CN107028915B - 含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂，提供了一种局部给药的外用制剂，其中制剂药物储库层中含有药物活性成分布比卡因或其药用盐、高分子聚合物苯乙烯‑异戊二烯‑苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、苯乙烯‑丁二烯‑苯乙烯嵌段共聚物（SBS）或二者的混合物、增粘剂、软化剂及其他药学上可接受的赋形剂。本发明所制备的制剂与现有技术相比，增加了药物的释放度，提高了药物的透皮吸收速率和药品稳定性，同时本发明的贴剂有效解决了布比卡因外用制剂的析晶现象，本发明所制备的制剂临床应用更加的安全、有效。

Description

含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂
技术领域
本发明主要涉及局部用药的皮肤外用制剂，具体而言，本发明涉及一种布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂及其制备方法。
背景技术
常见的术后镇痛药物是阿片类药物，其副作用包括恶心、呕吐、呼吸抑制、延长性肠梗阻、瘙痒、依赖性和制剂诱导的痛觉过敏。近年来运用多模式镇痛能减少围术期阿片类药物的用量，从而减少其副作用并提高镇痛质量。术后通过导管注射局麻药是多模式镇痛的重要部分，可以增加术后镇痛的持续时间。但是放置外周神经导管引起的并发症虽不常见，但后果严重，比如感染、败血症、血管内放置或血管内导管迁移，所以开发新的、长效局部麻醉药，用于处理围术期疼痛是很重要的。
布比卡因或其药用盐是一种长效酰胺类局麻药，用于手术局部麻醉和手术后镇痛，适用于外周神经阻滞、硬脊膜外阻滞和蛛网膜下腔阻滞。布比卡因与神经膜上受体结合，阻滞钠离子通道，使神经膜电位不能达到动作电位阈值，神经冲动就不能传导，从而达到止痛的效果。该产品起效快，作用时间长，应用日益增加，由于该产品对运动神经阻滞差、尤其适用于上胸段硬膜外阻滞，避免了呼吸肌肉阻滞引起的呼气困难。目前，上市的产品为布比卡因盐酸盐的注射剂型，静注可引起血药浓度迅速上升，血药浓度过高易导致心肌收缩力减弱，传导时间延长，室性心律、室颤。因此，临床上急需开发一种新的剂型，在充分发挥该产品药物作用的前提下，降低或避免该产品副作用的产生，提高产品的临床应用性。
早在30年前就有人提出将局麻药涂抹于皮肤而达到麻醉镇痛作用，并曾对经皮吸收局部麻醉进行研究，试制了一些制剂，但由于起效时间过长，作用时间段，副反应大等原因未能用于临床。随着制剂水平的不断提高，利多卡因、丁卡因等药物经皮麻醉制剂相继问世，这一研究领域也越来越受到人们的重视。美国专利US8956644和专利US8337883公开了含有布比卡因的经皮给药系统，但是该文献虽然对布比卡因经皮给药后的血浆浓度及作用时间做了大量的临床试验，但是未对布比卡因的外用制剂性质做深入研究，根据报道所制备的贴剂易析晶，保湿性差，剥离使用后皮肤易残留，易使患者产生过敏反应。专利CN200710060576GO公开了载有局麻药的术后无菌止痛膜，但该局麻药被包裹在微球中，与普通外用制剂相比微球制剂工艺复杂，工业开发难度大，极大的提高了工业生产成本，不利于工业化生产。
本领域技术人员可知，皮肤角质层是药物透过皮肤的主药屏障，角质层细胞间充满板样层脂质，角质细胞内含有结构性脂质及水溶性角质蛋白，因而脂溶较高的物质易于透过皮肤。局麻药有两种形式，水溶性盐和不带电的碱基。不带电的碱基比盐的脂溶性高，易于透过皮肤，因此在制剂中含高浓度的碱基有利于局麻药透过皮肤，即化合物碱性越强越易透过皮肤。 目前，市售的布比卡因大多为其盐酸盐一水合物，其结构如下：
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE001A
当该化合物被水解后形成其游离碱，由于其结构中是含有哌啶环叔胺结构，其碱性明显弱于其他局麻药的碱性，因此其皮肤渗透率就会大大降低，随之对其起效时间与药物的生物利用度都会产生影响。为了解决此技术难题，开发人员往往会选择提高药物比重的方法达到提高药物浓度、增加药物渗透量的效果。但是此方法浪费了大量的原料药，导致生产成本的提高，同时由于制剂载药量过大，易产生析晶，药物不稳定等现象也时有发生。
