートが含まれる。カルボン酸、ヒドロキシル基、アミド、およびアミノのような官能基を含むモノマーもまた、アクリレートコポリマーに組み込まれ得る。適切な官能基を含むモノマーの例には、アクリル酸、ヒドロキシアルキル基に２〜４炭素原子を含有するヒドロキシアルキレート、アクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ビニルアセテート、アルコシキエチルアクリレートを含むヒドロキシルアクリレートが、その全体が全ての目的のために、含まれる。
アクリレートコポリマーは、必要に応じて、さらに、他のモノマーと共重合可能な実質的に直線状のマクロモノマーを含む。適切なマクロモノマーにはポリメチルメタクリレート、スチレン／アクリロニトリルコポリマー、ポリエーテル、ポリスチレンマクロモノマーが含まれる。有益なマクロモノマーとその調製の例は、米国特許第４，６９３，７７６号（クランペら）に記載されており、その開示は、その全体が全ての目的において本明細書中で参考として援用される。
活性物質要素の他のポリマー材料には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテトコポリマー、シリコーンエラストマー、特に医療グレードのポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、ポリイソブチレン、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロライド、ビニルクロライドビニルアセテートコポリマー、ポリメタクリレートポリマー（ヒドロゲル）、ポリビニリデンクロライド、ポリ（エチレンテレフタレート）、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレンビニルオキシエタノールコポリマー、例えばポリシロキサンポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサンポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサンポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサンアルキレンコポリマー（例：ポリシロキサンエチレンコポリマー）、ポリシロキサンアルキレンシランコポリマー（例：ポリシロキサンエチレンシランコポリマー）などのシリコーンコポリマー、メチルまたはエチルセルロースのようなセルロースポリマー、ヒドロキプロピルメチルセルロース、セルロースエステル、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、その混合物が含まれるが限定されない。一実施形態では、ポリマーマトリックスは室温より低いガラス転移温度を有する。ポリマーは、必ずしも必要はないが、室温に結晶化度を有する。架橋モノマー単位または部位がポリマーに組み込まれ得る。例えば、架橋モノマーが、ポリアクリレートポリマーに組み込まれ得る。架橋モノマーは、ポリマーに活性物質を微小分散後、ポリマーマトリックスを架橋するための部位を提供する。ポリアクリレートポリマーの公知の架橋モノマーには、ブチレンジアクリレートおよびジメタクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレートなどのようなポリオールのポリメタクリルエステルが含まれるが、これらに限定されない。架橋部位を提供する他のモノマーには、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、ジアリルマレアートなどが含まれる。
本発明の活性物質は、乱用される可能性のある任意の薬物物質であり得る。多くの薬物が、乱用の可能性を有し、例えば、モルヒネ、フェンタニール、コデイン、スフェンタニル、およびオキシコドンのような麻薬、アンフェタミン、メタアンフェタミン、およびメチルフェニダートのような精神刺激薬、３，４−メチレンジオキシメチアンフェタミン（ＭＤＭＡ）のようなメトキシ置換アンフェタミン、ならびにジアゼパム、オキサゼパム、ロラゼパムのようなベンゾジアゼピンが含まれる。
活性物質は、組成物が処置される状態にとって治療有効量を送達するような量で存在する。この量は、使用される活性物質の種類、処置されるべき状態、組成物が被験者の皮膚に接触したままでいてよい時間、および当業者に公知の他の要因によって異なる。例えば、投与に関する情報および経皮剤形に存在するオピオイド拮抗薬活性物質の量は、米国特許出願第２００２／０１１９１８７ Ａ１号（２００１年９月２６日出願；発明の名称「フェンタニールの経皮投与組成物」；カントール等）および米国特許出願第２００３／００２６８２９ Ａ１号（２００２年３月１５日出願；発明の名称「フェンタニールの経皮投与とそのアナログ」；ヴェンカトラマン等）に記載され、これらの各々が全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援用される。一実施形態では、本発明の経皮薬物送達組成物に存在する活性物質の量は、活性物質要素組成物の総重量に基づいて約１．０ｗｔ−％より大きい。別の実施形態では、本発明の経皮薬物送達組成物に存在する活性物質の量は、活性物質要素組成物の総重量に基づいて約４０ｗｔ−％未満である。別の実施形態では、本発明の経皮薬物送達組成物に存在する活性物質の量は、活性物質要素組成物の総重量１６に基づいて約２０．０ｗｔ−％未満である。
図１では、副作用物質リザーバー１６０は、一面をバリア１５０要素、他面を多孔性媒体１６５に接続されている。リザーバーはポリマー材料、多孔性フィルム、または副作用物質を適切に含む他の要素であってもよい。好ましくは、副作用物質リザーバー１６０は、活性物質の少なくとも一つの生物学的作用を妨げるか、または剤形１００中の活性物質の総量を吸収した患者または動物に少なくとも一つの不快な副作用を引き起こすために十分な活性物質量を含むことができる。この分量は、剤形の活性物質の量と種類によって異なり得る。副作用物質要素は、水、エタノールまたはエーテル、またはその混合物を含むが制限されない溶媒の存在下において少なくとも部分的に副作用物質が抽出されることを可能にする、任意の形態または組成またはリザーバーに副作用物質を含む。特定の実施形態では、副作用物質は、活性物質要素の取り込みに適切なポリマー材料を含むが制限されないポリマー材料に分散される。
副作用物質要素における使用に適切なポリマー材料またはマトリックスは、アクリレート、天然ゴム、および／またはポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレンブロックコポリマー、ポリビニルエーテル、シリコーンポリマー、ポリウレタン、ポリウレタン尿素、それらの混合物を含むがこれらに制限されない。一実施形態では、副作用物質はポリマー材料にわたって好ましくは実質的に均質に分散される。一実施形態では、副作用物質は好ましくはポリマー材料にわたって実質的に均質に分散される。一実施形態では、副作用物質は好ましくはポリマー材料に実質的に溶解される。別の一実施形態では、副作用物質要素は、ポリマー材料にわたって分散された副作用物質の固体結晶を含む。特定の実施形態では、ポリマーマトリックスは好ましくは感圧性接着剤である。適切な感圧性接着剤には、活性物質要素のポリマー材料の使用に適切なものが含まれる。さらに、直接皮膚接触に適切でない感圧性接着剤は、副作用物質のポリマー材料としての使用に適切であり得る。
活性物質要素にはまた、少なくとも孔の一部が副作用物質を含有する織物、多孔性または微小孔性フィルム、または他の解放されたメッシュ様材料のような多孔性媒体または材料が含まれ得る。副作用物質は、液体、ゲル、または固体結晶または粉末材料のような固体を含むが限定されない任意の形態で、孔内に存在し得る。例えば、副作用物質は、粘性液体、半固体またはゲル材料と混合され得る。副作用物質要素に組み込まれるために適切な材料の例には、米国特許第４，５３９，２５６号（シップマン）（その全体が全ての目的で本明細書中で参考として援用される）に記載されているポリエチレンまたはポリプロピレンを鉱油で押し出しすることで形成される微小孔性フィルムが含まれるが、これに限定されない。
副作用物質要素の他のポリマー材料には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテトコポリマー、シリコーンエラストマー、特に医療グレードのポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、ポリイソブチレン、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロライド、ビニルクロライドビニルアセテートコポリマー、ポリメタクリレートポリマー（ヒドロゲル）、ポリビニリデンクロライド、ポリ（エチレンテレフタレート）、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレンビニルオキシエタノールコポリマー、シリコーンコポリマー〔例えば、ポリシロキサンポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサンポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサンポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサンアルキレンコポリマー（例：ポリシロキサンエチレンコポリマー）、ポリシロキサンアルキレンシランコポリマー（例：ポリシロキサンエチレンシランコポリマー）など〕、セルロースポリマー〔例えば、メチルまたはエチルセルロース、ヒドロキプロピルメチルセルロース、およびセルロースエステル〕、ポリカーボネート、ポリエトラフロエチレン、ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、ポリマーマトリックスは、室温より低いガラス転移温度を有する。ポリマーは、その必要はないが、室温に結晶化度を有し得る。架橋モノマー単位または部位は、ポリマーに取り込まれ得る。例えば、架橋モノマーは、ポリアクリレートポリマー中に取り込まれ得る。架橋モノマーは、ポリマーに副作用物質を微小分散後、ポリマーマトリックスの架橋のための部位を提供する。ポリアクリレートポリマーの公知の架橋モノマーには、ブチレンジアクリレートおよびジメチルアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレートなどのようなポリオールのポリメチアクリルエステルが含まれるが、これらに制限されない。架橋部位を提供する他のモノマーには、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、ジアリルマレアートなどが含まれる。一実施形態では、ポリマーマトリックスは、特に副作用物質が患者の皮膚を透過し得る場合には、いかなる副作用物質も、あるいは副作用物質のいかなる検出可能な量も、ポリマーマトリックスから外へ拡散することは許されない。
一実施形態では、副作用物質要素の厚みは、約１０μｍ以上である。別の実施形態では、副作用物質要素の厚みは約２０μｍ以上である。別の実施形態では、副作用物質要素の厚みは約５０μｍ以上である。別の実施形態では、副作用物質要素の厚みは約２５０μｍ以下である。別の実施形態では、副作用物質要素の厚みは約２００μｍ以下である。別の実施形態では、副作用物質要素の厚みは約１５０μｍ以下である。
図１６に示されるようにバリア１５０は、一面が活性物質要素１３０の遠位面、他面が副作用物質リザーバー１６０に隣接する要素である。バリアは、水、エタノール、エーテル、およびその混合物から成る群から選ばれた溶媒に対して透過性であるが、および／または少なくとも部分的に可溶性であり、バリアは、上記の溶媒の非存在下で活性物質および副作用物質の拡散に対して実質的に非透過性である。特定の実施形態では、バリアは可溶性フィルムであり得る。
本発明に関しては、活性物質および副作用物質の分散に対するバリアの不透過性は、剤形の通常の使用または保存の間に、活性物質または副作用物質のわずかな量のみがバリアを通して拡散するか、または好ましくは全く拡散しないようなものであると定義される。「わずか」である正確な量は、剤形の特定の適用によって異なるが、剤形の治療効果を有意に変化させない活性物質または副作用物質の任意の量が含まれることが理解される（例えば、活性物質要素中の活性物質濃度は、バリアを通した活性物質の拡散によって有意に変化せず、薬理学的有効量の副作用物質がバリアを通して、そして活性物質要素中へ拡散しない）。バリアを通して拡散し得る微量の活性物質量または副作用物質量は、好ましくは剤形における活性物質の総重量の５％未満、より好ましくは１％未満、さらに好ましくは０．１％未満である。バリアを介して拡散する微量の活性物質量または副作用物質量は、好ましくは剤形における活性物質の総重量の１ケ月を超えて、より好ましくは６ケ月を超えて、さらに好ましくは２年を超える期間にわたって、そのように拡散する。
適切なバリアは、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンのようなポリエステル、および高密度ポリエチレンのようなポリエチレンから構成されるが、これらに制限されないフィルムであり得る。適切なバリアはまた、ポリエチレンテレフタレートアルミニウムポリエチレン合成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ）またはポリエチレンテレフタレートエチレンビニルアセテート合成物から構成されるが、これらに制限されない多要素フィルムであり得る。他のバリアは、ポリペルフルオロカーボンから構成されることができる。他のバリアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース、および／またはポリビニルプロリジンのようなセルロースポリマーを含むがこれらに制限されない可塑剤、および／またはポリマーベースの材料から構成され得る。ヒドロキシエチルセルロースは、ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）２５０ ＨＮＦ（アクアロンディビジョンオブヘルクル社、ウイルミントン デラウェア州で入手可能）であり得る。ヒドロキシプロピルセルロースは、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＨＸＡＦ（アクアロンディビジョンオブヘルクル社で入手可能）であり得る。可塑剤は、例えば、限定されないが、トリエタノールアミン、トリアセチン、グリセロールモノオレエート、ポリエチレングリコール６００、レブリン酸、および／またはそれらの混合物のような化合物であり得る。
一実施形態では、バリアの厚みは、約１μｍより大きい。別の実施形態では、バリアの厚みは約１０μｍより大きい。別の実施形態では、バリアの厚みは約２０μｍより大きい。別の実施形態では、バリアの厚みは約１００μｍ未満である。別の実施形態では、バリアの厚みは約８０μｍ未満である。別の実施形態では、バリアの厚みは約７５μｍ未満である。別の実施形態では、バリアの厚みは約６０μｍ未満である。別の実施形態では、バリアの厚みは約５０μｍ未満である。
本発明のバリアは、活性物質要素の不連続構造にその後ラミネートされるか、または結合され得る不連続構造を有して形成され得る。バリアおよび活性物質要素のポリマー材料またはマトリックスは完全に一直線に配置されることが好ましい。しかしながら、バリア要素を通した活性物質および副作用物質の拡散を阻止するようにバリアが機能する限り、２つの要素が完全に整列している必要はない。本発明の不連続バリアはまた、活性物質要素のポリマー材料またはマトリックスが形成されると同時に形成され得る。例えば、連続バリアフィルムは、連続的皮膚接触ポリマーマトリックスで覆われるか、または連続的皮膚接触ポリマーマトリックスにラミネートされ得る。開口または穴は、整列した開口部が同時にバリアおよび皮膚接触ポリマーマトリックスの両方に作製されるように、パンチングなどの任意の適切な穴形成法を使用してラミネート上に作製され得る。
本発明のバリアはまた、皮膚接触面の反対側に位置する活性物質要素の遠位面、または活性物質要素に面する副作用物質要素の表面などの、剤形に存在する他の表面の１つに適用される不透過性表面コーティングを含み得る。適切なコーティングの例には、テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、および／またはビニリデンフルオロライドのポリマーまたはコポリマーのようなフルオロポリマーが含まれる。テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、ビニリデンフロリド（例えば、Ｄｙｎｅｏｎ（登録商標）フロオテルモプラスチックＴＨＶ）のターポリマーは、好ましいコーティングである。一実施形態では、不透過性表面コーティングの厚みは、約０．５〜約１０μｍである。別の実施形態では、不透過性表面コーティングの厚みは、約１〜約５μｍである。別の実施形態では、不透過性表面コーティングの厚みは、約２〜約４μｍである。別の実施形態では、バリアは微小孔性フィルムリザーバーまたは副作用物質要素の表面上の薄いコーティングである。
一実施形態では、本発明のバリアは、厚板の形態の連続的な平板要素である。別の実施形態では、バリアは、不連続であるようにパターン化し、チャネルを含むことができる。適切なバリアは、ストライプがチャネル、空気または不活性ガスに満たされる中央チャネルを有する環状ディスク、および複数の円筒形エアチャネルを有するディスクによって分離される複数のストライプを含むことができる。
任意の多数の特徴は、これらに限定されないが、例えば、オーバーレイバッキング、放出率制御膜、チャネル、および／または追加要素のような、本明細書中に記載される任意の１つの実施形態に含まれ得る。
図１６に示されるように、オーバーレイバッキング１７０は、オーバーレイバッキング１７０の周囲端部が患者の皮膚の表面に接触するように十分な程度に副作用物質またはリザーバー要素１６０、バリア１５０、および活性物質要素１１０の領域を超えて延びる。追加のチャネル（単数または複数）もまた、オーバーレイバッキング１７０と副作用物質またはリザーバー要素１６０の周囲、バリア１５０、および／または活性物質要素１１０の間の領域に存在し得る。
オーバーレイバッキング１７０の周囲端部は、オーバーレイバッキング１７０の端部を皮膚面に固定するために使用されるオーバーレイ感圧性接着剤（ＰＳＡ）１８０でコーティングされる。上記のように皮膚接触適用で適切に使用される任意の感圧性接着剤が、オーバーレイＰＳＡ１８０として使用され得る。本発明に有用であり得る従来のテープバッキングに採用される可撓性のバッキング材料の代表的な例として、ポリプロピレン、ポリエチレン、特に低密度のポリエチレン、直線状低密度ポリエチレン、メタロセンポリエチレン、および高密度ポリエチレンのようなポリマーフィルム、ポリビニルクロライド、ポリエステル（例：ポリエチレンテレフタレート）、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポルウレタン、セルロースアセテート、ならびにエチルセルロースから作製されるものを含む。ポリエチレンテレフタレートアルミニウムポリエチレン合成物のような構成を有するのバッキングも適切である。織物、不織布もまた適切である。好ましい実施形態では、オーバーレイバッキングはシャワーおよび入浴のような活動から副作用物質要素に外部の漆器が入ることを防ぐ連続的ポリマーフィルムである。そのような連続フィルムの例には、ポリウレタン、ポリエチレン、およびポリエステルが含まれる。
特定の実施形態では、オーバーレイバッキング１７０は、副作用物質要素の周囲、バリアと活性物質要素、オーバーレイＰＳＡ１８０の内面周囲の間にエアチャネル数を規定するように十分に大きい。
図１８に示されるように、オーバーレイバッキング１７０は、皮膚表面にオーバーレイバッキング１７０の端部を固定するために使用されるオーバーレイ感圧性接着剤（ＰＡＳ）１８０で連続的にコーティングされる。この実施形態では、オーバーレイＰＳＡ１８０は、２つの目的で機能する。多孔性媒体１６５、副作用物質リザーバー１６０、バリア１５０、および活性物質要素１１０の領域を越えて延びるオーバーレイＰＳＡ１８０の領域は、皮膚面に剤形を固定するように機能する。副作用物質またはリザーバー要素１６０を超えて延びないオーバーレイＰＳＡ１８０の領域は、オーバーレイバッキング１７０の多孔性媒体１６５への確実なラミネーションを提供する。任意のバリア要素は、オーバーレイＰＳＡ１８０と多孔性媒体１６５との間の相互作用を避けるためにオーバーレイＰＳＡ１８０と多孔性媒体１６５との間に配置されてもよい。この随意的な要素は、好ましくは上記に記載される可撓性のバッキング材料、さらに好ましくはポリエチレンフィルムである。
