KR101882679B1

KR101882679B1 - 저자극성 진통소염용 경피제제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR101882679B1
Application number: KR1020170102144A
Authority: KR
Inventors: 이태완
Original assignee: 이태완
Priority date: 2017-08-11
Filing date: 2017-08-11
Publication date: 2018-07-27

Abstract

본 발명은 저자극성 진통소염용 경피제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 진통 소염효과가 우수하고, 인체 피부에 적절한 점착력을 갖는 저자극성 진통소염용 경피제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기 진통소염용 경피제제의 제조방법은 (a) 가압 니더기를 이용하여 85℃±5℃에서 천연고무, 폴리이소부틸렌 및 점착 부여 수지를 균일하게 혼합하는 단계; (b) 가압 니더기의 온도를 75℃±5℃로 낮추고, 흡수성 고분자를 첨가하면서 균일하게 혼합하는 단계; (c) 가압 니더기의 온도를 65℃±5℃로 낮추고, 진통소염제를 첨가하면서 균일하게 혼합하여 약물층을 제조하는 단계; (d) 제조된 약물층을 이형층에 도포하는 단계; 및 (e) 상기 이형층에 도포된 약물층을 지지체와 합지하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 진통소염용 경피제제의 약물층은 60~90℃의 낮은 온도에서 특정 조성의 고무계 점착기제, 점착 부여 수지, 흡수성 고분자 및 진통소염제를 혼합하여 제조되기 때문에 이를 포함하는 진통소염용 경피제제는 진통소염 효과 및 피부 점착력은 우수하지만, 피부자극성이 낮은 장점이 있다.

Description

저자극성 진통소염용 경피제제 및 이의 제조방법 {Low Irritating of Transdermal Drug Delivery System for Anti-inflammatory and its Manufacturing Method}

본 발명은 저자극성 진통소염용 경피제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 진통 소염효과가 우수하고, 인체 피부에 적절한 점착력을 갖는 저자극성 진통소염용 경피제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

일반적으로 피부에 첩부하는 진통소염용 경피제제는 엘멘톨, 디엘캄파, 살리실산메틸 등의 진통소염제를 다량으로 점착제와 혼합하여 얇게 펼친 상태로 지지체에 도포하고, 사용하기 편리하게 일정한 크기로 절단 포장하여 관절염 또는 근육통 치료용으로 시판되고 있는 것으로써, 제제의 조성에 따라 카타플라스마제 및 첩부제로 구분할 수 있다.

카타플라스마제(cataplasma)는 수용성 고분자를 가교 결합시켜 점착제로 사용하기 때문에 유용성인 진통소염제를 제제 내에 장기간 안정화 시키는데 있어서 기술적인 어려움이 있다. 따라서, 시판중인 제품을 사용할 때 진통소염제가 점착제 층에서 분리되어 있는 현상을 흔히 볼 수 있으며, 피부에 첩부 시 점착력이 낮아 쉽게 떨어지는 문제점이 있다.

반면, 첩부제(plasters)는 고무계 점착제 및 점착 부여 수지를 혼합하여 점착제로 사용하기 때문에 다량의 유용성 진통소염제의 장기보존 안정성이 우수한 장점이 있지만, 체온에 따라 점착력이 증가하는 특징이 있어 피부에서 떼어낼 때 피부자극을 유발하는 문제점이 있다.

한국등록특허 제10-0730228호는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체, 폴리이소부틸렌, 점착부여제, 가소제 및 약효성분을 포함하는 첩부제에서, 폴리이소부틸렌으로서 점도 평균분자량이 5,000∼15,000인 폴리이소부틸렌 1∼20중량% 및 점도 평균분자량이 50,000∼200,000인 폴리이소부틸렌 0.1∼20중량%를 배합하여 이루어지며, 상기 첩부제의 점착제의 점도가 60℃에서 1,500∼30,000포아즈이고, 첩부제의 점착력이 5∼200g/10mm인 것을 특징으로 하는 첩부제를 개시하였으나, 첩부 시 땀에 의하여 쉽게 떨어지는 현상이 있으며, 비점이 낮은 진통소염 성분을 고온에서 혼합할 경우 많은 양이 휘발되는 문제가 있다.

국제공개특허 제2004-019988호는 약물의 피부흡수성과 제제의 물성을 향상시키기 위해 스티렌-이소프렌-스티렌, 아크릴산 2-에틸헥실 아세트산비닐과 염기성질소를 함유하여 점착성이 낮은 점착제의 첩부제를 개시하였다. 하지만 이는 고온의 열융해나 용매를 사용하여 점착제를 제조하기 때문에 비점이 낮은 진통소염 성분을 고온에서 혼합하거나 용매를 휘발시키기 위해 건조시킬 경우 많은 양의 진통소염 성분이 휘발되는 문제가 있다.