为了解决目前布比卡因或其药用盐外用制剂中存在的问题，本发明人在研究中发现运用特定材料的药物储库基质能有效提高药物的稳定性，避免药物析晶现象的产生，同时还可极大的保证了制得制剂的保水、保湿及透气性能，与此同时，本发明人还意外发现，特定含量的药物储库材料，能极大的促进药物的渗透，加快药物的起效时间。与目前报道的布比卡因外用制剂相比，本发明的所制得的制剂起效快、制剂稳定、使用后无残留，保水、保湿性能好，无刺激性和致敏性，提高了制剂的使用安全。
发明内容
本发明提供了一种起效快、稳定、渗透效果好的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂，本发明通过以下技术方案实现：
本发明的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂中，含有背衬层、药物储库层、保护层，其中药物储库层中除含有药物活性成分外，还含有高分子聚合物，以及其他药学上可接受的赋形剂，其中药物活性成分为布比卡因或其药用盐，其含量为2%-10%，高分子聚合物是苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SBS）或二者的混合物，其含量为15%-55%。
该制剂中布比卡因或者药用盐可以选自布比卡因，盐酸布比卡因或者布比卡因盐酸盐水合物，在活性药物成分中添加少量的利多卡因可以有助于加快布比卡因的的起效时间，或者在药物活性成分中添加一定量的肾上腺素，有助于延长布比卡因的起效时间。
本发明所述的制剂还可以含有增粘剂、软化剂及其他赋形剂，其中增粘剂可以选自石油树脂、脂环族饱和烃树脂、聚乙烯醇、聚丙烯酸、松香类树脂、氢化石油树脂、氢化松香甘油树酯等，其含量为5-30%（比重），软化剂可选自石蜡类油、硅油、高级脂肪酸或者植物油中的一种或几种，其含量为20-60%（比重）。
本发明的制剂中还可以含有充填剂、抗氧剂、pH调节剂等其他药学上可接受的赋形剂，其中所采用的抗氧化剂可以是焦亚硫酸钠、焦亚硫酸铁 、二丁基羟基甲苯、维生素E中的一种或几种，充填剂可以选自硬脂酸盐、二氧化钛、碳酸钙、高岭土中的一种或几种 ，该制剂中的pH调节剂可选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺中的一种或几种。
皮肤外用制剂中背衬层的柔软性、伸缩性会影响贴剂对皮肤的随动性，并且与药物经皮吸收性的改进也有很大关系，同时有些背衬层的材料对原料药有一定的吸附作用，因此贴剂中对于背衬层的选择也是十分重要的，本发明中，优选使用柔软性和伸缩性高兼具低吸附性的背衬，例如针织布或者无纺布。
本发明中保护层可选自苯二甲酸乙二醇酯（PET），聚丙烯（PP）、防粘纸或者含硅的苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯或防粘纸、含氟的苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯或防粘纸。
本发明提供的含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂的制备方法，如下所示：
（1）将主药溶解在软化剂中，搅拌均匀形成混悬液；
（2）添加SIS或者SBS或二者混合物、抗氧剂、充填剂以及其他赋形剂混合，加热溶解，搅拌混合均匀，加入增粘剂，搅拌均匀；
（3）将主药溶液加入到上述溶液中，搅拌均匀；
（4）将所得含药膏体均匀涂布在保护层上，加盖背衬层，裁剪成所需的尺寸和形状，即可获得本发明的外用制剂。
说明书附图
图1 实施例1-6及比较例1-3的体外累积释放度的对比图。
图2 实施例1-6及比较例1-3的仿人皮的药物透过量对比图。
具体实施方式
具体实施例下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明但不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的调教。
实施例1
Figure DEST_PATH_IMAGE002
制备方法：将布比卡因溶解在液体石蜡中，搅拌均匀；将处方量的SIS加热溶解，加入处方量的氢化石油树脂，搅拌均匀，待膏体降温后，加入布比卡因溶液，搅拌均匀，将所制备的膏体涂布在保护层中，与背衬层贴合后，裁剪成设定的尺寸和形状，即可获得发明的外用贴剂。
