MXPA94003365A

MXPA94003365A - Sistema terapeutico transdermico conteniendo estradiol.

Info

Publication number: MXPA94003365A
Application number: MXPA94003365A
Authority: MX
Inventors: Lichtenberger Rainer
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1994-05-06
Publication date: 2005-03-09
Also published as: FI955259A0; PT697860E; DE4336557A1; PL179962B1; FI955259A; SI0697860T1; IL109508A; CN1122569A; CZ289295A3; CZ291656B6; WO1994026257A1; CA2160775A1; JP3885233B2; ATE196843T1; NO954413D0; KR100343877B1; US20020012691A1; DK0697860T3; ES2152979T3; CN1136843C

Abstract

El presente invento se refiere a un sistema terapeutico transdermal para la liberacion controlada de estradiol o sus derivados farmaceuticos aceptables solos o combinados con gestagenos, tales como el levonorgestrel, a la piel humana o animal. La presente invencion tambien se refiere al uso y al proceso de produccion de este sistema.

Description

SISTEMA TERAPEUTICO TRANSDERMICO CONTENIENDO ESTRADIOL INVENTORES: REINHOLD MECONI, FRANK SEIBERTZ, DR. MICHAEL HORSTMANN y DR. RAINER L ICHTENBERGER , ciudadanos Alemanes» con domicilio en Alemannenstr. 7, D-56567 Neumied, Alemania? Bergstr. 7, 0-53557 Bad Honningen/Ariendorf , Alemania; Pürst-Friedrich÷Karl*Str. 9» 0*56564 Neuiuied, Alemania y Heinrich-Fulda-uieg 19, D*64289 Darmstadt» Alemania.

CAUSAHABIENTES: LTS LDHRANN THERAPIE-SYSTEME GMBH k CO. KG y PIERCK PATEWT GMBH, unas sociedades Alemanas, con domicilio en Irlicher Str. 55, D*56567 Neuuied, Alemania y Frankfurter Str, 250, D-64271 Darmstadt, Alemania, E T R A C T O 1 El presente invento se refiere a un sistema terapéutico transdermal para la liberación controlada de estradiol o sus derivados farmacéuticos aceptables solos o combinados con gestágenos, tales como el levonorgestrel , a i la piel humana o animal. La presente invención también se refiere al uso y al proceso de producción de este sistema.

