CN110198715A - 含有罗替戈汀的透皮吸收型贴剂 - Google Patents

Abstract

提供一种含罗替戈汀的新型透皮贴剂。透皮贴剂由被衬膜、含药层和防粘膜构成，其中含药层包含罗替戈汀、聚异丁烯基压敏粘合剂、液体石蜡和聚乙烯吡咯烷酮。另有，同时在前述含药层中进一步加入丙烯酸类压敏粘合剂的透皮贴剂。

Description

含有罗替戈汀的透皮吸收型贴剂

技术领域

本发明所述透皮贴剂，涉及透皮贴剂所包含的被衬膜，含有罗替戈汀的含药层和防粘膜。

背景技术

罗替戈汀英文名为Rotigotine，是多巴胺受体D3/D2/D1激动剂，对帕金森病具有优异疗效。目前，以罗替戈汀为活性成分的药物制剂已经上市。例如，含有罗替戈汀的透皮贴剂Neupro(注册商标)已经被包括欧洲、美国和日本在内的70多个国家批准用于治疗帕金森病，并且在超过35个国家获得适应症的批准，应用于特发性不宁腿综合征。。

除了上述制剂，专利文献1公开了使用丙烯酸酯基或硅氧烷基聚合物作为粘合剂基质的罗替戈汀透皮吸收贴剂。专利文献2和专利文献3公开了以聚乙烯吡咯烷酮作为增溶剂、丙烯酸酯和/或硅氧烷聚合物粘合剂作为基质的罗替戈汀的透皮贴剂。此外，专利文献3展示了以丙烯酸酯类和/或硅氧烷类聚合物的粘合剂作为基质，添加抗氧化剂如生育酚及其酯类衍生物、抗坏血酸棕榈酸酯、亚硫酸氢钠等成分的罗替戈汀经皮给药贴剂。专利文献4所示罗替戈汀透皮吸收制剂使用热塑性橡胶类压敏粘合剂，且必须与分解抑制剂共存。专利文献5讲述的是一种经皮给药系统，将罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮混合后，储存在大量微球粒中稳定罗替戈汀。专利文献6公开了使用高分子稳定剂的罗替戈汀贴剂。专利文献7将罗替戈汀与脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸酰胺及其衍生物的一种或多种防结晶成分混合制成经皮给药制剂，专利文献8讲述了将热塑性弹性体，非挥发性烃油和罗替戈汀混合入粘合剂层的贴剂。

含罗替戈汀的透皮吸收制剂的缺点是难以确保药物的稳定性。因此，关于药物稳定剂的配方被许多专利申请。

现有技术文献

专利文献

专利文献1特许公表2002-509878号(专利第3984785号)

专利文献2特许公表2004-536054号公報(专利第5026656号)

专利文献3特许公表2010-532390号(专利第4883220号)

专利文献4专利第5856424号

专利文献5专利第5815556号

专利文献6特许公表2011-521974号

专利文献7特许公表2015-522012号

专利文献8特许公开2016-135744号

发明内容

本发明要解决问题

本发明的目的是提供一种含有罗替戈汀的新型透皮贴剂。该含罗替戈汀的透皮吸收贴剂可以在满足药物的透皮吸收性、粘附性、药物晶体析出的条件同时保证药物的稳定性。

解决问题的方法

为了解决上述问题，本发明人研究了多种粘合剂。有机硅类压敏粘合剂价格昂贵，而离型纸亦不是十分合适的选择。因为评价的三种丙烯酸酯类压敏粘合剂与橡胶类(聚异丁烯基)粘合剂相比药物经皮渗透性低，所以认为这三种粘合剂不合适用于罗替戈汀贴剂。经过本发明人的深入研究，得出结论，可用聚异丁烯基粘合剂作为含罗替戈汀的贴剂的基质。根据报道，罗替戈汀在常温条件下储存会产生结晶和有关物质。因此，罗替戈汀贴剂开发的困难之处，在需要抑制结晶和有关物质生成的同时保证贴剂的透皮吸收性。进一步深入研究后，本发明人将聚异丁烯添加到罗替戈汀透皮贴剂的基质中，同时加入的还有液体石蜡和聚乙烯吡咯烷酮，完成了含罗替戈汀的透皮贴剂的开发。该贴剂满足皮肤吸收性、粘附性、药物结晶抑制、药物稳定性等多方面条件。

