TWI498399B - 含有匹若西卡之經皮吸收製劑 - Google Patents

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Description

含有匹若西卡之經皮吸收製劑
本發明係關於經皮吸收製劑，具體而言，係關於一種貼劑，含有作為藥效成分之非類固醇系消炎鎮痛劑匹若西卡(piroxicam)，及係為局部麻醉劑且作為對於匹若西卡之吸收促進劑的奧布卡因(oxybuprocaine)或其藥學上可容許的鹽類而成。
自以往，就作為對於非類固醇系消炎鎮痛劑之經皮吸收促進劑而言，已有人進行摻配各種局部麻醉劑的經皮吸收製劑貼劑的開發、探討(發明專利文獻1至9)。
其係依據伴隨摻配於貼劑製劑之吸收促進劑的釋放，促進非類固醇系消炎鎮痛劑的釋放，且其結果顯示優異的經皮吸收性，成為有效果的經皮吸收貼劑的想法。
但是，許多局部麻醉劑為鹼性藥物，而另一方面，許多非類固醇系消炎鎮痛劑為酸性藥物，因此，當該等藥物同時摻配於貼劑中時，兩者會形成鹽，結果互相抑制彼此的藥物釋放性，無法獲得吾所欲之藥物效果。
[先前技術文獻] (發明專利文獻)
(發明專利文獻1)日本發明專利特開第2005-239709號公報
(發明專利文獻2)日本發明專利特開第2005-145932號公報
(發明專利文獻3)日本發明專利特開第2005-145931號公報
(發明專利文獻4)日本發明專利特開第2005-145930號公報
(發明專利文獻5)日本發明專利特開第2004-285044號公報
(發明專利文獻6)日本發明專利特開第2004-123632號公報
(發明專利文獻7)日本發明專利特開第2003-335663號公報
(發明專利文獻8)日本發明專利特開第2002-128699號公報
(發明專利文獻9)國際發明專利公開第WO 01/047559號
因此，希望開發一種經皮吸收製劑，於摻配有非類固醇系消炎鎮痛劑及作為經皮吸收促進劑的局部麻醉劑的貼劑中，不會互相抑制彼此的藥物釋放性，而發揮高度消炎鎮痛效果。
而，於非類固醇系消炎鎮痛劑當中，匹若西卡等西卡(oxicam)系消炎鎮痛劑，對於慢性風濕病、變形性關節炎、腰痛症、術後消炎鎮痛等發揮優異的效果，為臨床上廣泛使用的消炎鎮痛劑。
至今為止，就關於西卡系消炎鎮痛劑的外用劑而言，已知有匹若西卡的軟膏劑，但是尚未有含有匹若西卡的外用貼劑。
於該現狀下，本案發明人等，對於為西卡系消炎鎮痛劑的匹若西卡，探討開發經皮吸收性優異的外用貼劑。於該探討，本案發明人等，尤其努力開發於摻配有非類固醇系消炎鎮痛劑及作為經皮吸收促進劑的局部麻醉劑的貼劑中，不會大幅抑制彼此的藥物釋放性，而發揮高度消炎鎮痛效果的經皮吸收製劑。
結果首次發現當於含有匹若西卡的外用貼劑中，以特定量摻配作為對於匹若西卡之經皮吸收促進劑的局部麻醉劑奧布卡因時，由於奧布卡因的吸收促進效果，能獲得匹若西卡的極良好的經皮吸收性，而且該效果係由於奧布卡因與匹若西卡的組合所得到的特異性的效果，因此達成本發明。
因此，本發明之課題在於提供一種摻配局部麻醉劑及非類固醇系消炎鎮痛劑貼劑，於摻配有局部麻醉劑與非類固醇性消炎鎮痛劑的貼劑中，不會互相抑制彼此的藥物釋放性，而發揮高度消炎鎮痛效果。
其中，尤其課題在於提供一種含有匹若西卡之經皮吸收貼劑，於摻配匹若西卡作為非類固醇性消炎鎮痛劑的貼劑中，摻配奧布卡因作為對於匹若西卡的吸收促進劑，不會大幅抑制彼此的藥物釋放性，而發揮高度消炎鎮痛效果。
解決該課題之本發明，其基本態樣為一種含有匹若西卡之經皮吸收貼劑，其特徵為含有作為藥效成分的匹若西卡及作為吸收促進劑的奧布卡因或其藥學上可容許的鹽而成。
更具體而言，本發明係一種含有匹若西卡之經皮吸收貼劑，匹若西卡的含量相對於含有藥物之膏體總重量為0.1至5重量%，奧布卡因或其藥學上可容許的鹽的含量相對於含有藥物之膏體總重量為1至30重量%。
更具體而言，本發明為一種含有匹若西卡之經皮吸收貼劑，匹若西卡與奧布卡因或其藥學上可容許的鹽的摻配比為，匹若西卡：奧布卡因＜1:2。
一種含有匹若西卡之經皮吸收貼劑，其中，貼劑基劑為橡膠系高分子，該橡膠系高分子為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
依照本發明，可提供一種含有匹若西卡之經皮吸收貼劑，其特徵為含有作為藥效成分的匹若西卡及作為吸收促進劑的奧布卡因或其藥學上可容許的鹽而成。
