PT697860E

PT697860E - Sistema teraputico transdermico que contem estradiol

Info

Publication number: PT697860E
Application number: PT94915533T
Authority: PT
Inventors: Michael Horstmann; Frank Seibertz; Reinhold Meconi; Rainer Lichtenberger
Original assignee: Merck Patent Gmbh; Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1994-04-25
Publication date: 2001-03-30
Also published as: EP0697860A1; CZ289295A3; CZ291656B6; DE4336557A1; PL179962B1; MY111515A; NZ266140A; NO309891B1; SI0697860T1; RU2140784C1; HUT73847A; AU696816B2; US6521250B2; SK282230B6; ES2152979T3; US20020012691A1; NO954413L; JPH08509748A; TW382599B; AU6721394A

Description

I 6Sf Séo 254

Descrição “Sistema terapêutico transdérmico que contém estradiol” A invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico, para a distribuição controlada de estradiol os seus derivados farmacêuticos inofensivos, sós ou em combinação com gestagéneos, tais como Levonorgestrel, na pele humana ou de animais, à sua utilização e a um processo para a sua fabricação.

Os sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) foram já introduzidos no mercado, para a terapêutica de uma série de enfermidades. Também os sistemas terapêuticos transdérmicos com a matéria activa estrogénea l7-P-estradiol estão no comércio, como terapêutica para as queixas da menopausa e, recentemente, também contra a osteoporose e com êxito na terapia. O Levonorgestrel é um derivado sintético de gestagéneos que, em combinação com estrogéneos activos oralmente, eram até agora utilizados sobretudo m contraceptivos. Os gestagéneos, portanto também o Levonorgestrel, têm, nesses preparados, a função de, por meio de uma preparação trófica apropriada do útero, permitir que se siga a hemorragia o mais curta, rápida e “fisiológica” possível. Proporciona também indicações de uma acção de protecção da administração de gestagéneos contra o risco de tumores do endométrio. É portanto judicioso recorrer, também para o caso de uma indicação de queixas pós-menopausa. a um. processo cíclico de tratamento, isto é, a combinação de medicamentos de estrogéneos (por exemplo estradiol) e gestagéneos (por exemplo Levonorgestrel). fixo, de tempos a tempos. E particularmente atractiva uma tal combinação de duas substâncias activas num sistema terapêutico, transdérmico, monolítico, comum, que seria aplicada apenas uma vez por dia ou mesmo apenas Ί uma ou duas vezes por semana. Devido à sua elevada actividade e capacidade de permeação através da pele, o Levonorgestrel é eminentemente apropriado para um tal sistema.

Descrevem-se na literatura sistemas experimentais para o fornecimento transdérmico de Levonorgestrel (Friend et al., J. Controlled Release 7, 243-250 (1988). Aliás, de acordo com esta avaliação, são necessários promotores (“enhancer”) da permeação, por exemplo ésteres alquílicos de ácidos gordos de cadeia curta, para a terapia transdérmica com êxito, com superfície suficientemente pequena do sistema (Friend et al., J. Controlled Release 9, 33-40 (199).

Para a utilização transdérmica de estrogéneos e gestagéneos é já conhecida uma série de dispositivos. Com a utilização de copolimeros de bloco de estireno--isopreno, domínios de polímeros absorventes da humidade e o “enhancer" (e calmante da comichão) Crotamiton, Nakagawa et al. (EP-A 0 483 370) chegaram a um sistema terapêutico transdérmico de matriz, para o estradiol só. Uma outra concepção consiste na aplicação simultânea de estradiol e um "enhancer"" (etanol) num sistema de reservatórios comandado por membranas (Campbell et al. US 4 379 454) que pode também ser usado numa forma de combmação de medicamentos com o gestagéneo Norethisteron-acetato (Frankhauser e Schenkel, DE 3 810 896).

Mas os sistemas terapêuticos transdérmicos para a administração de estradiol e/ou estrogéneos apresentam o inconveniente quer de conterem etanol, quer de apresentarem um perigo potencial de a matéria activa, como o correr do tempo, recnstalizar.

