CN107106552A - 包含芬太尼的透皮药物递送装置 - Google Patents

包含芬太尼的透皮药物递送装置 Download PDF

Info

Publication number
CN107106552A
CN107106552A CN201580069281.9A CN201580069281A CN107106552A CN 107106552 A CN107106552 A CN 107106552A CN 201580069281 A CN201580069281 A CN 201580069281A CN 107106552 A CN107106552 A CN 107106552A
Authority
CN
China
Prior art keywords
weight
delivery device
drug delivery
fentanyl
copolymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580069281.9A
Other languages
English (en)
Inventor
艾米·普雷斯勒普林斯
亚当·S·坎托
史蒂芬·J·韦尔勒
约翰·R·哈特
詹姆斯·P·迪齐奥
莎拉·索诺拉
迈克尔·L·胡斯贝格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of CN107106552A publication Critical patent/CN107106552A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide

Abstract

本发明公开了透皮药物递送装置，所述透皮药物递送装置包括背衬和设置在所述背衬上的粘合剂组合物。所述粘合剂组合物包含共聚物，基于所述共聚物的总重量，所述共聚物具有至少50重量％的丙烯酸C4至C10烷基酯单元，以及选自乙酸乙烯酯、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯和N‑乙烯基‑2‑吡咯烷酮的一个或多个第二单体单元。所述丙烯酸C4至C10烷基酯以及所述一个或多个第二单体单元一起构成所述共聚物的至少98重量％。基于粘附性组合物的总重量，所述粘合剂组合物还包含在5重量％至25重量％范围内的皮肤渗透增强剂和芬太尼。所述粘合剂组合物基本上不含未溶解的芬太尼。还公开了治疗哺乳动物的方法，所述方法包括将所述透皮药物递送装置放置于所述哺乳动物的皮肤上。

