CN104173322B - 一种含吡罗昔康的经皮吸收制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含吡罗昔康的经皮吸收制剂及其制备方法。所述经皮吸收制剂含有作为药效成分的吡罗昔康和作为吸收促进剂的左旋布比卡因或其药学上可接受的盐。本发明通过左旋布比卡因的吸收促进效果，得到吡罗昔康的极为良好的经皮吸收性，而且所述效果是由左旋布比卡因与吡罗昔康的组合产生的特异性效果，其中左旋布比卡因只需要很少量就能取得较好的效果。本发明所提供的临床上极为有用的吡罗昔康的经皮吸收制剂即贴剂，在医疗上的效用非常大。
Description
技术领域
本发明涉及经皮吸收制剂，具体涉及含有作为药效成分的非甾体类消炎镇痛药即吡罗昔康(Piroxicam)和作为局部麻醉药且作为吡罗昔康的吸收促进剂的左旋布比卡因(Levobupivacaine Hydrochloride)或其药学上可接受的盐类而制成的贴剂。
背景技术
一直以来，人们对混合有各种局部麻醉药作为非甾体类消炎镇痛药的经皮吸收促进剂的经皮吸收制剂即贴剂进行了各种开发和研究。
这是基于以下考虑：随着贴剂制剂中所混合的吸收促进剂的释放，非甾体类消炎镇痛药的释放得到促进，其结果，显示出优异的经皮吸收性，制成有效的经皮吸收贴剂。
但是，局部麻醉药中碱性药物多、而非甾体类消炎镇痛药中酸性药物多，因此在贴剂中同时混合这些药物时两者形成盐，结果导致相互抑制彼此的药物释放性，因此无法得到所期望的药效。
因此，在混合有非甾体类消炎镇痛药以及作为经皮吸收促进剂的局部麻醉药的贴剂中，人们迫切希望开发不会相互抑制彼此的药物释放性、并发挥高的消炎镇痛效果的经皮吸收制剂。
然而，即使在非甾体类消炎镇痛药中，以吡罗昔康为代表的昔康类消炎镇痛药也对慢性风湿病、骨关节炎(退化性关节炎，Osteoarthritis)、腰痛症、术后的消炎镇痛等发挥优异的效果，是临床上广泛使用的消炎镇痛药。
迄今为止，作为有关昔康类消炎镇痛药的外用药，已知有吡罗昔康的软膏剂。
WO2011/074565公开了一种含吡罗昔康的经皮吸收制剂，为贴剂，含有作为药效成分的吡罗昔康和作为吸收促进剂的奥布卡因或其药学上可接受的盐；其中，吡罗昔康的含量相对于含药膏体总重量为0.1～5重量％，奥布卡因或其药学上可接受的盐的含量相对于含药膏体总重量为1～30重量％。
上述专利公开的含吡罗昔康的经皮吸收制剂在不抑制吡罗昔康药物释放性的情况下发挥高的消炎镇痛效果，但是其中奥布卡因的用量偏高，成本高，副作用大，而且消炎镇痛效果还有待提高。
发明内容
本发明人经过大量研究发现，在含有吡罗昔康的外用贴剂中，混合有少量的局部麻醉药即左旋布比卡因作为吡罗昔康的经皮吸收促进剂，通过左旋布比卡因的吸收促进效果，得到吡罗昔康的极为良好的经皮吸收性，而且所述效果是由左旋布比卡因与吡罗昔康的组合产生的特异性效果，其中左旋布比卡因只需要很少量就能取得较好的效果。
本发明包括以下内容：
本发明提供一种含吡罗昔康的经皮吸收贴剂，含有作为药效成分的吡罗昔康和作为吸收促进剂的左旋布比卡因或其药学上可接受的盐。
优选地，相对于含药膏体总重量，左旋布比卡因或其药学上可接受的盐的含量为0.2～10重量％。
优选地，相对于含药膏体总重量，吡罗昔康的含量为0.1～5重量％。
优选地，吡罗昔康与左旋布比卡因或其药学上可接受的盐的混合比为吡罗昔康：左旋布比卡因＜1：2。
优选地，吡罗昔康与左旋布比卡因或其药学上可接受的盐的混合比为吡罗昔康：左旋布比卡因＜1：10。
优选地，贴剂基质为橡胶类高分子。
优选地，所述橡胶类高分子为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶或异戊二烯橡胶，优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
优选地，所述经皮吸收贴剂的支撑体为伸缩性或非伸缩性的支撑体；
优选地，所述支撑体为布、无纺布、聚氨酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、铝片或它们的复合材料。
本发明还提供一种制备上述含吡罗昔康的经皮吸收贴剂的方法，包括：将包括作为药效成分的吡罗昔康和作为吸收促进剂的左旋布比卡因或其药学上可接受的盐的药物基质成分热熔解，然后涂布在剥离膜或支撑体上，最后与支撑体或剥离膜贴合得到所述经皮吸收贴剂。
本发明又提供一种制备上述含吡罗昔康的经皮吸收贴剂的方法，包括：将包括作为药效成分的吡罗昔康和作为吸收促进剂的左旋布比卡因或其药学上可接受的盐的药物基质成分溶解于有机溶剂中，然后伸展涂布在剥离膜或支撑体上，再干燥除去溶剂，最后与支撑体或剥离膜贴合得到所述经皮吸收贴剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明提供混合局部麻醉药左旋布比卡因和非甾体性消炎镇痛药吡罗昔康的贴剂，在混合有左旋布比卡因和吡罗昔康的贴剂中，所述左旋布比卡因和吡罗昔康不会抑制彼此的药物释放性、并发挥高的消炎镇痛效果。通过左旋布比卡因的吸收促进效果，得到吡罗昔康的极为良好的经皮吸收性，而且所述效果是由左旋布比卡因与吡罗昔康的组合产生的特异性效果，其中左旋布比卡因只需要很少量就能取得较好的效果。本发明所提供的临床上极为有用的吡罗昔康的经皮吸收制剂即贴剂，在医疗上的效用非常大。