尤其，本發明提供一種經皮吸收製劑，藉由在貼劑基劑中以特定量將作為對於匹若西卡的吸收促進劑的奧布卡因組合匹若西卡進行摻配，能不大幅損及奧布卡因的釋放性，而維持匹若西卡的高度釋放性，結果能發揮優異的消炎鎮痛效果。
由後述試驗例結果也可明白利用該奧布卡因摻配所得的吸收促進效果，在西卡系消炎鎮痛劑當中僅對於匹若西卡具有特異性。
因此，於能提供在臨床上極有用的含有匹若西卡的經皮吸收製劑貼劑的觀點，本發明在醫療上具有巨大效果。
 [本發明之最佳實施方式]
本發明為一種含有匹若西卡之經皮吸收貼劑，其特徵為如上述含有作為藥效成分的匹若西卡及作為吸收促進劑的奧布卡因或其藥學上可容許的鹽而成。
本發明的貼劑中，為有效成分的匹若西卡的摻配量，相對於含有藥物之膏體總重量為0.1至5重量%，較佳為0.1至3重量%，尤佳為0.1至2重量%。
匹若西卡的摻配量若小於0.1重量%，則有時無法充分得到匹若西卡的藥物效果，又即使摻配超過5重量%，會使得利用奧布卡因的吸收促進效果降低，因此為不佳。
另一方面，本發明中，與匹若西卡一起摻配的奧布卡因，其本身作為局部麻醉劑顯示鎮痛作用，除此以外，在本發明作為對於匹若西卡之吸收促進劑作用。
此情形的奧布卡因的摻配量，相對於含有藥物之膏體總重量，摻配1至30重量%較佳，更佳為1至20重量%。
若摻配量小於1重量%，無法期待充分提高匹若西卡的皮膚透過性，反之，即使摻配超過30重量%，不僅無法期待奧布卡因的摻配效果，反而有時會造成皮膚刺激，或損及膏體物性，因此為不佳。
本發明中，藉由將匹若西卡與奧布卡因一起摻配於貼劑基劑，能不大幅抑制奧布卡因的藥物釋放性，而伴隨於其摻配獲得優異的匹若西卡的藥物釋放性等效果。
由本案發明人等探討的結果明白：匹若西卡與奧布卡因的摻配量中的摻配比定為匹若西卡：奧布卡因＜1:2較佳。更佳為匹若西卡：奧布卡因定為＜1:10，尤佳為匹若西卡：奧布卡因定為＜1:15。
即使將匹若西卡與奧布卡因的摻配比例定為高於1:2(亦即即使將匹若西卡的摻配比例定為比此更高)，匹若西卡的釋放性也有不能再提高的傾向，反而會抑制奧布卡因的釋放。
可用於本發明提供之貼劑的膏體組成物，可藉由將匹若西卡、及奧布卡因與貼劑基劑成分混合而製備。
該貼劑基劑成分只要是可成為係膏體組成物的黏著劑層的基劑者即可，並無特殊限制，但較佳為使用橡膠系高分子、丙烯酸系高分子、及矽系高分子等疏水性高分子。
就橡膠系高分子而言，例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下稱為SIS)、聚異丁烯(以下稱為PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下稱為SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠(以下稱為SBR)、異戊二烯橡膠等，其中尤以SIS較佳。
此外，就丙烯酸系高分子而言，只要是含有至少一種以丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羥基乙酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯等為代表之(甲基)丙烯酸酸衍生物而共聚合成者即並無特殊限制，可使用例如醫藥品添加物辭典2007(日本醫藥品添加劑協會編輯)中收錄為黏著劑的丙烯酸‧丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯‧乙烯基吡咯啶酮共聚物溶液、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯‧甲基丙烯酸十二酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚合樹脂乳劑、丙烯酸樹脂烷醇胺液中含有的丙烯酸系高分子等黏著劑、DURO-TAK丙烯酸系黏著劑系列(National Starch and Chemical Company公司製)、Eudragit系列(Higuchi商會)等。
此外，作為矽系高分子之具體例，例如聚有機矽氧烷等矽酮橡膠。
也可將如此的疏水性高分子2種以上混合使用，該等高分子依據組成全體的質量的摻配量，考慮黏著劑層的形成及充分的藥物透過性，為5至80重量%，較佳為10至70重量%，更佳為10至50重量%。