국제공개특허 제2005-034925호는 점착기제에 자당에스테르를 혼합하여 피부에 대한 부착성을 유지하여 첩부 시 및 박리시 피부에 대한 응력을 억제시킴으로서, 발진이 현저하게 경감되는 저자극성 첩부제를 개시하였으나, 이 역시 피부 첩부 시 땀에 의해 쉽게 떨어지는 문제점이 있다.

이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 노력한 결과, 특정 조성의 고무계 점착기제, 점착 부여 수지, 흡수성 고분자 및 진통소염제를 60~90℃의 낮은 온도에서 혼합시켜 약물층 및 이를 포함하는 진통소염용 경피제제를 제조할 경우, 진통소염제의 휘발을 최소화시켜 진통소염 효과가 우수할 뿐만 아니라, 피부에 붙이거나 떼어낼 때 적절한 점착력을 유지하고 있어 피부자극이 낮다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 피부 첩부 시 땀을 흡수하는 기능이 있어서 체온 변화에도 일정한 점착력을 유지할 수 있는 진통소염용 경피제제 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 진통소염 효과 및 피부 점착력이 우수하면서, 피부자극성이 낮은 진통소염용 경피제제 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 약물층을 지지하는 지지체; (b) 고무계 점착기제, 점착 부여 수지, 흡수성 고분자 및 진통소염제를 함유하는 약물층; 및 (c) 상기 약물층을 보호하기 위한 이형층을 포함하는 것을 특징으로 하는 진통소염용 경피제제를 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 고무계 점착기제는 천연고무 및 폴리이소부틸렌을 1:9~9:1 중량비로 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 있어서, 상기 흡수성 고분자는 카라기난, 로커스트콩검, 아가, 펙틴, 카보머, 잔탄검, 전분, 크로스카르멜로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 알지네이트 및 이들의 염으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 있어서, 상기 진통소염제는 엘멘톨, 박하유, 살리실산메틸, 디엘캄파, 살리실산글리콜, 티몰, 셀레콕시브, 로페콕시브, 멜록시캄, 테녹시캄, 이속시캄, 피록시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 플루비프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 인도메타신, 아세클로페낙, 디클로페낙, 아스피린, 이부프로펜, 염산테르비나핀 및 폴리크레줄렌으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 한다.

본 발명은 또한, (a) 가압 니더기를 이용하여 85℃±5℃에서 천연고무, 폴리이소부틸렌 및 점착 부여 수지를 균일하게 혼합하는 단계; (b) 가압 니더기의 온도를 75℃±5℃로 낮추고, 흡수성 고분자를 첨가하면서 균일하게 혼합하는 단계; (c) 가압 니더기의 온도를 65℃±5℃로 낮추고, 진통소염제를 첨가하면서 균일하게 혼합하여 약물층을 제조하는 단계; (d) 제조된 약물층을 60~90℃에서 이형지에 도포하는 단계; 및 (e) 상기 이형지에 도포된 약물층을 지지체와 합지하는 단계를 포함하는 진통소염용 경피제제의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 가압 니더기는 가열 및 냉각 기능이 있으며, 2축의 시그마형 블레이드가 부착된 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 진통소염용 경피제제의 약물층은 60~90℃의 낮은 온도에서 특정 조성의 고무계 점착기제, 점착 부여 수지, 흡수성 고분자 및 진통소염제를 혼합하여 제조되기 때문에 이를 포함하는 진통소염용 경피제제는 진통소염 효과 및 피부 점착력은 우수하지만, 피부자극성이 낮은 장점이 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 진통소염용 경피제제의 평면도이다.
도 2는 도 1에 기재된 c-c'의 단면도이다.

본 발명에서는 60~90℃의 낮은 온도에서 특정 조성의 고무계 점착기제, 점착 부여 수지, 흡수성 고분자 및 진통소염제를 혼합하여 진통소염용 경피제제의 약물층을 제조할 경우, 진통소염제의 휘발을 최소화시킴으로써 우수한 진통소염 효과가 있고, 피부 첩부시 땀을 흡수하는 기능이 있어서 체온 변화에도 일정한 점착력을 유지할 수 있기 때문에, 피부자극성이 낮은 진통소염용 경피제제를 제조할 수 있다는 것을 확인하고자 하였다.

본 발명에서는, 가열 및 냉각 기능이 있는 가압 니더기를 이용하여, 85℃±5℃에서 천연고무, 폴리이소부틸렌 및 점착부여수지를 균일하게 혼합한 후, 75℃±5℃에서 흡수성 고분자를 첨가하고 혼합한 다음, 65℃±5℃에서 진통소염제를 첨가한 후 혼합하여 약물층을 제조한 다음, 제조된 약물층을 이형층에 도포하고, 지지체와 합지시켜 진통소염용 경피제제를 제조하였고, 제조된 진통소염용 경피제제를 피부 첩부 시 피부 잔유물이 없고, 부착력 및 냉감효과가 우수하며, 피부자극성이 없다는 것을 확인할 수 있었다.