Description

包含芬太尼的透皮药物递送装置
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2014年12月19日提交的美国临时申请No.62/094,659的优先权，其公开内容全文以引用方式并入本文。
背景技术
透皮药物递送装置设计用来将治疗有效量的药物递送到患者的皮肤上。透皮药物递送装置通常涉及其中掺入待递送药物的载体(诸如液体、凝胶或固体基质或压敏粘合剂)。本领域已知的装置包括涉及隔膜的贮存器型装置，该隔膜控制药物向皮肤释放的速率，以及药物分散或溶解在诸如压敏粘合剂的基质中的装置。
长期以来，已知芬太尼是极其强且有效的麻醉剂和止痛药。芬太尼最频繁地以柠檬酸盐静脉内(IV)或肌内(IM)的形式施用，以实现治疗效果。柠檬酸芬太尼因其水溶性而优选用于注射。芬太尼也可以作为透皮贴剂或锭剂来施用。关于芬太尼的药代动力学、用途和剂量的附加细节可见于专著“柠檬酸芬太尼”，AHFS 98药物信息，编辑：G.K.McEvoy，美国健康系统药剂师协会，第1677页-第1683页(1998年)。
在IV或IM施用后，起效时间非常快，但是血清芬太尼浓度的降低也很快，这迫使以频繁的间隔给药。芬太尼的最小有效止痛血清水平范围为0.2ng/mL至2ng/mL。此外，芬太尼的口服吸收低。指出提供经粘膜和口服剂量组合的锭剂用于治疗突破性癌症疼痛，但也具有短的作用时间。
芬太尼的透皮施用可以克服上述施用途径所需的频繁给药的缺点。这也可以避免通过脉冲递送而获得的峰值和谷值，使其更容易维持治疗剂量，而不会引起可由峰值血清水平引起的严重副作用。
芬太尼透皮系统描述于美国专利No.4,588,580，其提供连续全身性递送芬太尼72小时，可以包括术语“DURAGESIC”和“DUROGESIC”的各种商品名购得。由强生公司(Johnson&Johnson)出售的“DURAGESIC”贮存器透皮芬太尼贴剂是具有12.5μg/hr、25μg/hr、50μg/hr、75μg/hr和100μg/hr强度的贴剂，其芬太尼的总含量分别为每贴剂1.25mg、2.5mg、5.0mg、7.5mg和10.0mg。液体贮存器含有酒精、胶凝剂和芬太尼。与粘合剂包药物贴剂相比，贮存器贴剂通常更大、更膨化、且更昂贵。还存在从液体芬太尼贮存器渗漏的可能性。在丙烯酸酯粘合剂中具有芬太尼的粘合剂包药物贴剂已经描述于美国专利公开No.2002/0119187(Cantor等人)、No.2004/0213832(Venkatraman等人)、No.2006/0039960(Cordes等人)和No.2004/0001882(Tisa-Bostedt等人)以及国际申请公开No.2003/097008(Stefano等人)中。由强生公司(Johnson&Johnson)出售的“DURAGESIC”或“DUROGESIC”基质透皮芬太尼贴剂(也称为DUROGESIC MAT、DUROGESIC D-TRANS、DUROGESIC SMAT)是具有12.5μg/hr、25μg/hr、50μg/hr、75μg/hr和100μg/hr强度的贴剂，其芬太尼的总含量分别为每贴剂2.1mg、4.2mg、8.4mg、12.6mg和16.8mg。
发明内容
在一个方面，本公开提供了透皮药物递送装置，其包括背衬和设置在背衬上的粘合剂组合物。粘合剂组合物包含共聚物，其具有基于共聚物的总重量至少50重量％的丙烯酸C4至C10烷基酯单元，以及选自乙酸乙烯酯、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的一个或多个第二单体单元。丙烯酸C4至C10烷基酯以及一个或多个第二单体单元一起构成共聚物的至少98重量％。粘合剂组合物还包含基于粘附性组合物的总重量的在5重量％至25重量％范围内的皮肤渗透增强剂和芬太尼。粘合剂组合物基本上不含未溶解的芬太尼。
已经发现，上述透皮药物递送装置可以至少在体外基础上匹配“DURAGESIC”或“DUROGESIC”基质透皮芬太尼贴剂的递送轮廓和效率性能。
还已经发现，根据本公开具有较低药物含量(例如，较低涂层重量或较低重量百分比的芬太尼)的透皮药物递送装置，通常比具有较高药物含量的贴剂更有效地递送芬太尼。因此，在一些实施方案中，基于粘合剂组合物的总重量，芬太尼在3重量％至7.5重量％的范围内存在，并且粘合剂组合物在3mg/cm2至6mg/cm2范围内的涂层重量的层中设置在背衬上。在一些实施方案中，透皮药物递送装置中的芬太尼含量最多至0.5毫克每平方厘米，并且透皮药物递送装置在72小时后具有至少600微克每毫克芬太尼的归一化累积通量。因此，在一些实施方案中，透皮药物递送装置能够比在贴剂中具有更多药物的某些具有竞争力的产品递送相同量或更多的芬太尼。
在另一方面，本公开提供了在哺乳动物中治疗能够通过芬太尼治疗的病症的方法。该方法包括将如上述实施方案中的任何者所述的透皮药物递送装置放置在哺乳动物的皮肤上，使得粘合剂组合物与哺乳动物的皮肤接触。该方法还包括允许粘合剂组合物保留在皮肤上足以建立或保持哺乳动物中芬太尼治疗有效血液水平的时间。
术语“包含”及其变型形式在说明书和权利要求中出现这些术语的地方不具有限制的含义。
术语“丙烯酸酯”涵盖丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
如本文所用，“一个”、“一种”、“所述”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。
另外，在本文中，通过端点表述的数值范围包括该范围内所含的所有数值(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
本发明的上述发明内容并非旨在描述本发明的每个公开的实施方案或每种实施方式。以下描述更具体地举例说明示例性实施方案。在整个说明的若干处中，通过实施例列表提供指导，这些实施例可以各种组合加以使用。在每种情况下，引用的列表都只用作代表性的组，而不应理解为排它性列表。
具体实施方式
已经引入了若干种包含芬太尼的不饱和粘合剂包药物(DIA)贴剂。然而，为了匹配由强生公司(Johnson&Johnson)以商品名“DURAGESIC”出售的透皮芬太尼贮存器贴剂的延长递送，对于给定的贴剂强度，这些贴剂含有比原始贮存器贴剂多60％至140％之间的任何量的药物。芬太尼是昂贵的药物，因此希望使含量最小化。此外，由于担心潜在的药物滥用，美国食品药物管理局拒绝批准具有比由强生公司(Johnson&Johnson)以商品名“DURAGESIC”出售的贮存器贴剂显著更高含量的通用等效DIA贴剂。
现已发现一种包含丙烯酸酯粘合剂组合物的透皮药物递送装置，这种装置至少在体外基础上通常与由强生公司(Johnson&Johnson)以商品名“DURAGESIC”出售的透皮芬太尼贮存器贴剂的递送轮廓和效率性能匹配。
根据本公开的透皮药物递送装置中的粘合剂组合物包含共聚物，基于共聚物的总重量，共聚物包含至少50重量％的丙烯酸C4至C10烷基酯单元。在一些实施方案中，粘合剂组合物包含共聚物，基于共聚物的总重量，共聚物包含至少50重量％的丙烯酸C6至C8烷基酯单元，在一些实施方案中，包含至少50重量％的丙烯酸C8烷基酯单元。丙烯酸C4至C10烷基酯单元由一种或多种单体产生，所述单体选自在烷基基团中含有4至10、6至8或8个碳原子的丙烯酸烷基酯以及在烷基基团中含有4至10、6至8或8个碳原子的甲基丙烯酸烷基酯。合适的丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯的示例包括正丁基、正戊基、正己基、异庚酯、正壬基、正癸基、异己基、2-乙基辛基、异辛基、和2-乙基己基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。在一些实施方案中，丙烯酸烷基酯单元包含丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸正丁酯或丙烯酸环己酯单元中的至少一种。在一些实施方案中，丙烯酸烷基酯单元包含丙烯酸异辛酯单元或丙烯酸2-乙基己酯单元中的至少一种。在一些实施方案中，丙烯酸烷基酯单元包含丙烯酸异辛酯单元。在一些实施方案中，丙烯酸烷基酯单元包含丙烯酸2-乙基己酯单元。
基于共聚物中所有单体单元的总重量，用于粘合剂组合物中的合适的共聚物在一些实施方案中包含约50重量％至约97重量％、在一些实施方案中包含约60重量％至约97重量％、约50重量％至约75重量％，或约60重量％至约75重量％的丙烯酸C4至C10烷基酯单元。
基于共聚物中所有单体单元的总重量，用于粘合剂组合物的合适的共聚物在一些实施方案中包含约50重量％至约97重量％、在一些实施方案中包含约60重量％至约97重量％、约50重量％至约75重量％，或约60重量％至约75重量％的C6至C8丙烯酸烷基酯单元。
基于共聚物中所有单体单元的总重量，用于粘合剂组合物中的合适的共聚物在一些实施方案中包含约50重量％至约97重量％、在一些实施方案中包含约60重量％至约97重量％、约50重量％至约75重量％，或约60重量％至约75重量％的C8丙烯酸烷基酯单元。
丙烯酸酯共聚物还包含第二单体单元，其可以被本领域技术人员认为是加强单体单元。加强单体单元通常加强粘合剂组合物以防止在使用期间其分裂和渗出。加强单体可以通过增加共聚物的玻璃化转变温度而起作用，引起各共聚物之间的分子间相互作用、共价交联共聚物和/或物理交联共聚物。可用于操作本公开的第二单体有利地增加共聚物的玻璃化转变温度。合适的第二单体单元包含乙酸乙烯酯、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯和N-乙烯基-2-吡咯烷酮中的至少一种。在一些实施方案中，共聚物包含乙酸乙烯酯或丙烯酰胺单元中的至少一种。在一些实施方案中，共聚物包含乙酸乙烯酯单元。
丙烯酸C4至C10烷基酯单元和第二单体单元一起构成共聚物的至少约98重量％。在一些实施方案中，丙烯酸C4至C10烷基酯单元和第二单体单元一起构成共聚物的至少约98.5％、99％或99.5％。丙烯酸C4至C10烷基酯单元和第二单体单元的可用单独量根据第二单体单元的选择而变化。
在一些实施方案中，C6至C8丙烯酸烷基酯单元和第二单体单元一起构成共聚物的至少约98重量％。在一些实施方案中，C6至C8丙烯酸烷基酯单元和第二单体单元一起构成共聚物的至少约98.5％、99％或99.5％。C6至C8丙烯酸烷基酯单元和第二单体单元的可用单独量根据第二单体单元的选择而变化。