Das patentes DE-OS 32 05 258 e EP 0 285 563 é conhecido a administração de estradiol e etanol, simultaneamente, numa formulação num adesivo. A fabricação deste adesivo é no entanto muito cara e o conforto para o utilizador, depois da aplicação, é reduzido devido à falta de flexibilidade. A patente EP 0 285 563 descreve um sistema terapêutico para a aplicação combinada de estrogéneos e gestagéneos. O reservatório contém a formulação da matéria activa, eventualmente uma membrana, bem como etanol como meio percutâneo, para melhorar a absorção. Como a libertação da matéria activa é controlada principalmente pela membrana, este sistema terapêutico transdérmico difere fundamentalmente dos adesivos com matéria activa de acordo com a presente invenção. A cola tem, no adesivo ai descrito, simplesmente a função de fixar o adesivo na pele. Que ela possa ter uma contribuição para o controlo da libertação da matéria activa, isso não significa que seja a sua função principal, mas sim apenas um efeito secundário - possivelmente mesmo indesejável. Trata-se neste caso de um chamado “adesivo de saco", visto que a preparação da matéria activa se encontra num saco constituído por uma camada traseira e uma membrana impermeáveis, com uma camada de cola. Em consequência da sua estrutura complicada, a fabricação do adesivo é muito dispendiosa visto que se fabricam separadamente os vários componentes e depois, numa outra operação, eles têm de ser unidos para formar o adesivo. A patente EP 0 275 716 descreve - em oposição ao sistema com uma camada de acordo com a invenção - um sistema transdérmico com duas camadas, para a admmistração simultânea de um ou de vários estrogéneos, microdispersos ou dissolvidos na camada de polímero. A camada aderente contém então, além da matéria activa, substâncias que melhoram a absorção transdérmica. As camadas de 4 polímero e aderente podem ser feitas de poliacrilatos, silicones ou poliisobutileno.

Na patente EP 0 072 251, descreve-se uma ligadura medicamentosa flexível, que absorve os líquidos. O substrato fixado na camada traseira flexível é constituído por uma matriz hidrófila, à base de polissacáridos hidrófilos com elevado peso molecular e/ou ácido poliacrilico, poliacrilamida, copolímeros de etileno-acetato de vinilo e outros polímeros, bem como uma fase liquida, à base de uma solução ou emulsão de hidrato de carbono, proteínas e álcoois polivalentes e diversas substâncias activas, entre outras também hormonas, A característica essencial desta invenção é a cola absorvente da humidade. A patente EP 0 328 806 descreve um sistema terapêutico transdérmico sem membrana, cuja matriz é constituída por uma cola de poliacrilato, um solvente, um promotor de penetração e estrogéneos, os seus derivados e combinações.

Na patente WO 87/07 138 descreve-se um adesivo de estradiol à base de uma camada traseira, uma matriz que contém a matéria activa e uma cola de aderência, que é revestida com uma camada de protecção, que pode desprender-se. A fabricação da matriz e da cola de aderência faz-se com operações de trabalho tecnologicamente muito complicadas, por homogeneização, desgaseificação, revestimento, secagem e separação. Numa forma de realização, é mesmo necessário cobrir a camada traseira com uma cola de aderência, o que exige uma outra operação. A união das várias partes faz-se numa operação de trabalho separada. A fabricação do adesivo é portanto, no seu conjunto, muito dispendiosa e complicada.