따라서, 본 발명은 일 관점에서, (a) 약물층을 지지하는 지지체; (b) 고무계 점착기제, 점착 부여 수지, 흡수성 고분자 및 진통소염제를 함유하는 약물층; 및 (c) 상기 약물층을 보호하기 위한 이형층을 포함하는 것을 특징으로 하는 진통소염용 경피제제에 관한 것이다.

도 1 및 도 2는 본 발명에 따라 제조된 진통소염용 경피제제의 평면도 및 단면도이다.

도 1 및 2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 진통소염용 경피제제는 위로부터 지지체(1), 약물층(2) 및 이형층(3)을 포함한다.

상기 지지체(1)는 약물층을 지지하기 위한 것으로서, 신축성 또는 비신축성 소재를 사용할 수 있는데, 평량이 50g/㎡ 내지 110g/㎡인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 지지체의 평량이 50g/㎡ 미만인 경우에는 약물층이 지지체에 베어나와 끈적이는 문제가 있고, 110g/㎡를 초과할 경우에는 너무 두꺼워 피부 부착시 이질감이 있고, 유연성이 낮아 특히 굴곡진 신체 부분에 사용하기가 매우 불편하다.

상기 지지체(1)는 수분 통과능이 있는 합성섬유 또는 천연섬유를 사용할 수 있으며, 면, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리아세트산비닐, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌프탈레이트, 나일론, 레이욘, 아세테이트 등을 예시할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 약물층(2)은 피부를 통하여 약물을 전달시키기 위한 것으로서, 고무계 점착기제, 점착 부여 수지, 흡수성 고분자 및 진통소염제를 포함할 수 있다.

상기 고무계 점착기제는 진통소염제에 대한 내화학성을 유지시키기 위한 것으로서, 천연고무와 폴리이소부틸렌을 포함하는 것을 특징으로 한다.

천연고무는 생고무로써, 주성분이 cis-1, 4-폴리이소프렌의 이소프렌 고무이며, 폴리이소부틸렌은 합성고무로써, 평균 분자량이 50,000 내지 200,000인 것으로, 천연고무와 폴리이소부틸렌의 혼합 중량비는 1:9~9:1인 것이 바람직하다.

상기 고무계 점착기제의 함량은 전체 약물층중 20~50중량%인 것이 바람직하다. 고무계 점착기제가 20중량% 미만인 경우에는 응집력이 낮아 점착제가 피부에 과도하게 부착되는 문제점이 있으며, 50중량%를 초과할 경우에는 유연성이 없고, 점착력이 낮아 피부에 쉽게 부착되지 못하는 문제점이 있다.

상기 점착 부여 수지는 점착력을 유지시키고, 박리시 통증을 최소화시키기 위한 것으로서, 연화점이 60℃ 내지 90℃인 수지를 사용할 수 있으며, 로진에스테르 수지, 수첨 로진에스테르 수지, 말레인산 변성 로진에스테르 수지, 폴리테르펜 수지, 석유계 수지 및 폴리부텐 수지 등을 예시할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 점착 부여 수지의 함량은 전체 약물층중 15~45중량%인 것이 바람직하다. 점착 부여 수지가 15중량% 미만인 경우에는 점착력이 낮아 피부에 쉽게 부착되지 못하는 문제점이 있으며, 45중량%를 초과할 경우에는 점착력이 너무 높아져 피부에서 박리시 통증이 심하고, 자극을 유발하게 된다.

상기 흡수성 고분자는 피부의 땀이나 수분을 흡수하고, 피부 부착 시 일정한 점착 물성을 유지시켜, 피부 박리 시 통증 및 피부 자극을 최소화시키기 위한 것으로서, 카라기난, 로커스트콩검, 아가, 펙틴, 카보머, 잔탄검, 전분, 크로스카르멜로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 알지네이트, 이들의 염 등을 예시할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 흡수성 고분자의 함량은 전체 약물층중 0.1~15중량%인 것이 바람직하다. 흡수성 고분자가 0.1중량% 미만인 경우에는 피부 수분흡수능이 거의 없어 점착력이 높고, 부착 시 땀에 의해 쉽게 떨어지는 문제점이 있으며, 15중량%를 초과할 경우에는 점도가 매우 높아지고 유연성이 낮아 약물층에 균일하게 혼합되지 못하고, 점착력이 낮아 첩부제로써의 역할을 할 수 없게 된다.

