KR101756972B1 - 전기분무를 이용하여 제조한 피록시캄 나노입자를 함유하는 경구용 고형제제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 전기분무 기술을 이용한 피록시캄 함유 나노입자 및 이를 포함하는 경구용 고형제제 조성물에 관한 것이다.

Description

전기분무를 이용하여 제조한 피록시캄 나노입자를 함유하는 경구용 고형제제 조성물 {Composition of solid pharmaceutical preparation containing piroxicam-loaded nanospheres prepared by elctrospraying}
본 발명은 전기분무 기술을 이용한 피록시캄 함유 나노입자 및 이를 포함하는 경구용 고형제제 조성물에 관한 것이다.
피록시캄은 비스테로이드성 소염진통제(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)로서, 류마티스성 관절염, 골관절염, 근골격계 질환, 수술 후 또는 외상 후의 통증 등에 널리 사용된다. 피록시캄은 생물약제학적분류체계(Biopharmaceutics classification systems; BCS) 에 의거 class II에 해당하는 약물로서 물에 대한 용해도가 매우 낮은 특성이 있다. 이러한 특성으로 인해, 피록시캄은 위장액에서 낮은 용출 프로파일을 나타내며 이로 인하여 생체이용률을 예측하기가 어렵다. 따라서, 현재 시판되고 있는 피록시캄 고체 제형보다 약물의 용해 속도 및 용출 프로파일을 개선한 새로운 제형이 요구되고 있다.
한편, 분무건조법은 액체 시료를 연속적으로 흘려 보내면서 분무시켜 미세하게 분산된 형태의 물방울을 만드는 동시에 열풍으로 순간적으로 건조시키는 방법으로 다수의 의약품의 제제화에 이미 사용되고 있는 방법이다. 분무건조법은 흡입을 통한 약물 전달 또는 입자체를 이용한 약물전달에서 의약품을 운반하기 적당한 크기의 분말을 만들 수 있는 장점이 있으나, 입자의 모양이 불균일하고 크기가 고르지 못한 분포의 문제를 가지고 있다.
한국특허공개 10-2012-0109549 (2012.10.08) 한국특허공개 10-1993-0021176 (1993.11.22)
이에, 본 발명에서는 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈의 혼합액에 전기분무 기술을 적용하여 제조한 피록시캄 함유 나노입자 및 이를 포함하는 경구용 고형 제제를 제공한다.
일예는, 본 발명은 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈을 1:9 내지 3:7의 중량비로 에탄올에 용해시키는 단계, 및 상기 용해된 용액을 전압을 인가한 상태에서 방사분무하는 단계를 포함하는, 피록시캄 함유 나노입자의 제조방법을 제공한다.
다른 예는, 본 발명은 상기 방법으로 제조된, 피록시캄 함유 나노입자를 제공한다.
다른 예는, 본 발명은 상기 방법으로 제조된, 피록시캄 함유 나노입자를 포함하는, 경구용 고형 제제 조성물을 제공한다.
다른 예는, 본 발명은 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈을 1:9 내지 3:7의 중량비로 포함하며 전기분무법에 의해 제조된 피록시캄 함유 나노입자를 제공한다.
다른 예는, 본 발명은 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈을 1:9 내지 3:7의 중량비로 포함하며 전기분무법에 의해 제조된 피록시캄 함유 나노입자를 포함하는, 경구용 고형 제제 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 종래 피록시캄 분말에 비하여 물리화학적 특성 및 경구 생체이용율이 개선된 피록시캄 함유 나노입자를 제공한다.
하나의 양태로서, 본 발명은 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈을 1:9 내지 3:7의 중량비로 에탄올에 용해시키는 단계, 및 상기 용해된 용액을 전압을 인가한 상태에서 방사분무하는 단계를 포함하는, 피록시캄 함유 나노입자의 제조방법에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 방법으로 제조된, 피록시캄 함유 나노입자에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 방법으로 제조된, 피록시캄 함유 나노입자를 포함하는, 경구용 고형 제제 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈을 1:9 내지 3:7의 중량비로 포함하며 전기분무법에 의해 제조된 피록시캄 함유 나노입자에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈을 1:9 내지 3:7의 중량비로 포함하며 전기분무법에 의해 제조된 피록시캄 함유 나노입자를 포함하는, 경구용 고형 제제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, 피록시캄은 피록시캄, 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물, 용매화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 개념이다.
