JP2005145930A - 非ステロイド系消炎鎮痛剤を含む消炎鎮痛外用剤および組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 消炎鎮痛外用剤の製剤時における非ステロイド系消炎鎮痛剤の低溶解性を克服し得る、利便性の高い製造方法、および消炎鎮痛外用剤の製造に用いることができる均一組成物の製造方法を提供する。
【解決手段】 本発明方法は、構造中にカルボキシル基を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と、局所麻酔剤とを加温混合、或いは溶媒を滴下しながら混合する点に要旨を有する。その結果、均一な組成物が得られ、この均一組成物を用いれば、消炎鎮痛外用剤の製剤時における利便性を顕著に向上させることが可能となる。

Description

本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する消炎鎮痛外用剤および均一組成物の製造方法に関するものである。

これまで、副作用を低減する観点から、ホルモン剤であるステロイド系消炎鎮痛剤にかわり、多くの非ステロイド系消炎鎮痛剤が開発されてきた。この非ステロイド系消炎鎮痛剤は、痛みを増強する代謝経路であるアラキドン酸カスケードのうち最初の反応を触媒するシクロオキシゲナーゼを阻害することによって、炎症や発痛に関わるプロスタグランジンの生成を抑制する作用を有する。

ところがプロスタグランジンは、炎症や発痛といった好ましくない作用を有する一方で生体内において多彩な作用を発揮するものであるため、非ステロイド系消炎鎮痛剤の投与によりプロスタグランジンの生成を必要以上に抑制すると、重篤な副作用を生じる場合がある。例えば、シクロオキシゲナーゼのアイソザイムであるシクロオキシゲナーゼＩ型は、胃粘膜保護や腎機能に関係しているため、これを非ステロイド系消炎鎮痛剤により阻害すると、消化官障害や腎機能障害が生じ得る。

従って、非ステロイド系消炎鎮痛剤について、これら副作用を比較的生じ難い外用剤、例えば軟膏剤，硬膏剤，パップ剤，液剤等での開発が進められてきた。

ところが、非ステロイド系消炎鎮痛剤には、薬事上許容される溶媒に対する溶解性が悪いという問題がある。つまり、その難溶性のため、製剤時において溶解に要する時間が過剰に長くかかったり、溶解に多量の溶媒が必要であることから巨大な予備溶解槽が必要であったり、或いは溶解槽を多段階に設置せざるを得ず、製剤上の利便性は極めて低い。また、製剤時に多量の溶媒を使用すると、製剤設計上、パップ剤などの硬膏剤では成形化が困難となり、軟膏剤では粘度等の面で問題が生じ易くなるといった問題もある。

一方、製剤時において、非ステロイド系消炎鎮痛剤を完全に溶解せずに製剤化を進めると、凝集体を形成して製剤の均一性が悪化する。その上、溶解していない薬剤の経皮吸収性は極端に低下するので、製剤の薬効自体が悪くなってしまう。

斯かる溶解性の問題を克服するために、非ステロイド系消炎鎮痛剤に対する溶解能が高い溶媒を使用すると、やはり製剤自体の薬効が低下するという問題が生じ得る。即ち、薬剤に対する溶解能が高いということは、薬剤に対する親和性が高いということを意味するので、薬効成分である非ステロイド系消炎鎮痛剤の製剤からの放出が妨げられる可能性がある。この様に、製剤設計者は、製剤時の利便性と製剤の薬効との間でジレンマに陥っていた。

ところで、非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤の両方を含有する製剤は、例えば特許文献１と２に開示されている様に、既に知られている。しかし、これら先行技術には製剤化に関する詳しい記載が一切されておらず、何れの実施例でも、両薬剤を溶媒または基剤に添加して溶解或いは混合するとあるのみで、溶解混合に要する時間や温度などの記載はない。つまり、これら先行技術では上述した製剤時の問題は全く認識されておらず、実際、製剤中の非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤の合計量は、製剤全体に対して数質量％にとどまっている。唯一、特許文献２の実施例５では合計量が１０．４％になっているが、その内訳は非ステロイド系消炎鎮痛剤であるフルルビプロフェンが０．４％、局所麻酔剤である塩酸プロカインが１０％と、非ステロイド系消炎鎮痛剤の難溶性を克服したものとはなっていない。
特開２００２−１２８６９９号公報（実施例） 国際公開第０１／４７５５９号パンフレット（実施例）