상기 진통소염제는 어깨결림, 요통, 신경통, 류마티스, 타박상, 염좌, 근육통, 관절통에 국소적인 진통소염 효과가 우수한 것으로 알려진 성분으로서, 엘멘톨, 박하유, 살리실산메틸, 디엘캄파, 살리실산글리콜, 티몰, 셀레콕시브, 로페콕시브, 멜록시캄, 테녹시캄, 이속시캄, 피록시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 플루비프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 인도메타신, 아세클로페낙, 디클로페낙, 아스피린, 이부프로펜, 염산테르비나핀, 폴리크레줄렌 등을 예시할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 진통소염제중 온도에 따라 휘발성이 큰 성분인 엘멘톨, 박하유, 살리실산메틸, 디엘캄파, 살리실산글리콜 및 티몰은 진통소염 뿐만 아니라 고무계 점착제의 가소제 역할까지 할 수 있으므로, 이들을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 진통소염제의 함량은 전체 약물층중 25~35중량%인 것이 바람직하다.

진통소염제가 25중량% 미만인 경우에는 진통소염 효과가 없으며, 35중량%를 초과할 경우에는 약물층의 점도가 낮아지고, 피부에서 떼어 낼 때 약물층이 피부에 잔류하는 문제가 있다.

본 발명에 따른 약물층(2)은 진통소염용 경피제제의 효과를 더욱 향상시키기 위하여 충전제, 산화방지제, 온감제, 생약성분, 자외선흡수제, 동·식물유, 광물유, 계면활성제 등의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

상기 충전제로는 산화아연, 이산화티탄, 산화알루미늄, 침강 탄산칼슘, 합성 규산알루미늄, 실리카, 산화마그네슘 등을 예시할 수 있고, 산화방지제는 아스코빈산, 초산토코페롤, 비타민 E, 디부틸하이드록시톨루엔, 몰식자산(gallic acid), EDTA 등을 예시할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

온감제로는 고추 추출물, 니코틴산벤질에스테르, 노닐산바닐아미드, 캡사이신 등을 예시할 수 있고, 생약성분으로는 황백연조엑스, 치자연조엑스 등을 예시할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 산화방지제로는 디부틸하이드록시톨루엔, p-아미노안식향산유도체, 안트라닐산(anthranilic acid) 유도체, 살리실산 유도체, 쿠마린 유도체, 아미노산계 화합물, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체, 디옥산 유도체 등을 예시할 수 있고, 상기 동·식물유로는 올리브유, 호호바유, 밍크유, 목랍유 등을 예시할 수 있고, 상기 광물유로는 유동파라핀, 마이크로 크리스터린 왁스, 바셀린 등을 예시할 수 있고, 상기 계면활성제로는 폴리옥시에티렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬아릴에테르 등의 비이온성계면활성제; 고급지방산염, 에테르카르복실산염, 고급알킬설폰산염 등의 음이온성 계면활성제; 알킬 4급 암모늄염, 폴리아민, 알킬아민염 등의 양이온성 계면활성제를 예시할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 첨가제의 함량은 사용 목적에 따라 전체 약물층중 0~10중량%인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 이형층(3)은 약물층을 보호하기 위한 것으로서, 사용 시 약물층과 쉽게 분리되는 것이라면 제한없이 사용할 수 있다. 이형층의 소재로는 종이, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 면 등을 사용할 수 있는데, 한 쪽 면에 실리콘 또는 불소 이형제가 도포된 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 이형층의 두께는 50㎛ 내지 120㎛인 것이 바람직하다. 만일 이형층의 두께가 50㎛ 미만일 경우에는 너무 얇아서 약물층을 보호하기 어렵고, 쉽게 손상될 수 있으며, 120㎛를 초과할 경우에는 너무 두꺼워 약물층을 도포할 때 제조 공정에서 취급하기 곤란하다.

본 발명은 다른 관점에서, (a) 가압 니더기를 이용하여 85℃±5℃에서 천연고무, 폴리이소부틸렌 및 점착 부여 수지를 균일하게 혼합하는 단계; (b) 가압 니더기의 온도를 75℃±5℃로 낮추고, 흡수성 고분자를 첨가하면서 균일하게 혼합하는 단계; (c) 가압 니더기의 온도를 65℃±5℃로 낮추고, 진통소염제를 첨가하면서 균일하게 혼합하여 약물층을 제조하는 단계; (d) 제조된 약물층을 60~90℃에서 이형지에 도포하는 단계; 및 (e) 상기 이형층에 도포된 약물층을 지지체와 합지하는 단계를 포함하는 진통소염용 경피제제의 제조방법에 관한 것이다.

즉, 본 발명에 따른 진통소염용 경피제제의 제조방법은 약물층 제조 시 고무계 점착기제, 점착 부여 수지, 흡수성 고분자 및 진통소염제의 혼합이 균일하게 이루어지면서, 휘발성 진통소염제의 손실을 최소화시키기 위하여 통상적인 제조방법에 비하여 상대적으로 저온인 60~90℃에서 수행되는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 진통소염용 경피제제의 제조방법에 있어서, 고무계 점착기제, 점착 부여 수지, 흡수성 고분자, 진통소염제, 첨가제, 지지체 및 이형층의 종류, 함량 등은 앞서 설명한 바와 동일하다.

