CN106692110B - 一种芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂和制备方法，包括背衬层和药物粘胶层，所述的药物粘胶层包括苯乙烯‑异戊二烯‑苯乙烯共聚物、增粘剂、软化剂、透皮促渗剂和抗氧剂，以及芳基丙酸类非甾体抗炎药。本发明采用一种芳基丙酸类非甾体抗炎药新的给药形式，对于需外敷芳基丙酸类非甾体抗炎药的患者有积极效果，适于皮肤敏感型人群，解决了现有贴剂粘附不柔软，刺激皮肤，容易使患者产生疼痛感，甚至损伤皮肤的问题。

Description

一种芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂及其制备方法，特别涉及布洛芬贴剂及其制备方法。

背景技术

经皮贴剂是继口服和注射剂之后的第三代药物剂型，在20世纪80年代，随着美国Alza公司东莨菪碱贴片的成功上市才崭露头角，这类制剂统称“经皮给药系统”，即药物透过皮肤被吸收，发挥全身或局部作用。我国的膏药可以看作现代新剂型“经皮给药制剂”的一种贴剂。第二次世界大战后，合成橡胶、合成树脂等迅速发展，新的高分子材料如聚丙烯等的问世，为贴剂的工艺进步和发展提供了基础。

非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构的抗炎药，包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。布洛芬作为芳基烷酸类非甾体抗炎药，是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童用首选抗炎药。目前市面上的布洛芬制剂一般为片剂、胶囊或注射液，内服较多。

然而，由于亚洲人，特别是儿童的皮肤相对柔软，渗透性强，容易吸收有害物质和发生破损，因此通常的贴剂配方在柔软度和溶剂残留上存在缺陷。

CN101502499B公开了一种布洛芬经皮释放贴剂及其制备方法，该贴剂由防粘层、贮药层和背衬层构成，其中，贮药层由IBU5-15wt％、SIS28.5-65wt％、增粘树脂25-54wt％、复合透皮促渗剂1-5wt％和复合抗氧剂1-2wt％组成。然而，上述配方制备得到的贴剂硬度大、容易引起划伤，同时在制备过程中有机溶剂未能够完全溶解基质，使得在涂布基质的过程中存在不均匀的现象，易形成粗糙的表面，可能伤害到皮肤。

CN1180770C公开了一种芳基丙酸类非甾体抗炎药透皮贴剂，由防粘层、贮药层和背衬层三部分组成，贮药层由药物和基质组成，基质包含非极性聚合物和增塑剂，由于使用了增塑剂，因而上述贴剂具有硬度较大的接触面，当与皮肤接触时，也可能伤害到皮肤。

CN1200696C公开了一种含有抗炎药的贴剂，含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5-40质量％、高分子聚异丁烯1-25质量％、低分子聚异丁烯0.5-24质量％、粘合剂3-50质量％、增塑剂20-70质量％、分散剂0.01-7质量％和作为药物的含有羧基或其盐的抗炎药0.1-8质量％，并且不含有L-薄荷醇。同样的，由于其制备方法采用热熔融法使得在涂布基质的过程中存在不均匀的现象，形成粗糙的表面，可能伤害到皮肤，从其实验结果也可以看到，即使对于成年人，其贴附12小时后仍然可能产生疼痛感。

为克服现有技术的不足，本发明提供了一种芳基丙酸类非甾体抗炎药的贴剂及其制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种芳基丙酸类非甾体抗炎药的贴剂，采用一种芳基丙酸类非甾体抗炎药新的给药形式，对于需外敷芳基丙酸类非甾体抗炎药的患者有积极效果。

本发明的另一个目的是提供一种适于皮肤敏感型人群，特别是亚洲人群或儿童的芳基丙酸类非甾体抗炎药的贴剂的制备方法，解决了现有贴剂粘附不柔软，刺激皮肤，容易使患者产生疼痛感，甚至损伤皮肤的问题。

另外，本发明提供的贴剂制备方法无污染，制备温度低，减少了药物损失，有利于药物效力的保持。

因而，本发明一方面提供了一种芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂，包括背衬层和药物粘胶层，所述的药物粘胶层包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、增粘剂、软化剂、透皮促渗剂和抗氧剂，以及芳基丙酸类非甾体抗炎药，所述的药物粘胶层中包含按质量百分比为10-40％的软化剂。