상기 피록시캄의 약학적으로 허용 가능한 염은 환자에게 비교적 비독성이고 무해하며 피록시캄의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 피록시캄의 유기 또는 무기 부가염 모두를 의미할 수 있고, 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있다. 이들 약학적으로 허용 가능한 염을 결합시킨 피록시캄의 염을 사용하여 상기의 조성물의 제조를 개시할 수 있으며, 피록시캄을 용매에 용해시키는 과정에서 염을 함께 적가한 후 충분히 교반하여 제조 과정에서 피록시캄의 염을 형성시킬 수도 있다.
폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP, 또는 포비돈)은 단량체 N-비닐피롤리돈(N-vinylppyrrolidone)으로부터 만들어진 고분자이다. 일 구현예로, 본 발명에서 사용되는 폴리비닐피롤리돈은 평균 분자량이 2,000 달톤(g/mol) 이상, 바람직하게는 20,000 달톤 이상이고, 2,500,000 달톤 이하, 바람직하게는 1,500,000 달톤 이하인 수용성 고분자일 수 있다. 폴리비닐피롤리돈은 합성하여 사용하거나, 상업적으로 입수하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈은 BASF(Ludwigshafen, Germany) 사로부터 콜리돈(kollidon)이라는 상품명으로, 또는 ISP 테크놀로지(ISP Technologies)(Wayne, New Jersey, USA) 사로부터 상업적으로 입수가 가능하다. 폴리비닐피롤리돈은, 예를 들어, kollidon 12 PF (분자량 2,000∼3,000), kollidon 17 PF (분자량 7,000∼11,000), kollidon 25 (분자량 28,000∼34,000), kollidon 30 (분자량 44,000∼54,000), kollidon 90 F (분자량 1,000,000∼1,500,000) 등의 수용성 형태의 등급을 사용할 수 있다. 바람직한 구현예로는, kollidon 25, kollidon 30 또는 kollidon 90 F를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서, 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈은 1:9 내지 3:7의 중량비로 에탄올에 용해된 후 전기분무장치를 통하여 방사분무됨으로써 피록시캄이 함유된 나노입자가 생성될 수 있다.
일 구현예로, 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈의 배합비는 1:9 내지 3:7 중량비일 수 있고, 예를 들어, 1:9, 2:8 또는 3:7 일 수 있다. 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈의 배합비가 1:9 내지 3:7 보다 미만일 경우 약물이 약효를 나타내기 위해서는 많은 나노입자를 경구로 투여하여야 하므로 투여량이 너무 많아 일회 투여가 힘든 문제점을 가지고 있을 수 있고, 상기 범위를 초과할 경우 나노입자가 제조되지 않고 나노섬유(nanofiber)가 제조되는 문제가 있을 수 있다.
상기 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈은 에탄올에 용해될 수 있다. 에탄올의 함량은 상기에서 피록시캄의 중량 %에 의해 좌우되며 피록시캄의 1 g 중량에 대하여 에탄올 3 ml 이상을 첨가하면 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈은 충분히 용해될 수 있다. 피록시캄의 1 g 중량에 대하여 에탄올 3 ml 미만일 경우에는 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈이 용해되지 않아 나노입자를 제조하기 불가능하다.
본 발명에서는, 분무건조를 통해 피록시캄 함유 나노입자를 제조함에 있어, 전압을 걸어 주어 전기장을 형성해주고 액체 표면에서는 전기장에 의해 액체를 잡아당기는 힘인 정전기력과 액체의 표면 장력 사이에 균형이 깨지면서 액체 표면이 부서져 액체로부터 매우 미세한 형태의 수많은 분무 입자(미세 액적)들을 발생시킴으로써, 입자 모양과 크기가 균일한 피록시캄 함유 나노입자를 얻을 수 있다.
피록시캄 함유 나노입자를 제조하기 위한 전기분무 조건은 분사속도(또는 용액을 밀어주는 속도)가 0.07 내지 0.10 ml/hr, 인가 전압이 11 내지 13 kV, 및 분사 거리(예를 들어, 노즐 팁과 콜렉터 플레이트 사이의 거리)가 5 내지 20 cm 일 수 있다. 이는 통상의 전기분무에 비해 상대적으로 분사 속도는 느리고 전압은 높은 조건에서 적용하는 것으로, 상기 범위 내에서 본 발명이 의도하는 물리화학적 특성 및 경구 생체이용율이 개선된 나노입자를 용이하게 형성할 수 있다.