上述した様に、これまでにも非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する消炎鎮痛外用剤は知られていたが、その低溶解性に起因する製剤上の問題点は未解決のままであった。即ち、従来の製造方法によれば、非ステロイド系消炎鎮痛剤の溶解工程に長時間を要するか、或いは多量の溶媒を使用せざるを得ず、さもなければ非ステロイド系消炎鎮痛剤を完全に溶解することができず、均一な製剤が製造できなかった。

そこで、本発明が解決すべき課題は、消炎鎮痛外用剤の製剤時における非ステロイド系消炎鎮痛剤の低溶解性を克服し得る、利便性の高い製造方法、および、消炎鎮痛外用剤の製造に用いることができる均一組成物の製造方法を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決すべく非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する消炎鎮痛外用剤の調製方法につき種々検討を進めたところ、特定構造を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤に局所麻酔剤を添加して加温混合等すれば、効率的に均一組成物を得ることができ、この均一組成物が製剤上極めて利便性の高いことを見出して、本発明を完成した。

即ち、本発明に係る消炎鎮痛外用剤の製造方法は、構造中にカルボキシル基を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と、局所麻酔剤とを加温混合するか、或いは溶媒を滴下しながら混合し、得られた均一組成物を外用剤の製造に使用することを特徴とする。

上記製造方法においては、加温混合時の温度を、上記均一組成物の融点以上とすることが好ましい。より効率的に均一組成物を製造するためである。

また、溶媒を使用する場合は、その使用量を、上記非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤の合計量に対して３０質量％以下とすることが好ましい。混合時に過剰量の溶媒を用いると、両薬剤を効果的に相互作用させることができず、均一組成物とするのに長時間かかったり、均一組成物とすることができなくなる場合があるからである。

また、本発明に係る均一組成物の製造方法は、上記消炎鎮痛外用剤の製造方法と同様に、構造中にカルボキシル基を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と、局所麻酔剤とを加温混合するか、或いは溶媒を滴下しながら混合することを特徴とする。当該製造方法においても、加温混合時の温度を上記均一組成物の融点以上とすること、或いは溶媒使用量を、上記非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤の合計量に対して３０質量％以下とすることが好ましい。

本発明の製造方法によれば、薬効成分である非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤を含む均一組成物を容易に得ることができ、この均一組成物は、溶媒や基剤に極めて容易に均一混合させることができる。

従って、本発明方法は、製剤化に要する溶媒や基剤の必要量を低減することができ、結果として、非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤の含有量が多い均一製剤を製造することができる。また、薬効成分の溶解に要する時間を短縮できることから、利便性が極めて高い。

以下に、本発明の実施形態、及びその効果について説明する。

本発明方法で使用する「非ステロイド系消炎鎮痛剤」は、その構造中にカルボキシル基を有するものであれば特に制限なく使用でき、構造中のカルボキシル基はフリー体に限られず、塩であってもよい。この様な非ステロイド系消炎鎮痛剤としては、例えばインドメタシン，ジクロフェナク，フルルビプロフェン，ケトプロフェン，ロキソプロフェン，イブフェナック，イブプロフェン，アルクロフェナック，ナプロキセン，トルメチン，メチアジン酸等およびこれらの塩を挙げることができ、好適にはインドメタシン，ジクロフェナクナトリウムを使用する。