En l terapia de varias enfermedades se han introducido al mercado sistemas terapéuticos transdermales (TTS) . También se hallan comercialmente disponibles sistemas terapéuticos transdermales que contienen la substancia estrogénica activa 17-ß- estradiol usada como agente terapéutico para males climatéricos y - desde algún tiempo a la fecha - contra osteoporosis, habiendo mostrado buenos resultados terapéuticos. El Levonorgestrel es un derivado sintético de gestágeno que ha sido usado principalmente en anticonceptivos, en combinación con estrógenos orales eficaces. En tales preparados los gestágenos, que en consecuencia contienen levonorgestrel, tienen la función de provocar una hemorragia de extracción "fisiológica" lo más corta y rápida posible, mediante una premedicación trófica del útero. También hay indicaciones de que el agregado de gestágeno tiene un efecto protector contra el riesgo de tumores endometriales . Por tal razón, resulta apropiado usar un tratamiento cíclico también como indicación para los males postmenopáusicos, o sea .hacer uso de una combinación temporalmente fija de drogas, que se componen de estrógenos (p.ej., estradiol) y gestágenos (p.ej. levonorgestrel). Una combinación de las dos substancias activas en un sistema terapéutico transdermal monolítico común que tendría que aplicarse solamente una vez al día, o aún dos veces a la semana, resulta particularmente interesante. Debido a su alta: eficiencia y penetrabilidad a través de la piel, el levonorgestrel se presta de manera excelente para tal sistema. En la literatura pertinente se describen sistemas experimentales de entrega transdermal de levonorgestrel (Friend et . al., J . - Controlled Reléase 7, 243-250 (1988)). Sin embargo, de acuerdo a esta estimación, para una satisfactoria terapia transdermal con superficies de sistema bastante pequeñas se necesitan mej oradores (reforzadores) de la penetrabilidad, p.ej. alquil-ésteres de ácidos grasos de cadena corta (Friend et . al., J. Controlled Reléase 9, p. 33-40 (1989) ) . Se han descubierto numerosos dispositivos para la aplicación transdermal de estrogenos y gestágenos. Nakagawa et . al. (EP-A 0 483 370) obtuvieron un sistema terapéutico transdermal tipo matriz para estradiol solo, utilizando copolímero en bloques de estireno-isopreno, dominios de polímeros absorbentes de la humedad y el reforzador (y agente antiprurito) crotamiton. Otra concepción la constituye la aplicación simultánea de estradiol y un reforzador (etanol) en un sistema de receptáculo controlado por membrana (Campbell et. al., US-PS 4 379 454); ésto también puede usarse en una forma de administración combinada que incluye el gestágeno acetato de noretisterona (Frankhauser and Schenkel, DE 3 810 896). Sin embargo, los sistemas terapéuticos transdermales para la liberación de estradiol y/o gestágenos tiene la desventaja de que, o bien contienen etanol o exhiben el peligro potencial de que la substancia activa se recristalice con el transcurso del tiempo. Se sabe respecto al DE-OS 32 05 258 y EP 0 285 563, que se administran estradiol y etanol simultáneamente en una; formulación de parche. Sin embargo la fabricación de este parche es muy costosa y la comodidad de uso luego de la aplicación es escasa, debido a la falta de flexibilidad. EP O 285 563 describe un sistema terapéutico transdermal para la acción combinado de estrógenos y gestágenos. El receptáculo tiene la formulación de substancia activa, opcionalmente una membrana y etanol como agente' mejorador de absorción percutánea. En vista de que la liberación de la substancia activa la controla principalmente la membrana, este sistema terapéutico transdermal, conforme al presente invento, es completamente diferente del parche que contiene substancia activa. En el parche descrito en dicha publicación, el adhesivo tiene la sola función de sujetar el parche a la piel. El hecho de que pueda ' contribuir al control de la liberación de la substancia activa no es una función principal sino meramente un efecto colateral, aún indeseado probablemente. Es una así llamada "bolsa parche" ya que la substancia activa se encuentra en una bolsa que consiste de una capa de respaldo impermeable y una membrana que tiene una capa adhesiva. Como consecuencia de esta complicada estructura, la fabricación de este parche es muy costosa, ya que los componentes individuales tienen que fabricarse separadamente y luego unirse en una etapa adicional para formar el parche. ; EP O 275 716 describe un sistema terapéutico transdermal de dos capas - que contrasta con el sistema de una ' simple capa conforme al presente invento- para la administración simultánea de uno o varios estrógenos que se i disuelven o microdispersan en la capa de polímero. Además de i las I substancias activas, la capa adhesiva piezosensible incluye substancias que mejoran la absorción transdermal. La capa; de polímero y piezosensible puede consistir en poliacrilatos , siliconas, o poliisobutilenos . EP O 072 251 describe un vendaje medicinal absorbente de líquido y flexible. El substrato que ésta adherido a la capa de sostén flexible se compone de una matriz hidrofílica basada en polisacáridos de alto peso molecular y/o ácido poliacrílico, poliacrilamida, copolímeros de etileno-vinil acetato y otros polímeros como asimismo de una fase líquida basada en una solución o emulsión de carbohidrato, proteínas, alcoholes multivalentes y diferentes substancias activas, hormonas entre otras. La característica principal de este invento es el adhesivo absorbente de humedad. i EP O 328 806 describe un sistema terapéutico transdermal sin membrana. Su matriz se compone de un adhesivo de poliacrilato, un solvente, un reforzador de penetración y estrógenos, los derivados y combinaciones de aquellos. WO 87/07 138 describe un parche de estradiol basado en una capa de sostén, una matriz que contiene la substancia activa y adhesivo piezosensible cubierto con una capa protectora que se saca. La matriz y el adhesivo piezosensible se fabrican mediante operaciones tecnológicas muy costosas, homogenizando, desgasificando, revistiendo, secando y separando. De acuerdo a un tipo de realización, la capa de sostén tiene que ser revestida con un adhesivo piezosensible, lo cual deriva en una operación adicional. Las partes individuales se unen en una etapa aparte. Por tal motivo, la fabricación de este parche es muy costosa y complicada . i US-PS 4 624 665 describe sistemas en los cuales la substancia activa se encuentra en forma microencapsulada al interior del recipiente. El recipiente está encastrado entre la capa de sostén y la membrana. El borde exterior del sistema esta provisto de una adhesivo piezosensible. La estructura y la fabricación de este sistema son muy complicados ya que la substancia activa tiene que ser microencapsulada y distribuida homogéneamente en una fase líquida que luego se encastra entre la capa sostén y la membrana en etapas agregadas del proceso. Además este sistema tiene que dotarse de un borde adhesivo y protegerse con una capa protectora. Además, EP 0 186 019 describe parches de substancia activa en los cuales se agregan polímeros que se I hinchan con el agua a una masa de resina que adhiere a goma y de! la cual se puede liberar estradiol. Sin embargo se vió que ía liberación de estradiol, a partir de estos parches de substancia activa, es demasiado baja y no cumple las exigencias terapéuticas. \ DE OS 20 06 969 describe un parche o vendaje adheáivo piezosensible y que tiene exhibe acción de sistema. Contiene substancias anticonceptivas que están incorporadas en el componente adhesivo o en la película adhesiva. Esta publicación revela que el adhesivo puede ser un acrilato. DE-OS 39 33 460 describe un parche de substancia activa que contiene estrógeno, basada en homo y/o copolímeros con al menos un derivado de ácido acrílico o con ácido metacrílico en combinación con substancias que se hinchan con el agua.