附图说明
图1为本发明实施例1与对比例1实验结果比较图。
图2为本发明实施例2与对比例2实验结果比较图。
具体实施方式
如上所述，本发明涉及含吡罗昔康的经皮吸收贴剂，含有作为药效成分的吡罗昔康和作为吸收促进剂的左旋布比卡因或其药学上可接受的盐。
本发明的贴剂中作为有效成分的吡罗昔康的混合量相对于含药膏体总重量为0.1～5重量％，优选0.1～3重量％，特别优选为0.1～2重量％。
若吡罗昔康的混合量不足0.1重量％，则有时无法充分得到吡罗昔康的药效；而即使混合超过5重量％，左旋布比卡因所产生的吸收促进效果也会降低，因此不优选。
另一方面，在本发明中，与吡罗昔康一同混合的左旋布比卡因，其本身作为局部麻醉药显示出镇痛作用，此外在本发明中还作为吡罗昔康的吸收促进剂而发挥作用。
这种情况下，左旋布比卡因的混合量优选相对于含药膏体总重量混合0.2～10重量％，更优选为0.2～2重量％。
若左旋布比卡因的混合量不足0.2重量％，则无法充分提高吡罗昔康的透皮性；反之，即使混合超过10重量％，也无法期待左旋布比卡因的混合效果，而且有时反而会产生皮肤刺激或者损及膏体的理化性质，因此不优选。
在本发明中，通过将吡罗昔康与左旋布比卡因一同混合在贴剂基质中，可以得到不明显抑制左旋布比卡因的药物释放性、而且随着左旋布比卡因的混合可以得到优异的吡罗昔康的药物释放性等效果。
由本发明人等的研究结果判明：优选使吡罗昔康和左旋布比卡因的混合量的混合比达到吡罗昔康：左旋布比卡因＜1:2。更优选为吡罗昔康：左旋布比卡因＜1:10，特别优选为吡罗昔康：左旋布比卡因＜1:15。
即使吡罗昔康与左旋布比卡因的混合比率高于1:2(即，即使吡罗昔康的混合比率高于此)，吡罗昔康的释放性也趋于达到极限，反而会抑制左旋布比卡因的释放。
本发明所提供的贴剂中使用的膏体组合物，可以通过将吡罗昔康和左旋布比卡因与贴剂基质成分混合来制备。
所述贴剂基质成分只要是作为膏体组合物即粘合剂层的基质的成分即可，没有特别限定，优选使用橡胶类高分子、丙烯酸类高分子和硅系高分子等疏水性高分子。
作为橡胶类高分子，可以列举如：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下称作SIS)、聚异丁烯(以下称作PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下称作SBS)、苯乙烯-丁二烯橡胶(以下称作SBR)、异戊二烯橡胶等，其中特别优选SIS。
此外，作为丙烯酸类高分子，只要是含有至少一种的丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯等所代表的(甲基)丙烯酸衍生物并共聚而得到的高分子即可，没有特别限定，例如可以使用：药品添加剂辞典2007(日本药品添加剂协会编集)中作为粘合剂而收载的丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/乙烯吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-甲基丙烯酸-2-乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸-2-乙基己酯共聚树脂乳液、含有丙烯酸树脂烷醇胺溶液的丙烯酸类高分子等粘合剂；DURO-TAK丙烯酸类粘合剂系列(NationalStarchandChemical公司制)；Eudragit系列(樋口商会)等。
而且，硅系高分子的具体例子有：聚有机硅氧烷等硅橡胶。
上述疏水性高分子可以是两种以上混合使用，考虑到粘合剂层的形成以及充分的药物透过性，以组成整体的质量为基准，上述高分子的混合量为5～80重量％，优选10～70重量％，进一步优选为10～50重量％。
本发明所提供的经皮吸收制剂即贴剂中的粘合剂组合物中可以含有增塑剂。作为能够使用的增塑剂，可以列举：石油类油(例如液体石蜡等石蜡类工艺用油、环烷类工艺用油、芳族类工艺用油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物类油(例如橄榄油、山茶油、妥尔油、花生油、蓖麻油等)、硅油、二元酸酯(例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等)、液态橡胶(例如聚丁烯、液态异戊二烯橡胶等)、液态脂肪酸酯类(例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等)等。特别优选液体石蜡。