Da patente US-PS 4 624 665 são conhecidos sistemas que contêm, no reservatório, a matéria activa na forma microencapsulada. O reservatório está inserido entre a camada traseira e uma membrana. A periferia exterior do sistema está dotada com uma cola de aderência. A estrutura e a fabricação deste sistema são muito complicadas, visto que a matéria activa, microencapsulada e numa fase líquida, tem de ser distribuída de uma maneira homogénea, a qual tem então, numa operação ulterior, de ser inserida entre a camada traseira e a membrana. Além disso, tem então de estar dotada de uma penferia para colar e ser coberta com uma camada de protecçâo. São além disso conhecidos, da patente EP 0 186 019, adesivos com matéria activa, aos quais se se adicionam polímeros que podem impregnar-se de água, numa massa de borracha/resina adesiva e dos quais pode libertar-se estradiol. No entanto, verificou-se que a libertação de estradiol destes adesivos com matéria activa é muito reduzida, não correspondendo às necessidades terapêuticas.

Na patente DE-OS 20 06 969, descreve-se um adesivo ou ligadura aderente com acçào sistémica, nos quais podem introduzir-se substâncias anticonceptivas ou a película de material aderente. Desta publicação deve concluir-se que a cola pode ser um acrilato. A patente DE-OS 39 33 460 descreve um adesivo com maténas activas que contém estrogéneos, à base de homo- e/ou copolimeros, com pelo menos um derivado do ácido acrílico com ácido metacrílico, em combinação com substâncias que podem impregnar-se com água.

Mas mostrou-se que os sistemas com matriz terapêutica, transdérmicos e aderentes, que contêm a maténa activa total ou parcialmente dissolvida, têm o perigo potencial de a matéria activa, no correr do tempo, recristalizar. Desse modo, a libertação da matéria activa diminui e o adesivo com estrogéneos deixa de satisfazer as necessidades terapêuticas. 6

Um outro inconveniente dos sistemas que correspondem ao estado da técnica é a utilização de promotores, que trazem consigo uma influência adicional indesejável na pele, com o risco de irritação. Outros inconvenientes estão na estrutura complicada de tais sistemas (utilização de várias camadas com matéria activa, utilização de membranas de controlo), que tomam o produto pronto em regra inaceitável para o utilizador.

Por conseguinte, a finalidade da presente invenção consiste em evitar os inconvenientes atrás indicados e disponibilizar um adesivo ou um sistema terapêutico transdérmico contendo estrogéneos estável, isto é, isento de recri stalização, cuja libertação não se altera devido ao armazenamento, sendo a sua estrutura o mais fina possível e que, na sua utilização terapêutica, a pele não seja tratada com matérias com influência na mesma (promotores), além das matérias activas estradiol e estrogéneos.

Surpreendentemente, verificou-se que este problema é resolvido se a cola aderente que contém estrogéneos for feita preponderantemente a partir de ésteres da colofónia. É então vantajosa a utilização adicional de um copolímero de blocos de estireno-isopreno e ácidos resinicos hidrogenados ou os seus derivados, na camada activa, que contém uma quantidade terapeuticamente necessária das matérias activas estradiol e Levonorgestrel.

Uma combinação dos dois materiais auxiliares, do copolímero de blocos de estireno-isopreno, que serve de componente coesivo, e dos ácidos resinicos hidrogenados ou os seus derivados, que actuam como materiais que criam viscosidade, proporciona não só uma cola de borracha, com boa aderência e muito 7 coesiva, como além disso apresenta propriedades biofarmacêuticas relevantes, em especial uma boa inocuidade para a pele e boa capacidade de permeação, bem como a prevenção da recristalizaçào da matéria activa.

Portanto, a invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para controlar a administração de estradiol ou seus derivados farmacêuticos inofensivos, sós ou em combinação com gestagéneos, constituído por uma camada traseira, um reservatório que contém substância activa com ela ligado, que é fabricado com utilização de colas de aderência, e uma camada de protecção susceptivel de ser separada de novo, contendo a cola de aderência de éster da colofonia e matérias auxiliares.

Incluem-se nos ésteres da colofonia, por exemplo, o éster metílico, os ésteres da glicerina, o pentaeritrite-éster, o éster de glicerina modificado por ácido maleico e o trietilenoglicoléster. A fracçào dos ésteres da colofonia na cola de aderência que contém estradiol tem um valor de 55% a 92%, em peso, de preferência de 60% a 90%, em peso e, de maneira particularmente preferida, de 70% a 88%, em peso. Além disso, a cola de aderência pode ter ésteres da colofónia hidrogenada.