본 발명의 나노입자는 전기분무를 통해 제조되며, 분무건조를 통해 제조되는 입자에 비해 입자 크기가 작다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 피록시캄 함유 나노입자의 평균 입자 크기는 500 내지 1,000 nm 일 수 있다. 또한, 입자 표면에 전하를 띠게 되어 입자 간의 응집이 감소될 수 있다.
본 발명에서, 전기분무법을 이용해 제조된 서브-마이크론 사이즈의 피록시캄 함유 나노입자는 종래 피록시캄 분말에 비하여 입자 크기가 작고 균일하며, 약물의 용해도 및 용출 특성이 개선되고, 생체 이용률이 높으며, 나노입자 내 약물이 무정형 형태로 안정하게 존재한다.
바람직한 구현예로, 본원의 실시예에서는 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 중량비 1:9 내지 3:7로 에탄올에 완전히 용해시키고 전기분무(electrospraying) 장치에서 분사하여(예를 들어, 분사속도 0.09 ml/hr, 볼트량 11-13 kV 및 노즐에서의 거리 20 cm) 피로시캄이 함유된 나노입자를 제조하였다. 상기 경구용 고형제제 조성물의 물리화학적 특성을 DSC(differential scanning calorimetry), SEM(scanning electron microscopy), 및 PXRD(powder x-ray diffraction)에 의해 평가하였고, 제조된 모든 나노입자가 피록시캄 분말 제형과 비교시 용해도 및 용출 패턴이 유의적으로 개선되었음이 확인되었다. 특히, 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈이 중량비 2:8로 배합된 나노입자의 경우 피록시캄 분말 제형보다 용해도가 약 600배 및 용출률이 약 16배 증가하는 특성을 나타내었다. 나아가, 상기 피록시캄 함유 나노입자는 쥐(rat)에서의 약물동태학적 평가에서 피록시캄 분말과 비교시 AUC(area under the concentration-time curve) 및 Cmax(maximum plasma concentration)이 약 3배 증가하였는데, 이는 피록시캄 함유 나노입자를 이용한 경구 약물 전달 시스템이 경구 생체이용률을 유의적으로 향상시킨다는 것을 의미한다.
본 발명에 의해 제조된 피록시캄 함유 나노입자는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 약제학적 형태로 제조할 수 있다. 상기 첨가제는 제제의 제조, 압축성, 외관 및 맛을 향상시킬 수 있으며, 예컨대 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 필요에 따라 첨가할 수 있고, 이 외에도 당해 기술분야에 알려진 다른 통상의 부형제 또한 포함할 수 있다.
본 발명에서 고형 제제는 정제, 산제, 과립제 또는 캡슐제 등을 예시할 수 있다. 정제의 형상은 특별히 한정되지 않고, 원형, 타원형, 직사각형과 같은 형상을 갖는 피복되지 않은 정제 및 상기 형상의 피복 정제일 수 있다. 또한, 본 발명의 고형 제제는 2 종류 이상의 과립을 혼합한 후에 정제화한 그룹 정제, 이층 정제 및 삼층 정제와 같은 다층 정제, 유핵정 또는 프레스코팅 정제일 수 있다.
본 발명은 피록시캄의 용해도 및 용출 특성을 개선시켜 피록시캄의 낮은 생체 이용률을 높이고 발현 시간을 빠르게 함으로써 기존의 경구용 고형 제제에서 나타나는 사용상 불편함 뿐만 아니라 저조한 약효의 문제점을 해소할 수 있다.
도 1은 본원 실시예에서 사용한 단일 노즐 방사분무장치를 나타낸 것이다.
도 2는 피록시캄 나노입자 및 분말 입자의 약물의 용해도를 나타낸 것이다(the mean ± S.D., n=3). Piroxicam 은 피록시캄 나노입자를 나타내고, S1 은 피록시캄 및 포비돈이 중량비 1:9로 배합된 나노입자, S2는 피록시캄 및 포비돈이 중량비 2:8로 배합된 나노입자, S3는 피록시캄 및 포비돈이 중량비 3:7로 배합된 나노입자를 나타낸다.
