CN100450480C - 水凝胶型甲巯咪唑贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种水凝胶型甲巯咪唑贴剂，包括背衬层和附着在背衬层上的含药物的基质层以及保护膜，其特征是：药物基质层包含活性药物甲巯咪唑、水凝胶型压敏胶基质材料、交联剂、pH调节剂、保湿剂、增粘剂药物、经皮渗透促进剂和水，其中甲巯咪唑含量占基质层总重量的0.2～20%。本发明具有药物经皮渗透效果好、与皮肤生物相容性好、透气透水性好、剥离强度适宜、反复揭贴性好以及载药量大等特点。本发明通过甲状腺病灶部位经皮渗透途径给药，增加了甲状腺病灶部位的药物局部浓度，同时降低了进入血液循环的药物量，从而降低了药物的毒性和不良反应，增加了患者长期用药的顺应性，为甲状腺功能亢进症患者提供了更优的用药选择。

Description

水凝胶型甲巯咪唑贴剂

技术领域

本发明涉及一种水凝胶型甲巯咪唑贴剂，属医药技术领域。

背景技术

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)，是一种由于甲状腺功能增强，甲状腺激素分泌过多，导致基础代谢率增高而引起的一种常见内分泌疾病。甲巯咪唑(Thiamazole，又名他巴唑、甲硫基咪唑、甲硫噻唑、美卡唑利尔)能够抑制甲状腺激素的合成，是临床治疗甲状腺功能亢进症的代表药物，其化学名为1-甲基咪唑-2-硫醇，分子式为：C₄H₆N₂S(分子量：114.16)。

目前临床治疗甲状腺功能亢进症的常用制剂是甲巯咪唑片剂。由于甲巯咪唑生物半衰期较短(不到3小时)，因此药物口服剂量大，服用次数频繁，患者治疗不方便。甲巯咪唑片剂存在的主要问题还有：口感不好，患者难于接受；药物对胃黏膜有较强刺激；药物易被胃酸破坏，影响有效成分的吸收等。尤其口服后血药浓度不平稳，长期使用存在安全问题。临床使用中发现，甲巯咪唑口服制剂不良反应发生率相当高，对血液系统、肝脏、甲状腺功能、皮肤等都有一定的损害，甚至导致患者死亡。据文献报道，抗甲状腺药物最严重的副反应是抑制骨髓造血功能引起白细胞减少，严重时可致粒细胞缺乏症。其特征为发病突然、病情发展快，发病前很难预测，容易导致死亡。其发生多在治疗的2-3个月内，也可发生于全程的任何时间。抗甲状腺药物所诱发的粒细胞缺乏症与口服剂量有密切的关系，一般认为甲巯咪唑剂口服量为40mg/d以上发生率较高，剂量在30mg/d及以下者，发病危险性相对减少。动物试验表明，甲巯咪唑口服吸收后在甲状腺内聚集，只有进入甲状腺才能发挥抑制甲状腺素合成的治疗效果，作用强弱取决于甲状腺内的局部药物浓度。

中国发明专利CN1562004A公开了把甲巯咪唑制备成其它的口服制剂形式，如：缓释片、滴丸、胶囊、缓释胶囊、颗粒、喷雾制剂。由于此专利没有改变口服的给药途径，仍然存在上述的不良反应。因此，有必要开发除口服以外的其它给药途径，尤其是皮肤局部给药途径，以增加甲状腺病灶部位的药物局部浓度，同时降低药物的毒性和不良反应，增加患者长期用药的顺应性，为甲状腺功能亢进症(甲亢)患者提供更优的用药选择。