Os ésteres da colofónia particularmente preferidos são trietilenoglicoléster da glicerina e o pentaentriteéster da colofónia hidrogenada.

Numa outra forma de realização, outros componentes da cola de aderência que contém estradiol podem ser polímeros, escolhidos do grupo dos copolimeros de blocos de estireno-butadieno-estireno, copolimeros de blocos de estireno-isopreno--estireno, copolimeros de blocos de estireno-etileno-butileno-estireno, copolimeros de etileno-acetato de vinilo, polivinil-pirrolidina, derivados da celulose e polímeros à base de derivados do ácido acrílico e do acido metacrilico. Estes polímeros estão 8

I contidos, na massa adesiva que contém estradiol, numa concentração de 6% a 25%, em peso. O adesivo isento de recristalização, que contém estradiol contém, no reservatório e um seu derivado farmaceuticamente inofensivo, só ou em combinação com gestagéneos, numa concentração total de 2% a 15%, em peso, especificamente numa relação molar de 1:1 a 1:10. O reservatório que contém estradiol pode conter pelo menos uma fracção do grupo que compreende produtos de protecção contra o envelhecimento, antioxidantes e promotores da absorção. Agentes de amolecimento apropriados são conhecidos por qualquer especialista e descrevem-se, por exemplo, na patente DE 37 43 949. O reservatório que contém estradiol contém usualmente agentes de amolecimento numa percentagem de 0% a 5%, em peso.

Além disso, estão contidos no reservatório com matéria activa também produtos de protecção contra o envelhecimento, numa concentração de 0% a 1 %, em peso. Estes são conhecidos pelos especialistas e descrevem-se, por exemplo, na patente DE 37 43 946. O reservatório que contém estradiol pode ser produzido ou por uma solução, ou por um produto em fusão.

No caso de o reservatório não apresentar uma capacidade própria de aderência suficiente na pele, pode ser dotado de uma camada de cola de aderência ou uma periferia aderente. Garante-se deste modo que o adesivo transdérmico adira à pele ao longo de todo o tempo de aplicação.

Uma estrutura particularmente preferida do adesivo transdérmico com estradiol é o sistema de matriz, no qual, como se sabe, a matriz que tem a seu cargo Μ ο controlo da libertação da matéria activa obedece à lei Vt de acordo com Higuchi.

Mas isso não quer dizer que, em casos especiais, esteja indicado também o sistema de membrana. Nesse caso, coloca-se entre o reservatório e a camada de cola aderente uma membrana que controla a libertação da matéria activa. A espessura do adesivo transdérmico é determinada de acordo com as necessidades terapêuticas, podendo adaptar-se às mesmas. Usualmente situa-se no intervalo de 0,03 mm e 0,4 mm.

Uma forma de utilização preferida representa, além disso, um sistema terapêutico transdérmico de matriz monolítico, constituído por uma camada traseira impermeável à matéria activa da própria camada de matriz activa (que contém a matéria activa e as matérias auxiliares de acordo com a invenção), bem como uma camada de protecção, que pode ser desprendida de novo.

Como se indica nos Exemplos, esses sistemas apresentam, relativamente ao estado da técnica, uma estrutura simplificada e um custo menor, também dados de permeação melhorados e mais uniformes das duas matérias activas.

Surpreendentemente, verificou-se que uma tal formula constituída por polímeros e resinas preponderantemente lipófilos e comparativamente fracamente difusiveis, conduz a níveis de sangue humano que não podem produzir-se com os sistemas de acordo com a técnica anterior, com um custo comparativamente pequeno.