本發明提供之為經皮吸收製劑的貼劑中，黏著劑組成物中也可含有可塑劑。作為可使用的可塑劑，例如石油系油(例如液體石蠟等石蠟系加工油、環烷烴系加工油、芳香族系加工油等)、角鯊烷、角鯊烯、植物系油(例如，橄欖油、山茶油、浮油(tall oil)、花生油、篦麻子油等)、矽酮油、二元酸酯(例如，鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、液狀橡膠(例如聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠等)、液狀脂肪酸酯類(例如，肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等)等。尤其液體石蠟較佳。
也可將該等成分2種以上混合使用，如此的可塑劑依據黏著劑層組成全體的摻配量，考慮作為貼劑的充分凝集力的維持，合計為1至70重量%，較佳為10至60重量%，更佳為10至50重量%。
本發明之黏著劑層中，為調整製劑的黏著力，希望摻配黏著賦予樹脂。作為可使用的黏著賦予樹脂，例如松香衍生物(例如松香、松香甘油酯、氫化松香、氫化松香甘油酯、松香新戊四醇酯等)、脂環族飽和烴樹脂(例如，Arcon P100、荒川化學工業)、脂肪族系烴樹脂(例如Quintone、日本Zeon公司(Zeon Corporation))、萜烯樹脂(例如，Clearon P-125、Yasuhara化學公司)、馬來酸樹脂等。
如此的黏著賦予樹脂依據黏著劑組成物的組成全體的摻配量，考慮作為貼附製劑的充分黏著力及剝離時對於皮膚的刺激性，可為5至70重量%，較佳為5至60重量%，更佳為10至50重量%。
此外，視需要可使用抗氧化劑、填充劑、交聯劑、防腐劑、紫外線吸收劑，抗氧化劑希望使用生育酚及該等的酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、降二氫癒創木酸(nordihydroguaiaretic acid)、二丁基羥基甲苯(以下稱為BHT)、丁基羥基苯甲醚等。
填充劑希望使用碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鹽(例如矽酸鋁、矽酸鎂等)、矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等。
交聯劑希望使用胺基樹脂、苯酚樹脂、環氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等熱硬化性樹脂、異氰酸酯化合物、嵌段異氰酸酯化合物、有機系交聯劑、金屬或金屬化合物等無機系交聯劑。
防腐劑希望使用對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等對羥基苯甲酸酯。
紫外線吸收劑希望使用對胺基苯甲酸衍生物、鄰胺苯甲酸(anthranilic acid)衍生物、水楊酸衍生物、胺基酸系化合物、二烷衍生物、香豆素衍生物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物等。
如此的抗氧化劑、填充劑、交聯劑、防腐劑、紫外線吸收劑，依據製劑的黏著劑層的組成全體的質量，可摻配10重量%以下，較佳為5重量%以下，更佳為2重量%以下。
具有如上述組成的本發明的係經皮吸收製劑的貼劑，可利用任一方法製造。
例如，一般而言，有稱為熱熔法的方法，亦即，使含有藥物的基劑成分熱熔解，塗佈在剝離膜或支持體後，與支持體或剝離膜貼合而獲得本劑，或一般稱為溶劑法的方法，亦即，將含有藥物的基劑成分溶解於甲苯、己烷、乙酸乙酯及N-甲基-2-吡咯啶酮等有機溶劑，在剝離膜或支持體上伸展並塗佈，將溶劑乾燥除去後，與支持體或剝離膜貼合而獲得本劑。
本發明提供的為外用經皮製劑的貼劑中，黏著劑層的厚度並無特殊限制，通常為500μm以下，較佳為20至300μm。
本發明之為經皮吸收製劑的貼劑之支持體，可使用伸縮性或非伸縮性支持體。例如可從布、不織布、聚胺基甲酸酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯(以下簡稱PET)、鋁片等，或此等的複合素材中選擇。
此外，剝離膜只要是經皮吸收製劑貼劑適用在皮膚，保護黏著劑層且主要藥物成分不變質，且以能輕易剝離的方式經聚矽氧塗布者即可，並無特殊限制，其具體例例如將聚乙烯膜、PET膜或聚丙烯膜進行聚矽氧塗層布者。
實施例
以下呈現本發明的實施例、製劑例及試驗例，對於本發明更具體說明，但是本發明不限定於該等實施例、製劑例，在不脫離本發明技術思想的範圍，可進行各種改變。
此外，以下記載中，%若無特別指示，均代表重量%。
[實施例1：摻配0.5%匹若西卡/20%奧布卡因之製劑]