在一些实施方案中，C8丙烯酸烷基酯单元和第二单体单元一起构成共聚物的至少约98重量％。在一些实施方案中，C8丙烯酸烷基酯单元和第二单体单元一起构成共聚物的至少约98.5％、99％或99.5％。C8丙烯酸烷基酯单元和第二单体单元的可用单独量根据第二单体单元的选择而变化。
例如，在一些实施方案中，基于共聚物的总重量，乙酸乙烯酯可以以最多至50重量％的量使用。在一些实施方案中，基于共聚物的总重量，乙酸乙烯酯在5重量％至50重量％、5重量％至30重量％、25重量％至50重量％或35重量％至50重量％的范围内存在。在一些实施方案中，共聚物包含在50重量％至75重量％范围内的丙烯酸C4至C10烷基酯以及在25重量％至50重量％范围内的乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于共聚物的总重量。
在一些实施方案中，共聚物包含在50重量％至75重量％范围内的C6至C8丙烯酸烷基酯以及在25重量％至50重量％范围内的乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于共聚物的总重量。在一些实施方案中，基于C6至C8丙烯酸烷基酯和乙酸乙烯酯的共聚物的总重量，乙酸乙烯酯在5重量％至50重量％、5重量％至30重量％、25重量％至50重量％或35重量％至50重量％的范围内存在。在一些实施方案中，基于C6至C8丙烯酸烷基酯和乙酸乙烯酯的共聚物的总重量，乙酸乙烯酯的存在量最多至50重量％。
在一些实施方案中，共聚物包含在50重量％至75重量％范围内的C8丙烯酸烷基酯以及在25重量％至50重量％范围内的乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于共聚物的总重量。在一些实施方案中，基于C8丙烯酸烷基酯和乙酸乙烯酯的共聚物的总重量，乙酸乙烯酯在5重量％至50重量％、5重量％至30重量％、25重量％至50重量％或35重量％至50重量％的范围内存在。在一些实施方案中，基于C8丙烯酸烷基酯和乙酸乙烯酯的共聚物的总重量，乙酸乙烯酯的存在量最多至50重量％。
丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮比乙酸乙烯酯更倾向于使共聚物变硬。因此，较低量的这些加强单体单元通常是可用的。在一些实施方案中，基于共聚物的总重量，N-乙烯基-2-吡咯烷酮或丙烯酰胺中的至少一种在3重量％至10重量％、5重量％至10重量％或4重量％至8重量％的范围内存在。如果N-乙烯基-2-吡咯烷酮或丙烯酰胺中的至少一种作为唯一的第二单体单元以小于3重量％存在，那么该量通常不足以防止粘合剂组合物在使用期间分裂和渗出。如果N-乙烯基-2-吡咯烷酮或丙烯酰胺中的至少一种以超过10重量％存在，那么粘合剂组合物通常太硬。
丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯也比乙酸乙烯酯更倾向于使共聚物变硬。在一些实施方案中，基于共聚物的总重量，丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯中的至少一种在5重量％至25重量％、5重量％至20重量％、5重量％至15重量％或10重量％至20重量％的范围内存在。
在一些实施方案中，共聚物包含在60重量％至97重量％范围内的丙烯酸C4至C10烷基酯、在3重量％至10重量％范围内的丙烯酰胺或N-乙烯基-2-吡咯烷酮中的至少一种，以及在0重量％至30重量％范围内的乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于共聚物的总重量。在一些实施方案中，共聚物包含在50重量％至95重量％范围内的丙烯酸C4至C10烷基酯、在5重量％至20重量％范围内的丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯中的至少一种，以及在0重量％至30重量％范围内的乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于共聚物的总重量。
在一些实施方案中，共聚物包含在60重量％至97重量％范围内的C6至C8丙烯酸烷基酯、在3重量％至10重量％范围内的丙烯酰胺或N-乙烯基-2-吡咯烷酮中的至少一种，以及在0重量％至30重量％范围内的乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于共聚物的总重量。在一些实施方案中，共聚物包含在50重量％至95重量％范围内的C6至C8丙烯酸烷基酯、在5重量％至20重量％范围内的丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯中的至少一种，以及在0重量％至30重量％范围内的乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于共聚物的总重量。
在一些实施方案中，共聚物包含在60重量％至97重量％范围内的C8丙烯酸烷基酯、在3重量％至10重量％范围内的丙烯酰胺或N-乙烯基-2-吡咯烷酮中的至少一种，以及在0重量％至30重量％范围内的乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于共聚物的总重量。在一些实施方案中，共聚物包含在50重量％至95重量％范围内的C8丙烯酸烷基酯、在5重量％至20重量％范围内的丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯中的至少一种，以及在0重量％至30重量％范围内的乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于共聚物的总重量。
在一些实施方案中，共聚物包含小于2(在一些实施方案中，小于1)重量％的羟基取代的单体单元(例如丙烯酸羟乙酯)。
可用的共聚物组合物可以任选地还包含可与丙烯酸C4至C10烷基酯和加强单体共聚的基本线性的大分子单体，并且重均分子量在每摩尔约500至约500,000、约2,000至约100,000、或约4,000至约20,000克的范围内。当使用大分子单体时，基于共聚物中所有单体的总重量，通常大分子单体的存在量不超过约20％重量，并且优选不超过约10％重量。合适的大分子单体包括功能封端的聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯/丙烯腈、聚醚和聚苯乙烯大分子单体。有用的大分子单体及其制备的示例描述于美国专利No.4,693,776(Krampe等人)中，其公开内容以引用方式并入本文中。在一些实施方案中，大分子单体是聚甲基丙烯酸甲酯大分子单体。
上述共聚物可以通过任何合适的方法制备，例如美国专利No.RE 24,906(Ulrich)、美国专利No.4,732,808(Krampe)和/或美国专利No.7,097,853(Garbe)中描述的方法，这些专利的公开内容以引用方式并入本文中。
当用于根据本公开的装置中时，共聚物的特性粘度是如此以最终提供合适的压敏粘合剂。在一些实施方案中，共聚物的特性粘度在约0.2dL/g至约2.0dL/g或约0.3dL/g至约1.4dL/g的范围内。可以如美国专利No.7,097,853(Garbe)中所述测量特性粘度。
基于粘合剂组合物的总重量，芬太尼以约3重量％至约7.5重量％的量存在于粘合剂组合物中。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，芬太尼以约3重量％至约7重量％，4重量％至7.5重量％或5重量％至7重量％的量存在于粘合剂组合物中。粘合剂组合物基本上不含未溶解的芬太尼。芬太尼通常完全溶解在粘合剂组合物中。未溶解的芬太尼的存在可以通过用20倍放大倍数的光学显微镜的检查来检测。在粘合剂组合物中具有未溶解的芬太尼可引起粘合剂组合物随时间推移的物理不稳定性，并且因此通常是不期望的。组合物中将递送足够的芬太尼以实现期望的治疗结果的芬太尼的特定量根据被治疗的病症、与芬太尼共同施用的任何药物、期望的治疗持续时间、在其上待放置该装置的皮肤的表面积和位置、以及透皮递送装置的佐剂和其它组分的选择而变化。
如果需要，那么粘合剂组合物可以含有以本领域技术人员可容易确定的量改变共聚物性质的组分，诸如增塑剂或增粘剂。
可用于根据本公开的药物递送装置中的粘合剂组合物包括皮肤渗透增强剂。各种皮肤渗透增强剂可以是可用的。合适的皮肤渗透增强剂的示例包括：包含C8至C36脂肪醇诸如油醇和月桂醇的材料；C8至C36脂肪酸的低级烷基酯，诸如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；四甘醇(四氢糠醇聚乙二醇醚)；和丙二醇；以及任何这些的组合。在一些实施方案中，皮肤渗透增强剂包含肉豆蔻酸异丙酯、四甘醇、月桂酸甲酯、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、2-辛基-1-十二烷醇、乳酸月桂酯、月桂醇以及这些中的任何一种的组合中的至少一种。在一些实施方案中，皮肤渗透增强剂是月桂酸甲酯。
在可用于根据本公开的药物递送装置中的粘合剂组合物中，一种或多种皮肤渗透增强剂通常基本均匀地分散或溶解在粘合剂组合物中，并且当使用下述皮肤渗透模型测量该现象时，与不含皮肤渗透增强剂的类似组合物相比，其以增强芬太尼通过皮肤的渗透的量存在。皮肤渗透增强剂的量也通常影响透皮药物递送装置中的物理性质。例如，希望具有足够少的冷流，使得本发明的装置在储存时可以稳定流动。还希望它很好地粘附到皮肤上并且从皮肤干净地释放出来。为了实现耐冷流、皮肤粘附性和干净释放，选择共聚物中共聚单体的量和结构、共聚物的固有粘度以及佐剂的量和类型，使得一个或多个粘合剂层获得这些性质的所需平衡。
基于粘合剂组合物的总重量，皮肤渗透增强剂的总量通常将为约5重量％至约25重量％。如果皮肤渗透增强剂以小于5重量％存在，那么不可有效地增强通过皮肤的芬太尼渗透。如果皮肤渗透增强剂以大于25重量％存在，那么粘合剂组合物可太软并且在皮肤上留下残留物。在一些实施方案中，基于粘合剂组合物的总重量，粘合剂组合物包含10％重量至23％重量、10％重量至20％重量、13％重量至20％重量、或15％重量至20％重量的皮肤渗透增强剂。
