CN101780057A - 经皮吸收贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种经皮吸收贴剂，它为芬太尼或其枸橼酸盐的经皮吸收贴剂，由背衬层，药物制剂层，以及保护层组成。所述背衬层采用对药物没有透过性的材料制成；药物制剂层由粘合剂、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸及/或油酸、月桂酸二乙醇胺和芬太尼或芬太尼枸橼酸盐组成；保护层为使用之前可以除去的对药物没有透过性的表面由硅聚合物覆盖的膜或纸。所述药物制剂层中粘合剂、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸及/或油酸、月桂酸二乙醇胺与芬太尼或芬太尼枸橼酸盐的重量配比为100∶1～10∶1～10∶1～5∶3～15。本发明的经皮吸收贴剂能很好地贴敷于皮肤，药物芬太尼可长时间地通过皮肤被人体定量吸收，因此，镇痛效果持久、安全和有效。

Description

经皮吸收贴剂

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种经皮吸收贴剂，尤其涉及含有芬太尼或芬太尼枸橼酸盐的经皮吸收贴剂。

背景技术

芬太尼(Fentanyl)是一种高效的镇痛剂，使用小剂量便可达到药效，故可被用作经皮吸收制剂。例如，芬太尼以液体或胶体状填充于背衬层和控释膜之间的储库型经皮吸收制剂已上市，并用于临床。

但是，上述储库型经皮吸收制剂，当一旦发生药物储库渗漏时，则会使含有芬太尼的储库内容物漏出，导致药物大面积地与皮肤接触，产生芬太尼的过量吸收。而过量吸收芬太尼将会迅速导致呼吸抑制，甚至有致命的危险。

为克服这一严重的缺陷，已有进行芬太尼骨架型贴剂的研究。例如，一种经皮治疗系统，它由对活性化合物不透过的背衬层，芬太尼或芬太尼类源活性物质溶于丙烯酸类粘合剂中形成的基质层，以及使用之前除去的保护层所组成的经皮治疗系统。聚丙烯酸类粘合剂，具有自粘力，由于不含有羧基，对芬太尼的饱和溶解度按质量百分数计可为3～20％，4～12％是优选的，最为优选的是5～10％。因此，在该经皮治疗系统的活性化合物含有层中，活性化合物以分子状态分散并溶解的形式达到至少含80质量％的经皮吸收系统，是一种中性接着剂，黏着力优良，能很好地贴付于皮肤。(见专利文献1特表2005-501111号的报道)。

然而，虽然上述经皮治疗系统贴剂型制剂中使用的粘合剂，不含有游离的羧基，游离羟基只占质量百分数的5.2％，但是，该经皮治疗系统贴剂型制剂还不能使芬太尼长时间、适量地经皮给药，有一定局限性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种黏着力优良、对皮肤的贴付性能适宜，能长时间、适量经皮给药的芬太尼或芬太尼枸橼酸盐骨架型经皮吸收贴剂。

本发明提供一种经皮吸收贴剂，本发明是一种芬太尼或芬太尼枸橼酸盐骨架型经皮吸收贴剂。

本发明的经皮吸收贴剂由背衬层，药物制剂层，以及保护层所组成。其中背衬层采用对药物没有透过性的材料制成；制剂层由粘合剂、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸及/或油酸、月桂酸二乙醇胺和芬太尼或芬太尼枸橼酸盐组成；保护层为使用之前可以除去的膜或纸，由硅聚合物和基底材料组成的。

所述粘合剂为单体A和单体B的一种或多种共聚物组成。所述单体A为含有4-10个碳原子的烷基丙烯酸酯中的一种或多种化合物；单体B为一种或多种乙烯类不饱和化合物。

所述药物制剂层中粘合剂、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸及/或油酸、月桂酸二乙醇胺与芬太尼或芬太尼枸橼酸盐的重量配比为100∶1～10∶1～10∶1～5∶3～15。

本发明所述使用对药物不透过性背衬层材料没有特殊限定，一般以贴剂类和巴布剂类制剂所使用的背衬材料。例如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯树脂、聚丙烯树脂、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、氯乙烯基类树脂、氯化亚乙烯树脂、醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、聚酰胺树脂、聚酯树脂、ABS树脂、SIS树脂、SEBS树脂、氨基甲酸树脂、硅树脂以及铝箔等。此外，所述及的背衬材料，可以是由上述材料的纤维织成的织布或不织布，也可以由上述材料的膜材、织布或不织布复合而成。所述背衬层的厚度没有特殊规定，用于皮肤贴敷的背衬层厚度一般为10～1000μm，而以20～100μm为优选。