本発明方法で使用する「局所麻酔剤」は、医薬品として通常用いられるものであれば特に制限されないが、例えばリドカイン，テトラカイン，オキシブプロカイン，プロカイン，ジブカイン，ベンゾカイン，ブピバカイン，メピバカイン等およびこれらの塩を挙げることができ、これらから１種または２種以上を選択して使用することができる。好適には、リドカインまたはその塩を使用する。これら局所麻酔剤は構造中に第１〜３級アミノ基を有し、フリーの状態で塩基性を示す点で特徴的である。

本発明方法は、上記非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤とを加温混合するか、或いは溶媒を滴下しながら混合し、均一組成物を製造することに要旨を有する。

非ステロイド系消炎鎮痛剤に対する局所麻酔剤の混合割合（非ステロイド系消炎鎮痛剤：局所麻酔剤）は、モル換算で１：０．５〜１．５とすることが好ましい。これら両薬剤を加温混合等するのみで均一組成物が得られる理由は必ずしも明らかでないが、非ステロイド系消炎鎮痛剤のカルボキシル基と局所麻酔剤のアミノ基が相互作用することが考えられるからである。従って、非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤は、略等モルで混合することが好ましいので、より好適には、非ステロイド系消炎鎮痛剤１モルに対して、局所麻酔剤を０．７モル以上，１．３モル以下、更に好ましくは０．９モル以上，１．１モル以下混合することが好ましく、略等モルで混合することが最適である。

加温混合する際の温度は、均一組成物の融点以上とすることが好ましい。この均一組成物の融点は、予備実験により均一組成物を少量製造し、その融点を測定することにより求めればよい。また、均一組成物の融点は、原料である非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤のそれよりも低下したものになる。例えば、ジクロフェナクとリドカインを等モル用いて均一組成物を製造した場合、それぞれの融点は１５６〜１５８℃，６８〜６９℃であるが、得られた均一組成物の融点は４０℃以下になる。

この加温混合する際の温度は、非ステロイド系消炎鎮痛剤または局所麻酔剤の融点の内、低い方の融点以上とすることがより好ましい。少なくとも一方を溶融状態にすることで、より効率的に均一組成物とすることができるからである。

また、本発明の均一組成物は、溶媒を滴下しつつ非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤を混合することによっても製造することができる。ここで使用できる溶媒は、医薬組成物で基剤として使用できるものであれば特に制限されないが、例えば液状ポリエチレングリコール；プロピレングリコール，ブチレングリコール，エタノール，イソプロパノール，グリセリン等のアルコール類；セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル，酢酸エチル等のエステル類；ジエチルエーテル，メチルエチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類；クロタミトンを挙げることができる。

溶媒を滴下しつつ混合する場合の溶媒使用量は、非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤の合計量の３０質量％以下とすることが好ましい。この際に過剰量の溶媒を用いると、両薬剤を効果的に相互作用させることができず、均一組成物とするのに長時間かかったり、均一組成物とすることができなくなる場合があるからである。また、溶媒を使用する場合にも、より効率的な製造のために、加温してもよい。その温度条件等は、溶媒を使用しない場合と同様である。

上記混合は、好適には粉末状の非ステロイド系消炎鎮痛剤および局所麻酔剤を使用して行なうことが好ましい。より効率的な加温混合を達成するためである。具体的には、粉末状の非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤を、例えばビーカー等に入れてスパーテル等でかき混ぜたり、他にはヘンシェルミキサーを用いて攪拌すればよい。この際、製造すべき均一組成物の融点以上に温度を調整するか、製剤に用いられる溶媒を滴下しつつ、両薬剤を相互作用させて均一な組成物を得る。

上述した様に、得られる均一組成物の融点は、原料として用いた非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤の融点よりも、低いものになる。これは、前述した様に非ステロイド系消炎鎮痛剤のカルボキシル基と局所麻酔剤のアミノ基が相互作用するとも考えられるが、所謂イオン性液体或いはこれに類似した状態になっているとも考えられる。ここで、「イオン性液体」とは、有機カチオンとアニオンからなる塩であって、融点が極端に下がり、室温で液体の状態にあるものをいう。従って、得られた均一組成物の温度を融点以上にすれば、製剤時の利便性を更に向上させることができると考えられる。