多孔性媒体１６５は、液体の通過または吸収を可能にする開口部を有することを特徴とする材料または構築物である。多孔性媒体の例には、米国特許第４，５３９，２５６号（シップマン）に記載されるような鉱油でポリエチレンもしくはポリプロピレンを押し出しすることによって形成される微小孔性フィルム、繊維性ウェブ、織物および繊維、開放発砲体、溝付きフィルム、他の開口したメッシュ様材料のような微小孔性フィルムを含む。多孔性媒体は、微小開口の精密なネットワークによって特徴付けられる固体マトリックスの外観を有し得る。別の局面において、流体の通過を可能にするチャネルまたは溝を有する構造化された厚板またはフィルムであり得る。開口チャネルまたは溝が別の要素（例えば、副作用物質リザーバー）に隣接している場合、開口チャネルまたは溝を有する特定の構造が多孔性媒体として作用することが理解されるべきである。
図１６で示されるように、多孔性媒体１６５は、剤形１００が溶媒浴に浸されると、多孔性媒体１６５がリザーバー１６０の上部表面と溶媒の流体連絡を可能にするように、多孔性媒体１６５が副作用物質リザーバー１６０に隣接する。多孔性媒体１６５は副作用物質リザーバー１６０と整列していてもよい。あるいは、多孔性媒体１６５は、副作用物質リザーバー１６０の領域を越えて延びることができ、そして多孔性媒体１６５と皮膚接触面１２０との間の流体連絡が起こる図１６に示される空隙領域の一部または全部を満たし得る。
図１９に示される代替の実施形態では、多孔性媒体および副作用物質リザーバーは、剤形の単一の不可欠な構成要素１７５を形成してもよい。すなわち、多孔性媒体は、副作用物質リザーバーのキャリーマトリックスとして役立つ。
図１７に示されるように、副作用物質リザーバー１６０は、オーバーレイバッキング１７０に隣接し、多孔性媒体１６５は副作用物質リザーバー１６０とバリア１５０との間に直接介在する。さらに、多孔性媒体は、副作用物質リザーバーに隣接し、活性物質要素と流体連絡する限り、副作用物質リザーバーの主要面に接触する明確な要素として存在する必要はない。このように、例えば、多孔性媒体は、中央の副作用物質リザーバー、副作用物質リザーバー内の相互貫入ネットワーク、または他の同様の構成を囲む環状ディスクであってもよい。
図２０に示される別の実施形態では、本発明は、放出ライナー２４０、オーバーレイバッキング２７０、活性物質リザーバー２１０、副作用物質リザーバー２６０、バリア２５０、および多孔性媒体２６５を含む経皮剤形２００を含む。バリア２５０は、活性物質リザーバー２１０と副作用物質リザーバー２６０に隣接する要素として存在する。多孔性媒体２６５は、副作用物質リザーバー２６０に隣接する。オーバーレイバッキング２７０は、多孔性媒体２６５に隣接し、剤形２００の外面２９０を提供する。図のように、放出ライナー２４０は、活性物質リザーバー２１０に隣接する放出面２４５を有する。代替的な実施形態では、皮膚接触接着剤および／または律速膜のような１つ以上の要素は、活性物質リザーバー２１０と放出表面２４５との間に配置され得る。活性物質リザーバー２１０中の活性物質は、放出面と拡散連絡している。「拡散連絡」とは、活性物質のような物質が、一つの領域から別の領域へ１つ以上の固体または液体媒体を通過してまたは横切って拡散することができることを意味すると理解される。
多孔性媒体２６５は、放出面２４５と「流体連絡」している。流体連絡とは液体が皮膚接触面２２０と放出面２４５のような二つの領域の間を自由に流れることができることを示すことを意味する。すなわち、放出面２４５の露出された領域に存在する液体はまた、多孔性媒体２６５に接触することができる。両側矢印２８５は、放出面２４５と多孔性媒体２６５との間の流体連絡の領域を示す。
図２１に示されるべつの実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマー材料および活性物質を含む活性物質要素３１０、活性物質に対する副作用物質を含む副作用物質３６０、および多孔性媒体３６５を含む経皮剤形３００を含む。活性物質要素は、近位の皮膚接触面３２０を規定し、皮膚接触面の反対に位置する遠位面３３０を有する。多孔性媒体３６５は、皮膚接触面３３０の反対の遠位面と副作用物質リザーバー３６０に隣接する。オーバーレイＰＳＡ３８０を有するオーバーレイバッキング３７０は副作用物質リザーバー３６０に隣接し、剤形３００の外面３９０を提供する。
多孔性媒体３６５は、皮膚接触面３２０と流体連絡する。流体連絡とは、液体が皮膚接触面３２０と多孔性媒体３６５の間を自由に流れることを示すことを意味する。すなわち、皮膚接触面が液体に接触するように剤形が液体に浸されると、液体はまた多孔性媒体３６５に接触することができる。
この実施形態では、副作用物質リザーバー３６０中の副作用物質と活性物質要素３１０の活性物質は、通常の保存時および使用時には、互いに拡散連絡しないべきである。
活性物質要素は、ポリマー材料および活性物質に加えて追加要素が多数含まれ得る。活性物質要素の追加要素には、皮膚透過促進剤、薬剤可溶化剤、可塑剤、酸化防止剤、着色剤などが含まれる。
経皮薬物投与剤形における皮膚透過促進剤または可溶化剤として有益な賦形剤の例には、イソステアリン酸、オクタン酸、オレイン酸のようなＣ8〜Ｃ24脂肪酸、オレイルアルコールやラウリルアルコールのようなＣ8〜Ｃ24脂肪酸、エチルオレアート、イソプロピルミリステート、ブチルステアレート、メチルラウレートのようなＣ8〜Ｃ24脂肪酸の低級アルキルエステール、グリセルモノラウラートのようなＣ8〜Ｃ24脂肪酸のモノグリセリド、テトラグリコール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）、テトラエチレングリコール（エタノール，２，２’−（オキシビス（エチレンオキシ））ジグリコール）、ポリエチレングリコール
、プロピレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、ｄ−リモネン、メンソール、テルピネオールのようなテルペンが含まれる。
本発明の活性物質要素の組成物では、皮膚透過促進剤、薬物可溶化剤、可塑剤、他の添加剤が、好ましくは実質的に均一に、分散され、より好ましくは組成物中に溶解され得る。添加剤が、浸透促進剤である場合、米国特許第５，５８５，１１１号（ピーターソン）（その開示が本明細書中に参考として援用される）に記載されるように標準の皮膚透過モデルを使用して測定する場合、浸透促進剤を含まない類似の組成物と比較して皮膚から薬物浸透を促進させる分量が存在する。一実施形態では、浸透促進剤と可溶媒の総量は、組成物の総重量に基づき、約４０重量％未満である。別の実施形態では、浸透促進剤と可溶媒の総量は、組成物の総重量に基づき、約３０重量％未満である。
本発明の活性物質要素の組成物は、コーティング組成物を提供するために、ポリマーマトリックス、活性物質、および随意的な添加剤（例えば、透過促進剤）と、有機溶媒（例：エチルアセテート、イソプロパノール、メタノール、アセトン、２−ブタノン、エタノール、トルエン、アルカン、およびそれらの混合物）とを混合することによって調製され得る。その混合物は、均一な被覆（コーティング）組成物が得られるまで振盪または攪拌される。次いで、得られる組成物は、従来のコーティング法（例えば、ナイフコーティングまたは押し出し金型コーティング）を使用して放出ライナーに適用され、所定の均一な厚さのコーティング組成物を提供する。非連続的または不連続なコーティングは、ストライプコーティング、スクリーンコーティング、およびインクジェットコーティングのような方法を用いて調製され得る。
本発明の剤形は、代表的には、患者の使用前に皮膚接触面を覆い、保護する放出ライナーを含む。適切な放出ライナーには、ポリエウテルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリスチレンウェブ、または適切なフルオロポリマーまたはシリコーンベースのコーティングでコーティングしたポリエチレン被覆紙のような既知のシート材料を含む従来の放出ライナーが含まれる。組成物でコーティングされた放出ライナーは、次いで、活性物質要素を調製するために乾燥され、従来の方法を使用して剤形のその他の要素にラミネートされる。任意の結合要素、熱、および／または圧力は活性物質要素をバリア要素に接続するために使用されてもよい。さらに、活性物質要素組成物は、直接バリア要素上にコーティングされ、その後乾燥され、放出ライナーにラミネートされる。
副作用物質またはリザーバー要素が感圧性接着剤または類似のポリマー材料またはマトリックスを含む場合、本発明の副作用物質またはリザーバー要素組成物は、副作用物質がコーティング要素を調製するために活性物質の代わりに使用されることを除いて、活性物質要素の調製のための方法と類似した方法を使用して調製された。あるいは、副作用物質またはリザーバー要素は、多孔性または微孔性フィルムのような多孔性媒体を含み得る。副作用物質は含浸溶媒に溶解され得、そして多孔性または微小孔性フィルムは、副作用物質がフィルムの孔を貫通することを可能にするのに十分か時間、溶媒に浸される。溶媒はその後フィルム全体にわたって分散された副作用物質を残して除去される。
剤形の特定の構成によって、乾燥した活性物質要素、副作用物質リザーバー、多孔性媒体、オーバーレイバッキング、任意のバリアを、従来の方法を使用して一緒にラミネートする。随意的な結合要素または熱を使用して、１つ以上の組成物を接続する。あるいは、活性物質要素の組成物および副作用物質リザーバー組成物は、剤形の他の要素の一つに直接コーティングされ、乾燥して、その後別の要素または放出ライナーにラミネートされる。
必要に応じて、適切な接触を確保するために、熱、圧力、および／または追加の結合要素を使用して、剤形の上面提供するために多孔性媒体または副作用物質リザーバーのいずれかの面に、オーバーレイバッキングがラミネートされる。
当業者は、剤形を含む要素の種類と厚みによってラミネーション工程の順序を変えることが好ましいこともあることを理解する。
一実施形態では、剤形は、５ｃｍ2を超える表面積を有する。別の実施形態では、剤形は１０ｃｍ2を超える表面積を有する。別の実施形態では、剤形は１００ｃｍ2未満の表面積を有する。別の実施形態では、剤形は４０ｃｍ2未満の表面積を有する。
本発明の剤形は、代表的には、保存用にホイールで裏打ちされたポーチに個別に包装される。あるいは、本発明の剤形は、調剤装置の使用に適切な形態で巻かれ、積み重ねられる。
（活性物質）
任意の酒類の活性物質が、本発明の剤形において使用され得る。有益な活性物質の例として、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝血剤、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗癲癇薬、抗真菌薬、抗痛風薬、血圧降下薬、抗マラリア性、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗新生物薬、勃起性不全改善薬、免疫抑制薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗不安剤薬、鎮静剤、催眠薬、神経弛緩遮断薬、β遮断薬、心臓イオノトロピック薬、副腎皮質ホルモン、利尿剤、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解薬、脂質調整薬、抗アンギナ薬、コックス−２−抑制剤、ロイコトリエン抑制剤、マクロライド剤、筋肉弛緩剤、栄養薬、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、興奮剤、筋弛緩剤、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認識促進剤、抗尿失禁薬、栄養油、抗良性前立腺肥大症薬、必須脂肪酸、および非必須脂肪酸を含むが、これらに限定されない。剤形は１つ以上の活性物質を含むことができる。
活性物質のより特定の実施形態では、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、メチルフェニデートやアンフェタミン、ドロナビノール、グルテチミド、メチルフェニデート、ナビロン、アナボリックステロイド、メチルプリロン、エスクロルビノール、エチナメート、フェンフルラミン、メプロバメート、ペモリン、レボメタジル、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンテルミン、メブタメート、クロルテミン、フェニラセトンン、ドロナビノール、ナビロン、ベンフェタミン、抱水クロラール、エチクロビノール、パラアルデヒド、ミダゾラム、デトロプロポキシフェンのような刺激剤を含むが制限されない。
特定の実施形態では、活性物質は、オピオイド作動薬（または「オピオイド」）である。有益なオピオイド作動薬には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファアプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブタルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキアフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモフヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルヒン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルパノール、レボフェンアシ ルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、ならびにこれらの薬剤的に許容し得る酸、およびその混合物が含まれるが制限されない。
特定の実施形態では、オピオイド作動薬は、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシドコン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニルおよびその誘導体、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、およびこれらの混合物から成る群から選ばれる。一実施形態では、オピオイド作動薬はオキシコドン、ヒドロモルフォンまたはヒドロコドンである。
特定の実施形態では、経皮剤形は望ましい生物学的作用または薬理的作用を誘導し得る薬理学的活性物質を含むことができ、それらは、以下のものを含み得るがこれらに限定されない：（１）生体プロセスに影響を及ぼすこと、（２）動物に予防効果を有し、感染の予防など、望ましくない効果を回避すること、（３）例えば、疼痛または炎症のような疾患によって引き起こされる状態または疾患の兆候の緩和、および／または（４）動物の疾病、状態、または兆候を緩和、削減、除去すること。活性物質の効果は、麻酔効果の提供のような局所的、または全身的またはこれらの組み合わせであり得る。活性物質の通常の分類には、一実施形態では、ＡＣＥ阻害剤、脳下垂体ホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成の抑制剤、アルファアドレナリン作動薬類、アルファアドレナリン作動薬、選択的２アルファアドレナリン作動薬類、アンドロゲン、抗中毒薬、抗アンドロゲン、抗生物質、殺菌薬、抗ウイルス剤のような抗感染症、鎮痛剤、鎮痛剤の組み合わせ、食欲減退薬、抗駆虫薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗うつ剤、抗糖尿病薬、止痢薬、制吐薬および運動促進薬、抗癲癇薬、抗エストロゲン剤、抗真菌薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、抗偏頭痛処方物、抗ムスカリン性受容体拮抗薬、制嘔吐剤、抗腫瘍薬、駆虫剤、抗パーキンソン薬、抗血小板薬、抗黄体ホルモン、抗掻痒薬、抗精神病薬、解熱剤、鎮痙薬、抗コリン作動薬、抗甲状腺薬、鎮咳薬、アザスピロデカネジオン（ａｚａｓｐｉｒｏｄｅｃａｎｅｄｉｏｎｅｓ）、交感神経興奮薬、キサンチン誘導体、カリウムとカルシウムチャネルブロッカー、アルファブロッカー、ベータブロッカー、および抗不整脈薬を含む心血管用薬、高血圧治療薬、利尿薬および抗利尿薬、一般冠動脈、抹消血管、および脳血管を含む血管拡張剤、中枢神経系興奮剤、血管収縮剤、鬱血除去薬を含む咳風邪薬、エストラジオール、およびコルチコステロイドを含む他のステロイドのようなホルモン、睡眠薬、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神経遮断薬、覚醒薬；鎮静剤；精神安定剤；ニコチンおよびその酸付加塩、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ベンゾサイアジアザイド、ベータアドレナリン作動薬、ベータアドレナリン拮抗薬、選択ベータ１アドレナリン拮抗薬、選択ベータ２アドレナリン拮抗薬、胆汁酸塩、体液量と組成に影響する薬剤、ブチロフェノン、石灰化に影響する薬剤、カテコールアミン、コリン作動薬、コリンエステラーゼ再活性剤、皮膚用製剤、ジフェニルブチルピペリジン、麦角アルカロイド、神経節遮断薬、ヒダントイン；胃酸制御薬と十二指腸潰瘍治療薬、血液製剤、ヒスタミン、５−ヒドロキシトリプタミン拮抗薬、高脂質血症治療薬、下剤、メチルキサンチン、モンカアミン酸化酵素抑制剤、神経筋遮断薬、有機硝酸塩、膵臓酵素、フェノチアジン、プロスタグランジン、レチノイド、痙縮および急性筋肉痙攣のための薬剤、スクシニミド、チオキサンテン、血栓溶解剤、甲状腺薬、有機化合物の管状輸送抑制剤、子宮運動に影響する製剤、ビタミンなどまたはこれらの組み合わせが含まれるが、これらに制限されない。
酢酸フルロゲストン、ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、デソゲストレル、３ケトデソゲストレル、ゲスタデン、レボノルゲストレル、エストラジオール、安息香酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールデカノアート、エストラジオールアセテート、エチニルエストラジオール、エストリオール、エストロン、メストラノール、ベタメタソン、ベタメタソンアセテート、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コルチコステロン、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、アルドステロン、アンドロステロン、テストテスロン、メチルテストテスロン、またはこれらの組み合わせが含まれるが、これらに制限されない。
経皮剤形には、ａ）副腎皮質ホルモン、例：コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンプロピオン酸、デキサメサゾン、ベータメタゾン、フルメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセテート、プロピオン酸クロベタゾールなど、またはこれらの組み合わせ、ｂ）鎮痛剤抗炎症薬、例：アセトアミノフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、アルクロフェナック、イブフェナック、オキシフェブタゾン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、サリチル酸、メチルサリチル酸、アセチルサリチル酸、１メンソール、樟脳、スリンダック、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、フェンブフェンなど、またはこれらの組み合わせ、ｃ）催眠鎮静剤、例：フェノバルビタール、アモバルビタール、シクロバルビタール、ロラゼパム、ハロペリドールなど、またはこれらの組み合わせ、ｄ）精神安定剤、例：フルフェナジン、チオリダジン、ジアゼパム、フルラゼパム、クロルプロマジンなど、またはこれらの組み合わせ、ｅ）降圧剤、例：クロニジン、塩酸クロニジン、ボピニドール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロール、ブプラノロール、インデノロール、ブクモロール、ニフェジピン、ブニトロールなど、またはこれらの組み合わせ、ｆ）低血圧利尿剤、例：ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、メチルクロルチアジド、トリクロルチアジド、シクロペンチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニドなど、またはこれらの組み合わせ、ｇ）抗生物質、例：ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタシクリン、ドキシサイクリン、ミノシクリン、フラジオマイシン硫酸塩、エリスロマイシン、クロラムフェニコールなど、またはこれらの組み合わせ、ｈ）麻酔薬、例：リドカイン、ベンゾカイン、エチルアミノベゾアートなど、またはこれらの組み合わせ、ｉ）別の鎮痛剤、例：アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチラート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフジナル、ナプロキセンなど、ｊ）止痒薬、例：ビサボロール、カミツレ油、カマズレン、アラントイン、Ｄ−パンテノール酸、グリシチレン酸、副腎皮質ホルモン、抗ヒスタミン剤、など、ｋ）抗菌薬、例：メチルヒドロキシベンゾアート、プロピルヒドロキシベンゾアート、クロロクレソル、塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾン、ニスタチン、スルファセタミド、クロトリアマゾールなど、またはこれらの組み合わせ、ｌ）抗真菌薬、例：ペンタミジン、アンホテリシンＢ、ピロールニトリン、クロトリマゾールなど、またはこれらの組み合わせ、ｍ）ビタミン、例：ビタミンＡ、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、オクトトリアミン、リボフラビンブチリック酸性エステルなど、またはこれらの組み合わせ、ｎ）抗癲癇薬、例：ニトラゼパム、メプロバメート、クロナゼパムなどまたはこれらの組み合わせ、ｏ）抗ヒスタミン剤、例：塩酸ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジフェニリミダゾールなど、またはこれらの組み合わせ、ｐ）鎮咳薬、例：デキストロメトルファン、テルブタリン、エフェドリン、エフェドリン塩酸塩、など、またはこれらの組み合わせ、ｑ）性ホルモン、例：プロゲステロン、エストラジオール、エストリオール、エストロンなど、またはこれらの組み合わせ、ｒ）抗うつ剤、例：ドクサピン、ｓ）血管拡張、例：ニトログリセリン、イソソルビド硝酸塩、ニトログリコール、ペンタエリスリトールテトラニトラート、ジピリダモールなど、またはこれらの組み合わせ、ｔ）別の製剤、例：５フルオロウラシル、ジヒドロエルゴタミン、デスモプレシン、ジゴキシン、メソクロプラミド、ドムペリドン、スコポラミン、スコポラミン塩酸塩など、またはこれらの組み合わせが含まれるが、これらに制限されない。
