NO309891B1

NO309891B1 - Transdermalt terapeutisk system og fremgangsmÕte for fremstilling derav

Info

Publication number: NO309891B1
Application number: NO954413A
Authority: NO
Inventors: Reinhold Meconi; Frank Seibertz; Michael Horstmann; Rainer Lichtenberger
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts; Merck Patent Gmbh
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1995-11-03
Publication date: 2001-04-17
Also published as: FI955259A0; PT697860E; DE4336557A1; PL179962B1; FI955259A; SI0697860T1; IL109508A; CN1122569A; CZ289295A3; CZ291656B6; WO1994026257A1; CA2160775A1; JP3885233B2; ATE196843T1; NO954413D0; KR100343877B1; US20020012691A1; DK0697860T3; ES2152979T3; CN1136843C

Description

Oppfinnelsen angår et transdermalt terapeutisk system og fremgangsmåte for fremstilling derav.

Transdermale terapeutiske systemer (TTS) er allerede innført på markedet for behandling av en rekke sykdommer. Transdermale terapeutiske systemer med den virksomme østrogenforbindelse 17-fi-østradiol er i handelen som behandlingsmiddel for plager i forbindelse med overgangsalderen, og i det siste også mot osteoporose, og de har vært vellykkede for denne behandling.

Levonorgestrel er et syntetisk gestagenderivat som hittil er blitt anvendt i kombinasjon med oralt virksomme østrogener, først og fremst i befruktnings-hindrende preparater. Gestagener, altså også levonorgestrel, har den funksjon i slike preparater at de ved hensiktsmessig trofisk preparering av uterus gir en så kort, hurtig og "fysiologisk" "Entzugs"-blødning som mulig. Det fins også tegn på at gestagen-tilføring gir en beskyttelsesvirkning mot risikoen for endometri-tumorer.

Det er følgelig nyttig, også for indikasjon av plager etter overgangsalderen, å komme til en syklisk behandlingsmåte, d.v.s. til en tidvis fast legemiddel-kombinasjon av østrogener (f.eks. østradiol) og gestagener (f.eks. levonorgestrel). Spesielt attraktiv er en slik kombinasjon av de to virksomme stoffer i et felles, monolittisk transdermalt terapeutisk system som bare skal tilføres én gang om dagen eller til og med bare én til to ganger pr. uke. På grunn av den høye virkning og gjennomtrengningsevne gjennom huden, er levonorgestrel på en fremragende måte egnet for et slikt system.

I litteraturen er det beskrevet forsøkssystemer for transdermal tilføring av levonorgestrel (Friend et al., J. Controlled Release 7, 243-250 (1988)). Ifølge denne vurdering er faktisk gjennomtrengningsforbedrende midler ("enhancers"), f.eks. alkylestere av kortkjedede fettsyrer, nødvendige for vellykket transdermal behandling med tilstrekkelig små systemflater (Friend et al., J. Controlled Release 9, s. 33-40 (1989)).

For transdermal anvendelse av østrogener og gestagener er det allerede kjent en rekke innretninger. Under anvendelse av styren-isopren-blokk-kopolymer, fuktighetsabsorberende polymerområder og forbedringsmidlet ("enhancer") (og kløpulveret) Crotamiton, har det lykkes Nakagawa et al. (EP-A 0 483 370) å oppnå et matriks-transdermalt terapeutisk system for østradiol alene. En annen idé er samtidig tilføring av østradiol og et forbedringsmiddel ("enhancer") (etanol) i et membranregulert reservoarsystem (Campbell et al. US-patent 4 379 454), som også kan anvendes i form av et kombinasjonslegemiddel med gestagenet noretisteron-acetat (Fankhauser og Schenkel, DE 3 810 896).

Transdermale terapeutiske systemer for avgivelse av østradiol og/eller gestagener har imidlertid de ulemper at de enten inneholder etanol eller representerer den potensielle fare at det virksomme stoff omkrystalliseres i løpet av en tid.

Fra DE-OS 32 05 258 og EP 0 285 563 er det kjent å administrere østradiol og etanol samtidig i et plasterpreparat. Fremstilling av dette plaster er imidlertid meget kostbart, og behageligheten når det gjelder bæring av det etter påføring er dårlig på grunn av den manglende fleksibilitet.