此外，本发明在研究含罗替戈汀透皮贴剂的过程中，进一步检讨了聚乙烯吡咯烷酮，发现聚乙烯吡咯烷酮的化合物等级会显著影响药物(罗替戈汀)的稳定性。为此，发明人把药物稳定性的因素考虑到处方组成中。此外，发明人发现随着丙烯酸类压敏粘合剂的添加，贴剂对皮肤的粘附效果得到了改善。基质中聚异丁烯基粘合剂和丙烯酸粘合剂的一定比例的添加，改善了罗替戈汀透皮贴剂的皮肤粘附性、药物透皮吸收性和药物稳定，实现了制剂性能的均衡。

本发明如下：

〔1〕一种透皮吸收贴剂，包括被衬膜，含药层和防粘膜，其中含药层包含罗替戈汀、聚异丁烯压敏粘合剂、液体石蜡和聚乙烯吡咯烷酮。

〔2〕以上〔1〕中所述的透皮吸收贴剂，聚异丁烯类压敏粘合剂的橡胶组分是聚异丁烯。

〔3〕如〔2〕中所述的透皮吸收贴剂，聚异丁烯组分是高分子量聚异丁烯和中等分子量聚异丁烯的混合物。

〔4〕以上〔1〕～〔3〕中任一项所述的透皮吸收贴剂，相对于含药层的总质量，罗替戈汀的质量百分比含量为3～20wt％，聚异丁烯的质量百分比含量为45～80wt％，液体石蜡的质量百分比含量为15～35wt％，聚乙烯吡咯烷酮的质量百分比含量为2～10wt％。

〔5〕此外，〔1〕～〔4〕中任一项所述的透皮吸收贴剂，添加脂环族饱和烃树脂作为增粘剂。

〔6〕以上〔1〕～〔5〕中任一项所述的透皮吸收贴剂，含药层中添加有丙烯酸类粘合剂。

〔7〕如〔6〕中所示透皮吸收贴剂，所添加丙烯酸类压敏粘合剂不含官能团。

〔8〕如〔6〕或〔7〕中所述的透皮吸收贴剂，所添加的丙烯酸粘合剂的质量百分比含量，为粘合剂总量的2～20wt％(粘合剂总量包括聚异丁烯基粘合剂与丙烯酸粘合剂)。

〔9〕以上〔1〕～〔8〕中任一项所述的透皮吸收贴剂的安定性试验(生产后60℃恒温箱中储存1周)，在以下所述高效液相色谱(HPLC)分析条件下，保留时间为23±0.5分钟的罗替戈汀分解产物的色谱峰面积小于或等于罗替戈汀的色谱峰的0.1％。

HPLC分析条件：

液相色谱柱：SHISEIDO CAPCELL PAK，C184.6mm，I.D×250mm

柱温：40℃

流动相A：50mM磷酸二氢化钠二水合物，2.5mM 1-辛烷磺酸钠水溶液(pH 4.5)

流动相B：乙腈

流动相配比：流动相A：B＝65∶35

检测器：紫外吸收仪(测量波长：225nm)

〔10〕上述〔1〕～〔9〕中任一项所述的经皮吸收型贴剂，所使用的聚乙烯吡咯烷酮包括商品：聚乙烯吡咯烷酮K-30，聚乙烯吡咯烷酮K-85，聚乙烯吡咯烷酮K-90，或第一工业制药的AIPHTACT K30PH(注册商标)。

〔11〕如〔9〕或〔10〕中所述的经皮吸收型贴剂，由于添加了聚乙烯吡咯烷酮，罗替戈汀分解产物的峰面积降低到主药(罗替戈汀)峰面积的0.1％或0.1％以下。

发明效果

本发明所述罗替戈汀透皮吸收贴剂是以聚异丁烯为基质的罗替戈汀透皮吸收贴剂，贴剂含药层中添加了液体石蜡、聚乙烯吡咯烷酮，使得罗替戈汀透皮吸收贴剂可以长期保存并维持药理作用，也就可以长期使用。