本发明的经皮吸收制剂中可含有聚乙烯基吡咯烷酮，其含量为粘合剂100重量份中含有1～20重量份。

本发明的经皮吸收制剂中也可含有松香甘油酯，其含量为粘合剂100重量份中含有5～35重量份。

本发明的经皮吸收制剂中还可含有肉豆蔻酸异丙酯，其含量为粘合剂100重量份中含有5～50重量份。

所述粘合剂单体A中包括丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯等，其中最为适宜的是丙烯酸2-乙基己酯。共聚物中A的含量过多，将降低粘合剂的凝集力，贴付后皮肤剥离性能降低；而加入量过少，将使粘合剂的黏着力降低。因此，共聚物中单体A和单体B的重量百分比为60～90％∶40～10％，而单体A∶单体B＝70～85％∶30～15％为优选。单体B包括丙烯酸、甲基丙烯酸、醋酸乙烯酯、苯乙烯等乙烯类单体，尤其以丙烯酸和甲基丙烯酸为优选。因为含有羧基可使粘合剂容易架桥，能够增强其凝聚力。

所述的粘合剂也可使用市售的粘合剂。例如DURO-TAC87-4098、DURO-TAC87-2051、DURO-TAC87-2677(美国国民淀粉公司制备)等含有上述粘合剂中成分的市售品。

在上述粘合剂的组成物中，也可加入聚异三聚氰酸酯等化学架桥剂，或乙酰丙酮铝等离子型架桥剂，使其架桥。DURO-TAC87-2677属自我架桥型粘合剂，无需添加架桥剂也可形成自我架桥。

本发明所述的粘合剂共聚物可以采用已知的任意聚合方法聚合得到，例如，溶液聚合、乳液聚合、悬浮聚合和本体聚合。

所述的聚乙二醇单十六烷基醚为经皮吸收促进剂，若添加量不足，对芬太尼的经皮吸收促进作用低，而过量添加则降低了粘合剂的凝集力，容易浮出表面。因此，粘合剂与聚乙二醇单十六烷基醚的重量配比为100∶1～10。

所述的正辛酸或油酸亦为经皮吸收促进剂，可抑制芬太尼的结晶化，从而提高其在粘合剂中的溶解度，但是过量添加将使粘合剂变软，当贴剂从皮肤上剥离时粘合剂容易残留在皮肤上。因此，粘合剂与正辛酸及/或油酸的重量配比为100∶1～10。此外，正辛酸和油酸可单独也可合并添加。

所述的月桂酸二乙醇胺亦为经皮吸收促进剂，若添加量过少，对芬太尼的经皮吸收促进作用低，而过量添加又会降低粘合剂的性能，增大对皮肤的刺激性。因此，粘合剂与月桂酸二乙醇胺的重量配比为100∶1～5配比。

所述的聚乙烯基吡咯烷酮可提高芬太尼在粘合剂中的溶解度和增加粘合剂的凝集力，但是过量加入会降低粘合剂的黏着性能，与皮肤的粘合性减弱。因此，粘合剂与聚乙烯基吡咯烷酮的重量配比为100∶1～20配比。

所述的松香甘油酯可提高对皮肤的粘着性，但是过量加入会使粘合剂过硬而降低其黏着性能。因此粘合剂与松香甘油酯的重量配比为100∶5～35。

所述的肉豆蔻酸异丙酯可软化粘合剂，增强对皮肤的粘着性，并降低由粘合剂过硬而引起的对皮肤物理刺激性。但是过量加入会使粘合剂的凝聚力降低，当贴剂从皮肤上剥离时粘合剂容易残留在皮肤上。因此粘合剂与豆蔻酸异丙酯的重量配比为100∶5～50。

所述的芬太尼包括芬太尼或芬太尼枸橼酸盐，它具有镇痛效果。如果芬太尼(枸橼酸盐)添加量不足，则经皮吸收的药物量减少，镇痛效果低，而过量添加芬太尼，一方面可能导致药物结晶的析出而得不到增加药效作用，另一方面可能因其在粘合剂中的溶解度增大，经皮吸收过量药物而导致呼吸抑制。因此，粘合剂与芬太尼(枸橼酸盐)药物的重量配比为100∶3～15。