도 3은 피록시캄 나노입자 및 분말 입자의 용출 프로파일을 나타낸 것이다(the mean ± S.D., n=6). Piroxicam 은 피록시캄 나노입자를 나타내고, S1 은 피록시캄 및 포비돈이 중량비 1:9로 배합된 나노입자, S2는 피록시캄 및 포비돈이 중량비 2:8로 배합된 나노입자, S3는 피록시캄 및 포비돈이 중량비 3:7로 배합된 나노입자를 나타낸다.
도 4는 피록시캄 나노입자 및 분말 입자의 입자 크기 및 입자 분포도를 나타낸 것이다. Piroxicam 은 피록시캄 나노입자를 나타내고, S2는 피록시캄 및 포비돈이 중량비 2:8로 배합된 나노입자를 나타낸다.
도 5는 (A) 피록시캄 분말 입자 및 (B) 피록시캄 나노입자의 주사형 전자 현미경(Scanning electron micrograph, SEM) 사진을 나타낸다.
도 6은(A) 피록시캄 분말, (B) 포비돈, (C) 피록시캄과 포비돈의 물리적 화합물 및 (D) 피록시캄 나노입자의 시차주사열량계 (differential scanning calorimetry, DSC) 패턴을 나타낸다.
도 7은 (A) 피록시캄 분말, (B) 포비돈, (C) 피록시캄과 포비돈의 물리적 화합물 및 (D) 피록시캄 나노입자의 X-ray 분석 (powder x-ray diffraction, PXRD) 패턴을 나타낸다.
도 8은 쥐에서의 피록시캄 나노입자 및 분말 입자의 경구 투여시 시간-혈중농도 프로파일을 나타낸다(the mean ± S.D., n=6). * 는 피록시캄 분말과 비교시 P < 0.05 임을 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 피록시캄 나노입자의 제조
1-1. 실험재료
피록시캄을 환인제약㈜ (수원, 대한민국)에서, 나프록센을 한미약품㈜ (화성, 대한민국)에서 제공받았다. 폴리비닐피롤리돈(PVP, K30)은 BASF(Ludwigshafen, 독일)에서 구입하였다. 기타 다른 화합물들은 HPLC grade 로, 정제하거나 정제없이 사용하였다.
1-2. 피록시캄 나노입자의 제조
피록시캄 나노입자는, 단일 제트(single jet)로 입자를 형성하는 단일 노즐 전기분무장치(single-nozzle electrospraying setup)를 이용하여 제조하였다 (ES-100 Nano NC Seoul, Korea) (도 1). 상기 전기분무 시스템은 고전압 출력(high voltage output)을 가지는 전압 전원 소스(voltage power source), 조절 가능한 분사속도로 높은 정확도를 가지는 기계식 시린지 펌프, 및 21 게이지의 스테인리스 스틸 노즐로 구성되어 있다. 피록시캄 및 포비돈(폴리비닐피롤리돈, PVP)을 각각 중량비 1:9 (S1 로 명명함), 2:8 (S2 로 명명함) 및 3:7 (S3 으로 명명함)로 0.1M NaOH 에탄올에 완전히 용해시키고 1 ml 시린지에 넣고 펌프 위에 위치시켰다. 다음으로, 기계적 펌프가 시린지 안에 채워진 용액을 스테인리스 스틸 노즐 안으로 집어넣도록 하였다. 전압을 인가하고 노즐 끝에서 제트가 발사되도록 하였다. 세 가지 용액(S1, S2, S3) 모두 분사조건은 분사속도 0.09 ml/hr, 인가 전압(볼트량) 11-13 kV 및 노즐 팁으로부터의 거리가 20 cm 이었다. 피록시캄 나노입자가 알루미늄 호일 시트 위에 수집되었고, 제조된 피록시캄 나노입자는 수율이 90% 이상으로 구형으로 제조되었다.
실시예 2. 용해도 시험
피록시캄 나노입자의 용해도를 측정하기 위하여, 과량의 피록시캄 분말 및 피록시캄 나노입자를 물 1 ml를 함유하는 2 ml 마이크로튜브(Axygen MCT-200)에 첨가하고, 워터 배쓰에서 25℃ 에서 3일 동안 진탕하였다. 이 액을 10 분 동안 3000 g로 원심분리한 다음 멤브레인 여과지로 여과하고 여과액 (50 μl)을 HPLC (Agilent 1220 Infinity; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA, an Inertsil ODS-3 C18 column (5 μm, 250*4.6 mm)를 이용하여 정량하였다. 이때 이동상은 0.1 M 초산나트륨-아세토니트릴-트리에틸아민 (61:39:0.05, v/v)이며 유속은 1.5 mL/min이며 UV 흡광치는 330 nm이다.