另外，本发明所述罗替戈汀透皮吸收贴剂，向基质聚异丁烯压敏胶中添加丙烯酸粘合剂，可以增加贴剂的皮肤粘附性和药物的透皮吸收性。

甚至于，本发明所述罗替戈汀透皮吸收贴剂中添加的聚乙烯吡咯烷酮，由于使用了特定的化合物规格，增加了药物的稳定性。

图例的简单说明

图1为实施例1中贴剂在60℃条件下贮存4周后，罗替戈汀安定性实验色谱图。

图2为上市药品贴剂在60℃条件下贮存4周后，罗替戈汀安定性实验色谱图。

发明使用的具体形态

本发明所述透皮吸收贴剂含药层中有效成分为罗替戈汀。罗替戈汀既有自由体也有含盐化合物，如罗替戈汀盐酸盐等。只要是医药品使用许可的形态无论有机盐还是无机盐均允许使用。本发明优选罗替戈汀自由体作为主药成分使用。

本发明所述透皮吸收贴剂，罗替戈汀(换算成自由体)在含药层中所占的质量百分比在3～20wt％范围，优选为6～15wt％范围。当含量不足3wt％时，无法达到罗替戈汀的有效药理功效，当罗替戈汀含量超过20wt％时，易使贴剂中的罗替戈汀结晶而不会因为含药量的增大使药理效果增加，因此不推荐。

本发明所述透皮贴剂的特征为将聚异丁烯类压敏粘合剂用作基质。该压敏粘合剂与其它疏水性压敏粘合剂，例如丙烯酸类高分子聚合物和有机硅类高分子聚合物相比较，在透皮吸收上具有优势，并且价格低廉。此外，不同于热塑性橡胶类压敏粘合剂，聚异丁烯类压敏粘合剂不需要加入分解抑制剂，并且具有生产成本低、物理性质和质量易于控制等令配方设计更容易的优点。从药物本身的稳定性的观点来看，聚异丁烯类压敏粘合剂仅由碳氢两种元素组成，非极性条件下极其稳定。因此，在不具有与药物相互作用的极性基团的情况下，非常有利于药物的稳定性。虽然有机硅类压敏粘合剂也是非极性的，但是必须与丙烯酸类压敏粘合剂共同使用，因此无法阻止丙烯酸类压敏粘合剂与药物的相互作用。

在本发明中使用的聚异丁烯类压敏粘合剂可以是通过异丁烯聚合的，由长链烃组成的压敏粘合剂。并且，只要具有长链烃结构，也可以是异丁烯以外的组分形成的共聚合物，例如异戊二烯和正丁烯等。

相对于本发明所述透皮吸收贴剂的含药层的总质量，构成聚异丁烯类粘合剂的聚异丁烯的质量百分比含量占45～80wt％，50～70wt％为优选范围。此处所述聚异丁烯类粘合剂，还包括除上述聚异丁烯之外的组分的共同含量。如果聚异丁烯类粘合剂共同的质量百分比含量小于45wt％，则贴剂的物理性质如锚固性能劣化无法成为良好的透皮吸收制剂，而超过80wt％会破坏整个透皮吸收制剂的平衡，使药物的透皮吸收减少并引起结晶。

本发明所使用的聚异丁烯可举例为：聚异丁烯(PIB)[例如新日本石油化学株式会社的聚异丁烯；BASF Japan公司的商品Tetrax 3T、Oppanol B150、Oppanol B50SF、OpanolB12SFN等]、聚丁烯(PB)[例如新日本石油化学株式会社的聚丁烯；市贩商品HV300F等]、丁基橡胶(IIR)。

用于本发明的聚异丁烯可以是单纯的高分子量聚异丁烯，也可以是高分子量聚异丁烯和中等分子量聚异丁烯的混合物。高分子量聚异丁烯是指聚合度为1000或更大的聚合物，优选粘均分子量大于10万而不超过400万的聚合物。中等分子量聚异丁烯是指聚合度为几百的聚合物，优选粘均分子量为4万～10万的聚合物。