상기 가압 니더기는 고분자 또는 식품 원료에 유·무기 화합물 등을 배합하고, 혼련, 분산 등의 예비 성형 공정을 수행하는 설비로서, 본 발명에서는 휘발성 진통소염제의 손실을 최소화하고, 균일한 배합을 위하여 가열 및 냉각 기능이 있으며, 2축의 시그마형 블레이드가 부착된 것을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에서는 진통소염용 경피제제를 제조하기 위하여 먼저, 가압 니더기를 이용하여 85℃±5℃에서 천연고무, 폴리이소부틸렌 및 점착 부여 수지를 균일하게 혼합시키는 단계를 수행한다. 보다 상세하게는 먼저 천연고무 및 폴리이소부틸렌을 혼합하여 고무계 점착기제를 제조하고, 점착 부여 수지 및 첨가제인 산화방지제를 추가한 후, 혼합시키는 것이 바람직하다. 다음으로, 가압 니더기의 온도를 75℃±5℃로 낮추고, 흡수성 고분자 및 기타 첨가제를 서서히 첨가하면서 균일하게 혼합시키는 단계를 수행한 다음, 진통소염제가 휘발되지 않도록 가압 니더기의 온도를 65℃±5℃로 낮추고, 진통소염제를 첨가하면서 균일하게 혼합하여 약물층을 제조하는 것을 특징으로 한다.

진통소염용 경피제제 제조 시 상기 고무계 점착기제는 85℃±5℃에서 연합하는 것이 바람직하다. 85℃±5℃를 초과하여 천연고무, 폴리이소부틸렌 및 점착 부여 수지를 균일하게 혼합할 경우 연성은 증가하나, 공기 중의 산소에 의해 쉽게 산화되어 갈변 현상이 나타나며, 85℃±5℃ 미만에서는 점도가 높아 연합하기 곤란하게 된다.

또한, 흡수성 고분자를 첨가하여 혼합하는 온도는 75℃±5℃가 바람직하다. 75℃±5℃를 초과하여 흡수성 고분자를 혼합할 경우에는 변성이 일어나기 쉽고, 75℃±5℃ 미만에서는 점도가 높아져 고무계 점착기제와의 연합이 어렵게 된다.

또한, 진통소염제를 첨가할 때 가압 니더기의 온도는 65℃±5℃가 바람직하다. 65℃±5℃를 초과할 경우에는 진통소염제가 쉽게 휘발하여 진통 소염 효과가 거의 없으며, 이를 맞추기 위해서는 과잉의 진통소염제를 처방해야 하는 문제점이 있고, 65℃±5℃ 미만에서는 점도가 높아져 고무계 점착기제와의 연합이 어렵게 된다.

약물층이 제조되면, 제조된 약물층을 이형지에 도포하고, 이형지에 도포된 약물층을 지지체와 합지시켜 최종적으로 진통소염용 경피제제를 제조할 수 있다.

약물층을 이형층에 도포하는 단계는 60~90℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 약물층의 온도가 60℃ 미만인 경우에는 약물층의 경도가 높아져 도포가 어려우며, 90℃를 초과할 경우에는 휘발성 진통소염제의 손실이 많아져, 진통소염 효과가 낮아지는 문제점이 있다.

상기 이형층에 도포되는 약물층은 두께가 140~180㎛인 것이 바람직하다.

상기 약물층의 두께는 의약품으로서 특성상 진통 소염 성분의 함량 기준에 의존하는 것으로써, 진통 소염 성분의 허가 기준을 벗어나지 않는 범위에서는 약물층의 두께가 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 진통소염용 경피제제의 제조방법은 제조된 진통소염용 경피제제를 적당한 크기로 절단한 후 포장하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

[실시예]