压敏胶是一类在压力下产生粘性，在失压后不留残余物的粘合剂，是经皮给药贴剂的主要辅料。目前应用较多的是传统型压敏胶：聚异丁烯、硅橡胶和聚丙烯酸酯类压敏胶。上述压敏胶由于水凝胶型差，使用中存在各种问题。如非极性的橡胶类压敏胶只适用于低水溶性和低极性的药物，由于自身的疏水性以及成型过程中需要添加汽油、松香等助剂的原因，它的水气透过性和透氧性极差，长期使用造成皮肤上会有积水产生，使皮肤泛白，还常常伴有过敏现象。硅橡胶压敏胶虽在水气透过性方面较聚异丁烯等橡胶类压敏胶有所提高，但它不能吸收体表排出的水分，所以长期使用仍会出现皮肤浸软现象，其另一缺点是粘性较低。聚丙烯酸酯类压敏胶的各方面性能较上述二者较好，但仍是疏水性材料，与皮肤的相容性较差。此外，残余单体的存在，使聚丙烯酸酯类压敏胶对皮肤会产生刺激或毒副作用，其生物相容性差。上述三类压敏胶同时还都存在着遇水失去粘性，反复揭贴性差，长时间使用会在皮肤上留下难以清除的残余物等缺点。

同时，传统型压敏胶为疏水性基质材料，对于亲水性药物一般载药量偏低，且药物经皮渗透效果差，药物经皮给药难以得到有效的治疗效果。

另外，橡胶型压敏胶还存在粘度和剥离强度过大，剥离时产生强烈的疼痛感；生产中大量使用有机溶剂，设备及劳动保护要求较高，会造成环境污染等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种与皮肤生物相容性好、透气透水性能良好、可反复揭帖、粘结性能适宜、载药量大、经皮渗透效果好的水凝胶型甲巯咪唑贴剂，克服传统压敏胶制备的贴剂生物相容性差、透气透水性能差导致长期使用造成皮肤损害、药物经皮渗透效果差以及遇水失去粘性、不能反复揭贴、剥离强度过大、生产中有机溶剂造成环境污染等缺点。同时，水凝胶型甲巯咪唑贴剂通过甲状腺病灶部位经皮渗透途径给药，增加甲状腺病灶部位的药物局部浓度，降低药物的毒性和不良反应，增加患者长期用药的顺应性，为甲状腺功能亢进症(甲亢)患者提供更优的用药选择。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：一种水凝胶型甲巯咪唑贴剂，包括背衬层和附着在背衬层上的含药物的基质层以及保护膜，药物基质层包含活性药物甲巯咪唑、水凝胶型压敏胶基质材料、交联剂、pH调节剂、保湿剂、增粘剂、药物经皮渗透促进剂和水等，其中甲巯咪唑含量占基质层总重量的0.2～20％。

上述水凝胶型压敏胶基质材料为一种亲水性高分子化合物——丙烯酸和丙烯酸钠的直链共聚物，其含量占基质层总重量的1～15％。丙烯酸和丙烯酸钠的直链共聚物的分子量为0.5×10³～1500×10³，共聚物中聚丙烯酸链段与聚丙烯酸钠链段的摩尔比为4∶1～1∶4。本发明优选分子量为2×10³～600×10³，共聚物中聚丙烯酸链段与聚丙烯酸钠链段的摩尔比为7∶3～3∶7的丙烯酸和丙烯酸钠的直链共聚物。

上述交联剂可选用氢氧化钙、氢氧化锌、氢氧化铝、三氯化铝、硫酸铝、二羟基氨基乙酸铝、乙酰丙酮铝或乙酰乙酸乙酯二异丙氧化铝；本发明优选二羟基氨基乙酸铝。其含量占基质层总重量的0.05～3.0％。

上述pH调节剂为乳酸、柠檬酸、酒石酸或油酸等有机酸，本发明优选酒石酸；其含量占基质层总重量的0.01～3.0％。

上述保湿剂为聚乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油、山梨醇、十四酸异丙酯或十六酸异丙酯中的一种或两种的混合物，其含量占基质层总重量的10～45％。

上述增粘剂为聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、明胶、桃胶或西黄耆胶，其含量占基质层总重量的0.5～5.0％。

上述药物经皮渗透促进剂为氮酮、冰片、樟脑、薄荷醇、丙二醇、桉叶油、尿素或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种的混合物，其含量占基质层总重量的0.5～10％。

上述含药物的水凝胶基质层中，丙烯酸和丙烯酸钠的直链共聚物含量占基质层总重量的1～15％，交联剂含量占基质层总重量的0.05～3.0％，pH调节剂含量占基质层总重量的0.01～3.0％，保湿剂含量占基质层总重量的10～45％，增粘剂含量占基质层总重量的0.5～5.0％，药物经皮渗透促进剂含量占基质层总重量的0.5～10％，余量为水。