一般来说，药物制剂层的厚度在20～1000μm范围内，优选的是30～200μm。

本发明的经皮吸收贴剂在制剂的制造方面没有特殊要求，例如在背衬层的一个面上，由重量百分比为70～80％的丙烯酸2-乙基己酯、10～20％的醋酸乙烯酯和10％丙烯酸共聚而成的粘合剂与其它组分按重量配比，即粘合剂∶聚乙二醇单十六烷基醚∶正辛酸及/或油酸∶月桂酸二乙醇胺∶聚乙烯基吡咯烷酮∶松香甘油酯∶芬太尼(枸橼酸盐)＝100∶1～10∶1～10∶1～5∶1～20∶5～35∶5～15混合，涂布、干燥后可制得经皮吸收制剂。

本发明的经皮吸收贴剂所述保护层没有特殊要求，通常采用贴剂类和巴布剂类制剂所使用的保护膜。所述保护层是由硅聚合物和基底材料所组成。保护层的表面是由高度架桥的硅聚合物(厚度在0.1～0.5μm)组成的；基底材料可以是由聚对苯二甲酸乙二醇酯膜、铝泊、聚乙烯-铝复合膜、聚乙烯-铝复合膜、聚乙烯-格拉辛纸-聚乙烯复合膜组成，厚度为10～200μm。

本发明的经皮吸收贴剂能很好地贴敷于人体皮肤，制剂中的药物芬太尼可长时间地通过皮肤被人体定量吸收，因此对患者而言，镇痛效果持久、安全和有效。

通过下列非限定性实施例进一步说明本发明。

具体实施方式

实施例1、2和比较例1～9

按表1所示的配比，在粘合剂中加入芬太尼(枸橼酸盐)、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸、月桂酸二乙醇胺以及聚乙烯基吡咯烷酮(Nacalai tesque，Japan，商品名为PVP K-90，平均分子量360000)、松香甘油酯(梧州荒川化学工业有限公司，商品名为松香甘油酯GA-90AF)，均匀混合后形成经皮吸收制剂溶液，在聚对苯二甲酸乙酯(PET)膜上涂膜，控制涂膜的厚度，使干燥后膜的厚度为100μm，在50℃温度下干燥24小时，溶剂挥发后制得经皮吸收贴剂。

表1

上表中粘合剂C：市售DURO-TAC 87-2677产品

粘合剂单体A的合成

取醋酸乙酯200g、丙烯酸2-乙基己酯70g、醋酸乙烯酯20g、丙烯酸10g和偶氮二乙丁腈0.005g，加入到带有搅拌器的500ml容器中，在氮气气氛和75℃条件下聚合15小时，制得粘合剂单体A。

粘合剂单体B的合成

取醋酸乙酯200g、丙烯酸2-乙基己酯95g、丙烯酸5g和偶氮二乙丁腈0.005g，加入到带有搅拌器的500ml容器中，在氮气气氛和75℃条件下聚合15小时，制得粘合剂单体B。

对上述实施例和比较例得到的经皮吸收贴剂，进行了对芬太尼(枸橼酸盐)结晶析出的有无，对皮肤刺激性、黏着情况以及粘合剂在皮肤上的残留情况的测定，结果列于表2中。

芬太尼(枸橼酸盐)的结晶析出：

将制得的经皮吸收贴剂在室温下放置72小时后，肉眼观察结晶的析出情况。

皮肤刺激性试验：

以4只体重为2.2～2.5kg的雄性日本白兔为试验对象，将制得的经皮吸收贴剂切成面积为3.14cm²(直径2cm的圆形贴片)大小，每个白兔背部贴一片，24小时后剥离贴片，待30分钟后肉眼观察贴付部位的红斑生成情况。评价方法按Draiz法实施(1959年FDA、1973年Federal Register)，按照下记的判定基准，将所得点数的平均值作为皮肤刺激性指数。

无红斑            0点

非常轻微的红斑    1点(刚刚能识别出)

很清楚地红斑      2点

中等程度的红斑    3点

高度的红斑        4点

皮肤粘合性及残留试验：

皮肤刺激性试验中，将经皮吸收贴片从白兔背部剥离时，观察贴片在皮肤上有无残留。

选取皮肤黏着性、粘合剂皮肤残留和皮肤刺激性问题较少的实施例1～3和比较例1～5的经皮吸收贴剂按下述方法进行药物经皮吸收试验(n＝3)，结果列于表3。

表2

	芬太尼(枸橼酸盐)结晶析出	皮肤黏着性和皮肤残留性	皮肤刺激性
				实施例1实施例2比较例1	无无无	良好，无残留良好，无残留良好，无残留	000.5
比较例2比较例3比较例4比较例5比较例6比较例7比较例8比较例9	无有有有无无无无	良好，无残留良好，无残留良好，无残留良好，无残留凝集力弱，有残留接着性弱，无残留凝集力弱，有残留与皮肤无接着性	0.500.250没有实行2.0没有实行没有实行