实施例2
Figure DEST_PATH_IMAGE003
制备方法：将布比卡因溶解在液体石蜡中，搅拌均匀；将处方量的SIS和焦亚硫酸钠混合，加热溶解，加入处方量的脂环族饱和烃树脂，搅拌均匀，待膏体降温后，加入布比卡因溶液，搅拌均匀，将所制备的膏体涂布在保护层中，与背衬层贴合后，裁剪成设定的尺寸和形状，即可获得发明的外用贴剂。
实施例3
Figure DEST_PATH_IMAGE004
制备方法：将布比卡因溶解在液体石蜡中，搅拌均匀；将处方量的SIS和焦亚硫酸钠、二氧化钛混合，加热溶解，加入处方量的氢化石油树脂，搅拌均匀，待膏体降温后，加入布比卡因溶液，搅拌均匀，将所制备的膏体涂布在保护层中，与背衬层贴合后，裁剪成设定的尺寸和形状，即可获得发明的外用贴剂。
实施例4
Figure DEST_PATH_IMAGE005
制备方法：将布比卡因溶解在液体石蜡中，搅拌均匀；将处方量的SBS、二丁基羟基甲苯、二氧化钛、碳酸氢钠混合，加热溶解，加入处方量的氢化石油树脂和松香类树脂，搅拌均匀，待膏体降温后，加入布比卡因溶液，搅拌均匀，将所制备的膏体涂布在保护层中，与背衬层贴合后，裁剪成设定的尺寸和形状，即可获得发明的外用贴剂。
实施例5
Figure DEST_PATH_IMAGE006
制备方法：将布比卡因溶解在液体石蜡中，搅拌均匀；将处方量的SIS、SBS、焦亚硫酸钠、二氧化钛混合，加热溶解，加入处方量的氢化石油树脂，搅拌均匀，待膏体降温后，加入布比卡因溶液，搅拌均匀，将所制备的膏体涂布在保护层中，与背衬层贴合后，裁剪成设定的尺寸和形状，即可获得发明的外用贴剂。
实施例6
Figure DEST_PATH_IMAGE007
制备方法：将布比卡因溶解在液体石蜡中，搅拌均匀；将处方量的SBS和焦亚硫酸钠、二氧化钛混合，加热溶解，加入处方量的氢化石油树脂，搅拌均匀，待膏体降温后，加入布比卡因溶液，搅拌均匀，将所制备的膏体涂布在保护层中，与背衬层贴合后，裁剪成设定的尺寸和形状，即可获得发明的外用贴剂。
比较例1
Figure DEST_PATH_IMAGE008
制备方法：将布比卡因溶解在液体石蜡中，搅拌均匀；将处方量的SIS和焦亚硫酸钠、二氧化钛混合，加热溶解，加入处方量的氢化石油树脂，搅拌均匀，待膏体降温后，加入布比卡因溶液，搅拌均匀，将所制备的膏体涂布在保护层中，与背衬层贴合后，裁剪成设定的尺寸和形状，即可获得发明的外用贴剂。
比较例2
Figure DEST_PATH_IMAGE009
制备方法：将布比卡因溶解在液体石蜡中，搅拌均匀；将处方量的SIS、SBS和焦亚硫酸钠、二氧化钛混合，加热溶解，加入处方量的氢化石油树脂，搅拌均匀，待膏体降温后，加入布比卡因溶液，搅拌均匀，将所制备的膏体涂布在保护层中，与背衬层贴合后，裁剪成设定的尺寸和形状，即可获得发明的外用贴剂。
比较例3 参照专利US8956644B2
Figure DEST_PATH_IMAGE010
试验例1体外释放度试验
使用本发明实施例1-6级比较例1-3制得的贴剂按照下述方法进行试验。
取本品1片，除去防粘层，用双面胶粘在网碟上，胶面朝上，照释放度测定法进行测定，分别于0、1、2、4、6、12、16、18、24、36h取样，并同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取出的样品释放溶液用0.45μm微孔滤膜滤过，取滤液作为测试样品溶液。通过HPLC法测定布比卡因的累积释放度。
表1 实施例1-6及比较例1-3布比卡因外用制剂的释放结果
Figure DEST_PATH_IMAGE012
表1结果显示，本发明所制备的布比卡因外用制剂起效快，累积释放度显著提高，释药曲线平稳，有效提高了药物的生物利用度。
试验例2体外皮肤通透性试验-Strat- Membrane试验
将本发明实施例1~6及比较例1~ 3所制得的贴剂按照下述方法进行试验：
将样品贴剪裁成适合面积贴于仿人皮 Strat - Membrane膜上，固定于扩散池上下两室之间，角质层朝上（供体侧）。接收池内置一磁性搅拌子，加入pH5.8等渗磷酸盐缓冲液，将离体透皮装置于37℃水浴中，启动磁力搅拌器恒速搅拌，在0、3、6、12、18、24、36h不同时间点对接受液取样，通过HPLC法测定仿人皮 Strat – Membrane 膜透过的布比卡因的量。