在一些实施方案中，粘合剂组合物将具有约1.0×10-5cm2/达因和5.0×10-5cm2/达因之间的剪切蠕变柔量(如通过下述测试方法测定)。该范围内的粘合剂组合物具有良好的一致性和对皮肤的粘附性，而不是如此柔软，以致在皮肤上留下过多的残留物。在一些实施方案中，剪切蠕变柔量将在1.0×10-5cm2/达因和4.0×10-5cm2/达因、1.5×10-5cm2/达因和4.0×10-5cm2/达因、或1.5×10-5cm2/和3.0×10-5达因cm2/达因之间。
在一些实施方案中，透皮药物递送装置与以商品名“DURAGESIC”购自强生公司(Johnson&Johnson)的透皮芬太尼贮存器贴剂是生物等效的。即，根据本公开的药物递送装置具有通常与以商品名“DURAGESIC”购自强生公司(Johnson&Johnson)的透皮芬太尼贮存器贴剂的递送轮廓匹配的递送轮廓。此外，在一些实施方案中，透皮药物递送装置的效率性能通常与以商品名“DURAGESIC”购自强生公司(Johnson&Johnson)的透皮芬太尼贮存器贴剂的效率性能匹配。
在一些实施方案中，透皮药物递送装置与以商品名“DURAGESIC”购自强生公司(Johnson&Johnson)的透皮芬太尼基质贴剂是生物等效的。即，根据本公开的药物递送装置具有通常与以商品名“DURAGESIC”购自强生公司(Johnson&Johnson)的透皮芬太尼贮存器贴剂的递送轮廓匹配的递送轮廓。
可以使用两个关键的体外参数来比较递送轮廓和效率性能：1)描述递送轮廓的“形状”因子，以及2)描述给定量药物的总通量的归一化累积通量。
形状因子“S”由下式描述：
S＝(72小时*峰值通量)/72小时周期中累积通量，
其中72小时*峰值通量是72小时渗透研究期间的峰值通量，并以微克每平方厘米每小时为单位来测量，并且在整个72小时时间段内以微克每平方厘米为单位测量累积通量。如果在整个72小时内保持峰值通量，那么形状因子将为1.0。否则，形状因子将大于1，因为72*(峰值通量)将大于72小时周期中的累积通量。希望根据本公开的药物递送装置的形状因子与用于“DURAGESIC”贴剂(贮存器或基质)的形状因子相似。形状上的该相似性是重要的，因为生物等效性研究需要与正在比较的产品的Cmax(最大血浆水平)和AUC(血浆曲线下的面积)两者匹配(在80％至125％的置信区间内)。虽然通常可以通过调节贴剂尺寸直接调整Cmax和AUC，但它们将彼此一致地改变。如果递送形状太成峰状或太平坦，那么同时匹配Cmax和AUC两者变得更加困难。根据下面实施例中描述的方法，通过对多个不同批次的尸体皮肤进行几次渗透性研究的通量数据取平均值，测得“DURAGESIC”贮存器的形状因子为1.81。因此，在一些实施方案中，形状因子在1.3至2.2、1.4至1.9、1.5至1.9或1.6至1.8的范围内。在某种程度上，形状因子受皮肤的相对渗透性的影响，因为这将影响贴剂耗尽药物的速度。因此，通常将形状因子的绝对值与在同一批次皮肤上测试的对照样品(例如“DURAGESIC”贮存器)相比较。
归一化累积通量是每mg芬太尼(或者每2.5mg芬太尼，其对应于25μg/hr“DURAGESIC”贮存器贴剂中的含量)的累积通量。如果根据本公开的药物递送装置的归一化累积通量大于“DURAGESIC”贮存器贴剂的归一化累积通量，那么可以期望实验贴剂从具有相等总含量的贴剂中递送同样多或更多芬太尼到“DURAGESIC”贮存器贴剂。其它生物等效商业丙烯酸酯贴剂具有比“DURAGESIC”贮存器贴剂相当低的归一化累积通量。即，在与“DURAGESIC”贮存器贴剂相比时，它们需要过量的药物以匹配生物等效递送。根据下面实施例中描述的测试方法，通过对多个不同批次的尸体皮肤进行几次渗透性研究的通量数据取平均值，发现“DURAGESIC”贮存器贴剂的归一化累积通量为1681μg/(2.5mg芬太尼)。因此，发现“DURAGESIC”贮存器贴剂的归一化累积通量为672μg/(mg芬太尼)。因此，在一些实施方案中，根据本公开的透皮药物递送装置在72小时后具有至少600微克每毫克芬太尼的归一化累积通量，在一些实施方案中，至少610微克、620微克、650微克或675微克每毫克芬太尼的归一化累积通量。
根据本公开的透皮药物递送装置的较高的正态累积通量提供其效率的证据。根据本公开的透皮药物递送装置可以通过皮肤递送与在药物递送装置中使用较少的芬太尼的可商购获得的贴剂相同或更高量的芬太尼。在一些实施方案中，透皮药物递送装置中的芬太尼含量最多至每平方厘米0.5毫克、0.45毫克、0.4毫克、0.35毫克或0.3毫克。在一些实施方案中，通过降低背衬上的粘合剂组合物的涂层重量可以意外地实现高效率。在一些实施方案中，粘合剂组合物在3mg/cm2至6mg/cm2、3mg/cm2至5.5mg/cm2或4mg/cm2至6mg/cm2范围内的涂层重量的层中设置在背衬上。涂层重量是每单位面积粘合剂的重量。通过称量药物递送装置或其包括粘合剂组合物的固定面积，并且减去背衬的重量，可以确定涂层重量。
根据本公开的透皮递送装置可以以任何可用的形式制成。例如，药物递送装置可以制成条带、贴剂、片状或敷料的形式。通常，该装置将是适于通过皮肤递送预选量的芬太尼的尺寸的贴剂的形式。在一些实施方案中，12μg/hr强度装置对于贴剂将具有约3cm2至约6cm2的表面积。在一些实施方案中，25μg/hr强度装置对于贴剂的表面积为约6cm2至约15cm2，在一些实施方案中为约6cm2至约10cm2。在一些实施方案中，50μg/hr强度装置对于贴剂的表面积为约12cm2至约30cm2，在一些实施方案中为约12cm2至约20cm2。在一些实施方案中，75μg/hr强度装置对于贴剂的表面积为约18cm2至约45cm2，在一些实施方案中为约18cm2至约30cm2。在一些实施方案中，100μg/hr强度装置对于贴剂的表面积为约24cm2至约60cm2，在一些实施方案中为约24cm2至约40cm2。根据本公开的透皮药物递送装置可以具有选自例如约1.25毫克、约2.5毫克、约5毫克、约7.5毫克和约10毫克的芬太尼的总含量。
根据本公开的透皮药物递送装置还包括背衬。背衬通常是柔性的，使得该装置适形于皮肤。背衬可以是可透气或闭合的，并且可以包括织物、聚合物膜、涂布的纸产品和铝膜中的至少一种。在一些实施方案中，背衬是闭合背衬。合适的背衬材料包括用于压敏粘合剂条带的常规柔性背衬材料诸如聚乙烯，具体地低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、茂金属聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯、无规取向的尼龙纤维、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯、天然纤维诸如人造丝等。多层的背衬诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯-铝-聚乙烯复合材料也是合适的。背衬通常对粘合剂层的组分基本上是惰性的。
根据本公开的透皮装置可以通过将共聚物、皮肤渗透增强剂和芬太尼与有机溶剂(例如乙酸乙酯、异丙醇、甲醇、丙酮、2-丁酮、乙醇、甲苯、烷烃和其混合物)混合来制备，以提供涂料组合物。可摇动或搅拌混合物，直至获得均一的涂料组合物。然后可以使用常规涂布方法(例如，刮涂或挤出模头涂布)将所得组合物施加到剥离衬垫以提供涂料组合物的预定均匀厚度。合适的剥离衬垫包括常规的剥离衬垫，其包括已知的片状材料诸如聚酯料片、聚乙烯料片、聚苯乙烯料片，或者涂布有合适的含氟聚合物或硅树脂基涂层的聚乙烯涂布的纸。然后可以使用常规方法将已经涂布有组合物的剥离衬垫干燥并层压到背衬上。
本公开的透皮药物递送组合物可用于引起止痛作用。本公开提供了在哺乳动物中治疗能够通过芬太尼治疗的病症的方法。该方法包括将如上述实施方案中的任何者所述的透皮药物递送装置放置在哺乳动物的皮肤上，使得粘合剂组合物与哺乳动物的皮肤接触。该方法还包括允许粘合剂组合物保留在皮肤上足以建立或保持哺乳动物中芬太尼治疗有效血液水平的时间，例如以保持预期的止痛作用。考虑到由本发明的装置提供的通量率和被治疗的病症，本领域技术人员可以选择构成足够时间的时间。
需要递送的芬太尼的量和治疗有效所需的血清浓度显示出个体之间的相当大的变异。对芬太尼的耐受性通常随着持续使用而发展，通常迫使需要随着治疗时间推移而增加剂量。由于该患者间和患者内变异，已经记录了广泛的治疗有效的芬太尼血清浓度。进一步的细节可见于专著“Fentanyl Citrate”,AHFS 98Drug Information,ed.:G.K.McEvoy,American Society of Health-Systems Pharmacists,p.1677-1683(1998)(“柠檬酸芬太尼”，AHFS98药物信息，编辑G.K.McEvoy，美国健康系统药剂师学会，第1677页-第1683页(1998年))和“Fentanyl:A Review for Clinical and Analytical Toxicologists”,A.Poklis,Clinical Toxicology,33(5),439-447(1995)(“芬太尼：临床和分析毒理学家评论”，A.Poklis，临床毒理学，第33卷(第5期)，第439页-第447页(1995年))。
本发明的一些实施方案：
在第一实施方案中，本公开提供了透皮药物递送装置，其包括
背衬；以及
设置在背衬上的粘合剂组合物，粘合剂组合物包含：
共聚物，其基于共聚物的总重量包含至少50重量％的丙烯酸C4至C10烷基酯单元以及选自乙酸乙烯酯、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的一个或多个第二单体单元，其中丙烯酸C4至C10烷基酯以及一个或多个第二单体单元一起构成共聚物的至少98重量％；
基于粘附性组合物的总重量，在5重量％至25重量％的范围内的皮肤渗透增强剂；以及
基于粘合剂组合物的总重量，在3重量％至7.5重量％的范围内的芬太尼，其中粘合剂组合物基本上不含未溶解的芬太尼。
在第二实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案所述的透皮药物递送装置，其中丙烯酸C4至C10烷基酯单元具有6个碳原子至8个碳原子。