适合于本发明的贴剂背衬层材料为柔软舒适、透气透水性好并经疏水化处理的弹性无纺布、棉布、混纺布或纸质材料。本发明优选水刺无纺布。

适合于本发明的贴剂保护膜材料为表面经硅油防粘处理的纸或聚酯(PET)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)等高聚物的膜材。

本发明中，活性药物甲巯咪唑纯度≥98.5％，其含量占基质层总重量的0.2～20％。如果甲巯咪唑的含量小于0.2％不会产生充分的治疗效果，如果甲巯咪唑的含量大于20％，则临床治疗效果也不会有实质性提高。

本发明中，不同分子量和链段比例的丙烯酸和丙烯酸钠的直链共聚物采用反相悬浮聚合法合成，其具体合成方法和性能研究参照文献报道(罗晓峰，李锦贵等，反向悬浮聚合法制取聚丙烯酸酸钠高吸水性树脂，应用化学，1993，10(5)：105～107；大森英三著、张育川译，功能性聚丙烯酸树脂，北京：化学工业出版社，1993)。

本发明中，丙烯酸和丙烯酸钠的直链共聚物在水溶液中其高分子主链上的-COO^-与交联剂M⁺(高价金属离子，其中Al³⁺具有最好的交联效果)通过离子络合物形成三维交联网络结构，从而提高凝胶的内聚强度，使其具有优良的粘结性能，作为贴剂压敏胶基质材料时避免出现冷流、剥离残留等现象。

本发明中还可加入一些附加剂。如果压敏胶基质流动性大时，可加入赋性剂(如交联聚乙烯基吡咯烷酮)，可以防止凝胶结构的收缩，赋性剂用量一般占基质层总重量的0.5～3.0％。还可加入占基质层总重量0.01～0.5％的交联调节剂(如EDTA)，将部分游离的高价金属离子螯合，从而降低反应速率。通过增减交联调节剂的用量，可调节交联速度，确保充足的时间进行涂布，而且使水凝胶在较短的时间内达到适宜的粘结性能。

适合于本发明所述的水凝胶型甲巯咪唑贴剂可采用涂布工艺生产，工艺简便，不使用任何有害的有机溶剂，无环境污染。

涂布前，需先制备含药物的水凝胶型压敏胶基质材料，其制备方法为：在带有强力搅拌装置的反应器中，将甲巯咪唑和交联剂溶解于保湿剂、经皮渗透促进剂和蒸馏水的混合溶液中，再加入处方量的丙烯酸和丙烯酸钠的直链共聚物，充分搅拌，使其混合均匀；将在另一反应器中混合均匀的pH调节剂、增粘剂和蒸馏水加入到前一反应器中并充分搅拌，使其混合均匀，即得含药物的水凝胶型压敏胶基质材料。

贴剂的涂布工艺方法见《压敏胶制品技术手册》(杨玉昆、吕凤亭主编，化学工业出版社：375～408)。涂布及与保护膜复合后，将贴剂置于50～80℃烘箱中干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切、密封即得成品。

本发明所述的含药物的水凝胶基质层在贴剂中也可制成多层的形式，不同层可以有不同的甲巯咪唑浓度梯度，以达到控释、缓释的效果。

下面详细说明本发明的水凝胶型甲巯咪唑贴剂进行性能测试的过程及结果。

1、粘性

主要粘性性能指标包括初粘力、持粘力、180°剥离力以及反复揭贴性能。按照《中国药典》(2005版)的规定，初粘性按GB4852-84标准采用CZY-G初粘性测试仪测量，持粘性按GB4851-84标准采用CZY-S持粘性测试仪测量，180°剥离强度测定按GB2792-81标准采用蓝光电子剥离试验机测量。一般要求贴剂的初粘力为10～20(钢球号)，持粘力(脱离时间)大于10h，180°剥离强度为6～15N。贴剂中压敏胶要求有适当的粘性，粘性过低会导致贴剂脱落，粘性过高则导致贴剂从皮肤上揭离时会引起疼痛或损伤皮肤。