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1~3: 진통소염용 경피제제의 제조

표 1에 기재된 함량(단위: 중량%)으로, 천연고무(상표명: STR5L, 제조사: PANSTAR) 및 폴리이소부틸렌(상표명: N100, 제조사: BASF)을 가압니더기에 첨가하여 85℃±5℃에서 40rpm으로 균일상이 될 때까지 연합하고, 폴리테르펜 수지(상표명: ESCOREZ1401, 제조사: EXXON MOBIL CHEMICAL), C5 지방족탄화수소(상표명: T-1080, 제조사: 코오롱유화), 글리세릴로진에스테르(상표명: MP100, 제조사: RESIN CHEMICAL), 폴리부텐(상표명: HV1900, 제조사: JX NIPPON OIL) 및 디부틸하이드록시톨루엔(상표명: VULKANOX, 제조사: LANXESS)을 첨가하여 균일상이 될 때까지 혼합하였다. 이어서 가압니더기의 온도를 75℃±5℃로 낮추고 소디움카르복시메틸셀룰로오즈, 소디움알지네이트, 침강탄산칼슘 및 산화아연을 서서히 첨가하면서 균일하게 혼합한 후, 가압니더기의 온도를 65℃±5℃로 낮추고 살리실산메틸, 디엘캄파, 엘멘톨, 박하유, 니코틴산벤질에스테르 및 노닐산바닐아미드를 첨가하여 균일상의 약물층을 제조하였다. 제조된 약물층은 롤코팅기의 한쪽 롤의 온도를 85℃±5℃로 고정하고, 약물층의 두께가 160㎛ 되도록 110㎛ 두께의 이형층에 도포하고, 연속적으로 평량이 90g/㎡인 신축성 부직포와 합지시킨 후, 약물층이 적층된 지지체와 이형층을 10 × 14 ㎠의 크기로 절단하여 알루미늄파우치에 포장하여 실온에 보관하였다.

구 분		실시예1	실시예2	실시예3	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4
고무계 점착기제	천연고무	20.00	10.00	25.00	9.50	25.50	16.50	10.00
고무계 점착기제	폴리이소부틸렌	20.00	10.00	25.00	9.50	25.50	16.50	10.00
산화 방지제	디부틸하이드록시 톨루엔	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50
점착부여수지	폴리테르펜 수지	3.00	5.00	1.00	6.00	1.00	4.50	3.50
점착부여수지	C5지방족탄화수소	3.00	6.00	1.00	6.00	1.00	4.50	3.50
점착부여수지	글리세릴로진 에스테르	8.00	8.00	1.00	8.00	1.00	10.00	8.00
점착부여수지	폴리부텐	11.40	11.50	12.00	20.50	11.00	13.45	15.40
흡수성 고분자	소디움카르복시 메틸 셀룰로오즈	0.10	10.00	-	1.00	0.50	0.05	15.10
흡수성 고분자	소디움알지네이트	-	5.00	0.50	5.00	-	-	-
충전제	침강탄산칼슘	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00
충전제	산화아연	18.45	18.45	18.45	18.45	18.45	18.45	18.45
진통 소염제	살리실산메틸	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00
진통 소염제	디엘캄파	1.50	1.50	1.50	1.50	1.50	1.50	1.50
진통 소염제	엘멘톨	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00
진통 소염제	박하유	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00
온감제	니코틴산벤질 에스테르	0.04	0.04	0.04	0.04	0.04	0.04	0.04
온감제	노닐산바닐아미드	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01
합 계		100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

비교예 1~4: 진통소염용 경피제제의 제조

실시예 1~3과 동일한 방법을 이용하여 표 1의 조성으로 약물층을 제조한 다음, 약물층을 이형층에 도포하고, 지지체에 합지시켜 진통소염용 경피제제를 제조하였다.

비교예 5: 진통소염용 경피제제의 제조

약물층을 제조하는 전 공정을 120℃±5℃에서 수행한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 진통소염용 경피제제를 제조하였다.

실험예 1: 진통소염용 경피제제의 품질평가

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 진통소염용 경피제제의 균일성(혼합도), 흡수도, 점착력 및 디엘캄파의 함량을 측정하였다.

1-1: 균일성(혼합도)

제조된 약물층의 경도는 점도계로 측정이 어려울 정도로 높기 때문에, 배합 시에 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 5의 약물층에 대한 균일성을 육안으로 관찰하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.

구 분	실시예1	실시예2	실시예3	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5
균일성	◎	◎	◎	◎	X	◎	X	◎

◎: 매우 좋음 ○: 좋음 X: 유동성이 없으며, 불균일함

표 2에 나타난 바와 같이, 배합시 균일성은 실시예 1 내지 실시예 3, 비교예 1, 비교예 3 및 비교예 5는 매우 우수하였으나, 고무계 점착기제의 함량이 높은 비교예 2와 흡수성 고분자의 함량이 높은 비교예 4는 균일하게 혼합되지 않는 것을 확인할 수 있었다.

1-2: 흡수도 측정

흡수도는 첩부 시 땀과 같은 수분에 의해 첩부제가 피부에서 떨어지지 않고, 일정하게 부착하는 점착 물성을 예측할 수 있는 척도로서, 흡수도가 높을수록 피부 부착능이 우수한 것으로 판단하였다.

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 진통소염용 경피제제(이형층 제거)를 5㎝ × 5㎝의 크기로 절단하여 24시간 동안 25℃ 생리식염수(0.9%의 염화나트륨수용액)에 침적시킨 후, 꺼내어 10분간 상온에서 건조시키고, 무게 변화량을 측정하여 다음 식으로 계산한 다음, 그 결과를 표 3에 나타내었다.