As colas de borracha até agora eram consideradas como pouco apropriadas para a distribuição de estradiol na pele. Assim, as considerações descritas na patente EP 0 186 019 de utilizar as colas de borracha (aqui com adição de materiais intumescentes com a agua), são reivindicadas na patente EP 0 421 454 (pág. 2, linha 10 75*. 54 e seguintes): nestes polímeros pouco difusíveis e apenas fracamente solúveis, não se proporciona uma libertação suficiente de estradiol.

Ambas as matérias essenciais da presente invenção, copolímero de blocos de estireno e isopreno e ácidos resínicos hidrogenados ou seus derivados, são desde há muito tempo usados com êxito, como materiais de base clássicos dos adesivos aderentes, e apresentam boa tolerância. Com a expressão “ácidos resínicos hidrogenados” pretende-se significar compostos derivados do produto natural “colofónia”. A colofónia tem grande utilização, como mistura de ácidos resínicos nativos, sobretudo numa forma química modificada, em objectos e produtos de uso corrente, cosméticos, embalagens de produtos alimentícios, pastilhas, etc. Trata-se neste caso de resíduos resinosos do produto bruto bálsamo de terebentina, que ficam depois da destilação do óleo de terebentina proveniente de diversas espécies de pinheiros, principalmente das zonas climáticas subtropicais e mediterrâneas. A matéria prima é uma massa quebradiça, resinosa que amolece a cerca de 73°C a 80°C, com uma densidade de cerca de 1,07 g/ml. A modificação da colofónia para fins de utilização nos sistemas transdérmicos serve para a estabilização contra a influência do oxigénio, por hidrogenação, bem como o melhoramento da estabilidade dos álcalis por esterificaçâo. Por hidrogenação e eventualmente derivação, toma-se o material apropriado para o fim em vista. São importantes para os fins da presente invenção os ésteres utilizáveis, por exemplo os ésteres da glicerina, o pentaeritrite éster, o éster metílico e outros derivados da colofónia hidrogenada tolerados pela pele.

Os polímeros de borracha sintéticos desempenham um papel significativo na fabricação dos sistemas terapêuticos transdérmicos, bem como para adesivos para feridas. A sua vantagem está numa considerável melhoria das caracteristicas mecânicas de um sistema terapêutico transdérmico. Deste ponto de vista têm dado resultados particularmente bons os polímeros de blocos de estireno-isopreno. Mediante a subdivisão da cadeia polimérica, num bloco médio proveniente de unidades de poliisopreno de cadeia longa ainda móveis e nas duas extremidades do polistireno, como ‘"pontos de ancoragem”, resulta na matriz uma rede tridimensional, que cuida de manter uma geometria bastante constante, mesmo durante o armazenamento.

Então, não é em pormenor decisivo qual o peso molecular, ou qual a relação entre a ffacçâo do domínio do estireno e do domínio de poliisopreno que de facto existe. Antes pelo contrário o importante é o estabelecimento da viscosidade e da coesão correctas. Por exemplo, uma fracção elevada de resina produz uma maior capacidade de aderência a pele, mas também uma mais fraca consistência da matriz Regra geral, conta-se com uma fracção de cerca de um terço do copolímero de blocos que, depois da adição do resto da matéria activa, é constituída por derivados da resina biocompatíveis.

Embora uma estrutura do sistema terapêutico transdérmico com uma só camada apresente vantagens, devido à simplicidade, é, sem mais, possível prover um tal sistema de matriz de acordo com a invenção, por exemplo com uma camada fina adicional aderente, do lado da pele. Igualmente, para uma melhor fixação na camada traseira pode laminar-se uma camada aderente fina. Essas camadas adicionais podem ser de uma mistura de borracha-resina, mas também, por exemplo, de copolímeros contendo ésteres do ácido acrílico. Podem então podem também utilizar-se quando, antes da laminação, não tenham recebido qualquer carga de 12 ?7Í matéria activa, visto que no caso de um armazenamento temporário de pouca duração do laminado global se verifica um equilíbrio da difusão.

Descreve-se a seguir com mais pormenor a invenção, com base em exemplos.