「ベンゾジアゼピン」とは、ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピンの誘導体であり、中枢神経系を抑制させることができる活性物質のことをいう。ベンゾジアゼピンにはアルプラゾラム、ブロマゼパン、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデート、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに制限されない。
バルビツール酸塩とは、バルビツール酸（２，４，６，−トリオキソヘキサヒドロピリミジン）から得られた鎮静催眠活性物質のことである。バルビツール酸塩にはアモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メフォバルビタール、メタビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびその混合物が含まれるが、これらに制限されない。
興奮剤は中枢神経系を刺激する活性物質を意味する。興奮剤にはアンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合物、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデート、３，４−メチレンジオキシメタアンフェタミン（ＭＤＭＡ）のようなメトリキシ置換アンフェタミン、それらの混合物などの中枢神経興奮剤が含まれるが、これらに限定されない。
活性物質は、結腸へ送達することを意図される製剤であって、過敏性腸症候群のような結腸疾病、過敏性腸症候群、クローン病、便秘、術後無緊張症、胃腸感染症、抗原物質をリンパ系組織に送る治療薬を治療する結腸領域に局所的に作用する薬剤が含まれるが制限されない。結腸疾病治療のための活性物質には、５−ＡＳＡ、ヒドロコルチゾンやブデソニドのようなステロイド、下剤、便柔軟剤、オクトレオチド、シサプライド、抗コリン作動薬、オピオイド、カルシウムチャネルブロッカー、結腸細胞へ送達するためのＤＮＡ、グルコサミン、リドグレルのようなトロンボキサンＡ２合成酵素抑制剤、オンダンセトロンのような５ＨＴ３−拮抗薬、クロストリジウムディフィシレのような感染バクテリアに対する抗体、例えばＨＩＶ予防のための抗ウイルス薬が含まれるが、これらに限定されない。
活性物質はまた、全身的に活性で、吸収が結腸領域で改善される製剤であり得る。そのような活性物質には、へパリン、インシュリン、カルシトニン、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、インターフェロン、オクテオチドやバプレオチドなどのソマトスタチンおよびアナログ、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とそのアナログ、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）、ヴァソプレッシン、デスモプレシン、カルシトニン遺伝子関連ぺブチド（ＣＧＲＰ）および鎮痛剤のような極性化合物が含まれる。
（副作用物質）
副作用物質は、剤形に存在する少なくとも１つの活性物質の少なくとも１つの生物学的作用を少なくとも部分的に低減またはブロックするか、または動物または患者の血流に十分な量で吸収された場合、不快な効果を生じる任意の薬学的に活性な物質であり得る。活性物質の例には、治療的に活性な作動薬の拮抗薬が含まれるが制限されない。拮抗薬は、活性物質の薬学的な効果を、阻止、減少、遅延させ得る。さらに、拮抗薬は、苦味のある物質、嘔吐薬、および／または吐き気を有する薬剤であり得る。オピオイド作動薬が本発明の剤形における活性物質として使用される場合、オピオイド拮抗薬は、副作用物質として使用され得る。同様に、ベンゾジアゼピンが本発明の剤形に活性物質として使用される場合、ベンゾジアゼピン拮抗薬は副作用物質として使用することができる。バルビツール酸塩が本発明の剤形に活性物質として使用される場合、バルビツール酸塩の拮抗薬は副作用物質として使用することができる。アンフェタミンが本発明の剤形に活性物質として使用される場合、アンフェタミンの拮抗薬は副作用物質として使用することができる。活性物質が通常の治療範囲を超えて投与される場合は有毒である場合、すなわち過量摂取の有意な可能性があれば、毒物活性物質の解毒剤は副作用物質として使用され得る。
一実施形態では、副作用物質はオピオイド拮抗薬である。本発明で有益なオピオイド拮抗薬には、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、シクラゾシン、レバロルファン、その薬学的に許容し得る塩、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、オピオイド拮抗薬はナルメフェン、ナルキソン、ナルトレキソン、または薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、オピオイド拮抗薬は、ナルトレキソン塩酸塩のようなナルトレキソン塩である。
有用なオピオイド拮抗薬の塩は、オピオイド拮抗薬の酸および塩基性窒素基から形成される塩を含む。オピオイド拮抗薬塩の例には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼネスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち１，１’メチレン−ビス−（２−ヒドロオキシ−３−ナフトエート）塩が含まれるが、
これらに限定されない。
他のオピオイド拮抗薬塩には、カルボン酸またはスルホン酸官能基などの酸性の官能基、および薬学的に許容し得る無機塩基または有機塩基を有する拮抗薬から調製される塩を含まれる。適切な塩基には、用語「薬学的に許容し得る塩」を参照するパラグラフ中の上記５．１のセクションにおいて同定されたものを含むが、それらに限定されない。
本発明の副作用物質として使用し得るベンゾジアゼピン拮抗薬には、フルマゼニルが含まれるが、これに限定されない。
本発明の副作用物質として使用し得るバルビツール酸塩拮抗薬には、本明細書中に記載されているようにアンフェタミンが含まれるが、これに限定されない。
本発明の副作用物質として使用し得る刺激拮抗薬には、本明細書中に記載されているようにベンゾジアゼピンが含まれるが、これに限定されない。
本発明の別の実施形態では、副作用物質は、嘔吐のような望ましくない生理的反応を引き起こす薬剤である。この種の副作用物質は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、または興奮剤を含むあらゆる種類の治療薬とともに使用することができる。本発明の副作用物質として使用される適切な催吐剤の例には、トコンおよびアポモルヒネを含むが制限されない投与後に嘔吐を安全で効果的に誘発するあらゆる製剤が含まれる。
本発明の一実施形態では、血流に放出または吸収される副作用物質対活性物質の比は、約１：１０から約１０：１の割合になるように剤形が提供される。別の実施形態では、副作用物質対活性物質の比は、約１：５、１：４、１：３、１：２、または１：１である。別の実施形態では、剤形中の副作用物質対活性物質の比が約１：１０から約１０：１の割合になるように剤形が提供される。別の実施形態では、副作用物質対活性物質の比は、約１：５、１：４、１：３、１：２、または１：１である。別の実施形態では、剤形から放出される副作用物質対活性物質の比は、剤形が、例えば、噛む、抽出、機械的な破壊などで開封が行われた（ｔａｍｐｅｒｅｄ）場合に、１：５、１：４、１：３、１：２、または１：１である。
（痛みの治療法または予防法）
本発明に従って、本発明の経皮剤形は、痛みの治療または予防のためにオピオイドの鎮痛剤として効果的な量を患者（例えばヒト）に投与するために使用することができる。経皮剤形は、急性または慢性の痛みを治療または予防するのに使用し得る。例えば、経皮剤形は、癌の痛み、中心性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵臓痛、疝痛痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、骨痛、集中治療に関連する痛みを治療または予防するために使用され得るが、これらに制限されない。
本発明の方法に従って、一実施形態では、経皮剤形は、患者の皮膚に接触し、オピオイドは経皮剤形によって放出され、皮膚から吸収される。一旦患者に吸収されると、オピオイドは鎮痛に効果的な量で提供される。経皮剤形は、沈痛に効果的なオピオイドの量を持続して継続的に送ることができる。別の実施例において、皮膚を介する投与において、経皮剤形は、米国特許出願公開第２００３／００２６８２９ Ａｌ（ベンカトラマン等）（その開示は本明細書中で参考として援用される）に開示されるように、一時間あたり約１〜約１０μｇ／ｃｍ2の定常状態の薬物の流れを示す。
本発明の一実施形態では、本明細書中に記載されている剤形の任意の一つで痛みを治療する方法では、上記の剤形は、剤形が適切に使用される場合、血流に放出または吸収される副作用物質対活性物質の比は、約１：１０から約１０：１である。例えば、液体または気体のような溶媒を用いて剤形から活性物質を抽出することを試みてもよい。特定の実施形態では、剤形は、そのような様式で開封された（ｔａｍｐｅｒｅｄ）場合、副作用物質および活性物質の両方を放出する。他の実施形態では、副作用物質対活性物質の比は、１：５、１：４、１：３、１：２、または１：１である。別の実施形態では、痛みを治療する方法は、本明細書中に記載されるような剤形を適用することを含み、この剤形は、約１：１０〜約１０：１の副作用物質対活性物質の比を含む。別の実施形態では、副作用物質対活性物質の比は、約１：５、１：４、１：３、１：２、または１：１である。
（キット）
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの剤形を含むキットに関する。一実施形態では、剤形はコンテナ、例えば、ボトルまたは箱に存在する。別の実施形態では、キットはさらに、例えば痛みを治療するために患者を処置するための剤形の使用を指示する説明書のセットを含む。一実施形態では、説明書は、容器に貼り付けられたか、または印刷されている印刷ラベルかであり得る。別の実施形態では、説明書は、容器に挿入されたか、または容器を含有するパッケージに挿入された印刷されたシートを含み得る。説明書はまた、剤形および／またはその使用は、剤形の乱用、誤用、または転用を低減するように設計されていることを記載していても良い。
以下の実施形態では、本発明を理解するために、本発明で特に明確に説明されて主張されている。既知または開発中の同等物の代替を含む変化が技術分野で説明され、実験方法において形成または微小の変化を出し、ここに説明されている本発明の範囲で考慮されるものとする。
試験方法と剤形要素
インビトロ皮膚透過試験方法
以下の実施例にある皮膚透過データは、以下の実験方法を使用して得た。５．０ｃｍ2の経皮パッチを、試験サンプルとして使用するために、オーバーレイパッチ（５．０ｃｍ2の活性領域）の中央１０．０ｃｍ2からダイカットした。放出ライナーを除去し、パッチをヒトの死体の皮膚に適用し、皮膚に均一に接触させるために圧迫した。得られたパッチ／皮膚ラミネートを、パッチ側を上にして、垂直拡散セルの下部のオリフィスを横切って配置した。拡散セルを組み立て、下部を２５ｍＬの温かい（３２℃）レセプター流体（０．１Ｍ リン酸緩衝液、ｐＨ６．８）で満たし、レセプター流体が皮膚に接触するようにした。サンプルポートは、使用中以外は覆われていた。
セルは、実験の全経過にわたって３２±２℃で維持された。レセプター流体は、実験の全体にわたって磁気スターラーで攪拌し、サンプルを均一にし、皮膚の真皮側上での拡散バリアを低減した。レセプター流体の総容量は、特定の間隔で取り出され、すぐにきれいな流体で取り替えた。取り出した流体は、０．４５μｍフィルターにかけた。次いで、残りの１〜２ｍＬを活性物質（例えば、フェンタニル）について、従来の高性能液体クロマトグラフィー法（カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ ＡＱ、５０×４．６ｍｍ、５μｍ 粒子径、移動相：２２ｍＭ リン酸緩衝液中のイソプロパノール３〜２０％、流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２３０ｎｍ、注入容量：１０μＬ、実行時間：６分）を使用して分析した。皮膚を貫通するフェンタノルの累計量を算出し、μｇ／ｃｍ2単位で報告した。明記されていない場合は、８個のレプリカの平均値として報告する。
（溶媒抽出方法）
テストサンプルは、３．５ｃｍ2の経皮パッチであった。抽出溶媒は、以下の溶液の１つから選択された：緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ、０．１Ｍ リン酸塩緩衝液、ｐＨ６．５、０．５Ｍ 塩化ナトリウム）、ジエチルエーテル（ＢＨＴ保存剤を添加した試薬グレード）、脱イオン（ＤＩ）水、エタノール（ＵＳＰ、無水）、エチルアセテート（ＨＰＬＣグレード）。
１５ｍＬの抽出溶媒は、４０ｍＬのバイアルに加えられる。パッチがバイアルの開口部を完全に覆うように、パッチの皮膚接着性の側面はバイアルの縁に適用される。ネジで取り付けたテフロン（登録商標）中隔キャップは、バイアルを密封するためにパッチの上に配置された。密封したバイアルを、振盪させる前に、せいぜい１時間まっすぐに立てておきながら保存した。
２５０ｒｐｍに設定したシェーカーテーブル（ＩＫＡ ラボルテクニック５０１デジタルシェーカー）上でバイアルを振盪させた。０．５ｍＬのアリコートを５分、１５分、３０分の固定時間間隔で、シリンジを使用して隔壁から取り出した。各アリコートを、１ｍＬのバイアルに入れた。抽出溶媒が酢酸エチルまたはエーテルの場合、乾燥するまで蒸発させた。メタノール（０．５ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）を、サンプルに添加し、混合し、逆相ＨＰＬＣで活性物質および副作用物質を測定した。抽出溶媒が水またはエタノールの場合、サンプルの活性物質および副作用物質は逆相ＨＰＬＣで直接測定された。
（機械的分離法）
試験サンプルは、１０．０ｃｍ2のオーバーレイ経皮パッチ（活性領域５．０ｃｍ2）であった。１０人の個体がそれぞれのタイプの単一パッチを試験した。試験者はパッチの個々の要素を示すダイヤグラムを与えられた。試験者はまた、道具として使用するために、外科用メス、ピンセット、接着テープを提供された。各試験者には、一時間が与えられ、例えばナルトレキソンのような副作用物質から例えばフェンタニルのような活性物質を分離することを試みるために、パッチを機械的に分離するように指示された。フェンタニルを含み、ナルトレキソンを含まないと考えられる分離された材料を、４０ｍＬバイアルの中に配置し、約５ｍＬのメタノールで抽出し、そしてフェンタニルとナルトレキソン両方の含有量をＨＰＬＣによって測定した。各パッチから回収されたフェンタニルの平均量として、および回収されたフェンタニル対ナルトレキソンの比として、結果を報告した。
（コポリマーＡ． イソオクチルアクリレート／２−ヒドロシキエチルアクリレート／Ｅｌｖａｓｉｔｅ（登録商標）１０１０コポリマー溶解の調製）
マスターバッチを、イソオクチルアクリル酸（７１４．００ｇ）、２−ヒドロキシエチルアクリル酸（５２３．００ｇ）、ＩＣＩ Ａｃｒｙｌｉｃｓから入手可能なＥＬＶＡＣＩＴＥ（登録商標）１０１０のポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５２．００ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（２．６０ｇ）
、酢酸エチル（１２４５．５０ｇ）、およびイソプロパノール（４５．５０ｇ）を混合することによって、調製した。得られた溶液を、同分量で分割し、６個の１クオート（０．９５Ｌ）のこはく色のガラスビンに入れた。ビンを、１Ｌ／分の流速で２分間窒素でパージした。ボトルを密封し、５７℃で２４時間回転水槽においた。２４時間後、ボトルを回転水槽から取り除き、封を取り、１ボトルあたり７６ｇのメタノールで薄め、均一になるまで混合し、１ガロン（３．８Ｌ）のガラスジャーにおいて再び合わせた。生成されたコポリマーの固体率は４０．５％であった。固有の粘度（２７℃で測定された酢酸エチルにおけるポリマーの０．１５ｇ／ｄＬ溶液）は０．７７ｄＬ／ｇであった。
（コポリマーＢ．２−エチルヘキシルアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリレートメチルクロライド第４／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレートコポリマー溶液）
マスターバッチは、２−エチルヘキシルアクリル酸（２３４ｇ）、ジメチルアミノエチルアクリル酸塩化メチル第４（９０ｇ）、メトキシポリエチレングリコール４００アクリル酸塩（５４ｇ）、メタノール（２００．８４ｇ）、およびアセトン（２２１．１４ｇ）を混合することによって調製した。得られる溶液を、同じ分量で分割し、２本の１クオート（０．９５Ｌ）のこはく色のガラスボトルに配置した。ボトルを窒素で１Ｌ／分の流速で２分間パージした。ボトルを密封し、２４時間５７℃で回転温浴中に配置した。２４時間後、ボトルを回転水浴から取り出し、冷却した。メタノール（５０ｇ）とアセトン（５０ｇ）を、それぞれのボトルに加え、均質になるまで混合した。次いで、得られた溶液を、ラジカル・イニシエータでさらに６時間５７℃で処理し、残留モノマーの量を減少させた。２ボトルで生成されたコポリマー溶液を、１ガロン（３．８Ｌ）のガラスボトル中において再び合わせた。生成されたコポリマーの固体の割合は、３６．３％であった。ブルックフィールドの粘性は８３５センチポアズであった。
（コポリマーＣ． ポリウレアコポリマー溶解の調製）
ポリオキシプロピレンジアミン（１９８．７５ｇ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）Ｄ２０００、ハンツマン社、ヒューストン、テキサス）、ポリオキシアルキレンアミン（６６．２５ｇ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）ＸＴＪ５０２、ハンツマン社、ヒューストン、テキサス）、２−メチル−１，５−ペンタンジアミン（０．４４ｇ）、２−プロパノール（３０１．１４ｇ）を、１クオート（０．９５ Ｌ）のボトルに加え、均質になるまで混合した。ジシクロヘキシルメタン−４，４’−ジイソシナート（３５．７０ｇ）をその後２プロパノール洗浄でボトルに加え、１６時間混合し、ポリマー溶液を調製した。