흡수도(%) = (침적 후의 무게-침적 전의 무게) / 침적 전의 무게 × 100

구 분	실시예1	실시예2	실시예3	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5
흡수도 (%)	220.6	351.2	250.5	289.7	209.0	144.5	365.2	210.0

표 3에 나타난 바와 같이, 흡수도는 흡수성 고분자의 함량에 비례하여 증가하는 것을 확인할 수 있었다.

1-3: 점착력 측정

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 진통소염용 경피제제를 10㎝ × 10㎝의 크기로 절단하여 경사각 30° 경사면의 길이 30㎝의 점착력 시험기를 사용하여 경사면 위에 검체의 점착면을 위로 향하게 놓고, 경사면의 상단 10㎝, 하단 15㎝ 이하에 종이를 붙인 후, 쇠구슬의 호수에 따라 경사면의 상부 끝단에서 굴렸을 때 정지하는 구슬의 호수를 측정하고, 그 결과를 표 4에 나타내었다. 참고로 쇠구슬의 호수별 직경 및 중량은 표 5에 나타내었다.

구 분	실시예1	실시예2	실시예3	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5
점착력	5	6	4	9	1	5	1	5

호 수		1	2	3	4	5	6	7	8	9
직경	㎜	3.2	4.8	6.3	7.9	9.5	11.1	12.7	14.3	15.9
직경	inch	1/8	3/16	1/4	5/16	3/8	7/16	1/2	9/16	5/8
중량	g	0.13	0.45	1.00	2.00	3.50	5.60	8.30	11.90	16.30

표 4에 나타난 바와 같이, 점착력은 고무계 점착기제의 함량이 낮은 비교예 1이 가장 높게 나타났으며, 고무계 점착기제의 함량이 높은 비교예 2 및 흡수성 고분자의 함량이 높은 비교예 4는 가장 낮다는 것을 확인할 수 있었다.

1-4: 디엘캄파의 함량 측정

약물층의 제조방법에 따른 진통소염성분의 함량 손실량을 확인하기 위해 실시예 1과 비교예 5의 약물층에 함유되어 있는 진통소염제 중에서 휘발성이 가장 높은 디엘캄파의 함량을 가스크로마토그래피로 분석하고, 그 결과를 표 6에 나타내었다. 디엘캄파의 세부 함량 시험법은 다음과 같다.

가. 내부표준액의 제조

내부 표준품 디페닐 1g을 정확히 칭량하여 메탄올:클로로포름(1:1) 혼합용액에 용해시켜 100㎖로 채웠다.

나. 표준액의 제조

디엘캄파 표준품 34.1㎎을 정밀하게 칭량하여 내부표준액 10㎖를 넣고, 에탄올을 첨가하여 200㎖로 맞추어 표준액을 제조하였다.

다. 검액의 제조

실시예 1 및 비교예 5의 진통소염용 경피제제 각 10매를 취하여 이형층을 제거하고 세절한 후, 1매 분량을 정확히 취하여 메탄올:클로로포름(1:1) 혼합용액에 넣어 초음파로 추출한 다음, 내부표준액 10㎖를 넣고, 에탄올을 첨가하여 200㎖로 맞추어 검액을 제조하였다.

라. 가스크로마토그래피 측정

제조된 검액과 표준액을 각각 2㎕씩 정확히 채취하여 컬럼: SE-30 또는 이와 동등한 컬럼, 검출기: 불꽃이온화 검출기, 컬럼온도: 60℃ 내지 120℃, 승온속도: 7℃/min, 주입기온도: 60℃, 검출기온도: 120℃, 캐리어가스: 질소의 기기분석조건으로 가스크로마토그래피 법에 따라 시험하여 내부표준액에 대한 검액 및 표준액의 디엘캄파의 피크면적비 At 및 As를 구하고 다음의 검색식으로 디엘캄파의 함량을 계산하고, 그 결과를 표 6에 나타내었다.

디엘캄파의 함량(%) = 디엘캄파 표준품의 양(㎎) × At / As × 100

At: 검액 중 내부표준품에 대한 디엘캄파의 피크 면적비

As: 표준액 중 내부표준품에 대한 디엘캄파의 피크 면적비

구 분	실시예1	비교예5
디엘캄파의 함량	1.48 %	0.68 %
첨가량기준 잔존량(휘발량)	98.67 % (1.33 %)	45.33 % (54.67 %)

표 6으로부터, 실시예 1에서 제조된 진통소염용 경피제제에 함유된 디엘캄파의 첨가량 기준 잔존량은 98.67%이지만, 고온인 비교예 5에서 제조된 진통소염용 경피제제에 함유된 디엘캄파의 첨가량 기준 잔존량은 54.67%인 것을 확인할 수 있었다.