EP 0 285 563 beskriver et transdermalt terapeutisk system for kombinert anvendelse av østrogener og gestagener. Reservoaret inneholder preparatet av det virksomme stoff, og eventuelt en membran samt etanol som perkutant absorpsjonsforbedrende middel. Siden frigjøringen av det virksomme stoff hovedsakelig reguleres av membranen, skiller dette transdermale terapeutiske system seg prinsipielt fra plasteret med virksomt stoff ifølge den foreliggende oppfinnelse. Klebemidlet har for det der beskrevne plaster kun den funksjon å feste plasteret på huden. At det gir et bidrag til oppnåelse av regulering av frigjøringen av det virksomme stoff, er ikke dets hovedoppgave, men bare en - eventuelt til og med uønsket - tilleggs virkning. Det dreier seg her om et såkalt "poseplaster", siden preparatet med det virksomme stoff befinner seg i en pose som består av et ugjennomtrengelig bakre sjikt og en membran med klebemiddelsjikt. På grunn av den kompliserte oppbygning er fremstillingen av plasteret meget kostbar, siden de enkelte komponenter må fremstilles separat og deretter sammensettes til et plaster ved en ytterligere arbeidsoperasjon.

EP 0 275 716 beskriver et transdermalt tosjikts-system, i motsetning til ettsjikts-systemet ifølge oppfinnelsen - for samtidig administrering av ett eller flere østrogener som er oppløst eller mikrodispergert i polymersjiktet. Klebesjiktet inneholder her, i tillegg til de virksomme stoffer, substanser som forbedrer den transdermale absorpsjon. Polymer- og klebesjikt kan bestå av polyakrylater, silikon-forbindelser eller polyisobutylener.

I EP 0 072 251 er det beskrevet en fleksibel, væskeabsorberende medikament-bandasje. Underlaget som er festet til det fleksible bakre sjikt, består av en hydrofil matriks på basis av hydrofile høymolekylære polysakkarider og/eller polyakrylsyre, polyakrylamid, etylen-vinylacetat-kopolymerer og andre polymerer samt en flytende fase på basis av en løsning eller emulsjon av hydrokarbon, proteiner og flerverdige alkoholer og forskjellige virksomme stoffer, bl.a. også hormoner. Et vesentlig kjennetegn ved denne oppfinnelse er det fuktighetsabsorberende klebemiddel.

EP 0 328 806 beskriver et membranfritt, transdermalt terapeutisk system hvis matriks består av et polyakrylat-klebemiddel, et løsningsmiddel, et gjennomtrengningsforbedrende middel og østrogener, samt derivater og kombinasjoner av disse.

IWO 87/07 138 er det beskrevet et østradiolplaster på basis av et bakre sjikt, en matriks som inneholder det virksomme stoff og et kontaktklebemiddel som er dekket av et beskyttelsessjikt som kan fjernes igjen. Fremstillingen av matriks og kontaktklebemiddel skjer ved teknologisk meget kostbare arbeidsprosesser ved homogenisering, gassfjerning, belegging, tørking og fortynning. Ved én utførelses-form må det bakre sjikt dessuten belegges med et kontaktklebemiddel, noe som fordrer et ytterligere arbeidstrinn. Sammenføyning av de enkelte deler skjer i et atskilt arbeidstrinn. Fremstillingen av plasteret er også totalt meget kostbar og komplisert.

Fra US-patent 4 624 665 er det kjent systemer som inneholder det virksomme stoff i mikroinnkapslet form i reservoaret. Reservoaret er innleiret mellom det bakre sjikt og en membran. Den ytre kant av systemet er forsynt med et kontaktklebemiddel. Oppbygningen og fremstillingen av dette system er meget komplisert, siden det virksomme stoff må mikro-innkapsles og fordeles homogent i en flytende fase, som så i videre arbeidstrinn innleires mellom det bakre sjikt og membranen. Dessuten må systemet så forsynes med en klebekani og dekkes med et beskyttelsessjikt.

Fra EP 0 186 019 er det videre kjent plaster med virksomt stoff hvor det er tilsatt polymerer av en gummi/klebeharpiks-masse, som er svellbare i vann, og fra hvilke østradiol kan frigjøres. Det har imidlertid vist seg at frigivingen av østradiol fra disse plaster med virksomt stoff er alt for dårlig og ikke tilsvarer de terapeutiske behov.