生成された溶液を、中間工程シリコーン放出ライナー上に２２ミル（５５９μｍ）の湿潤厚でナイフコーティングし、１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間乾燥させた。その後、乾燥したコポリマー（１６１．８ｇ）をアセトン（２４２．７ｇ）に加えて、４０．１％の固体溶媒を調製した。
（多孔ポリエチレンフィルムの調製）
多孔ポリエチレンフィルムを、米国特許第４，５３９、２５６号（シップマン）（その開示が全ての目的でその全体が本明細書中で参考として援用される）に記載される方法に従って作製した。簡単には、溶融状態の高密度ポリエチレン（Ｆｉｎａｔｈｅｎｅ（登録商標）７２０８、アトフィナ・ペトロケミカル、ヒューストンテキサス）をＵＳＰ−グレード鉱油（Ｃｈｅｖｒｏｎ Ｓｕｐｅｒｌａ（登録商標）（白油３１、シェブロンプロダクト社、サンラモン、カリフォルニア）と混ぜ、水冷式ホイールに押出し、そこで油で充満した膜を形成した。油はその後溶媒で洗浄して取り出され、続いて二軸のストレッチングにより、５ミル（１２７μｍ）厚の多孔性のフィルムを形成した。多孔性フィルムは、７４％多孔性であり、２５０ｎｍの気泡点孔径を有していた。水冷式ホイールに接触するフィルムの表面は、「ホイール」面と呼ばれる。多孔性フィルムを、シランおよび酸素プラズマにおける３回の連続したプラズマエッチング処理によって親水性にした。
（実施例１）
以下のように、図７ａ、ｂに従って経皮剤形を調製した。
フェンタニル（１９．５ｇ）をメタノール（２３．５ｇ）に加え、フェンタニルがすべて溶解するまで混合した。この溶液に、コポリマー（上記コポリマーＡからの２５１．６ｇのイソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／Ｅｌｖａｃｉｔｅ（登録商標）１０１０溶液）を添加し、均一なコーティング処方物が得られるまで混合した。コーティング処方物を、シリコーン放出ライナーにナイフコーティングした。コーティングされたライナーを、１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、および２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間オーブン乾燥させた。得られた乾燥したコーティングの重量は、１２．６ｍｇ／ｃｍ2（単位ｍｇ／ｃｍ2は、厚み４ｍｍ未満であり得る要素およびコーティングを取り扱う場合、当該技術分野でよく使用される）であった。生成されたコーティングには、１６．０パーセントのフェンタニルが含まれていた。コーティングされたライナーは、乾燥したフェンタニルコポリマーコーティングの一時的保管のための中間工程シリコーン放出ライナーにラミネートされた。
０．２６５８ｇ／ｍＬの濃度のナルトレキソン溶液を、テトラヒドロフラン溶液中で調製した。ナルトレキソン溶液は、上記の多孔性ポリエチレンフィルムのホイール面にコーティングされ、１２５°Ｆ（５１．７℃）で２０分間乾かされた。生成されたフィルムは、３．１１ｍｇ／ｃｍ2のナルトレキソン濃度を有していた。
アセトン中の３０％（ｗ／ｗ）テトラフルオロエチレンヘキサフルオロプロピレンフッ化ビニリデンターポリマー（ＴＨＶ２２０、ダイネオン、オークデール、ミネソタ）のフルオロポリマーのコーティングを、＃５のメイヤーロッドを使用してナルトレキソンが染み込んだフィルムのホイール面に適用した。生成されたフィルムは、約０．１５ミル（４μｍ）の名目上の乾燥厚を有していた。
フェンタニルコーティングの中間工程シリコーン放出ライナーを取りのぞき、乾燥コーティングを、多孔性ポリエチレンフィルム上のフルオロポリマーコーティングにラミネートし、多層ラミネート構築物を形成した。
得られた多層ラミネート構築物を、３．５ｃｍ2〜５．０ｃｍ2のパッチに変換した。９個のほぼ均等に間隔をあけた、各々０．０１３ｃｍ2の面積を有する穴を、各々３．５ｃｍ2のパッチの全厚にわたってパンチングした。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）の包帯を、各々３．５ｃｍ2のパッチのフルオロポリマーコーティングの反対に位置する多孔性ポリエチレンフィルム面に付着し、３．５ｃｍ2の面積に整えた。各々０．０１３ｃｍ2の面積のほぼ均等間隔で配置された１５個の穴を、５．０ｃｍ2の各パッチの全厚を貫通してパンチングした。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）の包帯を、図１４に示すように、オーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、各々５．０ｃｍ2のパッチのフルオロポリマーコーティングとは反対側の多孔性ポリエチレンフィルムの我がに接着した。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）の包帯を、５．０ｃｍ2パッチの端の周りに５ｍｍ延びるように整えた。
ヒト死体皮膚を通してのフェンタニルおよびナルトレキソンの透過を、上記のインビトロ皮膚透過試験方法を使用して決定した。結果を、表１および２に示す。溶媒抽出を、上記の試験方法を使用して決定した。結果を、表３に示す。機械的な分離試験お、上記の試験方法を使用して実施した。結果を表４に示す。
（実施例２）
図６ａ、ｂに示される経皮剤形を、以下のように調製した。
拮抗薬リザーバー要素は以下のように調製された。ナルトレキソン（１３．５５ｇ）を、コポリマー（上記コポリマーＢからの２−エチルヘキシルアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリル酸メチルクロライド第４／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレートの溶液１４９．４ｇ）に加え、均質になるまで混合した。コーティング処方物を、シリコーン放出ライナーにナイフコーティングした。コーティングされたライナーを、１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５°Ｃ）で４分間、２００°Ｆ（９３．３°Ｃ）で４分間オーブン乾燥した。生成された乾燥コーティングの重量は１４．２ｍｇ／ｃｍ2であった。
乾燥したフェンタニル−コポリマーコーティングを、実施例１に記載のように調製した。中間加工シリコーン放出ライナーを、乾燥したフェンタニルコポリマーコーティングから取り除き、乾燥したフェンタニルコポリマーコーティングを、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）とエチレン酢酸ビニル（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７３２、３Ｍ、セントポール、ミネソタ）の厚み２．０ミル（５１μｍ）のラミネートフィルムのエチレン酢酸ビニル面にラミネートした。
生成された多層構築物を、３．５ｃｍ2と５．０ｃｍ2の部分に変換した。各々０．０１３ｃｍ2の面積を有する９個のほぼ均等間隔に配置した穴を、各３．５ｃｍ2部分の全厚を貫通してパンチングした。各々０．０１３ｃｍ2の面積を有する１５個のほぼ均等間隔で配置した穴を、各々５．０ｃｍ2部分の全厚を貫通してパンチングした。
各多層３．５ｃｍ2または５．０ｃｍ2部分のＰＥＴ面を、乾燥したナルトレキソンコーティングの露出した表面にラミネートし、多層構築物を形成した。得られた多層構築物を、３．５または５ｃｍ2のパッチへと、それぞれ、変換した。
中間加工シリコーン放出ライナーを、乾燥したナルトレキソンコーティングから取り除き、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯を、それぞれ３．５ｃｍ2のパッチの乾燥したナルトレキソンコーティングに接着し、３．５ｃｍ2の面積へと整えた。中間加工シリコーン放出ライナーを乾燥したナルトレキソンコーティングから除去し、図１４に示されるようにオーバーレイバッキングとオーバーレイＰＳＡのようにそれぞれ５ｃｍ2のパッチの乾燥したナルトレキソンコーティングに接着した。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯を、５．０ｃｍ2のパッチの端の辺りに５ｍｍ延びるように整えた。
ヒト死体皮膚を通してのフェンタニルとナルトレキソンの浸透は、上記のインビトロ皮膚透過試験方法を使用して決定した。結果を表１および２に示す。溶媒抽出は、上記の試験方法を使用して決定した。結果は表３に示す。機械的な分離試験を、上記の試験方法を使用して行った。結果は表４に示されている。
（実施例３）
図６ａ、ｂに示す経皮剤形を、以下のように調製した。
乾燥したナルトレキソンコーティングを、以下のように調製した。ナルトレキソン（１４．００ｇ）、アセトン（３５．１ｇ）、テトラヒドロフラン（１３．１ｇ）、およびコポリマー（上記のポリ尿素コポリマーＣのアセトン中の４０．１％の固体溶液の１４０ｇ）を一緒に加えて、均質になるまで混合した。生成された組成物は、中間加工シリコーンコーティングされた放出ライナーにコーティングし、１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間乾燥させた。生成された乾燥したナルトレキソンコーティングは２０．０％のナルトレキソンを含んだ。生成された乾燥したナルトレキソンコーティングの重量は約１５．７ｍｇ／ｃｍ2であった。
乾燥したフェンタニルコポリマーを実施例１に記載のように調製した。乾燥したフェンタニルコポリマーを、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）とエチレン酢酸ビニル（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７３２、３Ｍ、セントポール、ミネソタ）の厚み２．０ミル（５１μｍ）のラミネートフィルムのポリエチレンテレフタレート面にラミネートした。
生成された多層構築物を、３．５ｃｍ2または５．０ｃｍ2の部分に変換した。各々０．０１３ｃｍ2の面積を有するほぼ均等間隔で配置された９個の穴を、それぞれ３．５ｃｍ2部分の全厚を貫通させてパンチングした。各々０．０１３ｃｍ2の面積を有するほぼ均等間隔で配置された１５個の穴を、それぞれ５．０ｃｍ2の部分の全厚を貫通させてパンチングした。
各多層構築物の３．５または５．０ｃｍ2部分のエチレン酢酸ビニル面を、乾燥させたナルトレキソンコーティングの露出した表面にラミネートし、多層構築物を形成した。得られた多層構築物を、それぞれ３．５または５ｃｍ2パッチへと変換した。
中間加工シリコーン放出ライナーを乾燥したナルトレキソンコーティングから除去し、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯を、それぞれ３．５ｃｍ2のパッチの乾燥したナルトレキソンコーティングに接着し、３．５ｃｍ2の面積に整えた。中間加工シリコーン放出ライナーを乾燥したナルトレキソンコーティングから除去し、図１４に示されるオーバーレイバッキングとオーバーレイＰＳＡのようにそれぞれ５．０ｃｍ2のパッチの乾燥したナルトレキソンコーティングに接着した。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯を、５．０ｃｍ2のパッチの端部の周囲に５ｍｍ延びるように整えた。
ヒト死体皮膚を通してのフェンタニルとナルトレキソンの浸透は、上記のインビトロ皮膚透過試験方法を使用して決定した。結果は表１と２に示す。溶媒抽出は、上記の試験方法を使用して決定した。結果は表３に示す。機械的な分離実験は、上記の試験方法を使用して行った。結果は表４に示されている。
（実施例４）
図１ａ、ｂに従う経皮剤形を、以下のように調製した。
フェンタニル（１０．３ｇ）をメタノール（１２．４ｇ）に加え、フェンタニルの全てが溶解するまで混合した。この溶液へ、コポリマー（上記のコポリマーＡからの８６．１ｇのイソオクチルアクリル酸／２−ヒドロキシエチルアクリル酸／Ｅｌｖａｃｉｔｅ（登録商標）１０１０（５７／３９／４））を加え、均質のコーティングが得られるまで混合した。コーティング処方物を、スロット付のナイフを使用して、接着剤のストライプを作製するためにコーティングダムを使用して、シリコーン放出ライナーにナイフコーティングされた。コーティングされたストライプは、幅約５ｍｍであり、幅約１．５ｍｍのコーティングの施していない領域で分離した。コーティングされたライナーは１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間オーブン乾燥させた。生成した乾燥したコーティング重量はコーティング領域で約１０．５ｍｇ／ｃｍ2であった。生成されたコーティングには１７．１パーセントのフェンタニルが含まれていた。コーティングされたライナーは乾燥したフェンタニルコポリマーコーティングの一時的保管のための中間加工シリコーン放出ライナーにラミネートされた。
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）フィルムは以下の原液から調製された。原液Ａは５０．０ｇのポリビニルアルコール（８７−８９％加水分解、１２４，０００−１８６，０００の分子量）を、４５０．０ｇの脱イオン水を含むビーカーに加えて調製した。混合物は、ホットプレートの上で温め、溶液が均質になるまで（約３０分間）絶えず攪拌した。原液Ｂは、１９６．３ｇの脱イオン水に４．０ｇのポリアクリル酸（分子量１，２５０，０００）を加えて、均質になるまでかき混ぜて、調製した。原液Ｃは、３７．７ｇのイソプロピルアルコールと１６．０ｇの脱イオン水に２２．９ｇのグリセリルモノラウレートを加えて、調製した。この混合物を、グリセリルモノラウレートを溶かすために３０分間１４０°Ｆ（６０℃）でオーブン加熱した。原液Ａ（３０５．０ｇ）は均質になるまで原液Ｂ（９９．８ｇ）に混合した。この溶液に、原液Ｃ（５８．３ｇ）を、均質になるまで加えて、混合した。この溶液は、１１％のパーセント固体および６１：４：３５のポリビニルアルコール：ポリアクリル酸：グリセリルモノラウレートの組成を有していた。
この溶液は、１０ミル（２５４μｍ）の湿潤厚でシリコーンコーティングされた放出ライナーにナイフコーティングされた。コーティングされたライナーはＰＶＡフィルムを形成するために１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２２５°Ｆ（１０７℃）で６分間オーブン乾燥させた。生成した乾燥したコーティング重量は、約２ｍｇ／ｃｍ2であった。乾燥したフェンタニルコポリマーコーティングから中間加工シリコーン放出ライナーを除去し、乾燥したコーティングをＰＶＡフィルにラミネートして、ＰＶＡ−フェンタニルコーティングを形成した。
拮抗薬リーザバー要素を実施例２のように調製した。生成された乾燥コーティングには２０．０パーセントのナルトレキソンが含まれていた。生成された乾燥コーティングの重量は約１４．２ｍｇ／ｃｍ2であった。
乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面を、ＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートの露出したＰＶＡ表面にラミネートし、多層構築物を形成した。
生成された多層ラミネート構築物を３．５ｃｍ2と５．０ｃｍ2のパッチに変換した。中間加工シリコーン放出ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから取り外し、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯をそれぞれ３．５ｃｍ2のパッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着し、３．５ｃｍ2の面積に整えた。中間加工シリコーン放出ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから取り外し、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯を図１４に示されるように、オーバーレイバッキングとオーバーレイＰＳＡとして、それぞれ５．０ｃｍ2のパッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯が５．０ｃｍ2のパッチの端部の周囲に５ｍｍ延びるように整えた。
溶液抽出は、上記の実験方法を使用して決定した。結果は表５に示されている。機械的な分離実験は上記の実験方法を使用して行った。結果は表６に示されている。
（実施例５）
図１ａ、ｂに従う経皮剤形は以下のように調製された。
フェンタニル（１０．３ｇ）をメタノール（１２．４ｇ）に加え、全てのフェンタニルが溶解するまで混合した。この溶液へ、メチルラウラート（１５．０ｇ）とコポリマー（上記のコポリマーＡからの８５．６ｇのイソオクチルアクリル酸／２−ヒドロキシエチルアクリル酸／Ｅｌｖａｃｉｔｅ（登録商標）１０１０）を加え、均質のコーティング処方物が得られるまで混合した。コーティング処方物は、接着剤のストライプを作成するためにコーティングダムを使用して、シリコーン放出ライナーにスロット付のナイフ（ａ ｓｌｏｔｔｅｄ ｋｎｉｆｅ）を使用してナイフコーティングされた。コーティングされたストライプは、幅約５ｍｍであり、幅約１．５ｍｍのコーティングの施していない領域で分離した。コーティングされたライナーは１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間オーブン乾燥させた。生成した乾燥したコーティング重量はコーティング領域で約１４．１ｍｇ／ｃｍ２であった。生成されたコーティングには１７．１％のフェンタニルが含まれていた。コーティングされたライナーは乾燥したフェンタニルコポリマーコーティングの一時的保存のための中間加工シリコーン放出ライナーにラミネートされた。
ＰＶＡフィルムは実施例４に記載されるように調製された。乾燥したフェンタニルコポリマーコーティングから中間加工シリコーン放出ライナーを取り出し、乾燥したコーティングをＰＶＡフィルにラミネートしてＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートを形成した。
拮抗薬リーザバー要素を実施例２に記載のように調製した。生成された乾燥コーティングには２０．０パーセントのナルトレキソンが含まれていた。生成された乾燥コーティングの重量は約１４．２ｍｇ／ｃｍ2であった。
乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面を、ＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートの露出したＰＶＡ表面にラミネートし、多層構築物を形成した。
生成された多層ラミネート構築物を３．５ｃｍ2と５．０ｃｍ2のパッチに変換した。中間加工シリコーン放出ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから取り外し、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯をそれぞれ３．５ｃｍ2のパッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着し、３．５ｃｍ2の面積に整えた。中間加工シリコーン放出ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから取り外し、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯を図１４に示されるように、オーバーレイバッキングとオーバーレイＰＳＡとして、それぞれ５．０ｃｍ2のパッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯を、５．０ｃｍ2のパッチの端部の周囲に５ｍｍ延びるように整えた。
溶液抽出は、上記の実験方法を使用して決定した。結果は表５に示されている。機械的な分離実験は上記の実験方法を使用して行った。結果は表６に示されている。
（実施例６）
図１ａ、ｂによる経皮剤形は以下のように調製された。
ＰＶＡ−フェンタニルコーティングは実施例４に記載されるように調製された。乾燥ナルトレキソンコーティングは実施例３に記載されるように調製された。乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面をＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートの露出したＰＶＡ面にラミネートし、多層構築物を形成した。
生成された多層構築物を３．５ｃｍ2と５．０ｃｍ2のパッチに変換した。中間加工シリコーン放出ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから取り外し、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯をそれぞれ３．５ｃｍ2のパッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着し、３．５ｃｍ2の面積に整えた。中間加工シリコーン放出ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから取り外し、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯を図１４に示されるように、オーバーレイバッキングとオーバーレイＰＳＡとして、それぞれ５．０ｃｍ２のパッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯が５．０ｃｍ2のパッチの端部の周囲に５ｍｍ延びるように整えた。