优选的，所述的药物粘胶层包括按质量分数的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物20-60％、芳基丙酸类非甾体抗炎药5-15％、增粘剂20-50％、软化剂10-40％、透皮促渗剂1-10％和抗氧化剂0.5-2％。更优选的，所述的药物粘胶层包括按质量百分数的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物40-60％、芳基丙酸类非甾体抗炎药5-10％、增粘剂20-30％、软化剂10-30％及透皮促渗剂1-5％和抗氧化剂0.5-1％。

所述的芳基丙酸类非甾体抗炎药选自氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、洛索洛芬和萘普生中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的芳基丙酸类非甾体抗炎药选自氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬的一种或两种以上的组合。最优选的，所述的芳基丙酸类非甾体抗炎药选自布洛芬。

优选的，所述的增粘剂为松香、松香甘油酯、氢化松香、氢化松香甘油酯、松香的季戊四醇酯、C5石油树脂、C9石油树脂、萜烯树脂、马来酸树脂和3，4-环氧环己基甲酸-3’，4’-环氧环己基甲酯中的一种或两种以上的组合。更优选的，所述增粘剂为氢化松香或质量比为1∶1的C9石油树脂和萜烯树脂的混合物。

优选的，所述的软化剂为液体石蜡、白油、环烷油、角鲨烷、角鲨烯、硅油、凡士林或羊毛脂中的一种或两种以上的组合。所述的软化剂分子对橡胶有渗透和溶胀作用，把橡胶分子链拉开，降低橡胶分子链间的作用力，使橡胶分子链的活动性增加，从而导致橡胶可塑性的增加，使粘胶层更加柔软，防止粘胶层对皮肤可能的损伤。优选的，所述的软化剂为液体石蜡、凡士林或羊毛脂中的一种或两种以上的组合。

优选的，所述的透皮促渗剂为氮酮和/或丙二醇，更优选的，所述的透皮促进剂为氮酮和丙二醇的混合物，体积比为1∶1-1∶10，最优选的，体积比为1∶1-1∶5。

优选的，所述的抗氧化剂可以为抗氧化剂HBT和/或抗氧化剂1010。

优选的，所述的粘胶层的制备方法包括：

(1)将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物浸泡于按质量比为1-5倍的有机溶剂中得到胶体；

(2)取胶体、增粘剂、软化剂、透皮促渗剂、抗氧剂和芳基丙酸类非甾体抗炎药在40-80℃下搅拌均匀。

在本发明的具体实施方式中，所述的步骤(1)中浸泡温度为10-40℃，优选为20-30℃，更优选为25℃。

在本发明的具体实施方式中，所述的步骤(1)中浸泡时间为6-24h，优选为12-24h，更优选为12h。将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物首先浸泡在有机溶剂中12-24小时，是为了使苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物在溶剂中分散的更好，经过一个合适的浸泡时间，合成橡胶苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和有机溶剂已经成为一个均匀的有机相，而且保持了一定的流动性和一定的粘性。由于该胶体是在常温浸泡后制得的，和药物或其他辅料混合的过程中，不需要使用过高温度使合成橡胶保持胶状物的状态，从而使药物保持稳定，同时，胶体的状态更容易均匀的涂布形成粘胶层，使粘胶层表面更加平滑，防止贴剂在与皮肤接触的过程中产生可能的损伤。

在本发明的具体实施方式中，所述的步骤(1)中苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物浸泡于按质量比为其1-5倍的有机溶剂中，优选为2-5倍的有机溶剂中，更优选为2-4倍的有机溶剂中。经过试验发现，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物与溶剂的比例选择对贴剂制备过程是重要的，合成橡胶在浸泡过程中逐渐软化与溶剂形成合成橡胶胶体，当有机溶剂的用量较低时会使橡胶胶体的软化程度不足，从而造成需要更高的温度使合成橡胶胶体与其它辅料和药物的混合均匀；而当有机溶剂的用量较高时，容易产生溶剂残留，从而刺激皮肤。

在本发明具体实施方式中，所述的有机溶剂选自芳香烃类，例如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪烃类，例如戊烷、正己烷、辛烷等；脂环烃类，例如环己烷、环己酮、甲苯环己酮等；卤化烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷等；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；醚类，例如乙醚、环氧丙烷、石油醚等；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；酮类，例如丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮等；二醇衍生物，例如乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚等；其他类，例如乙腈、吡啶、苯酚等。优选的，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、正己烷、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或两种以上；更优选的，所述的有机溶剂为乙酸乙酯。