I DE-OS 20 06 969 er det beskrevet et plaster eller en kontaktforbinding med systemisk virkning, hvor unnfangelseshindrende substanser innarbeides i klebemid-delkomponentene eller klebestoff-filmen. Av dette skrift kan det antas at klebe-substansen kan være et akrylat.

DE-OS 39 33 460 beskriver et plaster som som virksomt stoff inneholder østrogen, på basis av homo- og/eller kopolymerer med minst ett derivat av akrylsyre eller med metakrylsyre, i kombinasjon med substanser som er svellbare i vann.

Det har imidlertid vist seg at fastklebende transdermale terapeutiske matriks-systemer som inneholder det virksomme stoff i delvis eller fullstendig oppløst form, innebærer den potensielle fare at det virksomme stoff gjenkrystalliseres i løpet av en tid. Derved synker frigjøringen av det virksomme stoff, og det østrogenholdige plaster tilsvarer ikke mer de terapeutiske fordringer.

En ytterligere ulempe ved tilsvarende systemer innenfor teknikkens stand er tilsetting av forbedringsmidler ("enhancers"), som medfører en prinsipielt uønsket ytterligere innvirkning på huden med risiko for irritasjon. Ytterligere ulemper ligger i den kostbare oppbygning av slike systemer (tilsetting av flere sjikt som inneholder virksomt stoff, anvendelse av reguleringsmembraner), som som regel gjør at det ferdige produkt er uakseptabelt for forbrukeren.

Det er følgelig et formål med oppfinnelsen å unngå de ovenfor anførte ulemper og tilveiebringe et stabilt, d.v.s. omkrystallisasjonsfritt transdermalt terapeutisk system, hvis frigjøring ikke forandres ved lagring, idet oppbygningen av det kan utformes så tynt som mulig og ved hvis terapeutiske anvendelse huden ikke behandles med substanser (forbedringsmidler - ("enhancers")) som har innvirkning på huden, ut over de virksomme stoffer østradiol og gestagen.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig transdermalt terapeutisk system, inneholdende som virkestoff for kontrollert frigjørelse av østradiol eller dets farmasøytisk forsvarlige derivater i kombinasjon med gestagener, spesielt levonorgestrel, bestående av et bakre sjikt og et reservoar forbundet med det bakre sjiktet, bestående av ett eller flere sjikt inneholdende virksomt stoff, og som er fremstilt ved anvendelse av kontaktklebemidler, kjennetegnet ved at kontaktklebemidlet inneholder estere av kolofonium eller ester av hydrert kolofonium i en andel fra 55 til 92 vekt% og polymerer fra gruppen av styrol-butadien-styrol-blokk-kopolymerer eller styrol-isopren-styrol-blokk-kopolymerer eller styrol-etylen-butylen-styrol-blokk-kopolymerer i en andel på minst 6 vekt%.

Det østrogenholdige kontaktklebemiddel er oppbygget overveiende av estere av kolofonium.

Det er her en fordel at man i tillegg anvender en styren-isopren-blokk-kopolymer og hydrogenerte harpikssyrer eller deres derivater i det aktive sjikt, som for eksempel inneholder en terapeutisk nødvendig mengde av de virksomme stoffer østradiol og levonorgestrel.

En kombinasjon av de to hjelpestoffer, styren-isopren-blokk-kopolymeren, som tjener som tilheftings-komponent, og de hydrogenerte harpikssyrer eller deres derivater, som fungerer som klebriggjørende substanser, gir ikke bare et godt klebrig og tilheftende gummiklebemiddel, men den tilveiebringer dessuten fremragende biofarmasøytiske egenskaper, spesielt god hudvennlighet og gjennomtrengningsevne, og dessuten unngås gjenkrystallisering av de virksomme stoffer.

Til esterne av kolofonium hører f.eks. metylester, glycerolesteren, pentaerytritolesteren, den maleinsyre-modifiserte pentaerytritolester, den maleinsyre-modifiserte glycerolester og trietylenglykolesteren. Andelen av estere av kolofonium i det østradiolholdige kontaktklebemiddel er 55-92 vekt%, fortrinnsvis 60-90 vekt% og helt spesielt fortrinnsvis 70-88 vekt%. Videre kan kontaktklebemidlet inneholde estere av det hydrogenerte kolofonium.

Spesielt foretrukkede estere av kolofonium er trietylenglykolesteren, glycerolesteren og pentaerytritolesteren av det hydrogenerte kolofonium.