Exemplo 1

Misturaram-se. por amassadura, 73,1 g de trietilenoglicoléster de colofónia hidrogenada (Staybelite Ester 3E/Fa. Hercules) e 9,8 g de éster de glicerina de colofónia hidrogenada (Staybelite Ester ÍOE/Fa Hercules) a 100°C e durante 5 minutos. Adicionaram-se depois 2,5 g de estradiol. Amassaram--se durante 30 minutos. Depois do aquecimento até 140°C, adicionaram-se 14,6 g de etilcelulose N50NF (Fa. Hercules), por porções e, em seguida, amassou-se ainda durante 2,5 horas.

Revestiu-se a massa aderente com matéria activa assim obtida, com uma instalação de revestimento Hotmelt (sistema de aplicação de tubeira, numa camada de protecção susceptivel de ser de novo desprendida (Hostaphan RN 100, revestido de um lado com silicone - Fa. Kalle) de modo que resultou um reservatório que contém matéria activa, com um peso por unidade de área de 80 g/m2. Aplicou-se sobre este reservatório, por colagem, uma camada traseira impermeável (folha de poliéster com a espessura de 15 pm). Recortaram-se por matriz, adesivos com matéria activa, com as dimensões de 16 cm2.

Exemplo 2 .

Fez-se a fabricação como se descreveu no Exemplo 1, amassando-se o agente de amolecimento com os dois ésteres Staybelite 3E e 10E conjuntamente.

Exemplos 3-9 :

Fez-se a fabricação como se descreve no Exemplo 1, mas com as matérias primas e as quantidades indicadas no Quadro 1 (fórmula de fabrico).

Análise : A libertação de matéria activa dos adesivos transdérmicos de 16 cm‘ foi determinada de acordo com o Rotating bottle-Methode, descrito na USP XXII, numa solução de sal das cozinhas a 0,9% à temperatura de 37°C.

Para a medição da penetração na pele de ratos, fixou-se a pele de ratos sem pelos na célula de Franz. Colou-se na pele um adesivo que continha estradiol, com uma superfície de 2,54 cm2 e mediu-se a libertação de matéria activa, a 37°C (meio aceitador: solução de sal das cozinhas a 0,9%. (Literatura: Umesh V. Banakar Pharmacentical dissolution testing (Ia edição - 1991)). A verificação do fenómeno de recristalização fez-se visualmente contra-luz.

Os resultados estão indicados no Quadro 2.

Quadro 1: Fórmula de fabrico (indicações em g)

Ex. Etilcelulose N50NF Staybelite Ester 3E ! 10E Agente de amolecimento Miglyol 812 Estradiol Anti- oxidantes 1 14,6 73,1 9,8 — 2,5 2 14,3 71,6 9,6 2,0 2.5 3 10,1 75,4 10,0 2,0 2,5 4 7,7 77,5 10,3 2,0 2,5 5 14,3 71,6 9,5 2,0 2,5 0,1 BHT 6 14,3 71,6 9,5 2,0 2,5 0,1 BHA 7 14,3 71,6 9,5 2,0 2,5 o,i BFTTBHA -1-1 8 14,3 71,6 9,6 2,0 Palminato 2,5 — 1. I de isopropilo 1 9 14,3 71,6 9,5® 2,0 2,5 14 ΒΤΗ = Butil-hidroxitolueno ΒΗΑ = Butil-hidroxianisol ® = Foral 105 (Pentaerititeéster da colofónia hidrogenada)

Quadro 2 . Resultados da análise

Ex. Teor de eslradiol gg/16 cnr Libertação "in vitro” pg/I6 cnr 24h Penetração na pele de ratos \tsj 16 cnr 24h Recristalizaçào 1 3200 614 225 nula 2 3200 1240 300 “1 3200 722 235 4 3200 713 268 5 3200 624 228 6 3200 624 249 7 3200 620 205 8 9 3200 686 232 de acordo com DE 3933460 3200 2400 125 considerável

Como mostra o Quadro, obtém-se uma penetração nitidamente melhor através da pele de ratos, que no exemplo de comparação da patente DE 3 933 460 usado como testemunha. Paralelamente a isso podemos concluir que a recristalizaçào nos exemplos da invenção não existiu de todo.