製備摻配有匹若西卡與奧布卡因兩者的外用貼劑。
(處方)
(製法)
預先使匹若西卡溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮，並使奧布卡因溶解於甲苯，將此等與預先溶解在甲苯的其他基劑成分混合。將混合物塗佈在剝離膜上後，將甲苯及N-甲基-2-吡咯啶酮乾燥除去，與PET膜支持體貼合，獲得吾所欲之經皮吸收製劑(黏著層厚度100μm)。
實施例2至實施例6
依照下列表1所示摻配，依據上述實施例1記載之方法，獲得本發明之實施例2至實施例6之經皮吸收製劑。此外，在表中也一併記載實施例1的摻配。
比較例1至比較例12
依照下列表2所示摻配，依據上述實施例1記載之方法，獲得比較例1至比較例12的經皮吸收製劑。
以下使用實施例及比較例，進行比較探討(1)至(2)用的試驗。
[比較探討]
(1)　就本發明之摻配有匹若西卡及奧布卡因兩者的外用貼劑即實施例1至6的製劑、僅摻配有匹若西卡之比較例1至5之製劑、及僅摻配有奧布卡因之比較例6至10的製劑，利用各實施例與對應於各實施例的各比較例的比較，探討匹若西卡及/或奧布卡因的釋放性。(各實施例與對應於各實施例的比較例的組合，如表3所示。)
(2)針對另一西卡系消炎鎮痛劑美洛西卡(meroxicam)，利用摻配有美洛西卡及奧布卡因兩者之比較例11之製劑、僅摻配美洛西卡之比較例12、及僅摻配奧布卡因之比較例9之製劑的比較，探討美洛西卡及奧布卡因之釋放性。
[試驗例1：大鼠皮膚透過性試驗]
表3中，針對比較探討(1)-1、比較探討(1)-5及比較探討(1)-6、及比較探討(2)使用的各製劑，使用雄性大鼠(Wistar系、8週大)之摘除皮膚，進行活體外皮膚透過性試驗，探討本發明之摻配有匹若西卡及奧布卡因兩者的外用貼劑中，匹若西卡及奧布卡因的釋放性的特異性。
(方法)
將大鼠的腹部皮膚剝離，以真皮側作為接收體層側，將其內側以磷酸緩衝生理食鹽水充滿，使37℃的溫水回流於水夾套。將供試的各製劑打孔成圓形(1.77 cm2 )，貼附於摘除皮膚，隨時間進行取樣接收體液，以高速液體層析法測定各藥物(奧布卡因、匹若西卡、美洛西卡)的透過量。
[試驗例2：大鼠皮膚透過性試驗]
針對上述表3中，比較探討(1)-2、比較探討(1)-3、及比較探討(1)-4使用之各製劑，使用雄性無毛大鼠(HWY系、7週大)的摘除皮膚，進行活體外皮膚透過性試驗，探討本發明之摻配有匹若西卡及奧布卡因兩者的外用貼劑中，匹若西卡及奧布卡因的釋放性的特異性。
(方法)
將大鼠的腹部皮膚剝離，以真皮側作為接收體層側，將其內側以磷酸緩衝生理食鹽水充滿，使37℃的溫水回流於水夾套。將供試的各製劑打孔成圓形(1.77 cm2 )，貼附於摘除皮膚，隨時間進行取樣接收體液，以高速液體層析法測定各藥物(奧布卡因、匹若西卡)的透過量。
[結果]
結果顯示於第1圖至第14圖。由，表4顯示各圖的對應關係。
[討論] 對於比較探討(1)的討論
由表4所示處於對應關係的圖的比較可知，摻配有匹若西卡與奧布卡因兩者的本發明的外用貼劑，比起僅摻配有匹若西卡的各比較例的外用貼劑，匹若西卡的釋放性顯著較高(第1圖、第3圖、第5圖、第7圖、第9圖及第11圖)。
此外，本發明之外用貼劑，比起僅摻配奧布卡因之各比較例之外用貼劑，奧布卡因的釋放性未受大幅抑制。尤其，匹若西卡與奧布卡因之摻配比例為匹若西卡：奧布卡因＜1:15的實施例1至實施例3的外用貼劑，與分別對應的僅摻配有奧布卡因的比較例，顯示大致同等的奧布卡因的釋放性。
考量兩者的結果可理解本發明之摻配有匹若西卡與奧布卡因兩者之外用貼劑，由於作為吸收促進劑之奧布卡因的良好釋放性，匹若西卡的釋放性也提高。
對於比較探討(2)之討論
另一方面可了解當對於其他的為西卡系的消炎鎮痛劑美洛西卡，以同樣試驗進行探討時，關於奧布卡因，無論是否有無摻配美洛西卡，呈現大致同等的藥物釋放性(第13圖)，但是關於美洛西卡之釋放性，由於奧布卡因之摻配而受到大幅抑制(第14圖)。
由該等比較探討(1)及(2)的結果觀之，將作為局部麻醉劑的奧布卡因與非類固醇系消炎鎮痛劑匹若西卡一起摻配的本發明的貼劑，儘管係為鹼性藥物之局部麻醉劑與為酸性藥物之非類固醇系消炎鎮痛劑摻配的製劑，奧布卡因的釋放性仍未受大幅抑制，而是伴隨其釋放性，顯示非常優異的匹若西卡釋放性的經皮吸收製劑。
此外，藉由該摻配奧布卡因獲得之係有效成分的消炎鎮痛劑的釋放效果，在西卡系消炎鎮痛劑當中僅對於匹若西卡有特異性，可理解本發明具有極優異的特異性。
[製劑例]