在第三实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案或第二实施方案所述的透皮药物递送装置，其中至少一个第二单体单元选自乙酸乙烯酯、丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
在第四实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第三实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，至少一个第二单体单元选自乙酸乙烯酯和丙烯酰胺。
在第五实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第四实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中粘合剂组合物在3mg/cm2至6mg/cm2范围内的涂层重量的层中设置在背衬上。
在第六实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第五实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中透皮药物递送装置在72小时后具有至少600微克每毫克芬太尼的归一化累积通量。
在第七实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第六实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中透皮药物递送装置中的芬太尼含量最多至0.5毫克每平方厘米。
在第八实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第七实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中透皮药物递送装置中的芬太尼含量最多至0.3毫克每平方厘米。
在第九实施方案中，本公开提供了透皮药物递送装置，其包括
背衬；以及
设置在背衬上的粘合剂组合物，粘合剂组合物包含：
共聚物，其基于共聚物的总重量包含至少50重量％的丙烯酸C4至C10烷基酯以及选自乙酸乙烯酯、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的一个或多个第二单体单元，其中丙烯酸烷基酯以及一个或多个第二单体单元一起构成共聚物的至少98重量％；
基于粘附性组合物的总重量，在5重量％至25重量％的范围内的皮肤渗透增强剂；以及
芬太尼，
其中透皮药物递送装置中的芬太尼含量最多至0.5毫克每平方厘米，其中粘合剂组合物基本上不含未溶解的芬太尼，并且其中透皮药物递送装置在72小时后具有至少600微克每毫克芬太尼的归一化累积通量。
在第十实施方案中，本公开提供了根据第九实施方案所述的透皮药物递送装置，其中基于粘合剂组合物的总重量，粘合剂组合物包含在3重量％至7.5重量％范围内的芬太尼。
在第十一实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第十实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其还包括在1.4至1.9范围内的形状因子，其中形状因子由下式描述：
(72小时*峰值通量)/72小时周期中累积通量，
其中72小时*峰值通量是以微克每平方厘米每小时为单位测量的72小时周期中的峰值通量，并且其中72小时周期中的累积通量以微克每平方厘米为单位测量。
在第十二实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第十一实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其还包含选自约1.25毫克、约2.5毫克、约5毫克、约7.5毫克、以及约10毫克的芬太尼的总含量。
在第十三实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第十二实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中透皮药物递送装置与以商品名“DURAGESIC”或“DUROGESIC”购自强生公司(Johnson&Johnson)的透皮芬太尼基质贴剂是生物等效的。
在第十四实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第十三实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中共聚物包含第二单体单元中的至少两个，并且其中丙烯酸C4至C10烷基酯以及第二单体单元中的至少两个一起构成共聚物的至少98重量％。
在第十五实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第十四实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中共聚物包含在60重量％至97重量％范围内的丙烯酸C4至C10烷基酯、在3重量％至10重量％范围内的丙烯酰胺或N-乙烯基-2-吡咯烷酮中的至少一种，以及在0重量％至30重量％范围内的乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于共聚物的总重量。
在第十六实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第十四实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中共聚物包含在50重量％至95重量％范围内的丙烯酸C4至C10烷基酯、在5重量％至20重量％范围内的丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯中的至少一种，以及在0重量％至30重量％范围内的乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于共聚物的总重量。
在第十七实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第十三实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中共聚物包含在50重量％至75重量％范围内的丙烯酸C4至C10烷基酯和在25重量％至50重量％范围内的乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于共聚物的总重量。
在第十八实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第十七实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中丙烯酸C4至C10烷基酯是丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯或它们的组合。
在第十九实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第十八实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中基于粘合剂组合物的总重量，粘合剂组合物包含在13重量％至20重量％范围内的皮肤渗透增强剂。
在第二十实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第十八实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中基于粘合剂组合物的总重量，粘合剂组合物包含在15重量％至20重量％范围内的皮肤渗透增强剂。
在第二十一实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第二十实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中皮肤渗透增强剂包含肉豆蔻酸异丙酯、四甘醇、月桂酸甲酯、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、油酸乙酯、2-辛基-1-十二烷醇、乳酸月桂酯或月桂醇中的至少一种。
在第二十二实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第二十一实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中皮肤渗透增强剂包含肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、油酸乙酯、2-辛基-1-十二烷醇或乳酸月桂酯中的至少一种。
在第二十三实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第二十二实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中皮肤渗透增强剂包含月桂酸甲酯。
在第二十四实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案至第二十三实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置，其中背衬是闭合背衬。
在第二十五实施方案中，本公开提供了在哺乳动物中治疗能够通过芬太尼治疗的病症的方法，该方法包括：
将根据第一实施方案至第二十四实施方案中任一项所述的透皮药物递送装置放置在哺乳动物的皮肤上，使得粘合剂组合物与哺乳动物的皮肤接触；以及
允许粘合剂组合物保留在皮肤上足以建立或保持哺乳动物中芬太尼治疗有效血液水平的时间。
在第二十六实施方案中，本公开提供了根据第一实施方案所述的透皮装置，其中芬太尼浓度为约6重量％，皮肤渗透增强剂为浓度为约16.5％的月桂酸甲酯，并且涂层重量为约4.5mg/cm2。
通过以下非限制性实施例进一步说明本发明的实施方案，但是这些实施例中列举的具体材料和其用量以及其它条件和细节不应被解释为不适当地限制本发明。