选取皮肤黏着性、粘合剂皮肤残留和皮肤刺激性问题较少的实施例1～3和比较例1～5的经皮吸收贴剂按下述方法进行药物经皮吸收试验(n＝3)，结果列于表3。

药物经皮吸收性试验：

将人的皮肤夹于带有循环水的Franz扩散池上，水温控制在37℃，真皮层一侧的接受液为水∶PEG400＝70∶30的混合液，经皮吸收贴剂贴于皮肤的角质层一侧，在搅拌的情况下进行72小时的药物透过试验。12小时、24小时、48小时和72小时后取出接受液体，用高效液相色谱测定药物的浓度，求得药物的累积透过量。

表3

上述结果显示本发明提供一种皮肤黏着性能优良，能够长时间适量经皮给药的芬太尼(枸橼酸盐)经皮吸收贴剂。

Claims (10)

1.一种经皮吸收贴剂，其特征在于，所述经皮吸收贴剂为芬太尼或其枸橼酸盐经皮吸收贴剂，它由背衬层，药物制剂层，以及保护层组成；所述背衬层采用对药物没有透过性的材料制成；药物制剂层由粘合剂、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸及/或油酸、月桂酸二乙醇胺和芬太尼或芬太尼枸橼酸盐组成；保护层由硅聚合物和基底材料组成；所述保护层的表面为硅聚合物，厚度为0.1～0.5μm，基底材料为聚对苯二甲酸乙二醇酯膜、铝泊、聚乙烯-铝复合膜、聚乙烯-铝复合膜或聚乙烯-格拉辛纸-聚乙烯复合膜，厚度为10～200μm。

2.按权利要求1所述的经皮吸收贴剂，其特征在于，所述药物制剂层中粘合剂、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸及/或油酸、月桂酸二乙醇胺与芬太尼或芬太尼枸橼酸盐的重量配比为100∶1～10∶1～10∶1～5∶3～15。

3.按权利要求1或2所述的经皮吸收贴剂，其特征在于，所述粘合剂可含有聚乙烯基吡咯烷酮，其含量为100重量份粘合剂中含有1～20重量份聚乙烯基吡咯烷酮。

4.按权利要求1或2所述的经皮吸收贴剂，其特征在于，所述粘合剂可含有松香甘油酯，其含量为100重量份粘合剂中含有5～35重量份。

5.按权利要求1或2所述的经皮吸收贴剂，其特征在于，所述粘合剂可含有肉豆蔻酸异丙酯，其含量为100重量份粘合剂中含有5～50重量份肉豆蔻酸异丙酯。

6.按权利要求1所述的经皮吸收贴剂，其特征在于，所述背衬层为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯树脂、聚丙烯树脂、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、氯乙烯基类树脂、氯化亚乙烯树脂、醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、聚酰胺树脂、聚酯树脂、ABS树脂、SIS树脂、SEBS树脂、氨基甲酸树脂、硅树脂或铝箔；所述背衬层的厚度为10～1000μm，优选厚度为20～100μm。

7.按权利要求1所述的经皮吸收贴剂，其特征在于，所述粘合剂由单体A和单体B的一种或多种共聚物组成；所述单体A为含有4-10个碳原子的烷基丙烯酸酯中的一种或多种化合物；单体B为一种或多种乙烯类不饱和化合物。

8.按权利要求7所述的经皮吸收贴剂，其特征在于，所述粘合剂单体A为丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸2-乙基己酯或甲基丙烯酸-2-乙基己酯，优选丙烯酸2-乙基己酯；单体B为丙烯酸、甲基丙烯酸、醋酸乙烯酯或苯乙烯，优选丙烯酸或甲基丙烯酸。

9.按权利要求7或8所述的经皮吸收贴剂，其特征在于，所述粘合剂单体A和单体B共聚物中单体A和单体B的重量百分比为60％～90％∶40％～10％，优选单体A∶单体B的重量百分比为70％～85％∶30％～15％。

10.按权利要求1所述的经皮吸收贴剂，其特征在于，所述粘合剂为聚异三聚氰酸酯或乙酰丙酮铝的一种或多种化合物。