上述成分可以是两种以上混合使用，考虑到维持作为贴剂的充分的聚集力，以粘合剂层的组成整体为基准，上述增塑剂的混合量总计为1～70重量％、优选10～60重量％、进一步优选为10～50重量％。
在本发明的粘合剂层中，优选混合粘性赋予树脂，以调节制剂的粘合力。作为能够使用的粘性赋予树脂，可以列举：松香衍生物(例如松香、松香甘油酯、氢化松香、氢化松香甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃树脂(例如AlconP100、荒川化学工业)、脂肪族系烃树脂(例如QuintonB170、日本Zeon)、萜烯树脂(例如ClearonP-125、YasubaraChemical)、马来酸树脂等。
考虑到作为贴附制剂的充分的粘合力和剥离时对皮肤的刺激性，以粘合剂组合物的组成整体为基准，上述粘性赋予树脂的混合量为5～70重量％，优选5～60重量％，进一步优选为10～50重量％。
根据需要，还可以使用抗氧剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂，作为抗氧剂，优选生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢愈创木脂酸、二丁基羟基甲苯(以下称作BHT)、丁基羟基茴香醚等。
作为填充剂，优选碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛等。
作为交联剂，优选氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等热固化性树脂、异氰酸酯化合物、封端异氰酸酯化合物、有机系交联剂、金属或金属化合物等无机系交联剂。
作为防腐剂，优选对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯类。
作为紫外线吸收剂，优选对氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水杨酸衍生物、氨基酸类化合物、二噁烷衍生物、香豆素衍生物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物等。
以制剂的粘合剂层的组成整体质量为基准，上述抗氧剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂可以以10重量％以下、优选5重量％以下、进一步优选2重量％以下混合。
具有上述组成的本发明的经皮吸收制剂即贴剂可以通过任一种方法来制备。
例如有以下方法：使含有药物的基质成分热熔解，之后涂布在剥离膜或支撑体上，然后与支撑体或剥离膜贴合而得到本剂的方法，该方法通常被称作热熔法；或者是使含有药物的基质成分溶解于甲苯、己烷、乙酸乙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮等有机溶剂中，之后伸展涂布在剥离膜或支撑体上，再干燥除去溶剂，之后与支撑体或剥离膜贴合而得到本剂的方法，该方法通常被称作溶剂法。
对本发明所提供的外用经皮制剂即贴剂中的粘合剂层的厚度没有特别限定，通常为500μm以下，优选为20～300μm。
在本发明的经皮吸收制剂即贴剂的支撑体中，可以使用伸缩性或非伸缩性的支撑体。例如可以从布、无纺布、聚氨酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(以下简记为PET)、铝片等或它们的复合材料中选择。
另外，剥离膜只要是直至将经皮吸收制剂即贴剂应用于皮肤之前均保护粘合剂层使主药成分不变质、并且用硅包覆使可以容易地剥离的薄膜即可，没有特别限定，其具体例子有：将聚乙烯膜、PET膜或聚丙烯膜进行了硅包覆而得到的薄膜。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解，以下实施例仅为本发明的优选实施例，以便于更好地理解本发明，因而不应视为限定本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的实验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂厂商购买得到的。
需要说明的是，在以下的记载中，只要没有特别表示，则“％”均表示“重量％”。
实施例1：混合有0.5％吡罗昔康/10％左旋布比卡因
制备混合有吡罗昔康和左旋布比卡因两者的外用贴剂，配方如下：
表1
| 组分 | 含量 |
| SIS | 30 |
| 液体石蜡 | 11.5 |
| BHT | 1 |
| 氢化松香甘油酯 | 47 |
| 左旋布比卡因 | 10 |
| 吡罗昔康 | 0.5 |
| 总量 | 100 |