Exemplo 10 :

Agitaram-se, à temperatura ambiente, num recipiente de vidro, cilíndrico. 1.0 g de l,7-P-estradiol 1,3 g de Levonorgestrel 60.0 g de Caritlex®TR 1107 (copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno), 138.0 g de Foral® 85 (éster resínico termoplástico de derivados da colofónia) e 200.0 g de benzina (intervalo de ebulição 80°C-100°C) até se obter uma suspensão uniforme e, em seguida, revestiu-se, numa instalação de 15 revestimento de funcionamento contínua, com uma folha de poliéster siliconizada. com uma espessura de 100 micrómetros, de modo que resultou uma densidade da camada de 110 g/m2 (relativamente à fracção isenta de solvente). O produto obtido é seco durante 3 minutos, a 40°C, 60°C, 75°C e 125°C. Imediatamente depois aplica-se uma folha de poliéster com 12 micrómetros de espessura, sem bolhas de ar, sob a pressão de um cilindro, na camada seca (por colagem). Por corte com um furador obtêm-se sistemas transdérmicos de 20 cm2.

Exemplo 11 : Fabricação de um sistema de acordo com a invenção Fundiram-se e misturaram-se por amassadura, num amassador que pode ser aquecido a 150°C, sob uma atmosfera de azoto, durante 24 horas 1.5 g de l7-P-estradiol 1.5 g de Levonorgestrel 70.0 g de copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 150.0 g de éster resímco termoplástico de derivados de colofónia. Numa instalação de revestimento de funcionamento continuo reveste-se, numa espessura de camada de 100 micrómetros, uma folha de poliéster com o produto em fusão, com uma espessura de 19 um. Isso pode fazer-se, a 14°C, num mecanismo de aplicação do produto em fusão, ou também a cerca de 80°C-100°C, por meio de uma extrusora. Em seguida, aplica-se (por colagem), na camada seca, uma folha de poliéster siliconizada com 150 um de espessura, previamente revestida com 20 g/m2 de um copolímero de éster acrílico (Durotak® 280-2516), sem bolhas de ar, sob pressão de um cilindro. Por corte, com um furador, obtêm-se sistemas transdérmicos de 20 cm4.

Claims

7ϋ Reivindicações 1. Sistema terapêutico transdérmico, que contém como matéria activa para administração de estradiol ou os seus derivados farmacêuticos inofensivos, sós ou em combinação com gestagéneos, em especial Levonorgestrel, constituído por uma camada traseira e um reservatório, fabricado com utilização de colas de aderência, ligado com a camada traseira, contendo a matéria activa e constituído por várias camadas, caracterizado por a cola de aderência conter ésteres da colofónia ou ésteres da colofónia hidrogenada, com uma fracção de 55%-92%, em peso, bem como polímeros orgânicos adicionais, os quais a) no caso do estradiol como matéria activa só, ou um dos seus derivados farmaceuticamente inofensivos, estão presentes como éter da celulose como celulose etílica, ou b) no caso da matéria activa ser constituída pela combinação de estradiol ou um dos seus derivados farmacêuticos inofensivos com um gestogénio, em especial Levonorgestrel, estão presentes como polímeros de borracha sintéticos.
2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação lb, caracterizado por os polímeros de borracha sintéticos compreenderem o grupo de copolímeros de blocos de estireno-butadieno, estireno-isopreno-estireno, estireno--etileno-butileno.
3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com as reivindicações lb ou 2, caracterizado por a fracção dos polímeros de borracha sintéticos na camada activa, ter os valores de 10% a 45%, em peso, de preferência 15%-33%, em peso.
4 Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou várias das reivindicações lb a 3, caracterizado por o reservatório conter estradiol ou os seus derivados farmacêuticos inofensivos, em combinação com estrogéneos, numa concentração de, no total, 2-15%, em peso, mais precisamente numa relação molar de 1:1 a 1:10.
5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou várias das reivindicações lb a 4, caracterizado por a concentração de Levonorgestrel na camada activa estar compreendida entre 0,1 e 1,6 partes em peso.
6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a cola de aderência conter éter da colofónia numa proporção entre 60% e 90% em peso.
7. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o éster da colofónia da cola de aderência conter éster da colofónia numa proporção entre 70% e 88%.
8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação lb, caracterizado por o éster da colofóma, eventualmente hidrogenada, ser escolhido do grupo constituído por éster metílico, éster da glicerina, pentaeritrite-éster, pentaeritrite-éster modificado por ácido maleico e éster da glicerina modificado por ácido maleico.
9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou várias das reivindicações anteriores, caracterizado por estar contido no reservatório trietilenoglicol-éster da colofónia, eventualmente hidrogenada.
10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou várias das reivindicações anteriores, caracterizado por a concentração de estradiol na camada activa se situar entre 0,2 e 2 partes, em peso, de preferência entre 0,7 e 1,4 partes em