实施例
实施例1
一起加入芬太尼(0.8400g)和40:60的甲醇/乙酸乙酯的共混物(0.4766g)，并且混合直到所有的芬太尼溶解以形成芬太尼溶液。将月桂酸甲酯(2.6549)和溶剂化共聚物(28.2867g丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺93:7共聚物，31.2％固体，在乙酸乙酯/甲醇91:9中)加入到芬太尼溶液中，并混合直至获得均匀的涂布制剂。将涂层制剂以230微米(μm)的湿厚度刮涂到剥离衬垫(SCOTCHPAKTM9742含氟聚合物涂布的剥离衬垫；可从3M公司(3M Company)获得)上。将涂布的衬垫在43℃下烘干2分钟，然后在63℃下烘干4分钟。将涂布的衬垫层压到背衬(SCOTCHPAKTM9732聚酯膜层压体；可从3M公司(3M Company)获得)上以形成整体透皮贴剂层压体。干燥涂层的标称芬太尼和月桂酸甲酯浓度分别为7.0％和20.0％。干燥的粘合剂基质涂层重量为5.5mg/cm2。将适当大小的透皮贴剂从整体层压体冲压下来用于后续测试。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表1中。使用下述测试方法测定粘合剂一致性且结果记录在表1中。
实施例2至实施例12
按实施例1制备制剂，不同之处在于标称芬太尼和月桂酸甲酯浓度和标称干燥的粘合剂基质涂层重量如表1所示变化。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表1中。使用下述测试方法测定粘合剂一致性(在测量时)且结果记录在表1中。
实施例13至实施例14
按照实施例11和实施例12制备制剂，不同之处在于溶剂化共聚物是丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75:5:20共聚物，24.0％固体，在乙酸乙酯/甲醇中90:10-注意：用JPD确认该比例)。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表1中。使用下述测试方法测定粘合剂一致性且结果记录在表1中。
实施例15
根据实施例1的一般过程制备制剂，不同之处在于该制剂含有轻质矿物油NF作为月桂酸甲酯的替代物。干燥涂层的标称芬太尼和轻质矿物油NF浓度分别为7.0％和10.0％。干燥的粘合剂基质涂层重量为4.6mg/cm2。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表2中。
实施例16
根据实施例15的一般过程制备制剂，不同之处在于干燥涂层的标称芬太尼和轻质矿物油NF浓度分别为7.0％和20.0％。干燥的粘合剂基质涂层重量为5.2mg/cm2。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表2中。
实施例17
根据实施例1的一般过程制备制剂，不同之处在于该制剂含有乳酸月桂酯作为月桂酸甲酯的替代物。干燥涂层的标称芬太尼和乳酸月桂酯浓度分别为7.0％和20.0％。干燥的粘合剂基质涂层重量为5.6mg/cm2。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表2中。
实施例18
根据实施例1的一般过程制备制剂，不同之处在于该制剂含有轻矿物油NF和乳酸月桂酯的组合作为月桂酸甲酯的替代物。干燥涂层的标称芬太尼、轻质矿物油NF和乳酸月桂酯浓度分别为7.0％、10.0％和10.0％。干燥的粘合剂基质涂层重量为5.3mg/cm2。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表2中。
实施例19
根据实施例1的一般过程制备制剂，不同之处在于除了月桂酸甲酯之外，制剂还含有轻质矿物油NF。干燥涂层的标称芬太尼、轻质矿物油NF和月桂酸甲酯浓度分别为7.0％、10.0％和10.0％。干燥的粘合剂基质涂层重量为4.8mg/cm2。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表2中。
实施例20
根据实施例1的一般过程制备制剂，不同之处在于除了月桂酸甲酯之外，制剂还含有乳酸月桂酯。干燥涂层的标称芬太尼、乳酸月桂酯和月桂酸甲酯浓度分别为7.0％、10.0％和10.0％。干燥的粘合剂基质涂层重量为5.1mg/cm2。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表2中。
实施例21
根据实施例1的一般过程制备制剂，不同之处在于除了月桂酸甲酯之外，制剂还含有2-辛基-1-十二烷醇。干燥涂层的标称芬太尼、2-辛基-1-十二烷醇和月桂酸甲酯浓度分别为6.6％，12.0％和12.0％。干燥的粘合剂基质涂层重量为5.1mg/cm2。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表2中。
实施例22
根据实施例1的一般过程制备制剂，不同之处在于该制剂含有油酸乙酯和丙二醇的组合作为月桂酸甲酯的替代物。干燥涂层的标称芬太尼、油酸乙酯和丙二醇浓度分别为6.3％、12.0％和12.0％。干燥的粘合剂基质涂层重量为4.2mg/cm2。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表2中。
实施例23
根据实施例1的一般过程制备制剂，不同之处在于制剂含有油酸乙酯和轻质矿物油NF的组合作为月桂酸甲酯的替代物。干燥涂层的标称芬太尼、油酸乙酯和轻质矿物油NF浓度分别为4.7％、12.0％和12.0％。干燥的粘合剂基质涂层重量为4.3mg/cm2。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表2中。
实施例24
根据实施例1的一般过程制备制剂，不同之处在于该制剂含有油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯的组合作为月桂酸甲酯的替代物。干燥涂层的标称芬太尼、油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯浓度分别为5.3％、12.0％和12.0％。干燥的粘合剂基质涂层重量为4.6mg/cm2。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表2中。
实施例25
根据实施例1的一般过程制备制剂，不同之处在于该制剂含有丙二醇单月桂酸酯和轻质矿物油NF的组合作为月桂酸甲酯的替代物。干燥涂层的标称芬太尼、丙二醇单月桂酸酯和轻质矿物油NF浓度分别为7.0％、12.0％和12.0％。干燥的粘合剂基质涂层重量为4.6mg/cm2。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表2中。
实施例26
根据实施例1的一般过程制备制剂，不同之处在于该制剂含有2-辛基-1-十二烷醇和轻质矿物油NF的组合作为月桂酸甲酯的替代物。干燥涂层的标称芬太尼、2-辛基-1-十二烷醇和轻质矿物油NF浓度分别为5.4％、12.0％和12.0％。干燥的粘合剂基质涂层重量为4.7mg/cm2。使用下述测试方法测定通过人类尸体皮肤的渗透性且结果记录在表2中。
体外皮肤渗透测试方法
使用以下测试方法获得上述实施例中给出的皮肤渗透数据。将剥离衬垫从1.0cm2的贴剂上去除，并将贴剂施加于到人类尸体皮肤上并压制以使与皮肤均匀接触。将所得的贴剂/皮肤层压体跨垂直扩散池的下部的孔贴剂侧向上放置。组装扩散池且下部填充有5mL温(32℃)受体流体(0.1M磷酸盐缓冲液，pH6.5)，使得受体流体接触皮肤。覆盖取样口，使用时除外。
在整个实验过程中，池维持在32±2℃。在整个实验中使用磁力搅拌器搅拌受体流体，以确保在皮肤的表皮侧上的样品均匀并且扩散阻挡减少。受体流体的整个体积以规定的时间间隔抽出，并立即用新鲜的流体代替。将抽出的流体通过0.45μm过滤器过滤。然后使用常规的高效液相色谱法分析大约1mL至2mL芬太尼(柱：80A延伸C18 4.6mm×75mm，3.5μm粒度；移动相：35/65 25mM氢氧化铵/丙烯腈)。流速：1.5mL/分钟；检测器：UV在210nm；注射体积：25μL；运行时间：3.0分钟)。计算每个时间间隔穿透皮肤的芬太尼的累积量，并记录为μg/cm2。通过计算72小时的累积通量来确定“归一化”累积通量CFnorm，其将从贴剂尺寸设定以便具有2.5mg的芬太尼含量而实现(CFnorm＝(72小时的累积通量，以μg/cm2计)*(2.5mg)/(含量，以mg/cm2计))。形状因子S如下方式测定：S＝(72*峰值通量)/(72小时的累积通量)。形状因子S表示与整个时间段内的平均通量相比，峰值通量高出多少。
粘合剂一致性测试方法
从待测试材料的样品中去除剥离衬垫。暴露的粘合剂表面在其长度方向上自身折回以产生“夹层”构造，即背衬/粘合剂/背衬。“夹层”样品通过层压机，或者用手动辊滚动，然后使用圆形模头切割两个5cm2的测试样品。一个测试样品居中于平行板剪切蠕变流变仪的第一静止板上。剪切蠕变流变仪的小的非静止板居中在第一静止板上的第一样品上方，使得附接砝码(500g)的线朝向流变仪的前部。第二个测试样品居中于小的非静止板的上表面上。将第二静止板放置在第二测试样品上方，并将整个组件夹紧到位以防止静止板滑移。板被放置在水平构造中。通过位移测量机构监控为与线和砝码相反的端部的小的非静止板的端部。线在流变仪的前滑轮上延伸，但是砝码最初被支撑，使得它不对非静止板施加力。砝码的支撑被去除，使得砝码自由悬挂，并测量非静止板的位移3分钟。使用3分钟的位移使用以下公式来计算一致性J：
J＝2*A*X/(h*f)
其中A是测试样品的一个面的面积，h是粘合剂物质的厚度(即被测样品的基质厚度的两倍)，X是位移且f是由于物质附接到线的力。所有测试在22℃±1℃进行。
表2.
本文引用的专利、专利文献和出版物的全部公开内容均全文以引用方式并入本文，如同每个文件都单独引用一样。在不脱离本发明范围和实质的前提下，对本发明的各种变型和更改对本领域的技术人员而言将显而易见。应当理解，本发明并非意图不当地限制于本文所示出的例示性实施方案和实施例，并且此类实施例和实施方案仅以举例的方式提出，本发明的范围旨在仅受下面本文所示出的权利要求书的限制。