また、非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤としてそれぞれの塩を用いた場合には、均一組成物に副産物として無機塩が生じ得る。この無機塩は、除去することなくそのまま製剤中に含有せしめてもよいが、均一組成物を溶媒に溶解した際に析出することがあるので、その場合には、均一組成物を調製した際に脱塩することもできる。

本発明に係る外用剤の剤形としては、クリーム剤，油溶性軟膏剤，ゲル剤，ローション剤，乳液などの軟膏剤；およびパップ剤やテープ剤などの硬膏剤を挙げることができる。ここで、外用剤の製造に際しては温度を上げることが多く、本発明の均一組成物は融点が比較的低いので、利便性良く製剤化し得る。また、これら製剤では親油性基剤を多く使用し、本発明の均一組成物では、非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤の親水性基がカバーされていると考えられることから、予備溶解時間の短縮や予備溶解に要する溶媒量の低減を達成でき、効率よく製造することが可能になる。

また、貼付剤のうちテープ剤の単位面積当たりの量は、例えばパップ剤に比べて１０分の１程度と少ないため、薬剤の配合量は高濃度になる傾向がある。従って、製剤化に際して溶媒量を低減できたり或いは溶媒を使用しなくてもよいという本発明の均一組成物の特性は、テープ剤を製造するに際して極めて好都合である。

以下、実施例を示すことによって本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ジクロフェナクナトリウムと塩酸リドカインからなる均一組成物
ジクロフェナクナトリウム（Ｍｗ：３１８．１３，融点：２８０℃） １００．０質量部と塩酸リドカイン（Ｍｗ：２７１．８０，融点：６６〜６９℃） ８５．０質量部、即ち等モルで配合し、６０℃に加温しながら攪拌した。約２０分間攪拌を継続したところ、無色透明の高粘度オイル状態になった。これを室温まで冷却し、ジクロフェナクナトリウムと塩酸リドカインの均一組成物が得られた。因みに、理論的には塩化ナトリウムが生成するはずであるが、目視できなかったことから、得られた均一組成物中に溶解していると考えられた。

実施例２ インドメタシンとリドカインからなる均一組成物
インドメタシン（Ｍｗ：３５７．７５，融点：１５９〜１６２℃） １００．０質量部とリドカイン（Ｍｗ：２３４．３４，融点：６６〜６９℃） ６５．０質量部、即ち等モルで配合し、６０℃に加温しながら約２０分間攪拌を継続したところ、黄色透明の高粘度オイル状態になった。これを室温まで冷却し、インドメタシンとリドカインの均一組成物が得られた。

試験例１ 溶解試験
上記実施例１と２で調製した均一組成物の基剤に対する溶解性を試験した。詳しくは、基剤であるセバシン酸ジエチル（融点：１〜２℃）と各均一組成物とを表１の割合で混合し、室温で攪拌して３０分以内に完全に溶解できるか否かを目視で確認した。比較例としてジクロフェナクナトリウムのみ，インドメタシンのみについても同様の試験を行なった。結果を表１に示す。尚、以下の表中の数字は、特に断らなければ全て質量部であるとする。

上記結果より、本発明に係る均一組成物を経由すれば、溶解性の低い非ステロイド系消炎鎮痛剤であっても、より少ない量の溶媒に対しても溶解性を示すことが実証された。一方、非ステロイド系消炎鎮痛剤のみでは、より多くの溶媒を使用しても、完全溶解させることができなかった。従って、本試験例１の結果により、本発明に係る均一組成物は、製剤時における利便性に極めて優れることが明らかにされた。

試験例２ 溶解試験
セバチン酸ジエチルのかわりに液体ポリエチレングリコール（Ｍｗ：４００）を用いた他は上記試験例１と同様の方法によって、本発明に係る均一組成物の溶解性を試験した。結果を表２に示す。