以下於表5顯示上述實施例1所示之本發明之外用貼劑以外的具體製劑例。惟，本發明不限於該等。
黏著層厚度：100μm
[產業利用性]
如以上記載，利用本發明提供之經皮吸收製劑，可提供呈現來自於奧布卡因之優異鎮痛效果與來自於匹若西卡之優異抗發炎效果的製劑。
尤其，本發明藉由在貼劑基劑中以特定量將作為對於匹若西卡之吸收促進劑的奧布卡因組合匹若西卡進行摻配，能不大幅損及奧布卡因的釋放性且維持匹若西卡之高釋放性，其結果可提供發揮優異之消炎鎮痛效果的經皮吸收製劑，在醫療上具有巨大效果。
第1圖顯示依據比較探討(1)-1，關於匹若西卡之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。
第2圖顯示依據比較探討(1)-1，關於奧布卡因之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。
第3圖顯示依據比較探討(1)-2，關於匹若西卡之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。
第4圖顯示依據比較探討(1)-2，關於奧布卡因之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。
第5圖顯示依據比較探討(1)-3，關於匹若西卡之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。
第6圖顯示依據比較探討(1)-3，關於奧布卡因之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。
第7圖顯示依據比較探討(1)-4，關於匹若西卡之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。
第8圖顯示依據比較探討(1)-4，關於奧布卡因之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。
第9圖顯示依據比較探討(1)-5，關於匹若西卡之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。
第10圖顯示依據比較探討(1)-5，關於奧布卡因之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。
第11圖顯示依據比較探討(1)-6，關於匹若西卡之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。
第12圖顯示依據比較探討(1)-6，關於奧布卡因之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。
第13圖顯示依據比較探討(2)，關於美洛西卡之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。
第14圖顯示依據比較探討(2)，關於奧布卡因之活體外大鼠皮膚透過性試驗的結果。

Claims (6)

  1. 一種含有匹若西卡(piroxicam)之經皮吸收貼劑，其特徵為含有匹若西卡作為藥效成分，及奧布卡因(oxybuprocaine)或其藥學上可容許的鹽作為吸收促進劑，其中匹若西卡與奧布卡因或其藥學上可容許的鹽的摻配比為匹若西卡：奧布卡因<1：2。
  2. 如申請專利範圍第1項之含有匹若西卡之經皮吸收貼劑，其中相對於含有藥物之膏體總重量，匹若西卡之含量為0.1至5重量%。
  3. 如申請專利範圍第1項之含有匹若西卡之經皮吸收貼劑，其中相對於含有藥物之膏體總重量，奧布卡因或其藥學上可容許的鹽之含量為1至30重量%。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之含有匹若西卡之經皮吸收貼劑，其中匹若西卡與奧布卡因或其藥學上可容許的鹽的摻配比為匹若西卡：奧布卡因<1：10。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之含有匹若西卡之經皮吸收貼劑，其中貼劑基劑為橡膠系高分子。
  6. 如申請專利範圍第5項之含有匹若西卡之經皮吸收貼劑，其中橡膠系高分子為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
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