ヒト死体皮膚を通してのフェンタニルとナルトレキソンの浸透は、上記のインビトロ皮膚透過試験方法を使用して決定した。結果は表１と２に示す。溶媒抽出は、上記の試験方法を使用して決定した。結果は表３に示す。機械的な分離実験は、上記の試験方法を使用して行った。結果は表４に示されている。
（実施例７）
図１ａ、ｂによる経皮剤形は以下のように調製された。
ＰＶＡ−フェンタニルフェンタニルコーティングは実施例５に記載されるように調製された。乾燥ナルトレキソンコーティングは実施例３に記載されるように調製された。乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面をＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートの露出したＰＶＡ面にラミネートし、多層構築物を形成した。
生成された多層構築物を３．５ｃｍ2と５．０ｃｍ2のパッチに変換した。中間加工シリコーン放出ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから取り外し、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯をそれぞれ３．５ｃｍ2のパッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着し、３．５ｃｍ2の面積に整えた。中間加工シリコーン放出ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから取り外し、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯を図１４に示されるように、オーバーレイバッキングとオーバーレイＰＳＡとして、それぞれ５．０ｃｍ2のパッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯が５．０ｃｍ2のパッチの端部の周囲に５ｍｍ延びるように整えた。
溶液抽出は、上記の実験方法を使用して決定した。結果は表５に示されている。機械的な分離実験は上記の実験方法を使用して行った。結果は表６に示されている。
（実施例８）
図１ａ、ｂによる経皮剤形は以下のように調製された。
３０．０％（ｗ／ｗ）の濃度のナルトレキソン溶液はテトラヒドロフランで調製された。ナルトレキソン溶液は上記の多孔性ポリエチレンフィルムのホイール面にコーティングされ、１２５°Ｆ（５１．７℃）で１２分間乾燥させた。生成されたフィルムには３．２ｍｇ／ｃｍ2のナルトレキソン濃度があった。
１１％の固体および６１：４：３５のポロビニルアルコール：ポリアクリル酸：グリセリルモノラウレートの組成を有する溶液は実施例４に記載されるように調製された。この溶液は上記のナルトレキソン充填多孔性ポリエチレンフィルムに＃１２メイヤーロッドでコーティングされ、ＰＶＡ−多孔性ポリエチレン多層ラミネートを調製するために１４０°Ｆ（６０℃）で１０分間オーブン乾燥した。
乾燥フェンタニルコポリマーコーティングは実施例４に記載されるように調製された。乾燥したフェンタニルコポリマーコーティングから中間加工シリコーン放出ライナーを除去し、乾燥したコーティングをＰＶＡフィルムにラミネートして、フェンタニルＰＶＡ多孔性ポリエチレン多層構築物を形成した。
生成された多層構築物を３．５ｃｍ2と５．０ｃｍ2のパッチに変換した。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯をそれぞれ３．５ｃｍ2のパッチの多孔性ポリエチレンフィルムに接着し、３．５ｃｍ2の面積に整えた。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯を、各５．０ｃｍ２パッチの多孔性ポリエチレンフィルムに接着し、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯を図１４に示されるように、オーバーレイバッキングとオーバーレイＰＳＡとして、それぞれ５．０ｃｍ２のパッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯が５．０ｃｍ2のパッチの端部の周囲に５ｍｍ延びるように整えた。
溶液抽出は、上記の実験方法を使用して決定した。結果は表５に示されている。
（実施例９）
図１ａ、ｂによる経皮剤形は以下のように調製された。
乾燥フェンタニルメチルラウラートコーティングは実施例５に記載されるように調製された。
２９．９％（ｗ／ｗ）の濃度のナルトレキソン溶液はテトラヒドロフラン中で調製された。ナルトレキソン溶液は上記の多孔性ポリエチレンフィルムのホイール面にコーティングされ、１２５°Ｆ（５１．７℃）で１２分間乾燥させた。生成されたフィルムには２．９９ｍｇ／ｃｍ2のナルトレキソン濃度があった。
１１％の固体の溶液と６１：４：３５のポロビニルアルコール：ポリアクリル酸：グリセリルモノラウレートの結合は実施例４に記載されるように調製された。この溶液は上記のナルトレキソン充填多孔性ポリエチレンフィルムのホイール面に＃１２メイヤーロッドでコーティングされ、ＰＶＡ−多孔性ポリエチレン多層構築物を調製するために１４０°Ｆ（６０℃）で１０分間オーブン乾燥した。
乾燥フェンタニルメチルラウレートコポリマーコーティングから中間加工シリコーン放出ライナーを除去し、乾燥コーティングをＰＶＡフィルムにラミネートし、フェンタニルＰＶＡ多孔性ポリエチレン多層構築物を形成した。
生成された多層構築物を３．５ｃｍ2と５．０ｃｍ2のパッチに変換した。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯をそれぞれ３．５ｃｍ２のパッチの多孔性ポリエチレンフィルムに接着し、３．５ｃｍ2の面積に整えた。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯を図１４に示されるように、オーバーレイバッキングとオーバーレイＰＳＡとして、それぞれ５．０ｃｍ2のパッチの多孔性ポリエチレンフィルムに接着した。Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯が５．０ｃｍ2のパッチの端部の周囲に５ｍｍ延びるように整えた。溶液抽出は、上記の実験方法を使用して決定した。結果は表５に示されている。機械的な分離実験は上記の実験方法を使用して行った。結果は表６に示されている。
（実施例１０〜１７）
（インビトロ皮膚透過試験方法）
以下の実験方法を使用して、以下の実施例にある皮膚透過データが得られた。試験サンプルは５．０ｃｍ２の総領域を有する経皮剤形で、２．０ｃｍ２の活性物質を含む領域が試験サンプルとして使用された。放出ライナーを取り出し、パッチをヒト死体皮膚に適用し、均等に皮膚と接触させた。生成されたパッチ／皮膚ラミネートを垂直拡散セルの下側部分のオリフィスを横切ってパッチ側を上に配置した。拡散セルを組み立て、下側部分を２５ｍＬの温水（３２℃）の受容体流体（０．１Ｍの燐酸塩バッファ、ｐＨ６．８）で満たし、受容体流体を皮膚に接触させた。サンプリングポートは使用する場合以外は覆われた。
セルは実験中３２±２℃に維持された。受容体流体は、サンプル均一化と皮膚の真皮側で減少された拡散バリアを保つために実験中電磁撹拌機で混合した。受容体流体の総容量を指定された時間間隔で取り出した後すぐに、清潔な流体に取り替えた。取り出された流体は０．４５μｍのフィルタを通してろ過された。最後の１−２ｍＬは活性物質、例えばフェンタニルについて、従来の高速液体クロマトグラフィー方法（カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ ＡＱ、５０×４．６ｍｍ、５μｍ粒径、移動相：２２ｍＭ燐酸塩バッファ中の３−２０ｗｔ−％イソプロパノール、流速：１．５ｍＬ／分、検出器：２３０ｎｍ ＵＶ、注入量：１０μＬ、実行時間：６分）を使用して分析した。皮膚から浸透するフェンタニルの累積量を計算し、μｇ／ｃｍ2として報告した。明示しない限り、８レプリカの平均として報告する。
（溶媒抽出方法）
試験サンプルは３．３ｃｍ2の経皮パッチであった。抽出溶液は以下の緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ６．５の０．１Ｍの燐酸塩バッファ、０．５Ｍの塩化ナトリウム）、ジエチルエーテル（ＢＨＴ保存剤を有する試薬グレード）、脱イオン化（ＤＩ）水、エタノール（ＵＳＰ、無水）、酢酸エチル（ＨＰＬＣグレード）の溶液のうちから一つ選ばれた。
パッチおよび１５ｍＬ抽出溶液を４０ｍＬのバイアルに加えた。密封されたバイアルは手首動作シェーカー（バレル、モデル７５、速度設定：１０）で強く振盪した。５、１５、３０分間間隔で、アリコートを取り出した。各アリコートを分析バイアルに入れた。抽出溶媒が酢酸エチルまたはエーテルである場合、乾燥するまでそれを蒸発させ、メタノール（ＨＰＬＣグレード）をサンプルに添加して混合させた。サンプルを活性物質および副作用物質について逆相ＨＰＬＣによってアッセイした。抽出溶媒が水またはエタノールである場合、サンプルを、活性物質および反作用物質について直接逆相ＨＰＬＣによってアッセイした。
（機械的選別方法）
試験サンプルは２０．０ｃｍ2のオーバーレイ経皮パッチ（活性領域１０．５ｃｍ2）であった。４人がそれぞれのタイプの単一パッチを検査した。試験車は、パッチの個々の要素を示した表を与えられた。試験者はまた、ツールとして使用するためのメス、ピンセット、接着テープを与えられた。各試験者に一時間与えられ、ナルトレキソンから例えばフェンタニルのような活性物質を分離ために、機械的にパッチを分離するよう指示された。フェンタニルを含み、ナルトレキソンを含まないと考えられた分離された材料を、４０ｍＬのバイアルに入れ、約５ｍＬのメタノールで抽出し、フェンタニルとナルトレキソンの含有量についてＨＰＬＣによって試験した。結果を、各パッチから回収されたフェンタニルの平均量、各パッチから回収されたナルトレキソンの平均量、および回収されたナルトレキソンに対するフェンタニルの比として報告した。
（コポリマーＡ．イソオクチルアクリレート／２−ヒドロシキエチルアクリレート／Ｅｌｖａｃｉｔｅ（登録商標）１０１０コポリマー溶解の調製）
マスターバッチを、イソオクチルアクリレート（７１４．００ｇ）、２−ヒドロキシエチルアクリレート（５２３．００ｇ）、ＩＣＩ Ａｃｒｙｌｉｃｓから入手可能なＥｌｖａｃｉｔｅ（登録商標）１０１０のポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５２．００ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（２．６０
ｇ）、酢酸エチル（１２４５．５０ｇ）、およびイソプロパノール（４５．５０ｇ）を混合することによって調製した。生成された溶媒は同分量で分割され、６個の１クオート（０．９５Ｌ）の琥珀色のガラスビンに入れた。毎分１Ｌの流速で２分間窒素でパージした。ボトルを密封し、２４時間５７℃で回転水槽に置いた。２４時間後、ボトルを回転水槽から取り除き、封を取り、１ボトルあたり７６ｇのメタノールで薄め、均一になるまで混合し、１ガロン（３．８Ｌ）のガラスボトル中にて再び合わせた。生成されたコポリマーの固体率は４０．５ｗｔ％であった。固有粘度Ｉ．Ｖ．（２７℃で測定された酢酸エチルにおけるポリマー０．１５ｇ／ｄＬ溶液の）は、０．７７ｄＬ／ｇであった。
（コポリマーＢ． ２−エチルヘキシルアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリレートメチルクロライド第４／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレートコポリマー溶液の調製）
マスターバッチを、２−エチルヘキシルアクリレート（２３４ｇ）、ジメチルアミノエチルアクリレートメチルクロライド第４（９０ｇ）、メトキシポリエチレングリコール４００アクリレート（５４ｇ）、メタノール（２００．８４ｇ）、およびアセトン（２２１．１４ｇ）を混合するすることによって調製した。生成された溶媒は同じ分量で分割され、２本の１クオート（０．９５Ｌ）の琥珀色のガラスボトルに配置された。ボトルは、１分間あたり１Ｌの流速で２分間窒素を使用してパージされた。ボトルを密封し、２４時間５７℃で回転水浴に配置した。２４時間後、ボトルを回転水浴から取り出し、冷却した。メタノール（５０ｇ）およびアセトン（５０ｇ）を、それぞれのボトルに加え、均質になるまで混合した。次いで、得られた溶媒を、ラジカルスカベンジャーで６時間５７℃で処理し、残留する残渣モノマーの量を減少させた。２ボトルで生成されたコポリマー溶液を、１ガロンの（３．８Ｌ）ガラスジャー中で再び合わせた。生成されたコポリマーの固体の割合は３６．３ｗｔ％であった。ブルックフィールドの粘度は８３５センチポアズであった。
（実施例１０）
図１８による経皮剤形は以下のように調製された。
フェンタニル（２．４０ｇ）をメタノール（２．８０ｇ）に加え、フェンタニルがすべて溶解するまで混合した。この溶液に、コポリマー（上記コポリマーＡに記載されている一般的な手順に従って調製された０．６３ｄＬ／ｇの固有粘度３２．５ｇの３８．８ｗｔ−％の固体溶液のイソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／Ｅｌｖａｃｉｔｅ（登録商標）１０１０）を加え、均一なコーティング処方物が得られるまで混合した。コーティング処方物はシリコーン放出ライナー上にナイフコーティングされた。コーティングされたライナーを、１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、および２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間オーブン乾燥させた。生成した乾燥コーティング重量は７．３ｍｇ／ｃｍ2（この単位は、４ｍｍ未満の厚さであり得る構成要素およびコーティングを扱う場合、当該分野でしばしば使用される）であった。生成されたコーティングには１６．０パーセントのフェンタニルが含まれていた。コーティングされたライナーはポリエチレンテレフタレートおよびエチレンビニルアセテート（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）、９７３２、３Ｍ、セントポール、ミネソタ）の２．０ｍｉｌ（５１μｍ）の厚さのポリエチレンテレフタレートのラミネートフィルムのポリエチレンテレフタレート面にラミネートされた。
副作用物質またはリザーバー要素を以下のように調製した。ナルトレキソン基（ｂａｓｅ）（３．０１ ｇ）をコポリマー（上記コポリマーＢに記載されている一般的な手順に従って調製された２−エチルヘキシアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリレートメチルクロライド第４／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレートの２８．６ｗｔ−％の固体溶液の５９．５ｇ）に加え、均質になるまで混合した。コーティング処方物をシリコーン放出ライナーにナイフコーティングした。コーティングされたライナーは１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で２分間、および２００°Ｆ（９３．３℃）で２分間オーブン乾燥させ、乾燥ナルトレキソンコーティングを調製した。生成した乾燥コーティング重量は１４．４ｍｇ／ｃｍ2であった。生成されたコーティングには１５．０パーセントのナルトレキソンが含まれていた。コーティングされたライナーを上記で調製された乾燥フェンタニルコーティングのエチレンビニルアセテート面にラミネートし多層構築物を形成した。得られた多層構築物を２．０ｃｍ2の部品に変換した。
１．０オンス／ｙｄ2（３３．９ｇ／ｍ2）坪量の多孔性ポリエチレン開口フィルム（様式６００７、ポリマーグループ社、ノースチャールストン、サウスカロライナ）を、多孔性フィルムアセンブリを生成するために３インチ（７６．２ｍｍ）の直径ラウンド角および１：１のブースターで２０ｋＨｚのデュカン超音波溶接工を使用して、３．０ミル（７６μｍ）の厚みのポリエチレンフフィルム（ＣｏＴｒａｎ（登録商標）９７２０、３Ｍ、セントポール、ミネソタ）に超音波溶接した。金床は、０．２５インチ（６．４ｍｍ）のスペース、０．０４４インチ（１１１８ｌｌｍ）の直径ピン、および０．０１インチ（２５４μｍ）ピンの高さを有していた。４０ｐｓｉ（０．２８Ｍｐａ）、１．５秒の溶接時間、１．０秒の保持時間の設定を使用した。多孔性のフィルムアセンブリの開口されない面を、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯にラミネートし、３．３ｃｍ2の部分に変換した。次いで、放出ライナーを２．０ｃｍ2部品の乾燥ナルトレキソンコーティングから除去し、３．３ｃｍ2部品の開口フィルム面にラミネートした。溶液押出を、上記の試験方法を使用して決定した。結果を表７に示す。
（実施例１１）
図１８による経皮剤形は以下のように調製された。
乾燥フェンタニルコーティングは実施例１０に記載されるように調製された。
副作用物質または拮抗剤を含有するリザーバー要素を以下のように調製した。ナルトレキソン（１３．５５ｇ）をコポリマー（上記コポリマーＢに記載されている一般的な手順に従って調製された２−エチルヘキシアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリレートメチルクロライド第４／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレートの２８．６ｗｔ−％の固体溶液の１４９．４ｇ）に加え、均質になるまで混合した。コーティング処方物をシリコーン放出ライナーにナイフコーティングした。コーティングされたライナーを、１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で２分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で２分間オーブン乾燥させ、ナルトレキソンコーティングを調製した。生成した乾燥したコーティング重量は５．２ｍｇ／ｃｍ2であった。乾燥ナルトレキソンコーティングを３つの均等な部分に分けた。代替の乾燥ナルトレキソンコーティングの５要素ラミネートおよび３ミル（７６μｍ）の厚みのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）フィルム（Ｍｏｎｏｓｏｌ（登録商標）Ｍ７０３０、クリスクラフトインダストリアルプロダクツ社、ゲーリー、インディアナ）を連続的なラミネーション工程により調製した。５要素ラミネートの外部要素は乾燥ナルトレキソンコーティングであった。シリコーン放出ライナーを５要素ラミネートの外部要素の一つから取り出し、乾燥ナルトレキソンコーティングを上記に調製された乾燥フェンタニルコーティングのエチレンビニルアセテート面にラミネートし、多層構築物を形成した。生成された多層構築物は２．０ｃｍ2の部分に変換された。
１．０オンス／ｙｄ2（３３．９ｇ／ｍ2）坪量の多孔性ポリエチレン開口フィルム（スタイル６００７、ポリマーグループ社、ノーウチャールストン、サウスカロライナ）を、多孔性フィルムアセンブリを生成するために、３インチ（７６．２ｍｍ）の直径ラウンド角と１：１のブースターで２０ｋＨｚのデュカン超音波溶接工を使用して、３．０ミル（７６μｍ）の厚みのポリエチレンフィルム（ＣｏＴｒａｎ（登録商標）９７２０、３Ｍ、セントポール、ミネソタ）に超音波溶接した。金床は０．２５インチ（６．４ｍｍ）のスペース、０．０４４インチ（１１１８ｌｌｍ）の直径ピン、および０．０１インチ（２５４μｍ）ピンの高さを有していた。４０ｐｓｉ（０．２８Ｍｐａ）、１．５秒の溶接時間、１．０秒の保持時間の設定を使用した。多孔性のフィルムアセンブリの開口されない面を、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）包帯にラミネートし、３．３ｃｍ2の部分に変換した。次いで、放出ライナーを２．０ｃｍ2部品の乾燥ナルトレキソンコーティングから除去し、３．３ｃｍ2部品（部分）の開口フィルム面にラミネートした。溶液押出は上記の実験方法を使用して決定した。結果は表７に示される。
（実施例１２）
経皮剤形を、乾燥フェンタニルコーティングがコーティング重量８．０ｍｇ／ｃｍ2ｓを有し、９．６パーセントのフェンタニルを有していた以外は実施例１０にあるのと同じ概要に従って、調製した。緩衝化生理食塩水中の溶媒抽出を上記の試験方法を使用して決定した。結果は表７に示されている。