Ved en ytterligere utførelsesform kan ytterligere bestanddeler av det østradiolholdige kontaktklebemiddel være polymerer som er valgt fra gruppen som består av styren-butadien-styren-blokk-kopolymerer, styren-isopren-styren-blokk-kopolymerer, styren-etylen-butylen-styren-blokk-kopolymerer, etylen-vinylacetat-kopolymerer, polyvinylpyrrolidon, cellulosederivater og polymerer på basis av akrylsyre- og metakrylsyrederivater. Disse polymerer finnes i en konsentrasjon på 6-25 vekt% i den østradiolholdige klebemasse.

Det omkrystallisasjonsfrie, østradiolholdige plaster inneholder i reservoaret østradiol og dets farmasøytisk forsvarlige derivater, alene eller i kombinasjon med gestagener i en konsentrasjon på totalt 2-15 vekt%, og i et molart forhold på fra 1:1 til 1:10.

Det østradiolholdige reservoar kan inneholde minst én bestanddel fra gruppen som omfatter aldringsbeskyttende midler, mykningsmidler, antioksydanter og absorpsjonsforbedrende midler. Egnede mykgjøringsmidler er kjent for fagfolk og er for eksempel beskrevet i DE 37 43 949. Det østradiolholdige reservoar inneholder vanligvis mykgjøringsmidler i en andel på 0-5 vekt%.

I reservoaret som inneholder det virksomme stoff, er det også aldringsbeskyttelsesmidler i en konsentrasjon på 0-1 vekt%. Disse er kjent for fagfolk og beskrevet f.eks. i DE 37 43 946.

Det østradiolholdige reservoar kan fremstilles både av løsning og av smelte.

I det tilfelle hvor reservoaret ikke har noen tilstrekkelig egenklebrighet til huden, kan det forsynes med et kontaktklebemiddelsjikt eller med en fastklebende kant. På denne måte sikres det at det transdermale plaster fester til huden gjennom hele anvendelsestidsrommet.

En spesielt foretrukket oppbygning av det transdermale østradiolholdige plaster er matriks-systemet, hvor matriksen, som kjent, overtar reguleringen av frigivningen av de virksomme stoffer og oppfyller Vt-loven ifølge Higuchi. Dette betyr imidlertid ikke at ikke også membransystemet i spesielle tilfeller er hensiktsmessig. Her er det anbrakt en membran som regulerer frigjøringen av det virksomme stoff, mellom reservoaret og kontaktklebesjiktet.

Tykkelsen av det transdermale plaster bestemmes ved de terapeutiske behov og kan tilpasses tilsvarende. Den er vanligvis i området 0,03-0,4 mm.

En foretrukket anvendelsesform tilveiebringer videre et monolittisk matriks - transdermalt terapeutisk system som består av et bakre sjikt som i det vesentlige er ugjennomtrengelig for virksomt stoff, det egentlig aktive matrikssjikt (som inneholder de virksomme stoffer og hjelpestoffer ifølge oppfinnelsen) samt et beskyttelsessjikt som kan fjernes igjen.

Som vist i eksemplene, har slike systemer forbedrede og mer stabile gjennomtrengningsdataer når det gjelder begge de virksomme stoffer, ved forenklet oppbygning og lavere omkostninger i forhold til teknikkens stand.

Det har overraskende vist seg at en slik medisin, som er oppbygget av overveiende lipofile samt forholdsvis svakt diffunderbare polymerer og harpiksarter, fører til blodspeil hos mennesker som ikke kan fremstilles med systemer ifølge teknikkens stand med sammenliknbart lave omkostninger.

Gummiklebemidler har hittil vært ansett som mindre egnet for avgivelse av østradiol til huden. Således gjendrives den idé som er beskrevet i EP 0 186 019, nemlig å anvende gummiklebemidler (herunder tilsetning av substanser som er svellbare i vann), i EP 0 421 454 (s. 2, linje 54 og følgende): en tilstrekkelig fri-gjøring av østradiol fås ikke ved disse dårlig diffunderbare og bare svakt oppløsbare polymerer.