그 결과, 피록시캄 나노입자 S1, S2 및 S3는 모두 피록시캄 분말보다 용해도를 현저하게 증가시켰고, 나노입자 S2 와 S3는 서로 비슷하게 용해도를 증가시켰으며 S1 보다 용해도를 더 크게 증가시켰다. 특히, S2는 용해도가 3313.67 ± 88.7981 μg/ml로서 피록시캄 분말의 용해도 (5.68 ± 0.0619 μg/ml)를 약 600 배 증가시켰다(도 2).
실시예 3. 용출 시험
피록시캄 나노입자 및 피록시캄 분말(피록시캄 10 mg 해당량)을 반투막 (MWCO 1000; spectrum laboratories, Inc. Rancho Dominguez CA, USA)에 넣고, 용출시험 제 2법 (패들법)을 사용하여, 36.5 ±2 ℃, 100 rpm, 용출액으로서 물 500 ml에서 용출시험을 실시하였다. 주어진 시간에 용출액 (1 ml)을 채취하여 0.45 μm 나일론 시린지 필터에서 여과하였고, 여과액을 HPLC 로 분석하여 정량하였다.
그 결과, 피록시캄 나노입자 S1, S2 및 S3는 모두 피록시캄 분말보다 약물용출을 크게 증가시켰다. 5분 후의 약물의 용출율을 비교하면 피록시캄 나노입자 S2 와 S3는 서로 비슷하게 용출을 증가시켰으며 S1 보다 용출을 더 크게 증가시켰다. 아울러, S2는 60분에서의 약물 용출율이 약 50 중량%로서, 피록시캄 분말의 용출율(약 3 중량%)을 약 16 배 증가시켰다(도 3).
실시예 4. 피록시캄 나노입자의 형태, 결정형 및 크기 평가
피록시캄 나노입자의 형태 및 표면은 scanning electron microscope (S-4800, Hitachi; Tokyo, Japan)을 사용하여 검사하였다. 피록시캄 나노입자는 S2 를 사용하였다. 또한, 결정형은 differential scanning calorimeter (DSC Q200; TA Instruments, New Castle, DE, USA) 및 X-ray powder diffraction (D/MAX-2500 PC, Rigaku Corporation; Tokyo, Japan)을 사용하여 평가하였다. 아울러 입자 크기 및 입자분포도는 입자 크기 분석기 (particle size analyzer, H1918; Sympatec GmbH, System-Partikle-Technik, Clausthal-Zellerfeld Saxony, Germany) 를 사용하여 평가하였다.
그 결과, 피록시캄 분말(약 20 μm)에 비하여 피록시캄 나노입자는 입자크기가 작고 균일한 입자 사이즈 분포를 나타내었고, 나노입자들의 약 70% 이상이 500-1000 nm 크기로 나타났다(도 4).
또한, 피록시캄 분말 및 피록시캄 나노입자의 SEM 사진을 보면, 피록시캄 분말은 불균일한 육각형 결정형인 반면(도 5A), 나노입자는 표면이 매끄럽고 구형을 나타내었다(도 5B).
또한, 피록시캄 분말 및 피록시캄 나노입자의 DSC 패턴을 살펴보면, 피록시캄 분말은 약 190 ℃에서 융점으로 추정되는 피크를 나타내었으며, 이는 순수 약물이 결정형 상태임을 나타낸다(도 6A). 포비돈은 특정 피크를 나타내지 않았고 이의 유리 전이 온도로 인하여 100℃에서 낮은 흡열 피크를 나타내었다(도 6B). 아울러, 포비돈 및 피록시캄을 중량비로 1:1 단순 혼합하여서 제조한 물리적 혼합물은 피록시캄 분말의 특정 피크를 약간 나타내었으나(도 6C), 피록시캄 나노입자는 피록시캄 분말의 특정 피크를 나타내지 않았는데, 이는 약물이 제형 내에서 무정형으로 전환되었음을 나타낸다(도 6D).