（実施例１３）
経皮剤形を、乾燥フェンタニルコーティングの重量が１８．６ｍｇ／ｃｍ2であった以外は、実施例１０にあるのと同じ概要に従って調製した。緩衝化生理食塩水を上記の実験方法を使用して決定した。結果は表７に示されている。
（実施例１４）
図１６に従って経皮剤形を以下の通り調製した。乾燥フェンタニルおよびナルトレキソンコーティングを、フェンタニルコーティングがコーティング重量１４．４ｍｇ／ｃｍ2を有し、乾燥ナルトレキソンコーティングがコーティング重量１１．４ｍｇ／ｃｍ2を有していた以外は実施例１０にあるのと同じ概要に従って調製した。乾燥ナルトレキソンコーティングを乾燥フェンタニルコーティングのエチレンビニルアセテート面にラミネートして調製された多層構築物を１０．５ｃｍ2の部分に変換した。
１．０オンス／ｙｄ2（３３．９ｇ／ｍ2）坪量の多孔性ポリエチレン開口フィルム（スタイル６００７、ポリマーグループ社、ノースチャールストン、サウスカロライナ）を、１０．５ｃｍ2の部分に変換した。３．０ミル（７６μｍ）の厚みのポリエチレンフィルム（ＣｏＴｒａｎ（登録商標）９７２０、３Ｍ、セントポール、ミネソタ）を、２０．０ｃｍ2の部分に変換した。それぞれ１０．５ｃｍ2の開口フィルム備品は、多孔性フィルムアセンブリを生成するために３インチ（７６．２ｍｍ）の直径ラウンド角と１：１のブースターで２０ｋＨｚのデュカン超音波溶接工を使用して、２０．０ｃｍ2のポリエチレンフェイルム部分に超音波溶接した。金床は０．２５インチ（６．４ｍｍ）のスペース、０．０４４インチ（１１１８μｍ）の直径ピン、および０．０１インチ（２５４μｍ）ピンの高さであった。４０ｐｓｉ（０．２８Ｍｐａ）、１．５秒の溶接時間、１．０秒の保持時間の設定を使用した。
乾燥接着コーティングを、コポリマー溶液（イソオクチルアクリレート／アクリル酸、９７：３、３１．８ｗｔ−％固体、１．１１ｄＬ／ｇの固有粘度）をシリコーン放出ライナーにコーティングし、３．５ｍｇ／ｃｍ2の乾燥コーティング重量を獲得するために乾燥して調製した。乾燥接着コーティングを外径５．０５ｃｍ、内径３．６６ｃｍのリング型部分に変換した。接着剤が多孔性フィルムアセンブリの開口フィルム部分を囲むように、これらのリング型部品はその後上記で調製された多孔性フィルムアセンブリのポリエチレンフィルム部分に接着された。
上記に調製された１０．５ｃｍ2のフェンタニルおよびナルトレキソンを含むラミネートの乾燥ナルトレキソンコーティングを、多孔性フィルムアセンブリの開口フィルム部分にラミネートし、完成した経皮送出パッチを調製した。生成されたパッチは、２０．０ｃｍ2の総面積および１０．５ｃｍ2の活性物質含有領域を有していた。機械的な分離試験を、上記の方法に記載されるように行った。結果は表８に示されている。
（実施例１５）
ナルトレキソンリザーバー要素が実施例１１に記載されるように代替の乾燥ナルトレキソンコーティングおよびＰＶＡ要素の５要素ラミネートである点以外は、実施例１４に記載されているのと同じ概要に従って、経皮剤形を調製した。結果は表８に示されている。
（実施例１６）
図１６による経皮剤形は以下のように調製された。
フェンタニル（３．４４ｇ）をメタノール（３．９９ｇ）に加え、フェンタニルがすべて溶解するまで混合した。この溶液に、メチルラウレート（５．０１ｇ）およびコポリマー（上記コポリマーＡに記載されている一般的な手順に従って調製された０．６３ ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２９．８ｇの３８．８ｗｔ−％のイソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／Ｅｌｖａｃｉｔｅ（登録商標）１０１０の固体溶液）を加え、均一なコーティング処方物が形成されるまで、混合した。コーティング処方物はシリコーン放出ライナーにナイフコーティングされた。コーティングされたライナーを、１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、および２００°Ｆ（９３．３℃）で２分間オーブン乾燥させた。生成した乾燥したコーティング重量は、１２．６ｍｇ／ｃｍ2であった。生成されたコーティングには１７．２パーセントのフェンタニルが含まれていた。コーティングされたライナーはポリエチレンテレフタレートとエチレンビニルアセテート（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）、９７３２、３Ｍ、セントポール、ミネソタ）の２．０ｍｉｌ（５１μｍ）の厚さのラミネートフィルムのポリエチレンテレフフタレート面にラミネートされた。
副作用物質またはリザーバー要素は以下のように調製された。ナルトレキソン（３．００ｇ）をコポリマー（上記コポリマーＢに記載されている一般的な手順に従って調製された２−エチルヘキシルアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリレートメチルクロライド第４基／メトキシポロエチレングリコール４００アクリレートの２８．６ｗｔ−％の固体溶液の５９．５ｇ）を加え、均一になるまで混合した。コーティング処方物を、シリコーン放出ライナーにナイフコーティングした。コーティングされたライナーは１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で２分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で２分間オーブン乾燥させた。生成した乾燥したコーティング重量は１４．８ｍｇ／ｃｍ2であった。コーティングライナーは多層構築物を形成するために上記に調製された乾燥フェンタニルコーティングのエチレンビニルアセテート面にラミネートされた。得られた多層構築物を、２．０ｃｍ2の部分に変換した。
完成した経皮パッチの最終寸法が合計５．０ｃｍ2の総面積、および２．０ｃｍ2の活性物質含有領域を有する以外は、実施例１４に記載されるのと同じ概要に従って、リング形状の接着コーティングを有する多孔性フィルムアセンブリを調製し、２．０ｃｍ2の多層構築物部分に接着した。ヒト死体皮膚を通してのフェンタニルおよびナルトレキソンの両方の透過は、上記の試験方法を使用して決定した。結果は表９と１０に示されている。
（実施例１７）
経皮剤形は乾燥フェンタニルコーティングを実施例１４に記載されるように調製する以外の実施例１６にあるのと同じ概要に従って調製した。ヒト死体皮膚を通してのフェンタニルおよびナルトレキソンの両方の透過は、上記の実験方法を使用して決定した。結果は表９と１０に示されている。
（実施例１８）
フェンタニルは疼痛管理のために７日間の経皮フェンタニル製品のために開発されている非常に強力な麻酔性の鎮痛剤である。乱用の可能性、オピオイド拮抗薬の混入を最小限にするために、ナルトレキソンの使用が考慮されている。この薬理学的研究は、フェンタニルおよびナルトレキソンが、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに腹腔内注射により固定比率で同時投与される場合、フェンタニルの薬理学的効果を鈍らせるのに必要なナルトレキソンの比率を決定するために神経薬理学研究を行った。
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを３つのグループ（各グループに５匹ずつ）に分けた。ラットはそれぞれ表１ＩＡに記載されるようにナルトレキソンと共に同時投与されたフェンタニル（１２５μｇ／ｋｇ）の単回腹腔内注射した。
投与前、フェンタニル投与後１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、および１．５時間、２時間、４時間、６時間に血液を採取した。採取した血漿を、フェンタニル、ノルフェンタニル、ナルトレキソン、および６−β−ナルトレキソール濃度についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析するまで、−２０℃で保存した。フェンタニルおよびその代謝物、ノルフェンタニルの標準曲線は、５０〜１０００ｐｇ／ｍＬの範囲にわたっていたが、ナルトレキソン、および６−β−ナルトレキソールの標準曲線は、１０．１〜５０５ｐｇ／ｍＬの範囲だった。
フェンタニル、ノルフェンタニル、およびナルトレキソンの平均薬物動態測定基準は表１２に記載されている。すべての３つのグループには、フェンタニルおよびナルトレキソンの血漿濃度にかなりの変化がみられた。しかしながら、３つのグループの血漿中のナルトレキソンに対するフェンタニルの比は、実験したサンプリング時間にわたってより一定していた。さらに、時間が経つに従ってフェンタニルのナルトレキソン血漿濃度に対する比は、フェンタニルの血漿半減期が長いことに起因して、増加した。目標（投与）比は、投与後約３０分〜１時間で到達した。実験中カゴに入れて観察したラットにおけるフェンタニルとナルトレキソンの同時投与では、拮抗薬に対する作動薬の３つ全ての比で、かつ試験した全ての時点で、フェンタニルの鎮静作用の欠如を示した。ラットの血漿中のナルトレキソンに対するフェンタニルの相対的濃度は、時間が経つにつれて増加したが、血漿中のフェンタニルの絶対濃度は減少し、臨床効果はみられなかった。
ラットを一晩絶食させた。グループ内の全てのラットが、表１３に記載されているようにフェンタニルとナルトレキソンの単回腹腔内同時投与を受けた。
研究番号、投与グループ、動物番号、および採取時間の情報を表示したＫ2ＥＤＴＡを含むポリプロピレンチューブに血液を採取した。投与前、フェンタニル投与後１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、および１．５時間、２時間、４時間、６時間に、各ラットから約１ｍＬの血液を頚静脈カニューレにより採取した。採取した血液容量をナイーブなラットからヘパリン添加血液に変えた。血液サンプルを４℃で遠心分離する（摂取から一時間以内に）まで氷上に維持した。得られた血漿を分離し、分析まで適切に標識されたポリプロピレン容器にて約−７０℃で保存した。
血漿サンプル（０．２００ｍＬ）を、Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ Ｌ．Ｐ．の薬物動態と薬物代謝の生物分析部によって、フェンタニル、ノルフェンタニル、ナルトレキソン、および６−ｐ−ナルトレキソールの濃度について分析した。内部標準の追加後、サンプルを固相抽出した。抽出物を乾燥させ、１００μＬのアセトニトリルで再懸濁し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。標準曲線は、５００〜１０００ｐｇ／ｍＬの範囲にわたって、フェンタニルおよびノルフェンタニルに関して直線状であった。ナルトレキソンおよび６−β−ナルトレキソルの標準曲線は、１０．１〜５０５ｐｇ／ｍＬの範囲にわたって直線状であった。なお、定量限界は、標準曲線の終端として規定された。標準曲線を超えたサンプルは、無干渉の（ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ−ｆｒｅｅ）血漿で薄められ、再分析された。
平均血漿濃度のデータからの非区分薬物動態測定基準を、ウィンノンリン、バージョン１．５（化学コンサルト社）を使用して決定した。ＡＵＣ値は線形台形規則で見積もられた。ゼロはアッセイの定量（ＬＬＯＱ）の下限より低い任意の濃度について使用された。見かけのｔl/2はｔl/2＝０．６９３／λとして計算され、ここでＸは濃度対時間曲線の最終的傾きの回帰から見積もられた排除速度定数である。最終期のピーク濃度後における少なくとも３つの血漿濃度を、決定に使用し、決定係数（Ｒ2）が０．８５以上であることを必要とした。
フェンタニル、ナルトレキソン、およびノルフェンタニルの時間に対する平均血漿濃度のプロファイルを、それぞれ図２２、２３、２４に示す。それに対して、それぞれのラットのフェンタニルおよびナルトレキソンのそれぞれのプロットを、それぞれ３つのグループについて図８Ｄ、８Ｅ、および８Ｆに表されている。フェンタニル、ノルフェンタニル、およびナルトレキソンの平均ＰＫ測定基準がそれぞれ表１４、１５、および１６に報告されている。グループ１、２、３それぞれのフェンタニル、ノルフェンタニル、ナルトレキソンの個々のＰＫ測定基準が、それぞれ表１７、１８、および１９に示されている。
フェンタニル平均血漿濃度対時間のプロファイルは、図２２にプロットされ、これに対して個々のラットについてのフェンタニルおよびナルトレキソンについての個々のプロットが、３つのそれぞれのグループについて図８Ｄ、８Ｅ、および８Ｆに提供される。３つのグループについての平均薬物動態学的測定基準を、表１１に示し、これに対して、個々のラットのＰＫ測定基準をグループ１、２、および３それぞれについて表１４、１５、および１６に示す。３つのグループすべてに同じフェンタニルの投与を行った。３つのグループに、平均薬物プロファイルまたは平均動態測定基準に違いがみられなかった。しかしながら、個々の血漿濃度対時間のプロファイルは、高度に変動していた。すべてのラットのｔmax値は、１０分で、これは注入後の最初の時点であった。ｔ1/2の値は、３つのグループで似通っており、０．８４３〜２．３５時間の範囲であった（ｔl/2の最終値は各グループ１と３の１匹のラットからは算出されなかった）。グループ１のＣmax値は、９８０〜３２３０９ｐｇ／ｍＬ、グループ２で１０７７８〜４１９６９ｐｇ／ｍＬ、グループ３では５９５０〜２７８２１５ｐｇ／ｍＬであった。グループ１のＡＵＣinf値は、７３０１〜２８３８２ｐｇ・ｈ／ｍＬ、グループで１６８２４〜２３５５２ｐｇ・ｈ／ｍＬ、グループ３では５３８７〜２７６９０ｐｇ・ｈ／ｍＬの範囲であった。
ナルトレキソンの平均血漿濃度対時間のプロファイルは図２３に示され、グループ１、２、および３それぞれのフェンタニルおよびナルトレキソンの個々のプロットがそれぞれ図２５、２６、および２７に示されている。ナルトレキソンの薬物動態測定基準は表１２に示され、それぞれのグループのそれぞれのラットの薬物動態測定基準は表１４、１５、および１６に示されている。個々の血漿濃度対時間のプロファイルは、グループ１（ナルトレキソンの高投与）でかなり変化がみられた。すべてのラットのｔmaxは１０分で、これは注入後の最初の時点であった。ｔ1/2の値は３つのグループで似通っており、０．３８８〜７．１４時間（ｔl/2の最終値は各グループ１と３の１匹のラットからは算出されなかった）の範囲であった。グループ１のＣmax値は、７６２〜３０８６４ｐｇ／ｍＬ、グループ２で５１６９〜７８３２ｐｇ／ｍＬ、およびグループ３では９６３〜３１９６ｐｇ／ｍＬの範囲であった。グループ１のＡＵＣinf値４４５〜１８９４７ｐｇ・ｈ／ｍＬ、グループ２で２７３１〜４１４９ｐｇ・ｈ／ｍＬ、グループ３では４２６〜２０９２ｐｇ・ｈ／ｍＬであった。
ノルフェンタニルの平均血漿濃度対時間のプロファイルは、図２４に示されている。ノルフェンタニルの平均薬物動態学測定基準は表１６に示され、一方、それぞれのグループ１、２、および３の個々のラットの薬物動態測定基準は表１７、１８、１９に記載されている。平均血漿濃度プロファイルおよび薬物動態測定基準は、すべてのラットが１２５μｇ／ｋｇのフェンタニルを受けたため、３つのすべてのグループについて似通っていた。ノルフェンタニルについての個々の血漿濃度対時間のプロファイルは、フェンタノルまたはナルトレキソンのプロファイルよりも変化がそれほどみられなかった。ノルフェンタニル濃度は、平均血漿濃度よりも低いフェンタニルの血漿濃度を有するラットのほとんどにおいて、ノルフェンタニル濃度は比例して高かった。ｔmax値は、注入後１０分から２．０時間の範囲であった。ｔ1/2の値はフェンタニルと同様、１．４１〜３．４８時間（ｔl/2の最終値は各グループ１の１匹のラットからは算出されなかった）で３つ全てのグループで似通っていた。グループ１のＣmax値は１５９５〜３５７２ｐｇ／ｍＬ、グループ２で１２３８〜２２７３ｐｇ／ｍＬ、グループ３では９１１〜３０１９ｐｇ／ｍＬであった。グループ１のＡＵＣinf値４８９７〜６１３４ｐｇ・ｈ／ｍＬ、グループで４７８１〜７６８９ｐｇ・ｈ／ｍＬ、グループ３では４３０３〜６２０３ｐｇ・ｈ／ｍＬであった。
グループ１のラットの血漿における６−β−ナルトレキソール濃度を定量することは可能であったが、濃度が実質的に平均ＬＬＯＱ（１０ｐｇ／ｍＬ）を超える時点は、わずか数回のみラットにみられた。さらなる分析は行われなかった。
３つのグループのナルトレキソンに対するフェンタニルの平均血漿濃度の比は、図２８に記載されている。フェンタニルおよびナルトレキソン血漿濃度におけるラット間での大きな変化があったが、血漿濃度率の変化はわずかにみられた。標的とする血漿濃度比は注入後０．５〜１時間までは得られなかった。早い時点の全てにわたって、フェンタニルの血漿濃度は、ナルトレキソンの平均血漿濃度よりも比例して低かった。遅い時点では、血漿半減期のより短いナルトレキソンの急激な排除により、ラットの血漿中のナルトレキソンに対するフェンタニルの濃度比は増加した。これは遅い時点での血漿中のナルトレキソンに対するフェンタニルの高比率を表すが、臨床的症状はラットのフェンタニルの絶対的濃度もまた減少し、したがって、フェンタニル投与に起因する臨床的徴候が欠如した。
ラットには鎮静作用はみられなかった。全ての活性は、６時間の研究の全体にわたって正常であるように見えた。
３つのグループすべてには。フェンタニルとナルトレキソンの血漿濃度におけるかなりのバラツキがみられた。しかしながら、試験したサンプル時点における３つのグループの血漿中のナルトレキソンに対するフェンタニルの比率は一定していた。さらに、ナルトレキソンの血漿濃度に対するフェンタニルの比率は、より長いフェンタニルの半減期によって増加した。目的（投与）の比率には、投与後約３０分〜１時間で到達した。実験中カゴに入れて観察したラットにおけるフェンタニルとナルトレキソンの同時投与では、試験した全ての時点で、拮抗薬に対する作動薬の３つすべての比において、フェンタニルの鎮静作用の欠如が示された。ラットの血漿中のナルトレキソンに対するフェンタニルの相対的濃度は、時間が経つにつれて増加したが、血漿中のフェンタニルの絶対濃度は減少し、臨床効果はみられなかった。
（実施例１９）
この研究を、３つの７日間３Ｍ経皮フェンタニル処方物およびＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）処方物の経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌ）流量データおよび薬物動態学プロファイルを得るためにデザインした。ナルトレキソンの血漿中の外観および血漿の薬物動態学的プロファイルもまた、この研究においてモニターした。
９匹の雄のビーグル犬のグループを、改変されたクロスオーバーデザインで使用した。研究の第１フェーズでは、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）のゲル（３匹のイヌ）またはＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）のチクレット（６匹のイヌ）として、イヌは、３０分間フェンタニルの単回口腔内適用を受けた。３週間の洗出期間の後、イヌに３つのプロトタイプの経皮システム（一処方物につき３匹のイヌ、２Ｄｉ、１Ｃｉ、またはＵ２ｂ）の１つからフェンタニルの口腔内適用を受けた。２回目の３週間の洗出期間の後、９匹のイヌ全部にフェンタニルとナルトレキソン（それぞれの鎮静剤４５μｇ／ｋｇ）単回静脈内（ＩＶ）同時注入で投与した。
投与前、フェンタニル投与後５分、１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、および２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に研究の各フェーズのそれぞれのイヌから血液を採取した。分離した血漿をＬＣ−ＭＳ−ＭＳによってフェンタニル、ノルフェンタニル、ナルトレキソン、および６−β−ナルトレキソール濃度を分析するまで、−２０℃で保存した。フェンタニルおよびその代謝物質の標準曲線は、５０〜１０００ｐｇ／ｍＬで、ナルトレキソンと６−β−ナルトレキソールの標準曲線は１０１〜５０５ｐｇ／ｍＬになった。
３匹のイヌの頬粘膜にＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）のゲルを投与し、Ｃmax（平均１３７１ｐｇ／ｍＬ）、ＡＵＣlast（平均３４７３ｐｇ・ｈ／ｍＬ）、およびフェンタニル血漿濃度対時間のプロファイルが得られた。頬粘膜に２ｃｍ2のＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）のチクレットを適用する場合、濃度対時間プロファイルに実質的なイヌ（数＝６匹）の間での可変性がみられた。これは、イヌの個々の吸収および薬物動態学においてよりも、チクレット（すなわち２ｃｍ2のチクレットのゲルの量）の生成の可変性によるところが大部分であった。フェンタニル血漿Ｃmax値は１３５５〜５０３１ｐｇ／ｍＬ（平均３０９５ｐｇ／ｍＬ）とＡＵＣlast（平均７９２３ｐｇ・ｈ／ｍＬ）は、対象の６匹のイヌの間での類似した可変性を示した。