在本发明的具体实施方式中，所述的步骤(2)中搅拌温度为40-80℃，优选为40-60℃，更为优选的为40-50℃。相对于加热热熔橡胶的方法，由于溶剂的存在降低了苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和药物间的作用，使苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和药物能够混合均匀。

在本发明的具体实施方式中，所述背衬层的材料为布(优选为无纺布)、纸、聚氨酯、聚酯或聚对苯二甲酸乙二醇酯中的一种或两种以上。

在本发明的优选实施方式中，所述贴剂还进一步包括保护层，所述保护层选自防粘纸、塑料薄膜、PET膜或聚丙烯膜。

本发明的另一方面提供了所述的芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂的制备方法，包括：

(1)将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物浸泡于按质量比为1-5倍的有机溶剂中得到胶体；

(2)取胶体、增粘剂、软化剂、透皮促渗剂、抗氧剂和芳基丙酸类非甾体抗炎药在40-80℃下搅拌均匀；

(3)将粘胶层涂布在上述背衬层即得。

在本发明一个优选的实施方式中，所述的步骤(1)包括：将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物浸泡于按质量比为其1-5倍有机溶剂中，10-40℃浸泡6-24小时，搅拌均匀；

在本发明一个优选的实施方式中，所述的步骤(2)包括：取(1)步制备的胶体增粘剂、软化剂、透皮促渗剂、抗氧剂和芳基丙酸类非甾体抗炎药，在40-80℃条件下搅拌均匀，制得粘胶层。

在本发明一个优选的实施方式中，所述的步骤(3)中，将粘胶层涂布在背衬层上后还包括干燥步骤。优选的，所述的干燥温度为10-40℃，更优选为20-30℃。在本发明的一个具体实施方式中，所述的干燥通过热风干燥完成。由于本发明中所述的热风干燥温度低于常规干燥的温度，从而使药物中的成分不容易失活或者易挥发性成分不容易挥发。

本发明提供了一种芳基丙酸类非甾体抗炎药的贴剂，对于需外敷芳基丙酸类非甾体抗炎药的患者有积极效果，适于皮肤敏感型人群，特别是儿童，经测试表明本发明的贴剂在使用24时以上不会产生疼痛感，同时不会刺激皮肤，另外，本发明提供的贴剂的制备方法无污染，制备温度低，减少了药物损失，有利于药物效力的保持。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明进一步说明。

实施例1 布洛芬贴剂及其制备方法：

处方：

苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物 50wt.％

布洛芬 11wt.％

氢化松香 20wt.％

液体石蜡 16.5wt.％

氮酮和丙二醇(体积比为1∶5) 2wt.％

抗氧化剂HBT 0.5wt.％

制备方法：

1)按质量比1∶3取苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物和乙酸丁酯，将苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物在25℃浸泡于乙酸丁酯中16h，搅拌均匀，得到胶体，备用；

2)取1)步制备好的胶体、布洛芬、氢化松香、液体石蜡、氮酮和丙二醇(体积比为1∶5)、抗氧化剂，在60℃加热混合均匀，得药物粘胶层；

3)将背衬层纸、2)步制备的药物粘胶层和保护层PET膜在涂布机中制备成药物贴剂。

实施例2 布洛芬贴剂及其制备方法：

处方：

苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物 40wt.％

布洛芬 15wt.％

C9石油树脂和萜烯树脂(质量比为1∶1) 30wt.％

凡士林 12.5wt.％

氮酮和丙二醇(体积比为1∶1) 2wt.％

抗氧化剂 HBT0.5wt.％

制备方法：

1)按质量比1∶5取苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物和乙酸乙酯，将苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物在40℃浸泡于乙酸乙酯中24h，搅拌均匀，得到胶体，备用；

2)取1)步制备好的胶体、布洛芬、C9石油树脂和萜烯树脂、凡士林、氮酮和丙二醇(体积比为1∶1)、抗氧化剂，在60℃加热混合均匀，得药物粘胶层；

3)将背衬层纸、2)步制备的药物粘胶层和保护层PET膜在涂布机中制备成药物贴剂。

实施例3：酮洛芬贴剂及其制备方法

处方：

苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物 20wt.％

酮洛芬 6wt.％

C9石油树脂和萜烯树脂(质量比为1∶1) 50wt.％

羊毛脂 20wt.％

氮酮和丙二醇(体积比为1∶1) 3wt.％

抗氧化剂 10101wt.％

制备方法：

1)按质量比1∶1取苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物和乙酸乙酯，将苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物在20℃浸泡于乙酸乙酯中24h，搅拌均匀，得到胶体，备用；