高分子量聚异丁烯与中等分子量聚异丁烯的混合的质量比，在1∶0.001至1∶0.1范围内，优选1∶0.01至1∶0.05范围。

在本发明的透皮贴剂中，加入液体石蜡是必需的。液体石蜡的添加具有使粘合剂增塑的作用，并改善贴剂对皮肤的粘附性。液体石蜡是一种碳氢化合物，不会干扰药物的稳定性。相对于本发明的透皮贴剂的含药层的总质量，液体石蜡的质量百分比含量在15～35wt％范围，20～30wt％为优选范围。当液体石蜡的质量百分比含量小于15wt％贴剂粘合层变硬并且皮肤粘附性差，当超过35wt％时，贴剂贴在人皮肤上会产生糊状残留物，因此不推荐。

如上，本发明所述透皮吸收型贴剂的含药层中含有聚异丁烯类压敏粘合剂，并且进一步添加了丙烯酸类压敏粘合剂，进一步改进改善制剂的皮肤粘性。丙烯酸类压敏粘合剂的含量为聚异丁烯压敏粘合剂质量的220wt％，4～15wt％为优选范围。丙烯酸类压敏粘合剂的含量相对于聚异丁烯压敏粘合剂的质量小于2wt％时，难以表现出混合配方的效果，而超过20wt％则易使丙烯酸类压敏粘合剂与聚异丁烯压敏粘合剂发生相分离，无法形成均匀的压敏粘合剂层。

添加的丙烯酸类压敏粘合剂的含量，相对于整个含药层的质量百分比应当控制在45～80wt％范围内。

尽管任一种丙烯酸类压敏粘合剂都可以使用，但是最好不要用具有羧基或羟基等官能团的丙烯酸类压敏粘合剂。如MAS811和MAS683(商品名，均由日本考思美德株式会社制造)之类不含这些官能团的丙烯酸类压敏粘合剂就适合使用。

在本发明的透皮贴剂，需要另外添加聚乙烯吡咯烷酮成分。聚乙烯吡咯烷酮的添加能够增加药物在贴剂中的溶解度，从而改善罗替戈汀的透皮吸收。相对于本发明中的透皮贴剂含药层的总质量，混合的聚乙烯吡咯烷酮的质量百分比含量范围当在2～10wt％，而3～6wt％为优选范围。当聚乙烯吡咯烷酮的含量小于2wt％时，贴剂中罗替戈汀易产生结晶。另一面，若聚乙烯吡咯烷酮的含量超过10wt％贴剂易产生粘性问题，无法成为良好的透皮制剂。

在本发明中，从药物的结晶抑制，对药物的经皮吸收性能的影响等方面看，市售的任何聚乙烯吡咯烷酮都基本相同。然而，就药物稳定性而言，效果会随聚乙烯吡咯烷酮的化学等级而变化。因此，聚乙烯吡咯烷酮的化学等级，当选择不损害药物稳定性的种类。如实施例和比较例中的详细举例，将不同种类的聚乙烯吡咯烷酮加入相同量到制剂中用于比较。在加速条件和苛刻条件下贮存制剂，并用高效液相色谱(HPLC)法观察罗替戈汀产生的有关物质。在安定性实验条件下，有关物质(实施例(4.药物稳定性))于保持时间23±0.5分钟出现的色谱峰(称为峰E)各不相同。抑制药物分解有良好效果的聚乙烯吡咯烷酮聚有K-30、K-85、K-90等产品(NIPPON SHOKUBAI CO.，LTD)，以及第一工业制药的AIPHTACT K30PH(注册商标)。对药物的稳定性有不良影响的聚乙烯吡咯烷酮，可列举Kollidon(注册商标)系列如Kollidon-25、Kollidon-30、Kollidon-90F等。此外，制剂中混合多元醇如丁二醇、丙二醇和甘油可以进一步改善药物溶解性。

本发明所述罗替戈汀透皮贴剂可根据必要，选择添加其他成分，例如增粘剂、抗氧化剂和透皮吸收增强剂。

增粘剂可以用松香、松香甘油酯、氢化松香、松香的衍生物如氢化松香甘油酯、脂环族饱和烃树脂、脂环族烃树脂、萜烯树脂、脂肪族饱和烃树脂、脂族烃树脂、马来酸树脂、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、黄原胶、脱乙酰壳多糖、甘油、硅酸镁铝、轻质无水硅酸、乙酸苄酯、滑石、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分中和的聚丙烯酸、聚乙烯醇等，优选脂环族饱和烃树脂。