Begge tilsetningsstoffene som er vesentlige ifølge oppfinnelsen, styren-isopren-blokk-kopolymer og hydrogenerte harpikssyrer eller deres derivater, har i lengre tid vært vellykkede ved anvendelse som klassiske basismaterialer i heft-plaster, og har god toleranse. Med begrepet "hydrogenerte harpikssyrer" forstås forbindelser avledet fra naturproduktet "kolofonium". Kolofonium anvendes i vid ustrekning som blanding av naturlige harpikssyrer, særlig i kjemisk modifisert form, i nødvendighetsartikler, kosmetika, næringsmiddelforpakninger, tyggegummi o.s.v. Det dreier seg her om residuet av råproduktet terpentinbalsam som er tilbake etter avdestillering av terpentinolje, og som stammer fra forskjellige furutyper fra overveiende subtropiske Middelhavs-klimasoner.

Råproduktet er en sprø, harpiksaktig masse som mykgjøres ved ca. 73-80°C, med en densitet på ca. 1,07 g/ml. Modifiseringen av kolofoniet for det formål å anvende det i transdermale systemer, hjelper på stabiliseringen mot oksygen-innflytelse ved hydrogenering, samt forbedring av alkali-stabiliteten ved forestring. Ved hydrogenering og eventuelt derivatisering gjøres materialet egnet for det tiltenkte formål. Viktige estere som kan anvendes for oppfinnelsens formål, er f.eks. glycerolestere, pentaerytritolestere, metylestere samt andre hudvennlige derivater av det hydrogenerte kolofonium.

Syntetiske gummipolymerer spiller en betydelig rolle ved fremstilling av transdermale terapeutiske systemer så som av sårplaster. Fordelen med dem er en betydelig forbedring av de mekaniske egenskaper ved et transdermalt terapeutisk system. Når det gjelder dette, har styren-isopren-styren-blokk-kopolymerene spesielt vist seg å være pålitelige. Ved under-inndeling av polymerkjeden i en middelblokk av bevegelige polyisopren-enheter med lange kjeder og begge polystyren-ender som "ankerpunkter" fremkommer det et tredimensjonalt nettverk i matriksen, som sørger for en ytterst konstant geometri også under lagring. Det er da, detaljert sett, ikke avgjørende hvilken molekylvekt eller hvilket forhold mellom andelen av styrenområdene og polyisoprenområdene som faktisk foreligger. Det er snarere viktig at den riktige klebrighet og tilhefting opprettes. For eksempel bevirker en forhøyet harpiksandel forbedret klebrighet på huden, men også mykere konsistens hos matriksen. Som regel vil man regne med at omkring en tredjedel av blokk-kopolymeren, som etter tilsetting av den gjenværende rest av virksomme stoffer, er bioforenlige harpiksderivater.

Selv om en ettsjikts-oppbygning av det transdermale terapeutiske system representerer fordeler på grunn av enkelheten ved funksjonen, er det mulig ifølge oppfinnelsen uten videre å utstyre et slikt matrikssystem for eksempel med et tynt, ytterligere klebesjikt på huden. Det kan også pålamineres et tynt tilheftingssjikt for bedre forankring på det bakre sjikt. Slike ytterligere sjikt kan bestå av en gummi-harpiksblanding, eller imidlertid også f.eks. akrylsyreesterholdige kopolymerer. De kan også anvendes hvis de ikke har fått noe innhold av virksomme stoffer før lamineringen, siden det finner sted en diffusjonsutlikning ved mellomlagring av hele laminatet i kort tid.

Det er videre beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, kjennetegnet ved at den omfatter følgende trinn: blandingen av estere av kolofonium eltes ved forhøyet temperatur helt til homogenisering,

virkestoffer) og minst én polymer ifølge krav 1 og/eller 11 innarbeides ved løsningstemperatur, og

etter homogenisering belegges et beskyttelsessjikt som igjen kan fjernes med klebemasse inneholdende virksomt stoff og det bakre sjikt påkasjeres.

I det følgende vil oppfinnelsen bli ytterligere belyst ved hjelp av eksempler.

EKSEMPEL 1:

73,1 g trietylenglykolester av hydrogenert kolofonium

(Staybelite Ester 3E fra firma Hercules) og

9,8 g glycerolester av hydrogenert kolofonium

(Staybelite Ester 10E fra firma Hercules)

blandes ved 100°C i 5 minutter ved elting. Deretter tilsettes 2,5 g østradiol. Det eltes i 30 minutter. Etter oppvarming til 140°C, tilsettes 14,6 g etylcellulose N50NF (fra firma Hercules) porsjonsvis, og eltes deretter i ytterligere 214 time.