３Ｍ処方物であるＵ２ｂは、フェンタニル血漿濃度対時間のプロファイルにおいて試験した全ての処方物のほとんどの可変性を生成した。Ｃmax値は２２０４〜１２９００ｐｇ／ｍＬ（平均６５３２ｐｇ／ｍＬ）とＡＵＣinf値は４３３７〜１５７１９ｐｇ・ｈ／ｍＬの範囲であった。
２Ｄｉ経皮処方物のイヌの頬粘膜への適用の後、フェンタニルおよびナルトレキソンの血漿濃度プロファイル、ならびにそれに関連する薬物動態（ＰＫ）測定基準は、すべて３匹のイヌにおいて一定的であった。Ｃmaxフェンタニルの範囲は２９０８〜４２０８ｐｇ／ｍＬ、ｔmaxは０．３〜０．５時間であった。ＡＵＣinf値は５９４８〜８８９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、ｔl/2値は１．６〜２．１時間であった。Ｃmaxは９６３〜１６５１ｐｇ／ｍＬ、ｔmaxは０．５〜０．８時間、およびＡＵＣinf値は１７６４〜３１３９ｐｇ・ｈ／ｍＬの範囲であった。ｔl/2値は０．８〜１．２時間であり、フェンタニルｔl/2値の約５０％であった。
フェンタニル：ナルトレキソンの割合は２：１と低く、２Ｄｉ経皮処方物の口腔内使用後２０分〜約９０分間まで維持された。
イヌの頬粘膜への１Ｃｉ経皮処方物の適用後、フェンタニルおよびナルトレキソン血漿濃度プロファイルおよびＰＫ測定基準もまた、すべて３匹のイヌの間で一定であった。フェンタニル血漿Ｃmaxの範囲は、２Ｄｉ処方物より多い７３６９〜９８２１ｐｇ／ｍＬであった。フェンタニル血漿ＡＵＣinf値は９９２６〜１３１６８ｐｇ・ｈ／ｍＬ（２Ｄｉ処方物で得たものよりも実質的に高い）であった。ｔmax値は、０．３〜０．５時間、ｔl/2値は２．０〜２．２時間であった。ナルトレキソン測定基準は２Ｄｉ処方物を有するナルトレキソン測定基準に類似していた。１Ｃｉ経皮処方物でのナルトレキソン血漿Ｃmax測定基準は、１０１１〜１６３７ｐｇ／ｍＬ、ｔmaxは０．３〜０．８時間、ナルトレキソンＡＵＣinf値は１１２１〜１７０９ｐｇ・ｈ／ｍＬであった。ナルトレキソンのｔl/2値はフェンタノルの値の約半分の０．９０〜１．０時間であった。
この処方物では、３匹のイヌのいずれもフェンタニル：ナルトレキソンの比率は２：１に到達することが出来なかった。血漿のナルトレキソン濃度は２Ｄｉ処方物に類似しており、フェンタニルの血漿濃度は、おそらく接着層内の浸透促進剤の存在によって高かった。
実験中カゴに入れて観察したラットへのフェンタニルとナルトレキソンの同時投与により、フェンタニルに対するナルトレキソンの比１：１でフェンタニルの鎮静作用を阻止し得ることが確認された。１Ｃｉと２Ｄｉの処方物は、全身循環にナルトレキソンを提供し、２Ｄｉ処方物はナルトレキソンを送達するのにより効果的であり（より迅速で効率的な全身的濃度）、フェンタニルをよりゆっくりと送達した。この組み合わせの結果、血漿ナルトレキソン：フェンタニルの比は、適用後２０分〜９０分で１：２と低かった。２Ｄｉ処方物でのフェンタニルより、ナルトレキソンの経頬流出比が高いことも確認された。
研究における改変クロスオーバー実験のデザインは以下の通りであった。
グループ１〜５のすべてのイヌは、フェンタニルの口腔内適用前の約３０分間、ゆっくり（約３０秒間）静脈内ボーラス（４００μｇ／ｍＬ）のナロキソン（２０μｇ／ｋｇ）を受けた。
グループ１． 歯茎と頬との間の領域に容積式ピペットを使用して、３０μＬのＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）のゲルを投与した。イヌの口を閉じ、３０分間歯／歯茎に対して頬を保持するために押し続けた。血液サンプルは以下の時点で収集された。
グループ２． ６匹のイヌにおいて、（ほぼ）２ｃｍ2のＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）のチクレットを、歯茎と頬との間の領域に適用した。イヌの口を閉じ、圧を加えて３０分間歯／歯茎に対して頬を保持した。血液サンプルは以下の時点で収集された。
グループ３．４．５． ３週間の洗出期間の後、９匹のイヌ（グループ１と２から）を３つのグループに分けた。３匹のイヌをグループ３、４、５に割り当てた。グループ３のイヌは歯茎と頬との間に置かれた２ｃｍ2Ｕ２ｂプロトタイプのフェンタニル経皮システムを有していた。グループ４のイヌは、２Ｄｉ処方物の２ｃｍ2経皮パッチを、グループ５のイヌは同じように適用された１Ｃｉ処方物を受けた。イヌの口を閉じ、圧を加えて３０分間歯／歯茎に対して頬を保持した。血液サンプルは以下の時点で収集された。
グループ６． さらに３週間の洗出期間の後、９匹のイヌのそれぞれにフェンタニルとナルトレキソン、それぞれ４５ｇ／ｋｇをカニューレ押入なし（対側性）橈側皮静脈で同時注入した。血液サンプルは以下の時点で収集された。
血液収集：血液を少なくとも研究番号、投与グループ、動物番号、および収集時間の情報を標識したＫ2ＥＤＴＡを含むポリプロピレンチューブで収集した。約３ｍＬを、投与前、フェンタニル投与後５分、１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、および２時間、３時間、４時間、６時間、８時間ごとにそれぞれのイヌの橈側皮静脈（伏在静脈）から収集された。２４時間の投与後のサンプルが頚静脈または橈側皮静脈から得られた。血液サンプルは血漿（通常収集から１時間以内）の分離まで氷で冷やした。血液サンプルは４℃で遠心分離され、生成された血漿を分離し、分析まで適切に標識したポリプロピレン容器中で−約７０℃で保存した。
血漿サンプル（０．２００ｍＬ）はフェンタニル、ノルフェンタニル、ナルトレキソン、および６−β−ナルケソール濃度について分析された。内部標準を添加後、サンプルは固相抽出された。抽出物を乾燥し、１００μＬ アセトニトリルで再懸濁し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。標準曲線はフェンタニルおよびノルフェンタニル５０．０〜１，０００ｐｇ／ｍＬの範囲で直線状あった。ナルトレキソンおよび６−β−ナルトレキソールの標準曲線は、１０．１〜５０５ｐｇ／ｍＬの範囲にわたって直線状であった。標準曲線を超えるサンプルを、無干渉の血漿で希釈し、再分析した。
平均血漿濃度データからの非区画の薬物動態測定基準は、ウィンノンリン、バージョン１．５を使用して決定した。ＡＵＣ値は線形台形規則で推定された。ゼロは、アッセイのＬＬＯＱ未満のすべての濃度に使用された。ｔl/2は、ｔl/2＝０．６９３／λとして計算され、ここで、λは濃度対時間の曲線の最終的傾きの回帰から推定された除去速度定数である。最終フェーズのピーク濃度後の少なくとも３つの血漿濃度からを使用してλが決定され、決定係数（Ｒ2）は０．８５以上が必要とされた。
それぞれのイヌのＩ．Ｖ．データからＷｉｎＮｏｎｌｉｎでフェンタニルおよびナルトレキソンの血漿クリアランスを計算した。これらの値を、投与した種々の処方物を使用し、それぞれのイヌについてのフェンタノルおよびナルトレキソンの経頬流量を計算するために使用した。

ＡＵＣ口腔内 × クリアランスIV
流量＝――――――――――――――――
面積ハ゜ッチ × ｔ口腔内-適用
計算結果は、等式がイヌのモデルにおいて通常１時間かかる定常状態送達を仮定するため、近似値である。（キャシディＪ．Ｐ．その他「ブプレノルフィンの制御頬送達」Ｊ．制御放出２５：２１−２９（１９９９３））。
フェンタニル、ナルトレキソン、およびノルフェンタニルの平均ＰＫ測定基準は、それぞれ表２１、２２、２３に記載されている。
イヌ（動物番号ＣＳＤＡＴＩ，ＣＳＣＡＧＲ、およびＣＳＵＡＦＩ）への３０μＬのＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）ゲルの口腔内適用についての、個々のフェンタニル血漿濃度対時間のプロファイルは図２９にプロットされ、個々のＰＫ測定基準は表２４に記載されている。血漿濃度プロファイルおよびＰＫ測定基準は、３匹のイヌすべてについて類似していた。Ｃmaxは１２０６〜１５３９ｐｇ／ｍＬ、ｔmaxは約１時間（０．７５〜１００時間）であった。ＡＵＣinf値は３５５５〜３７６３ｐｇ・ｈ／ｍＬ、ｔ1/2は１．６〜１８時間であった。
２ｃｍ2チクレットのＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）における３０分間口腔内使用では、それぞれのフェンタニル血漿濃度対時間のプロファイルが図３０に記載されている。個々のＰＫ測定基準は、表２２に示されている。血漿濃度プロファイルおよびＰＫ測定基準は、６匹（動物番号ＣＳＣＡＣＶ、ＣＳＤＡＧＣ，ＣＳＤＡＧＤ、ＣＳＤＡＧＷ、ＣＡＤＡＪＮ、ＣＳＤＡＶＴ）のイヌの間で広範な多様性を表した。Ｃmaxは１３５５〜５０３１ｐｇ／ｍＬ、ｔmaxは約０．５〜１時間、ＡＵＣinf値は３１７５〜１６６８３ｐｇ・ｈ／ｍＬであった。２４時間フェンタニルの血漿濃度がＢＬＱである５匹のイヌのｔ1/2は１．５〜２．１時間であった。ＣＳＤＡＧＣのイヌは傾斜のγ位相はｔ1/2の５〜０時間で検出された。
２ｃｍ2のＵ２ｂ処方物（処方物にはナルトレキソン含まず）のイヌＣＳＤＡＧＷ、ＣＳＤＡＪＮ、ＣＡＤＡＧＣへの３０分間口腔内適用については、それぞれのフェンタニル血漿濃度対時間のプロファイルが図３１に記載されている。それぞれのＰＫ測定基準は表２６に記載されている。ＣＳＤＡＧＷのイヌは他の２匹のイヌ（２２０４から１２９００ｐｇ／ｍＬのＣmax)と比較してＣmaxが極端に高かった。ｔmaxは３匹すべてのイヌについて０．５０時間であったが、４３３７〜１５７１９ｐｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣinf値のＣＳＤＡＧＣのイヌは低値を示し、他の２匹のイヌは高値を示した。ｔ1/2値は２．１〜４．１時間であった。
２ｃｍ2の２Ｄｉ処方物のイヌＣＳＤＡＦＩ、ＣＳＣＡＧＲ、ＣＳＧＡＣＮへの３０分間口腔内的については、それぞれのフェンタニル血漿濃度対時間プロファイルが図３３に記載されている。それぞれのＰＫ測定基準は表２７に記載されている。フェンタニル血漿濃度プロファイルならびに関連するＰＫ測定基準は、３匹のイヌの間で一貫していた。３匹のイヌの間には類似したナルトレキソンの一致がみられた。フェンタニル血漿Ｃmax値は、２９０８〜４２０８ｐｇ／ｍＬ、ｔmaxは０．３〜０．５時間の範囲であった。フェンタニル血漿ＡＵＣinf値は５９４８〜８８９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、ｔ1/2値は１．６〜２．１時間であった。ナルトレキソン血漿Ｃmax９６３〜１６５１ｐｇ／ｍＬ、ｔmaxは０．５〜０．８時間、ナルトレキソン血漿ＡＵＣinf値は１７６４〜３１３９ｐｇ・ｈ／ｍＬであった。ｔ1/2値は０．８〜１．２時間で、フェンタニルｔ1/2値の約５０％であった。
フェンタニルとのナルトレキソン血漿濃度に対する比率は、図３２に示されている。２フェンタニル対１ナルトレキソンの低比率は口腔内適用後２０〜９０分で維持された。
２ｃｍ2の１Ｃｉ処方物のイヌＣＳＤＡＧＤ、ＣＳＤＡＴＩ、ＣＳＤＡＹＴへの３０分間口腔内適用については、それぞれのフェンタニル血漿濃度対時間のプロファイルが図８Ｇ、それぞれのＰＫ測定基準は表２８に記載されている。２Ｄｉ処方物に類似して、フェンタニル血漿濃度プロファイルと関連するＰＫ測定基準は、３匹のイヌの間において一定していた。類似したナルトレキソンの一定性がみられた。フェンタニル血漿Ｃmaxは、７３６９〜９８２１ｐｇ／ｍＬ、ｔmaxは０．３〜０．５時間であった。フェンタニル血漿ＡＵＣinf値は９９２６〜１３１６８ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、ｔ1/2値は２．０〜２．２時間であった。ナルトレキソン血漿Ｃmax１０１１〜１６３７ｐｇ／ｍＬであった。ｔmaxは０．３〜０．８時間、ナルトレキソン血漿ＡＵＣinf値は１１２１〜１７２４ｐｇ・ｈ／ｍＬであった。ナルトレキソンのｔ1/2値はほぼフェンタニルの半分で０．９０〜１．０時間であった。
ナルトレキソンの血漿濃度に対するフェンタニルの比は、図３４に記載されている。１Ｃｉ処方物で３匹のうちいずれにおいても２フェンタニル対１ナルトレキソンの比率を達成することができなかった。血漿中のナルトレキソン濃度は２Ｄｉ処方物と類似していたが、フェンタニルの血漿濃度は、おそらく接着層の浸透促進剤の存在により高かった。
４５μｇ／ｋｇ のフェンタニルとナルトレキソンの同時投与後の時間に対するフェンタニルとナルトレキソンの平均血漿濃度のプロファイルは図３６に示されている。それぞれのプロファイルは、図３７、３８、および３９に示されている。フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれのＰＫ測定基準は表２９に示されている。フェンタノルの血漿濃度プロファイルは、それぞれのイヌについて、ナルトレキソンの血漿濃度プロファイルに類似していた。それぞれのイヌにおいて、フェンタニルとナルトレキソン同濃度の同時投与から生成されたフェンタニルとナルトレキソンのＰＫ測定基準は、２つの合成物について類似していた。フェンタニル血漿Ｃmaxは６４４５〜１１６５５ｐｇ／ｍＬの範囲、ナルトレキソンＣmaxは４６５８〜１１３９４１ｐｇ／ｍＬの範囲であった。フェンタニルＡＵＣinf値は８６２８〜１５５１６ｐｇ・ｈ／ｍＬ、これに対してナルトレキソンＡＵＣinf値は５４０８〜１４０２７ ｐｇ・ｈ／ｍＬであった。大きな違いはｔ1/2値ではナルトレキソンが低く、フェンタニルの１．７６〜６．３０時間と比較して０．９１５〜１．３１時間であったことであった。
ほとんどのイヌの血漿中の６β−ナルトレキソル濃度を計量できたが、濃度が低いＬＯＱ（１０ｐｇ／ｍＬ）を超えていたの数時点／イヌのみであった。
フェンタニルとナルトレキソンのＩＶクリアランスは、様々な処方物の経頬流量の決定に使用された。一致する唯一の流量はＤｕｒａｇｅｓｉｃゲルから得られた。他のすべての処方物は、多様な経頬流量を示した。予想通り、多くの場合、フェンタニルの経頬流量とナルトレキソンの経頬流量が同じであった。
時間に対するノルフェンタニルの平均血漿濃度のプロファイルは図４０に示されている。平均血漿濃度は６００ｐｇ／ｍＬを超えることはなかった。フェンタニルの外観とすべての口腔内適用のための定量化可能なノルフェンタニル血漿濃度との間には、２０〜３０分の遅延がみられた。フェンタニル血漿濃度に類似または一致して、ほとんどの時点でノルフェンタニルの平均血漿濃度に大きな標準偏差がみられた。それぞれのノルフェンタニルの測定基準は表２４〜２９に、処方物に基づく平均測定基準は表２３に示されている。
血漿サンプルを６−β−ナルトレキソールのヒトの代謝物質について分析した。予測されたように、ナルトレキソンはイヌにおいてこの材料へ代謝されないことが知られているため、この化学物質の定量可能な濃度を有するなサンプルはあまりみられなかった。
異なる程度の鎮静作用が口腔内適用でみられた。フェンタニルの血漿高濃度と大幅な鎮静作用の傾向がみられたが、これは絶対的でなく、また計量できなかった。本研究のＩＶフェーズでは鎮静作用がみられなかった。
Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）ゲルは３匹のイヌにわたって一致した薬物動態のプロフィールを生成した。Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）パッチから冷凍と切断によって２ｃｍ2のチクレットを切り出すにおける固有の可変性は、イヌ間の可変性薬物動態プロファイルを生成した。チクレットはまた、ゲルの３０μＬより約３倍以上高い平均Ｃmaxを生成した。一方、平均ＡＵＣlast値は、チクレットとゲルの約２倍の大きさであった。チクレット内のゲルの実際の量は決定できなかった。
実験中カゴに入れて観察したフェンタニルとナルトレキソンの同時投与により、ナルトレキソンのフェンタニルに対する比率１：１が、フェンタニルの鎮静作用の阻止することができることを確認できた。１Ｃｉと２Ｄｉの処方物では全身循環にナルトレキソンを送達できた。２Ｄｉ処方物はナルトレキソン（より迅速で効率的な全身循環）をより効果的に送達し、フェンタニルをよりゆっくりと送達した（Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）チクレットと平均が類似）。この組み合わせの結果、血漿ナルトレキソン：フェンタニルの比率は適用後２０分〜９０分で１：２の低さであった。このことはまた、ナルトレキソンの計算された流量が、２Ｄｉ処方物について、フェンタニルのものよりも大きかった場合、経頬流量の計算によって確認された。
７．表
本発明は、いくつかの実施形態を参照して記載されている。前述の詳細な説明および実施例は、内容を明確に理解することのためのみで提供され、そこから不必要な限定が理解されるものではないことが理解される。本発明の精神および範囲から逸脱せずに記載された実施形態が変更され得ることが、当業者には明らかである。このように、本発明の範囲は、ここに記載されている組成および構造の正確な詳細に限定されるべきではなく、むしろ特許請求の範囲の文言によって規定さるべきである。
本明細書中で言及された全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許、または特許出願が特別にそして個々に全ての目的でその全体が本明細書中で参考として援用されることが示されているのと同じ程度に、その全体が本明細書中で援用される。
本発明の特定の実施形態は、添付の図を参照して以下により詳細に記載される。
図１ａ，ｂは、皮膚接触要素がエアチャネルによって分離されたストライプを含む本発明の実施形態の（１ａ）略断面図と（１ｂ）平面図を示す。 図２ａ，ｂは、皮膚接触要素が中央エアチャネルを有する環状ディスクを含む本発明の実施形態の（２ａ）略断面図と（２ｂ）平面図を示す。 図３ａ，ｂは、皮膚接触要素が複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含む本発明の実施形態の（３ａ）略断面図と（３ｂ）平面図を示す。 図４ａ，ｂは、皮膚接触要素がエアチャネルにより分離されたストライプを含む本発明の実施形態の（４ａ）略断面図と（４ｂ）平面図を示す。この実施形態では、バリアはエアチャネルにより分離され、バリアは皮膚接触要素と一直線上に並ぶ。 図５ａ，ｂは、皮膚接触要素が中央エアチャネルを有する環状ディスクを含む本発明の実施形態の（５ａ）略断面図と（５ｂ）平面図を示す。この実施形態では、バリアは、中央エアチャネルを有する環状ディスクを含み、バリアは皮膚接触要素で一直線上に並ぶ。 図６ａ，ｂは、皮膚接触要素が複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含む本発明の実施形態の（６ａ）略断面図と（６ｂ）平面図を示す。この実施形態では、バリアは、複数の円筒状エアチャネルを有するディスクを含み、バリアは、皮膚接触要素と一直線上に並ぶ。 図７ａ，ｂは、皮膚接触要素が複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含む本発明の実施形態の（７ａ）略断面図と（７ｂ）平面図を示す。この実施形態では、バリアとリザーバーは複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含む。バリアとリザーバーは、皮膚接触要素と一直線上に並ぶ。 図８ａ，ｂは、皮膚接触要素が複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含み、チャネルが不溶解材料を含む本発明の実施形態の（８ａ）略断面図と（８ｂ）平面図を示す。 図９は、皮膚接触要素がバリアに面する構造面を有する本発明の実施形態の略断面図を示す。 図１０は、皮膚接触要素がバリアから離れて面する構造面を有する本発明の実施形態の略断面図を示す。 図１１は、さらに構造化された放出ライナーを含む図１０に類似した本発明の実施形態の略断面図を示す。 図１２は、皮膚接触要素が皮膚接触面とバリアとの間にチャネルを提供する不溶解のビーズを含む本発明の実施形態の略断面図を示す。 図１３ａ，ｂは、皮膚接触要素が複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含み、バリアが複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含み、バリアが皮膚接触要素（図６ａ，ｂ）と一直線上に並ぶ本発明の実施形態の（１３ａ）略断面図と（１３ｂ）平面図を示す。この実施形態では、バッキングとオーバーレイＰＳＡはリザーバー、バリア、皮膚接触要素を超えて延びる。 図１４は、オーバーレイＰＳＡがバッキングの外縁にのみ存在する代わりにバッキングにわたって均一にコーティングされている以外は図１３ａに示される形態と同様の本発明の実施形態の略断面図を示す。 