预先将吡罗昔康溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮中、将左旋布比卡因溶解于甲苯中，再将它们与预先溶解于甲苯中的剩下的基质成分混合。在剥离膜上涂布混合物，之后干燥除去甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮，再与PET膜支撑体贴合，得到所期望的经皮吸收制剂(粘合层的厚度为100μm)。
实施例2～实施例6
根据下述表2所示的混合，按照上述实施例1所述的方法，得到本发明的实施例2～实施例6的经皮吸收制剂。需要说明的是，表2中还一并记载实施例1的混合。
表2
对比例1：混合有0.5％吡罗昔康/20％奥布卡因
制备混合有吡罗昔康和奥布卡因两者的外用贴剂，配方如下：
表3
| 组分 | 含量 |
| SIS | 25 |
| 液体石蜡 | 11.5 |
| BHT | 1 |
| 氢化松香甘油酯 | 42 |
| 奥布卡因 | 20 |
| 吡罗昔康 | 0.5 |
| 总量 | 100 |
预先将吡罗昔康溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮中、将奥布卡因溶解于甲苯中，再将它们与预先溶解于甲苯中的剩下的基质成分混合。在剥离膜上涂布混合物，之后干燥除去甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮，再与PET膜支撑体贴合，得到所期望的经皮吸收制剂(粘合层的厚度为100μm)。
对比例2～对比例6
根据下述表4所示的混合，按照上述对比例1所述的方法，得到本发明的对比例2～对比例6的经皮吸收制剂。需要说明的是，表4中还一并记载对比例1的混合。
表4
试验例1：大鼠透皮性试验
使用雄性大鼠(Wister系、8周龄)的剪下皮肤进行体外透皮性试验，研究本发明的混合有吡罗昔康和左旋布比卡因两者的外用贴剂中吡罗昔康和左旋布比卡因的释放性的特异性。
剥离大鼠的腹部皮肤，以真皮侧作为受体层(receptor layer)侧，在其内侧注满磷酸缓冲生理盐水，使37℃的温水在水套中回流。将供试的各制剂冲压成圆形(1.77cm2)，贴在剪下的皮肤上，随时间采集受体液(receptor solution)，利用高效液相色谱法测定各药物的透过量。
试验例2：大鼠透皮性试验
使用雄性无毛大鼠(HWY系、7周龄)的剪下皮肤进行体外透皮性试验，研究本发明的混合有吡罗昔康和左旋布比卡因两者的外用贴剂中吡罗昔康和左旋布比卡因的释放性的特异性。
剥离大鼠的腹部皮肤，以真皮侧作为受体层侧，在其内侧注满磷酸缓冲生理盐水，使37℃的热水在水套中回流。将供试的各制剂冲压成圆形(1.77cm2)，贴在剪下的皮肤上，随时间采集受体液，利用高效液相色谱法测定各药物的透过量。
实施例1与对比例1的结果比较如图1所示；实施例2与对比例2的结果比较如图2所示。实施例3-6与对比例3-6结果比较类似于图1和图2。可见，本发明含有作为药效成分的吡罗昔康和作为吸收促进剂的左旋布比卡因或其药学上可接受的盐的经皮吸收贴剂释放效果优于现有技术，而且其中左旋布比卡因的用量比现有技术中奥布卡因的用量更少。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征以及详细方法，但本发明并不局限于上述详细特征以及详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细特征以及详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明选用组分的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (6)
1.一种含吡罗昔康的经皮吸收贴剂，其特征在于，含有作为药效成分的吡罗昔康和作为吸收促进剂的左旋布比卡因或其药学上可接受的盐；所述经皮吸收贴剂包含以下成分：
2.一种含吡罗昔康的经皮吸收贴剂，其特征在于，含有作为药效成分的吡罗昔康和作为吸收促进剂的左旋布比卡因或其药学上可接受的盐；所述经皮吸收贴剂包含以下成分：
3.一种含吡罗昔康的经皮吸收贴剂，其特征在于，含有作为药效成分的吡罗昔康和作为吸收促进剂的左旋布比卡因或其药学上可接受的盐；所述经皮吸收贴剂包含以下成分：
4.一种含吡罗昔康的经皮吸收贴剂，其特征在于，含有作为药效成分的吡罗昔康和作为吸收促进剂的左旋布比卡因或其药学上可接受的盐；所述经皮吸收贴剂包含以下成分：
5.一种含吡罗昔康的经皮吸收贴剂，其特征在于，含有作为药效成分的吡罗昔康和作为吸收促进剂的左旋布比卡因或其药学上可接受的盐；所述经皮吸收贴剂包含以下成分：
6.一种含吡罗昔康的经皮吸收贴剂，其特征在于，含有作为药效成分的吡罗昔康和作为吸收促进剂的左旋布比卡因或其药学上可接受的盐；所述经皮吸收贴剂包含以下成分：
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