peso.
11. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou várias das reivindicações anteriores, caracterizado por a espessura da camada activa se situar entre 30 e 300 pm, de preferência entre 70 e 120 μτη.
12. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou várias das reivindicações anteriores, caracterizado por conter as substâncias activas de Levonorgestrel e estradiol parcialmente em suspensão.
13. Sistema terapêutico de acordo com a reivindicação la, caracterizado por a cola de aderência conter, com outros componentes, polímeros do grupo dos copolímeros de etileno-acetato de vinilo, polivinilpirrolidina e derivados da celulose e polímeros à base de derivados do ácido acrílico e do ácido metacrílico.
14. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou várias das reivindicações anteriores, caracterizado por o reservatório conter um componente do grupo constituído por meios de protecçâo contra o envelhecimento, agentes de amolecimento, antioxidantes e promotores da absorção, estando o agente de amolecimento contido numa concentração de 0-5% em peso e o produto de protecçâo contra o envelhecimento numa concentração de 0,1%, em peso.
15. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou várias das reivindicações anteriores, caracterizado por a cola de aderência ser uma cola de aderência com solvente.
16. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou várias das reivindicações anteriores, caracterizado por a cola de aderência ser uma cola de aderência de fusão.
17. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou várias das 4 reivindicações anteriores, caracterizado por o reservatório estar provido de uma camada adicional de cola de aderência ou com uma periferia aderente.
18. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou várias das reivindicações anteriores, caracterizado por se colocar entre o reservatório e a camada de aderência uma membrana que controla a libertação da matéria activa.
19. Processo para a fabricação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou várias das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender os passos seguintes: amassadura da mistura de ésteres da colofónia, a uma temperatura elevada, até à homogeneização, introdução da matéria activa e pelo menos um polímero, á temperatura de fusão, depois da homogeneização o revestimento de uma camada de protecçâo susceptivel de ser de novo desprendida com a massa aderente que contém a matéria activa e aplicação por colagem da camada traseira. Lisboa, 29 de Dezembro de 2000

I 3 Agente Oficial da Propriedade Industrial

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.L Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1250 LISBOA Resumo Sistema terapêutico transdérmico que contém estradiol” Um sistema terapêutico transdérmico que contém uma matéria activa para a distribuição controlada de estradiol ou dos seus derivados farmacêuticos inofensivos, sós ou em combinação com gestagéneos, constituído por uma camada traseira, um reservatório que contém matéria activa com esta ligado, que é fabricado com a utilização de colas de aderência, e uma camada de protecção reamovível, é caracterizado por a cola de aderência conter ésteres de colofónia. Lisboa, 29 de Dezembro de 2000

j ) Agente Oficial da Propriedade industrial

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.L Rua do Salitre, 195,, r/c-Drt. 1250 LISBOA