또한, X-ray 피크에서, 피록시캄 분말은 특정 회절각도에서 여러 개의 구분되는 피크들을 나타내어 규칙적인 결정 패턴을 나타내었고(도 7A), 포비돈 및 피록시캄을 중량비로 1:1 단순 혼합하여 제조한 물리적 혼합물에서도 이러한 패턴이 관찰되었으나(도 7C), 피록시캄 나노입자는 이러한 특정 피크를 나타내지 않는 것으로 보아 나노입자에서의 피록시캄 분말은 결정형이 변화하여 무정형으로 된 것으로 판단할 수 있었다(도 7D).
실시예 5. 피록시캄 나노입자의 체내동태
동물 실험은 한양대학교의 동물실험윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)의 승인 하에 NIH 정책 및 동물복지법(Animal Welfare Act)에 따라 수행하였다.
Sprague-Dawley 수컷 쥐 (280 ± 20 g, 6-8 주령)(Nara Biotech, 서울, 대한민국) 12 마리를 실험 전 12 시간 절식시키고 2 그룹으로 나누었다. 각 그룹 당 약 10 mg/kg의 피록시캄 분말 또는 피록시캄 나노입자 S2 를 각각 투여하였다. 마취한 쥐를 수술하여 polyethylene tube를 대퇴동맥에 cannulation 시키고, 각각 매우 작은 캡슐 (#9, Suheung capsule Co.; Seoul, Korea)에 충전시킨 피록시캄 분말 또는 나노입자 (피록시캄 3 mg 해당량)을 각각 경구투여하고 일정 시간에 대퇴동맥에서 0.3 ml을 채혈하고 10분 동안 6,000 g 에서 원심분리하였다 (Eppendorf, USA). 혈장 (0.16 ml)에 내부표준액인 나프록센(50 μg/ml in 메탄올) 0.01 ml 및 아세토니트릴 0.2 ml를 넣고 6,000 g에서 10분 동안 원심분리 시켰다. 이 용액 50 μl 을 가지고 혈장 속의 약물의 농도를 상기 정량방법으로 측정하였다.
그 결과, 전체적으로 피록시캄 나노입자에서의 피록시캄의 혈장 농도가 피록시캄 분말과 비교했을 때 더 높게 나타났으며, 피록시캄 분말과 비교해 5시간까지 초기 혈장 농도가 유의적으로 상승한 것을 확인할 수 있었다 (P<0.05, 도 8). 이러한 초기 혈중 농도의 상승은 나노입자에 의한 약물의 용해도 및 용출의 증가에 기인한 것으로 생각된다. 또한, 피록시캄 나노입자는 피록시캄 분말과 비교했을 때 AUC(area under the concentration-time curve) 및 Cmax(maximum plasma concentration) 가 유의적으로 증가하였는데(P<0.05, 표 1), 이는 생체이용율이 약 3배 증가함을 나타낸다. 따라서, 피록시캄 나노입자는 피록시캄 분말보다 흡수가 증가되는 경구용 제제임을 알 수 있다.
체내동태 파라메타 피록시캄 분말 피록시캄 나노입자
Tmax (h) 4.67 ± 1.33 4.08 ± 0.80
Cmax (μg/ml) 16.17 ± 9.70 45.32 ± 15.86*
AUC 0-24 ( h.μg/ml) 175.76 ± 90.55 572.37 ± 204.36*
t1 /2 (h) 16.48 ±15.67 12.35 ± 5.32
Kel/h 0.063 ± 0.03 0.064 ± 0.02
*피록시캄 분말과 비교시 P < 0.05

Claims (6)

  1. 피록시캄 및 폴리비닐피롤리돈을 1:9 내지 3:7의 중량비로 에탄올에 용해시키는 단계, 및
    상기 용해된 용액을 전압을 인가한 상태에서 전기분무장치에서 용액의 분사속도 0.07 내지 0.10 ml/hr 및 인가 전압 11 내지 13 kV 로 방사분무하는 단계를 포함하는 피록시캄 함유 나노입자의 제조방법으로서,
    상기 피록시캄 함유 나노입자의 70 내지 100%가 500 내지 1,000nm의 입자 사이즈를 갖는 것인, 방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 평균 분자량이 20,000 달톤 내지 1,500,000인, 방법,
  4. 제1항에 있어서, 상기 피록시캄은 나노입자 내에 무정형으로 존재하는 것인, 방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
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