增粘剂的含量没有特别要求，只要求其可以补充含药层的粘合效果。当使用脂环族饱和烃树脂时，相对于本发明的透皮贴剂的含药层的总质量，所添加增粘剂量的质量百分比为1～10wt％，2～6％为优选范围。

抗氧化剂可使用受阻酚系列化合物[例如3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)和3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八烷基酯]、抗坏血酸及其酯衍生物、乙二胺四乙酸钠等。不需要使用特殊的抗氧化剂，常见的抗氧化剂即可。

透皮吸收促进剂可举例为肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、油酸单酯甘油酯、十六烷基异硬脂酸酯之类的脂肪酸或其酯。另有如油醇、丙二醇、聚乙二醇单油酸酯等醇类或其酯或醚。还有如月桂酸二乙醇酰胺等高级脂肪酸酰胺和脂肪酸。

本发明所述透皮吸收贴剂，使用不渗透药物的，有弹性伸缩或无弹性伸缩的被衬膜。该被衬膜，可用如合成树脂膜、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯(如聚对苯二甲酸乙二醇酯等)、尼龙、聚氨酯等物质制作成或薄膜或薄片或层压板、多孔胚体、泡沫、纸、织造和非织造织物等形态。

本发明所述透皮吸收贴剂，所使用的防粘膜为不会渗透药物的防粘膜。防粘膜的材质，可以是高分子聚合物材料如聚乙烯、聚丙烯和聚酯制成的薄膜，还可以是涂塑铝薄膜，以及涂覆有硅油的纸。其中，不透过活性药物成分，又考虑到加工性、低成本等要求，优选聚酯薄膜，特别优选聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)薄膜。此外，防粘膜也可以是通过层压多种材料获得的层压膜。

本发明对所述透皮吸收贴剂的制造方法不设特别限制，可以根据已知的制造方法制得。已知制造方法列举：方法一，将活性药物成分，粘合剂等溶解在乙酸乙酯、己烷、甲苯或这些有机溶剂的混合溶剂中，并将溶解后的含药溶液均匀涂布在防粘膜或被衬膜上，然后蒸发该含药溶液中的溶剂得到含药层，最后通过贴附衬垫或被衬膜制作成透皮吸收贴剂。方法二，将活性药物成分与粘合剂等加热熔融，并将熔融液体均匀涂布在防粘膜或被衬膜上，在得到的含药层上覆盖被衬膜或防粘膜制成透皮吸收贴剂。

实施例

下文将通过实施例更具体地描述本发明。当然，本发明不局限于这些实施例，并且在不脱离本发明的技术构思的情况下可以对实施方法进行多种多样的修改。

实施例1-5，与比较例1-9

透皮吸收型贴剂的制造

按照表1和2中所列举的含量比例，在环己烷中混合适当的高分子量PIB、中分子量PIB、脂环族饱和烃、液体石蜡等并搅拌溶解。然后向混合物中加入聚乙烯吡咯烷酮和/或甲基吡咯烷酮的乙醇溶液，再进一步加入由生育酚乙酸酯与罗替戈汀的乙酸乙酯溶液混合得到的罗替戈汀溶液，搅拌混合，得到均匀的溶液。使用实验涂布机(TransCoat，日本考思美德制药株式会社制造)制备蒸发有机溶剂后厚度为50μm含药层的胶体，并使其在防粘膜(硅树脂处理的PET膜，日本藤森工业株式会社制造)上均匀延展。涂布含药溶液后，蒸馏除去有机溶剂，得到含药层，然后在其上粘附被衬膜，并根据需要切块，得到实施例和比较例中列举的透皮吸收贴剂。

表1

表2

评价结果

1.药物的透皮吸收

试验方法

体外经皮渗透试验，使用体外经皮渗透试验自动取样装置TransView C12(由日本考思美德制药株式会社制造)。将样品贴片贴附到离体皮肤(至25mm)表面，然后安装到Franz型渗透扩散池上，用接收液(聚乙二醇400：纯水＝1∶3(v/v))填充渗透扩散池后放置于32℃恒温槽，在测试开始后12或24小时取样(收集500μl接受液)。通过HPLC分析取样所得接收液中药物含量，以确定单位面积的药物渗透量。