2)取1)步制备好的胶体、酮洛芬、C9石油树脂和萜烯树脂、羊毛脂、氮酮和丙二醇(体积比为1∶1)、抗氧化剂，在40℃加热混合均匀，得药物粘胶层；

3)将背衬层纸、2)步制备的药物粘胶层和保护层PET膜在涂布机中制备成药物贴剂。

实施例4 氟比洛芬贴剂及其制备方法：

处方：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物 50wt.％

氟比洛芬 6wt.％

C9石油树脂和萜烯树脂(质量比为1∶1) 22.5wt.％

羊毛脂 20wt.％

氮酮和丙二醇(体积比为1∶3) 1wt.％

抗氧化剂 10100.5wt.％

制备方法：

1)按质量比1∶4.5取苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物和乙酸乙酯，将苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物在20℃浸泡于乙酸乙酯中24h，搅拌均匀，得到胶体，备用；

2)取1)步制备好的胶体、氟比洛芬、C9石油树脂和萜烯树脂、羊毛脂、氮酮和丙二醇(体积比为1∶3)、抗氧化剂，在40℃加热混合均匀，得药物粘胶层；

3)将背衬层纸、2)步制备的药物粘胶层和保护层PET膜在涂布机中制备成药物贴剂。

对比试验例1：按照CN101502499B中实施例1中描述方法制备

1)将IBU、SIS、医用级萜烯树脂、复合透皮促进剂(72-6∶1，2-丙二醇质量比＝1∶1)和复合抗氧剂(抗氧剂1010∶抗氧剂264质量比＝2∶1)分别按质量百分比为10％、50％、33％、5％和2％进行备份；有机溶剂(环己烷∶乙酸乙酯质量比＝3∶1)的用量为20ml/gIBU；

2)将SIS和增粘萜烯树脂加入有机溶剂中，完全溶胀后加入药物布洛芬、复合透皮促渗剂和复合抗氧剂，搅拌均匀，超声波排除气泡后，采用涂膜机涂布于防粘层聚四氟乙烯膜上，自然晾干后，置于真空干燥箱于50℃干燥1.5h，彻底除去溶剂，得到贮药层，再将背衬层铝箔-聚乙烯复合膜覆盖于贮药层之上，并转移至背衬层，得到800μm的布洛芬经皮释放贴剂。

对比试验例2：参照CN1200696C中实施例1描述方法制备

苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段嵌聚物 20.00份

高分子聚异丁烯 5.00份

低分子聚异丁烯 5.00份

松香类树脂 16.00份

液体石蜡 51.90份

硬脂酸锌 0.10份

酮洛芬 2.00份

混合上述处方中除抗炎药的诸成分，制成混合物，在氮气氛围下加热搅拌成溶解物。接着，在前述溶解物中添加药效成分抗炎药，加热搅拌得到均一的溶解物。接下来，将该溶解物延展于支持体(由聚丙烯形成的无纺布)上，使得到的贴剂层的厚度为150μm，之后，用剥离被覆物(聚酯膜)被覆，冷却后裁断成所希望的形状，得到含有抗炎药的贴剂。

实施例5 效果对比试验

将实施例1和2与对比试验例1和2在外观、持粘性、剥离性、稳定性、刺激性方面进行对比实验。

(1)外观和持粘力试验

将实施例1和2、对比试验例1和2得到的贴片，剪成4cm×8cm的长方形，使用持粘性测试仪(济南兰光机电技术有限公司生产)，加载1000g砝码，读取试样脱落时的自动计时时间，同时观察贴剂表面的光滑均匀程度。重复测定3次，得到的平均值如表1所示：

表1

	外观	持粘力
			实施例1	胶面均匀，有光泽	2小时
实施例2	胶面均匀，有光泽	2小时10分钟
			对比试验例1	胶面不均，有光泽	10分钟
对比试验例2	胶面不均，无光泽，剥离时有拉丝现象	25秒

(2)人皮肤贴附试验

将实施例1和2、对比实验例1和2得到的贴片，剪成5cm×5cm的方形，贴附在10名健康成人的手腕内侧，18小时后进行附着性和剥离时的疼痛评价，表2示出10名试验者的评价结果。