図１５ａ，ｂは、多孔性媒体がリザーバーとバッキング要素との間に配置される以外は図１ａ，ｂと同様の本発明の実施形態の（１５ａ）略断面図と（１５ｂ）平面図を示す。 図１６は、活性物質要素と副作用物質リザーバーとの間にバリアを有し、多孔性媒体がオーバーレイバッキングに隣接する本発明の実施形態の略断面図を示す。 図１７は、活性物質要素と多孔性媒体との間のバリアを有し、副作用物質リザーバーがオーバーレイバッキングに隣接する本発明の実施形態の略断面図を示す。 図１８は、オーバーレイＰＳＡがオーバーレイバッキングの外縁にのみ存在せずにオーバーレイバッキングに均一にコーティングされる以外は図１６と同様の本発明の実施形態の略断面図を示す。 図１９は、活性物質要素と副作用物質リザーバーとの間のバリアを有し、多孔性媒体が副作用物質リザーバーの役割を果たす本発明の実施形態の略断面図を示す。 図２０は、活性物質要素と副作用物質リザーバーとの間のバリアを有し、活性物質リザーバーはバリアと放出ライナーに隣接する本発明の実施形態の略断面図を示す。 図２１は、多孔性媒体が副作用物質リザーバーの役割を果たす本発明の実施形態の略断面図を示す。 図２２は、ナルトレキソンの比を種々変えながら１２５μｇ／ｋｇの用量でフェンタニルを単回腹腔内投与した後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるフェンタニルの平均（＋／−）血漿濃度を示す。 図２３は、フェンタニルの単回腹腔内同時投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるナルトレキソンの平均（＋／−）血漿濃度（＋／−）を示す。 図２４は、ナルトレキソンとのフェンタニル（１２５μｇ／ｋｇ）の単回腹腔内投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるノルフェンタニルの平均（＋／−）血漿濃度（＋／−）を示す。 図２５は、フェンタニルとナルトレキソン（各１２５μｇ／ｋｇ）の単回腹腔内同時投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける（Ａ）フェンタニルと（Ｂ）ナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度（グループ１）を示す。 図２６は、フェンタニル（１２５μｇ／ｋｇ）とナルトレキソン（３１．２５μｇ／ｋｇ）の単回腹腔内同時投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける（Ａ）フェンタニルと（Ｂ）ナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度（グループ２）を示す。 図２７は、フェンタニル（１２５μｇ／ｋｇ）とナルトレキソン（１２．５μｇ／ｋｇ）の単回腹腔内同時投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける（Ａ）フェンタニルと（Ｂ）ナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度（グループ３）を示す。 図２８は、フェンタニルとナルトレキソンの単回腹腔内同時投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるフェンタニルの平均血漿濃度比率を示す。 図２９は、雄のビーグル犬に３０μｌ（約０．９ｍｇのフェンタニル遊離塩基）Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）ゲルの口腔内投与後それぞれのフェンタニル血漿濃度を示す。 図３０は、雄のビーグル犬の口腔粘膜に２ｃｍ2のＤｕｒａｇｅｓｉｃチクレットの３０分間の適用後それぞれのフェンタニル血漿濃度を示す。 図３１は、雄のビーグル犬の口腔粘膜に２ｃｍ2のＵ２ｂ経皮処方物への３０分間の適用後それぞれのフェンタニル血漿濃度を示す。 図３２は、雄のビーグル犬の口腔粘膜に２ｃｍ2の２Ｄｉ経皮処方物への３０分間の適用後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度を示す。 図３３は、雄のビーグル犬の口腔粘膜に２ｃｍ2の２Ｄｉ経皮処方物への３０分間の適用後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度比率を示す。 図３４は、雄のビーグル犬の口腔粘膜に２ｃｍ2の１Ｃｉ経皮処方物への３０分間の適用後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度を示す。 ３５は、雄のビーグル犬の口腔粘膜に２ｃｍ2の１Ｃｉ経皮処方物への３０分間の適用後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度比率を示す。 図３６は、雄のビーグル犬に４５μｇ／ｋｇのフェンタニルとナルトレキソンの静脈内同時投与後フェンタニルとナルトレキソンの平均血漿濃度を示す。 図３７は、雄のビーグル犬に４５μｇ／ｋｇのフェンタニルとナルトレキソンの静脈内同時投与後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの平均血漿濃度を示す。 図３８は、雄のビーグル犬に４５μｇ／ｋｇのフェンタニルとナルトレキソンの静脈内同時投与後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度を示す。 図３９は、雄のビーグル犬に４５μｇ／ｋｇのフェンタニルとナルトレキソンの静脈内同時投与後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度を示す。 図４０は、雄のビーグル犬にフェンタニルの単回投与後ノルフェンタニルの平均血漿濃度を示す。

Claims (72)

  1. 活性物質を含み近位面と遠位面を有する活性物質要素と、副作用物質を含み前記活性物質要素から離れて配置された副作用物質要素とを含む経皮剤形であって、
    前記活性物質要素は、実質的に前記近位面から前記遠位面まで延びる少なくとも１つのチャネルを規定する、経皮剤形。
  2. 前記活性物質要素がさらにポリマー材料を含み、前記活性物質が前記ポリマー材料中に分散されている、請求項１記載の経皮剤形。
  3. 前記活性物質が前記ポリマー材料に均質に分散されている、請求項２記載の経皮剤形。
  4. さらに前記活性物質要素の遠位面と前記副作用物質要素との間に配置するバリアを含み、前記バリアが活性物質および副作用物質の拡散に対して不透過性である、請求項１記載の経皮剤形。
  5. さらに前記副作用物質要素と前記バリアとを結合する接着剤要素を含む、請求項４記載の経皮剤形。
  6. さらにバッキングを含み、前記副作用物質要素が前記バリアと前記バッキングの一部との間に配置されている、請求項４記載の経皮剤形。
  7. 前記バッキングが連続的ポリマーフィルムである、請求項６記載の経皮剤形。
  8. 前記バッキングがオーバーレイバッキングである、請求項６記載の経皮剤形。
  9. さらに前記バッキング周囲の近位面の一部に適用されるバッキング接着剤を含み、
    前記バッキングは、前記バッキング接着剤が適用部位に接着される場合、ａ）前記活性物質要素および前記副作用物質要素の周囲と、ｂ）バッキングとの間に周囲チャネルを規定するような形状および大きさに構成される、請求項６記載の経皮剤形。
  10. 空気が１つ以上のチャネルに配置される、請求項１記載の経皮剤形。
  11. 前記副作用物質要素が感圧性接着剤を含み、前記活性物質が前記感圧性接着剤中に分散される、請求項１記載の経皮剤形。
  12. 前記感圧性接着剤がアクリレート感圧性接着剤を含む、請求項１１記載の経皮剤形。
  13. 前記剤形が、前記活性物質要素の近位面と遠位面との間を通る複数のチャネルを含む、請求項１記載の経皮剤形。
  14. 前記活性物質要素が、近位面から遠位面まで完全に延びる少なくとも１つのチャネルを規定する、請求項１記載の経皮剤形。
  15. 前記活性物質要素の近位面が皮膚接触面である、請求項１記載の経皮剤形。
  16. 前記活性物質がオピオイド作動薬であり、前記副作用物質がオピオイド拮抗薬である、請求項１記載の経皮剤形。
  17. 前記活性物質が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアロモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルヒネ、ジヒドロエトルヒネ、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロヒネ、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェネ、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容し得る塩、および上記のものの２つ以上の混合物から成る群から選ばれる、請求項１記載の経皮剤形。
  18. 前記副作用物質が、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容し得る塩、および上記のものの２つ以上の混合物から成る群から選ばれる、請求項１記載の経皮剤形。
  19. 前記活性物質がフェンタニルまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の経皮剤形。
  20. 前記副作用物質がナルトレキソンまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の経皮剤形。
  21. 前記活性物質がフェンタニルまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２０記載の経皮剤形。
  22. ポリマー材料と前記ポリマー材料中に分散された活性物質とを含む活性物質要素；
    副作用物質を含む副作用物質要素；および
    前記活性物質要素と前記副作用物質要素との間に配置され、活性物質および副作用物質の拡散に対して不透過性である、不連続バリア；
    を含む経皮剤形であって、
    前記活性物質要素が、実質的に前記活性物質要素を通る少なくとも１つのチャネルを規定する、
    前記経皮剤形。
  23. 前記活性物質要素が皮膚接触面を有する、請求項２２記載の経皮剤形。
  24. 空気が１つ以上のチャネルに配置される、請求項２２記載の経皮剤形。
  25. 前記バリアがフィルムを含み、前記フィルムはそれを通る少なくとも１つのバリアチャネルを有する、請求項２２記載の経皮剤形。
  26. 少なくとも１つのバリアチャネルが、前記活性物質要素中の少なくとも１つのチャネルと少なくとも部分的に一直線に並んでいる、請求項２５記載の経皮剤形。
  27. 前記副作用物質要素が実質的に前記副作用物質要素を通って延びる少なくとも１つの副作用物質チャネルを規定し、少なくとも１つの副作用物質チャネルが少なくとも１つのバリアチャネルと少なくとも部分的に一直線に並んでいる、請求項２６記載の経皮剤形。
  28. 前記副作用物質要素が多孔性フィルムを含む、請求項２２記載の経皮剤形。
  29. 前記副作用物質要素が感圧性接着剤を含む、請求項２２記載の経皮剤形。
  30. 前記活性物質要素のポリマー材料はアクリレート感圧性接着剤を含む、請求項２２記載の経皮剤形。
  31. さらに前記副作用物質要素と前記バリアとを結合する接着剤要素を含む、請求項２２記載の経皮剤形。
  32. さらにバッキングを含み、前記副作用物質要素が前記バリアと前記バッキングとの間に配置されている、請求項２２記載の経皮剤形。
  33. 前記バッキングは連続的ポリマーフィルムを含むオーバーレイバッキングである、請求項３２記載の経皮剤形。
  34. さらに前記バッキング周囲の近位面の一部に適用されるバッキング接着剤を含み、
    前記バッキングは、前記バッキング接着剤が適用部位に接着される場合、ａ）前記活性物質要素および前記副作用物質要素の周囲と、ｂ）前記バッキングとの間に周囲チャネルを規定するような形状および大きさに構成される、請求項３２記載の経皮剤形。
  35. 前記活性物質がピオイド作動薬であり、前記副作用物質はオピオイド拮抗薬である、請求項２２記載の経皮剤形。
  36. 前記活性物質が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアロモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルヒネ、ジヒドロエトルヒネ、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロヒネ、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェネ、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容し得る塩、および上記のものの２つ以上の混合物から成る群から選ばれる、請求項３５記載の経皮剤形。
  37. 前記副作用物質が、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容し得る塩、および上記のものの２つ以上の混合物から成る群から選ばれる、請求項３５記載の経皮剤形。
  38. 前記活性物質はフェンタニルまたは薬学的に許容し得る塩である、請求項３５記載の経皮剤形。
  39. 前記副作用物質はナルトレキソンまたは薬学的に許容し得る塩である、請求項３５記載の経皮剤形。
  40. 前記活性物質はフェンタニルまたは薬学的に許容し得る塩である、請求項３９記載の経皮剤形。
  41. ポリマー材料と活性物質とを含み、第１の皮膚接触面と該皮膚接触面の反対に位置する第２の表面とを有する皮膚接触要素；
    バッキング；および
    前記皮膚接触要素と前記バッキングとの間に配置され、副作用物質を含むリザーバー要素；
    を含む経皮剤形であって、
    前記リザーバー要素中の副作用物質は、前記皮膚接触要素と拡散伝達はなく、
    前記皮膚接触要素中の活性物質は、前記リザーバー要素と拡散伝達はなく、
    前記剤形は、実質的に前記皮膚接触面と前記リザーバー要素との間を通る少なくとも１つのチャネルを含む、
    前記経皮剤形。
  42. 空気が少なくとも１つのチャネルに配置される、請求項４１記載の経皮剤形。
  43. 前記バッキングが連続的ポリマーフィルムである、請求項４１記載の経皮剤形。
  44. 前記バッキングがオーバーレイバッキングである、請求項４１記載の経皮剤形。
  45. さらに前記バッキング周囲の近位面の一部に適用されるバッキング接着剤を含み、
    前記バッキングは、前記バッキング接着剤が適用部位に接着される場合、ａ）前記活性物質要素および前記副作用物質要素の周囲と、ｂ）前記バッキングとの間に、周囲チャネルを規定するような形状および大きさに構成される、
    請求項４１記載の経皮剤形。
  46. 前記活性物質がオピオイド作動薬であり、前記副作用物質がオピオイド拮抗薬である、請求項４１記載の経皮剤形。
  47. 前記活性物質が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアロモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルヒネ、ジヒドロエトルヒネ、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロヒネ、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェネ、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容し得る塩、および上記のものの２つ以上の混合物から成る群から選ばれる、請求項４６記載の経皮剤形。
  48. 前記副作用物質が、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、シクラゾシン、レバロルファン、薬学的に許容し得る塩、および上記のものの２つ以上の混合物から成る群から選ばれる、請求項４６記載の経皮剤形。
  49. 前記活性物質がフェンタニルまたは薬学的に許容し得る塩である、請求項４６記載の経皮剤形。
  50. 前記副作用物質がナルトレキソンまたは薬学的に許容し得る塩である、請求項４６記載の経皮剤形。
  51. 前記活性物質がフェンタニルまたは薬学的に許容し得る塩である、請求項５０記載の経皮剤形。
  52. 前記リザーバー要素が感圧性接着剤を含む、請求項４１記載の経皮剤形。
  53. 前記皮膚接触要素のポリマー材料がアクリレート感圧性接着剤を含む、請求項４１記載の経皮剤形。
  54. 前記剤形が前記皮膚接触面と前記リザーバー要素との間を通る複数のチャネルを含む、請求項４１記載の経皮剤形。
  55. （ａ）請求項１記載の経皮剤形を提供すること；および
    （ｂ）所望の治療結果を達成するのに十分な期間、患者の皮膚または粘膜の一部に前記剤形を提供すること
    を含む、耐タンパー性剤形からの活性物質の経皮送達方法。
  56. （ａ）請求項２２記載の経皮剤形を提供すること；および
    （ｂ）所望の治療結果を達成するのに十分な期間、患者の皮膚または粘膜の一部に前記剤形を適用すること
    を含む、耐タンパー性剤形からの活性物質の経皮送達方法。
  57. （ａ）請求項４１記載の経皮剤形を提供すること；および
    （ｂ）所望の治療結果を達成するのに十分な期間、患者の皮膚または粘膜の一部に前記剤形を適用すること
    を含む、耐タンパー性剤形からの活性物質の経皮送達方法。
  58. 活性物質を含み、近位面と遠位面とを有する活性物質要素；
    副作用物質を含み、前記活性物質要素の遠位面から離れて配置された副作用物質要素；および
    前記活性物質要素の近位面と前記副作用物質要素との間に流体連絡を提供するための少なくとも１つの手段
    を含む、経皮剤形。
  59. 前記活性物質要素の近位面と前記副作用物質要素との間に流体連絡を提供するための少なくとも１つの手段が、前記剤形の非周囲部に配置される、請求項５８記載の経皮剤形。
  60. 溶媒の非存在下で、前記副作用物質要素への活性物質の拡散と、前記活性物質要素への副作用物質の拡散とを実質的に阻止する手段をさらに含む、請求項５９記載の経皮剤形。
  61. 前記活性物質要素がさらにポリマー材料を含み、前記活性物質がオピオイド作動薬であり、前記副作用物質がオピオイド拮抗薬である、請求項５９記載の経皮剤形。
  62. 前記オピオイド作動薬がフェンタニルまたはその薬学的に許容し得る塩であり、前記オピオイド拮抗薬がナルトレキソンまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項６１記載の経皮剤形。
  63. （ａ）前記活性物質がオピオイド作動薬であり、前記副作用物質がオピオイド拮抗薬である請求項２２記載の経皮剤形；および
    （ｂ）痛みを治療するための前記経皮剤形の印刷された使用説明書
    を含む患者の痛みを治療するためのキット。
  64. 活性物質を含む活性物質要素；
    副作用物質を含み、前記活性物質要素から離れて配置されている副作用物質要素；および
    流体の存在下で、前記副作用物質層の表面に毛管力を提供するための手段
    を含む経皮剤形。
  65. 前記活性物質要素がさらにポリマー材料を含む、請求項６４記載の経皮剤形。
  66. 毛管力を提供するための前記手段が、実質的に拡散を阻止する手段と流体連絡している、請求項６５記載の経皮剤形。
  67. 前記活性物質がオピオイド作動薬であり、前記副作用物質がオピオイド拮抗薬である、請求項６６記載の経皮剤形。
  68. 前記オピオイド作動薬がフェンタニルまたはその薬学的に許容し得る塩であり、前記オピオイド拮抗薬がナルトレキソンまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項６７記載の経皮剤形。
  69. （ａ）前記活性物質がオピオイド作動薬であり、前記副作用物質がオピオイド拮抗薬である請求項６５記載の経皮剤形；および
    （ｂ）痛みを治療するための前記経皮剤形の印刷された使用説明書
    を含む患者の痛みを治療するためのキット。
  70. （ａ）請求項６５記載の経皮剤形を提供すること；および
    （ｂ）所望の治療結果を達成するのに十分な期間、患者の皮膚または粘膜の一部に前記剤形を適用すること
    を含む、耐タンパー性剤形からの活性物質の経皮送達方法。
  71. 前記経皮剤形は、副作用物質：活性物質の比が約１：約１０から約１：約１で改変された（tempered with）場合に送達し得る、請求項１記載の経皮剤形。
  72. 前記活性物質がフェンタニルであり、前記副作用物質がナルトレキソンである、請求項７１記載の経皮剤形。
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