表2 实施例1-6及比较例1~ 3所制得贴剂的体外皮肤的透过量试验
Figure DEST_PATH_IMAGE013
表2结果显示，本发明所制备的制剂的透过量显著提高，有效提高了原料药的利用率，避免原料药的浪费，极大的节约了生产成本，此外透过量提高，药物生物利用度得到显著提高，药品的治疗效果更佳，更利于临床应用。
试验例3 稳定性试验
对实施例1-6及比较例1-3所制备的制剂进行苛酷试验 (60℃±2℃，RH75％±5％ )，考察制剂的稳定性，样品放置2个月稳定性试验后，利用HPLC检测制剂中药物活性成分的含量及观察是否有析晶现象产生，结果如表3 所示。
表3 实施例1-6及比较例1-3的稳定性试验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE014
稳定性试验结果显示，实施例中制备的制剂经过2个月的稳定性试验，活性药物成分含量显著高于比较例中所制备的制剂，同时，实施例中制剂无析晶现象产生，而比较例中制剂均有不同程度的晶体析出，因此，经过稳定性试验考察，本发明所制备的制剂稳定性更强，使用更安全。

Claims (8)

1.含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂，该制剂含有背衬层、药物储库层、保护层，其特征在于药物储库层中含有药物活性成分，高分子聚合物，增粘剂、软化剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中药物活性成分含有布比卡因或其药用盐，高分子聚合物选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)或 二者的混合物；
其中，以重量计，布比卡因或其药用盐的含量为2%-10%，高分子聚合物的含量为15%-55%，增粘剂的含量为5%-30%，软化剂的含量为20-60%；
增粘剂为脂环族饱和烃树脂、松香类树脂或者氢化石油树脂；
软化剂为液体石蜡。
2.根据权利要求1所述的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂，其特征在于布比卡因或其药用盐选自布比卡因、布比卡因盐酸盐或者布比卡因盐酸盐水合物。
3.根据权利要求1所述的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂，其特征在于药物赋形剂是充填剂或者抗氧剂。
4.根据权利要求3所述的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂，其特征在于抗氧剂是焦亚硫酸钠或者二丁基羟基甲苯。
5.根据权利要求3所述的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂，其特征在于充填剂是二氧化钛。
6.根据权利要求1所述布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂，背衬层选自无纺布或针织布。
7.根据权利要求1所述布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂，保护层选自苯二甲酸乙二醇酯，聚丙烯、防粘纸或者经硅处理的苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、防粘纸或者经氟处理的苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、防粘纸。
8.根据权利要求1所述布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂的制备方法，如下所示：
（1）将药物活性成分溶解在软化剂中，搅拌均匀形成混悬液；
（2）添加SIS或者SBS或二者混合物、以及其他除增粘剂外的赋形剂混合，加热溶解，搅拌混合均匀，加入增粘剂，搅拌均匀；
（3）将步骤（1）的溶液加入到步骤（2）的溶液中，搅拌均匀；
（4）将所得含药膏体均匀涂布在保护层上，加盖背衬层，裁剪成所需的尺寸和形状，即得。
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