表2

当延长贴附试验后，对比试验例1未加入软化剂，皮肤贴附后多数人有疼痛感，而对比试验例2增粘剂用量过大，胶体内聚力偏小，有少许烂膏，持粘力弱，贴在人体有残留。

(3)热稳定性试验

将实施例1和2、对比试验例1和2得到的贴片，剪成7cm×10cm的长方形，用铝塑聚乙烯复合膜包装材料将其密封，于40℃保存4周后，采用《药典》附录XII贴膏剂黏附力测定法中的第一法(初黏力的测定)，选用倾斜角为30°，测定各贴剂的黏附力。重复测定3次，得到的结果的平均值如表3。同时，在进行试验中观察粘附部分是否渗出，结果如表3所示。

表3

从表3所示的结果可知，本发明贴剂的粘附基质于40℃保存4周后初黏力明显优于对比试验例，说明本发明贴剂的粘附基质对热有良好的稳定性。

(4)豚鼠皮肤刺激性试验

将实施例1和2、对比实验例1和2得到的贴片，剪成2cm×2cm的小片，贴附在预先刮毛的豚鼠的颈部背侧皮肤上24小时，肉眼观察剥离1小时后的皮肤状态。按以下的基准评价，得到的结果如表4所示。另外，豚鼠的例数1组中有10只，阳性率按照以下的算式计算出。

阳性率＝(分数×只数)/(最大分数×合计只数)

评价基准

从表4所示结果可知，本发明的贴剂能有效防止引起皮肤刺激的发生，而对比试验例1却不能充分防止皮肤刺激的发生。

表4

本说明书上文中结合具体实施例对本发明进行了阐释，但应理解，这些描述和阐释只是为了更好地理解本发明，而不构成对本发明的任何限定。本领域技术人员在阅读了本申请说明书之后可对本发明的具体实施方式进行必要的改动而不脱离本发明的精神和范围。本发明的保护范围由所附的权利要求书限定，并且涵盖了权利要求的等同变换。

Claims (8)

1.一种芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂，包括背衬层和药物粘胶层，所述的药物粘胶层包括按质量分数的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物20-60％、芳基丙酸类非甾体抗炎药5-15％、增粘剂20-50％、软化剂10-40％、透皮促渗剂1-10％和抗氧化剂0.5-2％；

所述粘胶层的制备方法包括：

(1)将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物浸泡于按质量比为1-5倍的有机溶剂中得到胶体；

(2)取胶体、增粘剂、软化剂、透皮促渗剂、抗氧剂和芳基丙酸类非甾体抗炎药在40-80℃下搅拌均匀；

所述的步骤(1)中浸泡温度为10-40℃，浸泡时间为6-24h；

所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、正己烷、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或两种以上。

2.权利要求1所述的一种芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂，其特征在于，所述的药物粘胶层包括按质量百分数的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物40-60％、芳基丙酸类非甾体抗炎药5-10％、增粘剂20-30％、软化剂10-30％及透皮促渗剂1-5％和抗氧化剂0.5-1％。

3.权利要求1-2任意一项所述的一种芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂，其特征在于，芳基丙酸类非甾体抗炎药选自氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、洛索洛芬和萘普生中的一种或两种以上的组合。

4.权利要求1-2任意一项所述的一种芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂，其特征在于，所述的软化剂为液体石蜡、白油、环烷油、角鲨烷、角鲨烯、硅油、凡士林或羊毛脂中的一种或两种以上的组合。

5.权利要求1所述的一种芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂，其特征在于，所述的步骤(1)中浸泡温度为20-30℃。

6.权利要求1所述的一种芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂，其特征在于，所述的步骤(1)中浸泡时间为12-24h。

7.一种制备权利要求1所述的芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂的方法，其特征在于，包括如下：

(1)将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物浸泡于按质量比为1-5倍的有机溶剂中得到胶体；

(2)取胶体、增粘剂、软化剂、透皮促渗剂、抗氧剂和芳基丙酸类非甾体抗炎药在40-80℃下搅拌均匀；

(3)将粘胶层涂布在上述背衬层即得。

8.一种权利要求7所述的芳基丙酸类非甾体抗炎药贴剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，将粘胶层涂布在背衬层上后还包括干燥步骤，所述的干燥温度为10-40℃。