Den således oppnådde klebemasse inneholdende virksomt stoff belegges ved hjelp av et varmtsmeltings-beleggingsutstyr (dysepåføringssystem) på et beskyttelsessjikt som kan fjernes igjen (Hostaphan RN 100 belagt med silikon på den ene side - fra firma Kalle), på en slik måte at det fås et reservoar inneholdende virksomt stoff, med en flatevekt på 80 g/m . På dette reservoar påkasjeres det ugjennomtrengelige bakre sjikt (polyesterfilm, tykkelse 15 u.m). Deretter utstanses plaster med virksomt stoff i en størrelse på 16 cm .

EKSEMPEL 2:

Fremstillingen skjer som beskrevet under eksempel 1, idet mykningsmidlet eltes sammen med de to Staybelite-estere 3E og 10E.

EKSEMPLER 3-9:

Fremstillingen skjer som beskrevet under eksempel 1, men med de råstoffer og mengder som er angitt i tabell 1 (fremstillingsformel).

ANALYSERING:

Frigjøring av virksomt stoff fra det transdermale plaster med størrelse 16 cm<2 >bestemmes ifølge metoden med roterende kolbe beskrevet i USP XXII, i 0,9% koksalt-løsning ved 37°C.

For måling av gjennomtrengingen gjennom musehud innspennes huden fra hårløse mus i Franz-cellen. Det påklebes et østradiolholdig plaster på huden, med en flate på 2,54 cm , og frigjøringen av det virksomme stoff måles ved 37°C (Akseptormedium: 0,9% koksaltløsning). (Litteratur: Umesh V. Banaker Pharmaceutical dissolution testing (1. opplag - 1991)).

Undersøkelsen angående tilsynekomst av omkrystallisasjon utføres visuelt i motlys.

Resultatene er oppført i tabell 2.

Som tabellen viser, fås det en betydelig bedre gjennomtrengning gjennom musehuden enn det som sammenlikningseksemplet under DE 3933460 påviser. Parallelt til dette kan det fastslås at omkrystalliseringen ved eksemplene ifølge oppfinnelsen opphører fullstendig.

EKSEMPEL 10:

1,0 g 17-B-østradiol

1,3 g levonorgestrel

60,0 g Cariflex^ TR 1107 (styren-isopren-styren-blokk-kopolymer) 138,0 g Foral^ 85 (termoplastisk esterharpiks av kolofoniumderivater)

200,0 g bensin (kokeområde 80-100°C)

omrøres ved romtemperatur i en sylindrisk glassbeholder til oppnåelse av en jevn suspensjon, og belegges deretter i en kontinuerlig arbeidende belegningsanordning på en 100 um tykk silikonert polyesterfilm, slik at det fås en sjikttykkelse på

110 g/m (basert på den løsningsmiddelfrie del). Utstrykningen tørkes i hvert tilfelle i 3 minutter ved 40, 60, 75 og 125°C. Umiddelbart deretter belegges en polyesterfilm med tykkelse 12 um, fritt for luftbobler, under valsetrykk, på det tørkede sjikt (påkasjeres). Ved utstansing med hånd-hulljern ("Henkellocheisen") fås transdermale systemer på 20 cm .

EKSEMPEL 11: Fremstilling av et system ifølge oppfinnelsen

1,5 g 17-B-østradiol

1,5 g levonorgestrel

70,0 g styren-isopren-styren-blokk-kopolymer

150,0 g termoplastisk esterharpiks av kolofoniumderivater

smeltes i et oppvarmbart elteapparat ved 150°C under nitrogen i 24 timer og blandes ved elting. En polyesterfilm med tykkelse 19 um belegges med smeiten med en beleggtykkelse på 100 um på en kontinuerlig arbeidende belegningsanordning. Dette kan finne sted ved 140°C i smeltepåføringsutstyr eller ved ca. 80-100°C ved hjelp av en ekstruderingsanordning. Deretter påføres en 150 um tykk, silikonert polyesterfilm, som på forhånd er belagt med 20 g/m<2> av en akrylester-kopolymer (Durotak^ 280-2516) under valsetrykk, fritt for luftbobler, på det tørkede sjikt (påkasjeres). Ved utstansing med hånd-hulljern ("Henkellocheisen") fås det transdermale systemer på 20 cm .