对于理想的经皮给药贴剂，应该满足随时给药又能随时中断的要求，这就要求药库基质材料(压敏胶)具有良好的反复揭贴性。反复揭贴性的测量方法为在清洁处理后的不锈钢板上进行连续反复揭贴50次，然后测试其180°剥离强度，剥离强度值下降越小，表示其反复揭贴性能越好。

根据测试结果可知，经过50次反复揭贴后，不同处方的水凝胶型甲巯咪唑贴剂压敏胶的180°剥离强度有不同程度的降低，但是它们依然在可以使用的范围内。而作为对比的聚异丁烯压敏胶制备的贴剂反复揭贴5次时剥离强度即基本为零。可见，本发明制备的水凝胶型甲巯咪唑贴剂具有良好的反复揭贴性能。

2、湿气透过性能

取一底面积为S的表面皿，其中装入蒸馏水(不超过表面皿体积的2/3，以免贴剂放入时水漫出)，将制备好的贴剂裁为与表面皿同样大小，将其胶面朝下刚好密封住上述盛水的表面皿，准确称重，得重量W₁。将其置于温度为(25±1)℃、相对湿度为65％的恒温恒湿实验箱中，24h后准确称重，得重量W₂。按以下公式计算贴剂24h湿气透过量：湿气透过量(g/cm²)＝(W₁-W₂)/S。

传统压敏胶由于亲水性、透气性差，既不能吸收皮肤排出的体液，又很难使体液透过压敏胶渗出去。体液在皮肤表面聚集难以挥发，导致皮肤被浸泡发白，甚至引起过敏或发炎。本发明所制备的压敏胶为水凝胶基质材料，具有良好的生物相容性和透气透水性能。

本发明所制备的水凝胶型甲巯咪唑贴剂24h湿气透过量均大于550g/m²，而作为对比的聚异丁烯压敏胶制备的贴剂24h湿气透过量仅为20g/m²左右。

3、人体皮肤观察

将制备的不含药贴剂裁为6cm×6cm的尺寸大小，在试验者手臂上贴附48h，观察皮肤有无泛白现象及过敏性反应。

结果显示，试验者手臂贴附部位皮肤无浸泡发白现象，也没有过敏性反应和明显的刺激性。实验结果说明所制备的水凝胶型贴剂具有良好的皮肤生物相容性和透气透水性能。

4、药物经皮渗透性能

本发明提供了水凝胶型甲巯咪唑贴剂的药物经皮渗透性能。采用改进的Franz扩散池进行离体小鼠皮肤透皮试验以考察水凝胶型甲巯咪唑贴剂的经皮渗透性能，实验方法如下：

取雄性昆明种小白鼠(湖北省预防医学研究院实验动物中心提供)，腹部用适量脱毛剂(Na₂S 8g，淀粉7g，甘油5g，硼砂1g，混合后加水75g搅拌均匀)脱毛，用保湿剂甘油涂抹于脱毛处皮肤，饲养24h。实验时断颈处死，取无毛皮肤除去皮下脂肪，用蒸馏水反复冲洗至净，置4℃的生理盐水中冷藏备用。使用前用生理盐水漂洗至洗液澄明，用滤纸吸干水。

采用改进的Franz扩散池进行透皮试验，将扩散池置于恒温水浴槽(37℃±0.5℃)中，皮肤固定在供给室和接收池之间，皮肤表层面向供给室，有效渗透面积S为2.80cm2，接收液为生理盐水，将剪裁为适宜大小的甲巯咪唑贴剂仔细贴合在供给室中的皮肤表面，开启电磁搅拌器以400rpm的速度搅拌。于1、2、3、4、6、8、12、16、24小时取出0.5mL接收液，同时补以同体积的空白接收液。将取得的样品进行离心，取上清液，再用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，HPLC法测定其中甲巯咪唑的含量。

甲巯咪唑含量测定采用Agilent1000型液相色谱仪测定，HPLC色谱条件如下。色谱柱：Hypersil C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；紫外检测波长：λ＝252nm；流动相：甲醇∶水＝17∶83；流速：1.0mL/min；柱温：25℃；进样量：20μL。