실험예 2: 진통소염용 경피제제의 피부 적용 평가

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 진통소염용 경피제제를 5㎝ × 5㎝의 크기로 절단하여 10명의 피시험자를 대상으로 6시간 동안 피부에 첩포한 후, 피부 잔유물(끈적임), 부착력, 냉감효과 및 피부 자극도를 5점 척도로 분석하고, 그 결과를 표 7에 나타내었다. 5점 척도의 분석 기준은 표 8과 같다.

구 분	실시예1	실시예2	실시예3	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5
잔유물/끈적임	5.0	4.5	5.0	1.0	4.5	2.0	2.5	5.0
부착력	5.0	5.0	5.0	4.5	2.0	2.5	1.5	5.0
냉감효과	5.0	5.0	5.0	4.5	2.5	2.5	2.5	1.5
피부자극	5.0	4.5	5.0	1.5	4.0	4.0	4.0	4.5

구 분	5	4	3	2	1
잔유물/끈적임	전혀 없음	거의 없음	없음	약간 있음	많음
부착력	매우 우수	우수	보통	약함	매우 약함
냉감효과	우수	우수	우수	우수	약함
피부자극	이상 없음	거의 없음	보통	약한 홍반	진한 홍반

표 7로부터, 실시예 1 내지 실시예 3에서 제조된 진통소염용 경피제제는 모두 우수한 품질 특성을 나타내었지만, 비교예 1에서 제조된 진통소염용 경피제제는 부착력과 냉감효과는 우수하지만 피부에 끈적임이 남고, 비교예 2 내지 비교예 4에서 제조된 진통소염용 경피제제는 부착력과 냉감효과가 약한 것을 알 수 있었는데, 이는 부착력이 약하여 피부에서 쉽게 떨어져 냉감효과를 지속적으로 나타내지 못한 것으로 판단된다.

비교예 5에서 제조된 진통소염용 경피제제는 부착력은 우수함에도 불구하고, 냉감효과가 약하게 나타났는데, 디엘캄파의 분석 결과에서와 같이 진통소염제가 다량 휘발됨으로써 냉감효과가 약하게 나타난 것으로 판단된다.

또한, 피부자극도는 피부 잔유물 및 끈적임이 있는 비교예 1을 제외하고 실시예 1 내지 실시예 3 및 비교예 2 내지 비교예 5는 피부자극이 거의 없는 것으로 나타났다.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

1: 지지체
2: 약물층
3: 이형층

Claims

(a) 약물층을 지지하는 지지체;
(b) 고무계 점착기제, 점착 부여 수지, 흡수성 고분자 및 진통소염제를 함유하는 약물층; 및
(c) 상기 약물층을 보호하기 위한 이형층을 포함하며,
상기 약물층은 약물층 전체 조성 100중량%에 대하여, 천연고무 및 폴리이소부틸렌을 1:9~9:1 중량비로 포함하는 고무계 점착기제 20~50중량%; 로진에스테르 수지, 수첨 로진에스테르 수지, 말레인산 변성 로진에스테르 수지, 폴리테르펜 수지, 석유계 수지 및 폴리부텐 수지 중에서 선택된 적어도 1종의 점착 부여 수지 15~45중량%; 카라기난, 로커스트콩검, 아가, 펙틴, 카보머, 잔탄검, 전분, 크로스카르멜로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 알지네이트 및 이들의 염으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 흡수성 고분자 0.1~15중량%; 및 엘멘톨, 박하유, 살리실산메틸, 디엘캄파, 살리실산글리콜, 티몰, 셀레콕시브, 로페콕시브, 멜록시캄, 테녹시캄, 이속시캄, 피록시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 플루비프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 인도메타신, 아세클로페낙, 디클로페낙, 아스피린, 이부프로펜, 염산테르비나핀 및 폴리크레줄렌으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 진통소염제 25~35중량%;를 포함하는 것임을 특징으로 하는 진통소염용 경피제제.
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(a) 가압 니더기를 이용하여 85℃±5℃에서 천연고무, 폴리이소부틸렌 및 점착 부여 수지를 균일하게 혼합하는 단계;
(b) 가압 니더기의 온도를 75℃±5℃로 낮추고, 흡수성 고분자를 첨가하면서 균일하게 혼합하는 단계;
(c) 가압 니더기의 온도를 65℃±5℃로 낮추고, 진통소염제를 첨가하면서 균일하게 혼합하여 약물층을 제조하는 단계;
(d) 제조된 약물층을 이형층에 도포하는 단계; 및
(e) 상기 이형층에 도포된 약물층을 지지체와 합지하는 단계를 포함하는 진통소염용 경피제제의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 가압 니더기는 가열 및 냉각 기능이 있으며, 2축의 시그마형 블레이드가 부착된 것을 특징으로 하는 진통소염용 경피제제의 제조방법.