Claims

1. Transdermalt terapeutisk system, inneholdende som virkestoff for kontrollert frigjørelse av østradiol eller dets farmasøytisk forsvarlige derivater i kombinasjon med gestagener, spesielt levonorgestrel, bestående av et bakre sjikt og et reservoar forbundet med det bakre sjiktet, bestående av ett eller flere sjikt inneholdende virksomt stoff, og som er fremstilt ved anvendelse av kontaktklebemidler, karakterisert ved at kontaktklebemidlet inneholder estere av kolofonium eller ester av hydrert kolofonium i en andel fra 55 til 92 vekt% og polymerer fra gruppen av styrol-butadien-styrol-blokk-kopolymerer eller styrol-isopren-styrol-blokk-kopolymerer eller styrol-etylen-butylen-styrol-blokk-kopolymerer i en andel på minst 6 vekt%.

2. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1, karakterisert ved at det er dannet som matriks- eller membransystem.

3. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1, karakterisert ved at kontaktklebemidlet inneholder ester av kolofonium i en andel på 60-90, fortrinnsvis 70- 88 vekt%.

4. Transdermalt terapeutisk system ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at esteren av kolofonium og hydrert kolofonium er valgt fra gruppen bestående av metylester, glycerinester, pentaerytritolester, maleinsyre-modifisert glycerinester og trietylenglykolester.

5. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1-4, karakterisert ved at konsentrasjonen av østradiol i det aktive matriks-sjiktet er mellom 0,2 og 2 vektdeler, fortrinnsvis mellom 0,7 og 1,4 vektdeler.

6. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1-5, karakterisert ved at konsentrasjonen av levonorgestrel i det aktive matriks-sjiktet er mellom 0,1 og 1,6 vektdeler.

7. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at sjikttykkelsen av aktivt matriks-sjikt er mellom 30 og 300 um, fortrinnsvis mellom 70 og 120 um.

8. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at andelen av styren-isopren-blokk-kopolymer i det aktive matriks-sjiktet utgjør 10 til 45 vekt%, fortrinnsvis 15 til 33 vekt%.

9. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det inneholder, delvis i suspensjon, én av eller begge, kombinasjonspartnerne levonorgestrel eller østradiol.

10. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at østradiol foreligger delvis i form av østradiol-krystaller i det transdermale terapeutiske system, idet østradiol-krystaller i det vesentlige består av akseptabelt østradiol-anhydrat.

11. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1-10, karakterisert ved at kontaktklebemidlet som ytterligere bestanddeler inneholder polymerer fra gruppen av etylen-vinylacetat-kopolymerer, polyvinvyl-pyrrolidon og cellulosederivater og polymerer på grunnlav av akrylsyre- og metakrylsyrederivater.

12. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1-11, karakterisert ved at reservoaret inneholder østradiol eller dets farma-søytisk forsvarlige derivater i kombinasjon med gestagener i en konsentrasjon på totalt 2 til 15 vekt%, og til og med i et molart forhold på 1:1 til 1; 10.

13. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1-12, karakterisert ved at reservoaret inneholder minst en bestanddel av gruppen som består av aldringsbeskyttelsesmidler, mykningsmidler, antioksydanter og absorpsjonsforbedrende midler, idet mykningsmidlet foreligger i en konsentrasjon på 0 til 5 vekt% og aldringsbeskyttelsesmidlet i en konsentrasjon på 0,1 vekt%.

14. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1-13, karakterisert ved at kontaktklebemidlet er et løsningsmiddel-kontaktklebemiddel eller smelte-kontaktklebemiddel.

15. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1-14, karakterisert ved at reservoaret er forsynt med et ytterligere fastklebende sjikt, eller med en fastklebende kant.

16. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1-14, karakterisert ved at det mellom reservoaret og kontaktklebemiddel-sjiktet er anbrakt en membran som regulerer frigjøringen av virksomt stoff.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: blandingen av estere av kolofonium eltes ved forhøyet temperatur helt til homogenisering, virkestoff(er) og minst én polymer ifølge krav 1 og/eller 11 innarbeides ved løsningstemperatur, og etter homogenisering belegges et beskyttelsessjikt som igjen kan fjernes med klebemasse inneholdende virksomt stoff og det bakre sjikt påkasjeres.