Claims (15)

1.一种透皮药物递送装置，包括：
背衬；和
设置在所述背衬上的粘合剂组合物，所述粘合剂组合物包含：
共聚物，基于所述共聚物的总重量，所述共聚物包含至少50重量％的丙烯酸C4至C10烷基酯单元以及选自乙酸乙烯酯、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的一个或多个第二单体单元，其中所述丙烯酸C4至C10烷基酯以及所述一个或多个第二单体单元一起构成所述共聚物的至少98重量％；
基于所述粘附性组合物的总重量，在5重量％至25重量％的范围内的皮肤渗透增强剂；以及
基于所述粘合剂组合物的总重量，在3重量％至7.5重量％的范围内的芬太尼；
其中所述粘合剂组合物基本上不含未溶解的芬太尼，并且其中所述粘合剂组合物在3mg/cm2至6mg/cm2范围内的涂层重量的层中设置在所述背衬上。
2.根据权利要求1所述的透皮药物递送装置，其中所述透皮药物递送装置中的所述芬太尼含量最多至0.3毫克每平方厘米。
3.根据权利要求1或2所述的透皮药物递送装置，其中所述透皮药物递送装置在72小时后具有至少600微克每毫克芬太尼的归一化累积通量。
4.一种透皮药物递送装置，包括：
背衬；以及
设置在所述背衬上的粘合剂组合物，所述粘合剂组合物包含：
共聚物，基于所述共聚物的总重量，所述共聚物包含至少50重量％的丙烯酸C4至C10烷基酯以及选自乙酸乙烯酯、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的一个或多个第二单体单元，其中丙烯酸烷基酯以及所述一个或多个第二单体单元一起构成所述共聚物的至少98重量％；
基于所述粘附性组合物的总重量，在5重量％至25重量％的范围内的皮肤渗透增强剂；以及
芬太尼，
其中所述透皮药物递送装置中的所述芬太尼含量最多至0.5毫克每平方厘米，其中所述粘合剂组合物基本上不含未溶解的芬太尼，并且其中所述透皮药物递送装置在72小时后具有至少600微克每毫克芬太尼的归一化累积通量。
5.根据权利要求4所述的透皮药物递送装置，其中基于所述粘合剂组合物的总重量，所述粘合剂组合物包含在3重量％至7.5重量％范围内的芬太尼。
6.根据前述权利要求中任一项所述的透皮药物递送装置，还包括在1.4至1.9范围内的形状因子，其中所述形状因子由下式描述：
(72小时*峰值通量)/72小时周期中的累积通量，
其中所述72小时*峰值通量是以微克每平方厘米每小时为单位测量的72小时周期中的峰值通量，并且其中所述72小时周期中的累积通量以微克每平方厘米为单位测量。
7.根据前述权利要求中任一项所述的透皮药物递送装置，还包含选自约1.25毫克、约2.5毫克、约5毫克、约7.5毫克和约10毫克的芬太尼的总含量。
8.根据前述权利要求中任一项所述的透皮药物递送装置，其中所述透皮药物递送装置与以商品名“DURAGESIC”或“DUROGESIC”购自强生公司(Johnson&Johnson)的透皮芬太尼基质贴剂是生物等效的。
9.根据前述权利要求中任一项所述的透皮药物递送装置，其中所述共聚物包含所述第二单体单元中的至少两个，并且其中所述丙烯酸C4至C10烷基酯以及所述第二单体单元中的所述至少两个一起构成所述共聚物的至少98重量％。
10.根据前述权利要求中任一项所述的透皮药物递送装置，其中所述共聚物包含在60重量％至97重量％范围内的所述丙烯酸C4至C10烷基酯、在3重量％至10重量％范围内的丙烯酰胺或N-乙烯基-2-吡咯烷酮中的至少一种，以及在0重量％至30重量％范围内的乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于所述共聚物的总重量。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的透皮药物递送装置，其中所述共聚物包含在50重量％至75重量％范围内的所述丙烯酸C4至C10烷基酯和在25重量％至50重量％范围内的所述乙酸乙烯酯，其中每个重量百分比基于所述共聚物的总重量。
12.根据权利要求10或11所述的透皮药物递送装置，其中所述丙烯酸C4至C10烷基酯是丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯或它们的组合。
13.根据前述权利要求中任一项所述的透皮药物递送装置，其中基于所述粘合剂组合物的总重量，所述粘合剂组合物包含在13重量％至20重量％范围内的皮肤渗透增强剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述的透皮药物递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂包含肉豆蔻酸异丙酯、四甘醇、月桂酸甲酯、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、油酸乙酯、2-辛基-1-十二烷醇、乳酸月桂酯或月桂醇中的至少一种。
15.一种在哺乳动物中治疗能够通过芬太尼治疗的病症的方法，所述方法包括：
将根据前述权利要求中任一项所述的透皮药物递送装置放置在所述哺乳动物的皮肤上，使得所述粘合剂组合物与所述哺乳动物的皮肤接触；以及
允许所述粘合剂组合物保留在所述皮肤上足以建立或保持所述哺乳动物中芬太尼治疗有效血液水平的时间。
CN201580069281.9A 2014-12-19 2015-12-17 包含芬太尼的透皮药物递送装置 Pending CN107106552A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462094659P 2014-12-19 2014-12-19
US62/094,659 2014-12-19
PCT/US2015/066453 WO2016100708A1 (en) 2014-12-19 2015-12-17 Transdermal drug delivery device including fentanyl