*人体皮肤：使用离体人皮肤(由角质层、表皮、部分真皮构成)。皮肤来源：白种人大腿、背部、腹部。

*猪皮：使用离体猪皮(由角蛋白、表皮、部分真皮构成)。皮肤来源：Yucatan MicroPig的肩膀和臀部

通过相同的方法评估了上市罗替戈汀透皮贴剂(Neupro patch，大冢制药株式会社)。以药物透皮吸收力度衡量，本发明所述透皮吸收贴剂是等于或高于上市贴剂的优良产品。

2.粘附性

将已制备的含药透皮吸收制剂片切下2×2cm大小，在5名志愿者的上臂上贴附5小时，之后剥离贴剂并观察贴剂的贴附性。

1：志愿者所有人，臂上贴片均没有剥落，粘贴部分无粘合剂残留

2：两名以上志愿者，观察到贴剂在贴附过程中有部分剥离现象

3：两名以上志愿者，观察到贴剂摘取后在贴附部位有粘合剂残留现象

3.贴剂中药物晶体的析出

将制备的含药透皮吸收贴片切下2×2cm的一片，置于加速结晶的条件下，每6小时重复从5℃到40℃的温度循环，观察此后一周的结晶现象。

1：无结晶析出

2：有结晶析出

表3

4.药物安定性实验

考察本发明产品与上市药品贴剂的药物稳定性。作为考察样品，使用实施例1的贴剂和上市贴剂作对比。将两种制剂在室温和60℃下贮存4周，之后定量测量有关物质(罗替戈汀分解产物)的产生量。详情如下。

定量方法

取14ml丙酮和7ml环己烷加入带盖的锥形瓶中并混合，然后加入考察样品贴剂(20cm2)并超声处理1小时。接下来，向锥形瓶中加入49ml乙醇，然后超声处理1小时。最后用高效液相色谱(HPLC)流动相，将该溶液稀释10倍并离心，取30μl上清液用HPLC分析。

HPLC分析条件

检测器：紫外吸收仪(测量波长：225nm)

色谱柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18 4.6mm I.D×250mm

柱温：40℃

流动相A：50mM二水合磷酸二氢钠，2.5mM 1-辛烷磺酸钠水溶液(pH 4.5)

流动相B：乙腈

流动相输送：流动相A：流动相B＝65∶35

结果

用HPLC分析了室温下贮存4周、60℃下贮存2周、60℃下贮存4周的安定性实验考察样品。实施例1和上市药品贴剂60℃下贮存4周的HPLC色谱图分别为图1和2。同时，测量的主要有关物质色谱峰的面积值，除以同制剂中罗替戈汀色谱峰的面积(12.5分钟±0.5分钟)的结果也于表4中列举。

另外，由于峰A和峰D出现在实施例的不含药物的制剂(安慰剂)中，因此认为与药物的分解无关。

表4

有关物质在贴剂中占罗替戈汀含量百分比(％)

考察

上述结果表明，与上市贴剂相比，本发明产品的稳定性非常好，并且药物的分解得到很好的抑制。

实施例6～10和11，比较例10～11

聚乙烯吡咯烷酮化学等级的对比试验

在以下实施例6至10和比较例10和11中，使用了各种等级的聚乙烯吡咯烷酮，并且通过前述药物安定性实验，观察到药物稳定性会根据聚乙烯吡咯烷酮的化学等级显著变化。将制剂高温贮存后测量药物稳定性，观察其分解产物峰(保持时间约23分钟的峰E，参见图2)的大小，用HPLC测量得到的峰E的面积除以罗替戈汀的峰面积(即分解产物占主药的含量百分比)来衡量制剂的稳定性。分析方法与前述药物安定性实验相同。制剂在60℃环境下加热贮存一周，分解产物峰(峰E)的比例为0.1％或更高时，贴剂配方的稳定性存在问题。

实施例11将月桂酸二乙醇酰胺作为吸收促进剂添加到实施例6的所示配方中，并确认其效果(24小时的药物透过量)。观察到吸收促进剂的添加显著增加了罗替戈汀的透皮吸收能力。