利用HPLC法测定得到不同时间接收液中甲巯咪唑的浓度，根据皮肤有效扩散面积、接收室体积，求得单位面积累积药物渗透量，以时间为横坐标、单位面积累积药物渗透量为纵坐标作图得到药物的经皮渗透曲线，将达稳态的单位面积累积药物渗透量与时间回归，得到的直线的斜率为药物的透皮渗透速率。

不同处方水凝胶型甲巯咪唑贴剂的药物经皮渗透性能见下列实施例中的详细描述。

综上所述，本发明采用丙烯酸和聚丙烯酸钠的直链共聚物与交联剂通过离子络合物形成的水凝胶为压敏胶基质材料，制备了水凝胶型甲巯咪唑贴剂。性能测试和应用结果表明，该水凝胶型贴剂具有药物经皮渗透效果好、与皮肤生物相容性好(无刺激和过敏反应)、透气透水性好、剥离强度适宜、反复揭贴性好以及载药量大(最高载药量可达20％)等特点。其制备工艺简单，不使用有毒的有机试剂，避免了环境污染。水凝胶型甲巯咪唑贴剂通过甲状腺病灶部位经皮渗透途径给药，药物直接渗透进入甲状腺病灶部位，增加了甲状腺病灶部位的药物局部浓度，同时降低了进入血液循环的药物量，从而降低了药物的毒性和不良反应，增加了患者长期用药的顺应性，为甲状腺功能亢进症(甲亢)患者提供了更优的用药选择。

由于本发明所述的水凝胶型压敏胶基质材料对于亲水性药物和亲脂性药物都具有很好的分散或溶解性，载药量大，因此，本发明思路也可应用于其它亲水性或亲脂性药物。

附图说明

图1为本发明实施例1的药物累积渗透量-时间曲线；

图2为本发明实施例8的药物累积渗透量-时间曲线；

图3为本发明实施例12的药物累积渗透量-时间曲线。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明作进一步的阐述，实施例1～18的处方组成及性能分别列于表1及表2中。

本发明中所公开的内容，本领域技术人员均可参照上述实施例实施。因此，本发明所优选的具体实施方案应被理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明。

表1实施例1～18水凝胶型甲巯咪唑贴剂处方(总量按100克计)