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107106552A true CN107106552A (zh) 2017-08-29

Family

ID=56127620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580069281.9A Pending CN107106552A (zh) 2014-12-19 2015-12-17 包含芬太尼的透皮药物递送装置

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20180263920A1 (zh)
EP (1) EP3233081B1 (zh)
JP (1) JP6940407B2 (zh)
CN (1) CN107106552A (zh)
WO (1) WO2016100708A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020084380A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 3M Innovative Properties Company Tamper evident transdermal patch
US11964121B2 (en) 2021-10-13 2024-04-23 Satio, Inc. Mono dose dermal patch for pharmaceutical delivery
US11877848B2 (en) 2021-11-08 2024-01-23 Satio, Inc. Dermal patch for collecting a physiological sample

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1193275A (zh) * 1996-05-13 1998-09-16 久光制药株式会社 含芬太尼的透皮给药胶带制剂
CN1466452A (zh) * 2000-09-29 2004-01-07 3M 用于经皮传递芬太尼的组合物
CN1535142A (zh) * 2001-03-16 2004-10-06 施用芬太尼的经皮贴剂
US20050208116A1 (en) * 2002-05-15 2005-09-22 Stefano Francisco J E Transdermal delivery system with two superimposed adhesive layers having different affinities to the active substance comprised
CN1713899A (zh) * 2001-08-24 2005-12-28 Lts勒曼治疗系统股份公司 含有芬太尼或其相关物质的透皮治疗体系
CN101780057A (zh) * 2009-01-21 2010-07-21 考司美德制药株式会社 经皮吸收贴剂
CN101902996A (zh) * 2007-10-15 2010-12-01 阿尔扎公司 芬太尼的一天更换一次透皮施用
CN103930098A (zh) * 2011-09-22 2014-07-16 特兰斯德姆有限公司 含有芬太尼及其同族体的经皮吸收制剂

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA677797A (en) 1955-11-18 1964-01-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company Sheet material having a pressure-sensitive adhesive coating of acrylate ester copolymer
US3097008A (en) * 1961-08-14 1963-07-09 Arthur J Gravelle Latch guard
US4588580B2 (en) 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4693776A (en) 1985-05-16 1987-09-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Macromer reinforced pressure sensitive skin adhesive
US4732808A (en) 1985-11-14 1988-03-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Macromer reinforced pressure sensitive skin adhesive sheet material
EP0781122B1 (en) 1994-09-14 2000-07-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Matrix for transdermal drug delivery
JP3642316B2 (ja) * 2001-06-15 2005-04-27 日本電気株式会社 化学増幅レジスト用単量体、化学増幅レジスト用重合体、化学増幅レジスト組成物、パターン形成方法
WO2003074035A1 (de) 2002-03-06 2003-09-12 Hexal Ag Transdermalsystem mit fentanyl
AU2003230034A1 (en) * 2002-05-15 2003-12-02 Thalas Group Incorporated Transdermal delivery device for the administration of fentanyl
EP1894563B2 (de) 2002-05-28 2022-04-27 ratiopharm GmbH Pflaster, enthaltend Fentanylum
US8778382B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-15 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
TW200745492A (en) * 2006-02-22 2007-12-16 Takiron Co Surface light-emitting device
DE102006054733A1 (de) * 2006-11-21 2008-05-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches Systems mit hoher Wirkstoffausnutzungsrate und Dosiergenauigkeit
JP5535640B2 (ja) * 2007-10-17 2014-07-02 久光製薬株式会社 フェンタニル含有経皮吸収製剤
WO2011010556A1 (ja) * 2009-07-23 2011-01-27 ニプロパッチ株式会社 経皮吸収型製剤
CN103068944B (zh) * 2010-07-21 2016-03-09 3M创新有限公司 透皮粘合剂组合物、装置及方法
KR20120107153A (ko) * 2011-03-15 2012-10-02 아이큐어 주식회사 펜타닐 경피 패치제
US9585862B2 (en) * 2011-05-20 2017-03-07 Sk Chemicals Co., Ltd. Patch containing rivastigmine
EP2599478A1 (de) * 2011-11-30 2013-06-05 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1193275A (zh) * 1996-05-13 1998-09-16 久光制药株式会社 含芬太尼的透皮给药胶带制剂
CN1466452A (zh) * 2000-09-29 2004-01-07 3M 用于经皮传递芬太尼的组合物
CN1535142A (zh) * 2001-03-16 2004-10-06 施用芬太尼的经皮贴剂
CN1713899A (zh) * 2001-08-24 2005-12-28 Lts勒曼治疗系统股份公司 含有芬太尼或其相关物质的透皮治疗体系
CN102258501A (zh) * 2001-08-24 2011-11-30 Lts勒曼治疗系统股份公司 含有芬太尼或其相关物质的透皮治疗体系
US20050208116A1 (en) * 2002-05-15 2005-09-22 Stefano Francisco J E Transdermal delivery system with two superimposed adhesive layers having different affinities to the active substance comprised
CN101902996A (zh) * 2007-10-15 2010-12-01 阿尔扎公司 芬太尼的一天更换一次透皮施用
CN101780057A (zh) * 2009-01-21 2010-07-21 考司美德制药株式会社 经皮吸收贴剂
CN103930098A (zh) * 2011-09-22 2014-07-16 特兰斯德姆有限公司 含有芬太尼及其同族体的经皮吸收制剂

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016100708A1 (en) 2016-06-23
JP6940407B2 (ja) 2021-09-29
JP2017538735A (ja) 2017-12-28
EP3233081B1 (en) 2021-09-22
EP3233081A4 (en) 2018-07-04
US20180263920A1 (en) 2018-09-20
EP3233081A1 (en) 2017-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6437908B2 (ja) フェンタニルの経皮デリバリのための組成物
AU2002215315A1 (en) Composition for the transdermal delivery of fentanyl
CN107106552A (zh) 包含芬太尼的透皮药物递送装置
JP3197039B2 (ja) テープ製剤
EP3764999A1 (en) Transdermal therapeutic system containing nicotine and silicone acrylic hybrid polymer
WO2014159778A1 (en) Transdermal drug delivery system containing fentanyl
AU2010202646A1 (en) Composition for the transdermal delivery of fentanyl
CN101536996A (zh) 用于经皮传递芬太尼的组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170829

RJ01 Rejection of invention patent application after publication