上記結果より、本発明に係る均一組成物は、ポリエチレングリコールに対しても高い溶解性を示すことが明らかにされた。

実施例３ ジクロフェナクナトリウム含有クリーム製剤
表３に示す配合比で、ジクロフェナクナトリウム含有クリーム製剤を調製した。

即ち、先ず、ジクロフェナクナトリウムと塩酸リドカインを室温で攪拌しつつ液体ポリエチレングリコール（Ｍｗ：４００）を滴下し、均一組成物を調製した。次いで、L-メントール，セバシン酸ジエチル，ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシビニルポリマー，濃グリセリン，ポリビニルアルコール水溶液，防腐剤，抗酸化剤，精製水を順次加えて混合し、クリーム製剤を製造した。

実施例４ インドメタシン含有クリーム製剤
表４に示す配合比で、インドメタシン含有クリーム製剤を調製した。

即ち、先ず、インドメタシンとリドカインを室温で攪拌しつつ液体ポリエチレングリコール（Ｍｗ：４００）を滴下し、均一組成物を調製した。次いで、L-メントール，セバシン酸ジエチル，カルボキシビニルポリマー，濃グリセリン，ポリビニルアルコール水溶液，防腐剤，抗酸化剤，精製水を順次加えて混合し、クリーム製剤を製造した。

実施例５ ジクロフェナクナトリウム含有テープ製剤
表５に示す配合比で、ジクロフェナクナトリウム含有テープ製剤を調製した。

即ち、先ず、ジクロフェナクナトリウムと塩酸リドカインを４０℃で攪拌しつつミリスチン酸イソプロピルを滴下し、均一組成物を調製した。別にスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体，流動パラフィン，脂環族飽和炭化水素樹脂およびジブチルヒドロキシトルエンを加熱混合し、ここへ上記均一組成物を添加して混合し、更に他の成分を加えて、均一な溶融物を得た。

この溶融物を、膏体重量が１００ｇ／ｍ^２になる様に、塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル）へ塗工した後、塗工面に支持体（不織布）を貼り合わせ、これを所望の大きさに裁断し、テープ剤を得た。

実施例６ インドメタシン含有テープ製剤
表６に示す配合比で、インドメタシン含有テープ製剤を調製した。

即ち、先ず、インドメタシンとリドカインを４０℃で攪拌しつつセバシン酸ジエチルを滴下し、均一組成物を調製した。別にスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体，流動パラフィン，脂環族飽和炭化水素樹脂およびジブチルヒドロキシトルエンを加熱混合し、ここへ上記均一組成物を添加して混合し、更に他の成分を加えて、均一な溶融物を得た。

この溶融物を、膏体重量が１００ｇ／ｍ^２になる様に、塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル）へ塗工した後、塗工面に支持体（不織布）を貼り合わせ、これを所望の大きさに裁断し、テープ剤を得た。

Claims (8)

1. 構造中にカルボキシル基を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と、局所麻酔剤とを加温混合し、得られた均一組成物を外用剤の製造に使用することを特徴とする消炎鎮痛外用剤の製造方法。
2. 上記加温混合時の温度を、上記均一組成物の融点以上とする請求項１に記載の製造方法。
3. 溶媒を滴下しながら、構造中にカルボキシル基を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と、局所麻酔剤とを混合し、得られた均一組成物を外用剤の製造に使用することを特徴とする消炎鎮痛外用剤の製造方法。
4. 上記溶媒の使用量を、上記非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤の合計量に対して３０質量％以下とする請求項３に記載の製造方法。
5. 構造中にカルボキシル基を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と、局所麻酔剤とを加温混合することを特徴とする均一組成物の製造方法。
6. 上記加温混合時の温度を、上記均一組成物の融点以上とする請求項５に記載の製造方法。
7. 溶媒を滴下しながら、構造中にカルボキシル基を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と、局所麻酔剤とを混合することを特徴とする均一組成物の製造方法。
8. 上記溶媒の使用量を、上記非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤の合計量に対して３０質量％以下とする請求項７に記載の製造方法。