实施例	甲巯咪唑含量(克)	PAA分子量(万)/链段比/含量(克)	交联剂/含量(克)	pH调节剂/含量(克)	保湿剂/含量(克)	增粘剂/含量(克)	促渗剂/含量(克)	其它/含量(克)
									1	0.75	0.5/1∶1/3.0	氢氧化铝/0.60	酒石酸/0.70	甘油和丙二醇/30	PVPk90/3.0	氮酮/3.0	/
2	3.6	10/1∶3/8.0	Al-1/1.5	酒石酸/0.25	甘油/10	PVPk90/0.5	氮酮和丙二醇/10.0	/
									3	5.2	1.0/2∶1/1.5	乙酰丙酮铝/0.10	柠檬酸/0.30	丙二醇/25	明胶/4.6	氮酮/2.0	/
4	10.0	0.05/7∶3/15	Al-1/1.3	酒石酸/0.20	甘油/15	PVA0588/5.0	氮酮/8.6	交联PVP/3.0
									5	0.20	20/4∶1/1.2	Al-2/0.50	酒石酸/0.01	PEG400/15	PVPk30/1.0	丙二醇/10.0	/
6	3.0	0.3/1∶1/6.0	Al-1/0.45	酒石酸/0.10	甘油和丁二醇/10	PVPk60/2.0	NMP/4.2	/
									7	0.35	0.2/3∶7/5.0	Al-1/0.30	乳酸/0.50	甘油/25	西黄耆胶/3.5	冰片和樟脑/4.0	/
8	6.5	2.0/3∶7/8.0	Al-1/0.3	酒石酸/0.35	甘油/25	PVPk90/1.5	氮酮和丙二醇/4.5	EDTA/0.08
									9	2.5	1.5/2∶1/5.0	Al-1/0.10	酒石酸/1.2	甘油和PEG800/25	PVPk60/0.5	薄荷醇/0.80	交联PVP/2.0
10	5.0	0.6/1∶1/2.6	氢氧化锌/0.08	酒石酸/0.80	甘油30	PVPk90/2.0	氮酮和冰片/6.5	/
									11	0.85	90/1∶1/12	Al-1/2.6	酒石酸/1.8	山梨醇/35	PVA1788/4.8	尿素/2.5	/
12	20.0	40/7∶3/2.0	Al-1/0.60	柠檬酸/2.4	甘油/15	明胶/15	丙二醇/8.0	交联PVP/0.5
									13	1.5	1.0/1∶4/4.0	三氯化铝/2.0	酒石酸/0.4	甘油/30	桃胶/0.8	桉叶油/5.0	/
14	0.50	0.8/7∶3/4.5	氢氧化钙/0.40	酒石酸/0.25	PEG600/40	PVPk60/5.0	氮酮/0.5	交联PVP/1.5/EDTA/0.01
									15	1.0	60/2∶1/3.5	Al-1/0.05	油酸/3.0	甘油和IPM/30	PVPk15/1.5	樟脑和薄荷醇/2.0	/
16	6.0	0.75/1∶1/6.0	硫酸铝/0.50	乳酸/0.15	甘油/20	PVPk90/2.0	丙二醇和NMP/3.5	/
									17	16.0	140/3∶1/1.5	Al-1/3.0	酒石酸/0.05	PEG200和IPP/45	PVPk30/2.0	氮酮/2.0	EDTA/0.5
18	2.5	2.0/3∶7/4.0	Al-1/0.40	酒石酸/0.20	甘油/35	PVPk90/3.5	氮酮/3.5	/

注1：PAA：丙烯酸和丙烯酸钠的直链共聚物；Al-1：二羟基氨基乙酸铝：Al-2：乙酰乙酸乙酯二异丙氧化铝；PEG：聚乙二醇；IPM：十四酸异丙酯；IPP：十六酸异丙酯；PVP：聚乙烯基吡咯烷酮；PVA：聚乙烯醇；CMC-Na：羧甲基纤维素钠；NMP：N-甲基吡咯烷酮。

注2：上述各处方中余量为水。

按表1中的配方采用下述方法即可制得本发明的水凝胶型甲巯咪唑贴剂。

其制备方法为：在带有强力搅拌装置的反应器中，将处方量的甲巯咪唑和交联剂溶解于保湿剂、经皮渗透促进剂和蒸馏水的混合溶液中，再加入处方量的丙烯酸和丙烯酸钠的直链共聚物，充分搅拌，使其混合均匀；将在另一反应器中混合均匀的处方量的pH调节剂、增粘剂和蒸馏水加入到前一反应器中并充分搅拌，使其混合均匀，然后采用常规的贴剂涂布工艺方法(参见《压敏胶制品技术手册》，杨玉昆、吕凤亭主编，化学工业出版社：375～408)涂布在背衬层材料(经疏水化处理的水刺无纺布)上，并与保护膜(表面经硅油防粘处理的纸或PET、PE、PP等高聚物的膜材)复合。将复合后的贴剂置于50～80℃烘箱中干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切、密封即得成品。