具体配方如表5所示。

表5

下表6显示了制剂在制造初始(Initial)和贮存于60℃一周后(60℃1W)的分解产物(峰E(保留时间23分钟±0.5分钟)与主药罗替戈汀(保持时间为12.5分钟±0.5分钟)％)的含量比例。清楚地显示了Kollidon(R)系列产品的不稳定性。

表6

接下来，通过添加丙烯酸类粘合剂增加制剂的皮肤粘附性，试验结果如表7所示。试验方法使用的是滚球法测初粘力。实际测量方法则是根据第17回修订的日本药典中的通用测试方法，测量粘合剂粘合强度。测试结果如下表，数值越大，粘附力越强。

表7

滚球试验结果

从表7中测试结果可得出，与仅使用聚异丁烯压敏粘合剂的制剂比，混合聚异丁烯压敏粘合剂和丙烯酸类压敏粘合剂的制剂有更优的皮肤粘附性。

经皮吸收促进剂对药物透皮吸收的影响如表8所示。该测试方法与前述透皮吸收实验方法相同。但是，接收溶液使用的是磷酸盐缓冲溶液PBS(pH 5.0)代替原接收溶液聚乙二醇400：纯水＝1∶3(v/v)溶液。通过HPLC分析所得接收溶液中主药含量，确定每单位面积皮肤的透过量。人体皮肤使用摘取的离体皮肤(由角蛋白、表皮和部分真皮组成)。结果显示经皮吸收促进剂的效果十分明显。

表8

药物透皮吸收实验结果

Claims (11)

1.一种由被衬膜、含药层和防粘膜构成的透皮吸收贴剂，其含药层中含有罗替戈汀、聚异丁烯压敏粘合剂、液体石蜡和聚乙烯吡咯烷酮。

2.权利要求1所述的透皮吸收贴剂中，聚异丁烯压敏粘合剂的橡胶组分是聚异丁烯。

3.权利要求2所述的透皮吸收贴剂中，聚异丁烯是高分子量聚异丁烯和中分子量聚异丁烯的混合物。

4.如权利要求1至3中任一项所述的透皮吸收贴剂，相对于含药层的总质量，罗替戈汀的质量百分比含量为3～20wt％，聚异丁烯的质量百分比含量为45～80wt％，液体石蜡的质量百分比含量为15～35wt％，聚乙烯吡咯烷酮的质量百分比含量为2～10wt％。

5.权利要求1至4中任一项所述的透皮吸收贴剂，添加脂环族饱和烃树脂作为增粘剂。

6.如权利要求1至5中任一项所述的透皮吸收贴剂，其所述含药层中还含有丙烯酸类压敏粘合剂。

7.权利要求6所述的透皮吸收贴剂，其所述丙烯酸类压敏粘合剂不含有官能团。

8.权利要求6或7所述的透皮吸收贴剂，其所述添加的丙烯酸类压敏粘合剂的质量百分比，相当于聚异丁烯压敏粘合剂含量的2～20wt％。

9.权利要求1～8中任一项所述的透皮吸收贴剂，在安定性实验(生产后60℃条件下贮存1周)中，其提取液在以下列举的高效液相色谱(HPLC)分析条件下，测量所得的罗替戈汀分解产物的峰面积，除以保留时间为23分钟±0.5分钟的罗替戈汀的主药峰面积，当在0.1％以下：

HPLC分析条件

色谱柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18 4.6mm I.D×250mm

柱温：40℃

流动相A：50mM磷酸二氢化钠二水合物，2.5mM 1-辛烷磺酸钠水溶液(pH 4.5)

流动相B：乙腈

流动相配比：流动相A∶B＝65∶35

检测器：紫外吸收仪(测量波长：225nm)。

10.上述1～9任一项权利要求中所述的透皮吸收贴剂，其所用聚乙烯吡咯烷酮为Polyvinylpyrrolidone K-30(商品名)、Polyvinylpyrrolidone K-85(商品名)、Polyvinylpyrrolidone K-90(商品名)或AIPHTACT K-30 PH(注册商标)。

11.权利要求9或10所记载透皮吸收型贴剂，由于聚乙烯吡咯烷酮的添加，罗替戈汀分解产物的峰面积与主要罗替戈汀峰面积的比例为0.1％或更小。