表2实施例1～18水凝胶型甲巯咪唑贴剂的性能测试结果

实施例	初粘力(钢球号)	持粘力(脱离时间，h)	180°剥离强度(N)	24h湿气透过量(g/m<sup>2</sup>)	48h人体皮肤观察结果	透皮速率(μg/cm<sup>2</sup>·h)	反复揭贴性<sup>*</sup>
								1	18	12.2	10.4	605.0	无异常	2.58	7.1
2	11	13.7	8.6	578.2	无异常	8.63	6.3
								3	15	10.2	13.5	596.3	无异常	12.05	10.6
4	17	12.4	11.7	648.1	无异常	21.36	8.4
								5	10	9.6	6.3	574.2	无异常	1.72	5.2
6	13	11.8	10.9	592.8	无异常	7.63	9.0
								7	20	17.2	18.1	600.9	无异常	3.80	14.3
8	15	14.3	12.7	634.5	无异常	37.46	9.2
								9	12	11.3	9.5	575.4	无异常	4.52	6.8
10	13	9.82	10.2	623.6	无异常	18.37	6.2
								11	14	14.5	13.6	557.9	轻微泛白	1.83	11.6
12	12	13.6	15.2	580.3	无异常	14.60	10.4
								13	10	9.8	7.7	627.2	无异常	6.40	5.8
14	16	18.7	14.5	623.8	无异常	7.83	13.2
								15	12	10.4	9.9	589.5	无异常	2.72	7.6
16	14	12.8	12.4	618.2	无异常	10.50	8.6
								17	13	15.1	12.9	562.7	轻微泛白	7.34	10.1
18	17	14.6	15.3	627.6	无异常	13.65	11.2

注：^*反复揭帖50次后测试180°剥离强度(N)

以上实施例性能测试结果表明，制备的水凝胶型甲巯咪唑贴剂具有粘性性能良好、反复揭贴性能好、透气透水性好、与皮肤生物相容性好以及药物经皮渗透效果好等特点。图1～图3药物累积渗透量-时间曲线表明，水凝胶型甲巯咪唑贴剂的药物累积渗透量与渗透时间有很好的线性关系，渗透过程属于零级释放动力学过程。具有稳态透皮时间长、透皮速率高、释药恒定等特点。

Claims (9)

1、一种水凝胶型甲巯咪唑贴剂，包括背衬层和附着在背衬层上的含药物的基质层以及保护膜，其特征是：药物基质层包含活性药物甲巯咪唑、水凝胶型压敏胶基质材料、交联剂、pH调节剂、保湿剂、增粘剂、药物经皮渗透促进剂和水，其中水凝胶型压敏胶基质材料为丙烯酸和丙烯酸钠的直链共聚物，其含量占基质层总重量的1～15％；丙烯酸和丙烯酸钠的直链共聚物的分子量为0.5×10³～1500×10³，聚丙烯酸链段与聚丙烯酸钠链段的摩尔比为4∶1～1∶4，甲巯咪唑含量占基质层总重量的0.2～20％。

2、根据权利要求1所述的水凝胶型甲巯咪唑贴剂，其特征是：丙烯酸和丙烯酸钠的直链共聚物的分子量为2×10³～600×10³，聚丙烯酸链段与聚丙烯酸钠链段的摩尔比为7∶3～3∶7。

3、根据权利要求1或2所述的水凝胶型甲巯咪唑贴剂，其特征是：交联剂是氢氧化钙、氢氧化锌、氢氧化铝、三氯化铝、硫酸铝、二羟基氨基乙酸铝、乙酰丙酮铝或乙酰乙酸乙酯二异丙氧化铝，其含量占基质层总重量的0.05～3.0％。

4、根据权利要求3所述的水凝胶型甲巯咪唑贴剂，其特征是：交联剂为二羟基氨基乙酸铝。

5、根据权利要求1或2所述的水凝胶型甲巯咪唑贴剂，其特征是：pH调节剂是乳酸、柠檬酸、酒石酸或油酸，其含量占基质层总重量的0.01～3.0％。

6、根据权利要求5所述的水凝胶型甲巯咪唑贴剂，其特征是：pH调节剂为酒石酸。

7、根据权利要求1或2所述的水凝胶型甲巯咪唑贴剂，其特征是：保湿剂是聚乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油、山梨醇、十四酸异丙酯或十六酸异丙酯中的一种或两种的混合物，其含量占基质层总重量的10～45％。

8、根据权利要求1或2所述的水凝胶型甲巯咪唑贴剂，其特征是：增粘剂为聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、明胶、桃胶或西黄耆胶，其含量占基质层总重量的0.5～5.0％。

9、根据权利要求1或2所述的水凝胶型甲巯咪唑贴剂，其特征是：药物经皮渗透促进剂为氮酮、冰片、樟脑、薄荷醇、丙二醇、桉叶油、尿素或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种的混合物，其含量占基质层总重量的0.5～10％。

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