Sin embargo se vió que los sistemas de matriz terapéuticos transdermales con adhesivo piezosensible que incluyen la substancia activa en forma parcial o completamente disuelta, envuelven el riesgo de que la substancia activa recristalice con el transcurso del tiempo. Por lo tanto la liberación de substancia activa decrece y el parche que contiene estrógeno no sigue cumpliendo con las exigencias terapéuticas. Otro inconveniente de sistemas de acuerdo al presente estado de la técnica, es el uso de reforzadores, lo cual ' deviene en una afección adicional a la piel fundamentalmente indeseable, que incluye el riesgo de irritación. Desventajas adicionales se hallan en la costosa construcción de estos sistemas (uso de varias capas que contienen substancia activa, uso de membranas de control) , lo que generalmente da lugar a que el producto final sea inaceptable para el usuario. Conforme a lo dicho, el objeto del presente invento es evitar dichas desventajas y proporcionar un sistema terapéutico transdermal o de parche que contenga estrógeno, que sea estable, o sea que no produzca recristalización, cuya capacidad de liberación no cambie con el almacenamiento, en el cual la estructura debe diseñarse lo más delgada posible y durante cuya aplicación terapéutica, la piel -aparte de las substancias estradiol y gestágeno - no es tratada con substancias que afecten la piel1 (reforzadores) . Resultó muy sorpresivo el ver que tal objetivo se consigue por el hecho de que el adhesivo piezosensible y que contiene estrógeno se compone principalmente de ésteres y colofonia . A este respecto es ventajoso que el copolímero en bloques estireno-isopreno y los ácidos de resina hidrogenada o sus derivados se usen adicionalmente en la capa activa que, [ por ejemplo, comprende la cantidad terapéuticamente requerida de las substancias activas estradiol y levonorgestrel . Una combinación de los dos ingredientes inactivos, el copolímero en bloques estireno-isopreno que sirve como componente cohesivo y los ácidos de resina hidrogenada o sus derivados que sirven como substancias pegantes, no sólo conduce a un adhesivo de goma con buena pegajosidad y cohesividad sino que también proporciona excelentes propiedades biofarmacéuticas, en particular buena tolerancia por la piel y capacidad de penetración, evitando además la recristalización de las substancias activas. Por lo tanto el presente invento se refiere a un sistema terapéutico transdermal para la liberación controlada de estradiol, o sus derivados farmacéuticamente aceptables solos o combinados con gestágenos, que se componen de una capa de sostén, un receptáculo que contiene la substancia activa que está conectado a aquél y se fabrica usando adhesivos piezosensibles y una capa protectora removible, además que los adhesivos piezosensibles incluyen esteres de colofonia e ingredientes inactivos. Ejemplos de esteres de colofonia incluyen, . ej . , esteres metílicos, éster de glicerina, éster de pentaeritrol , éster -de pentaeritrita modificado con ácido maleico, éster de glicerina modificado con ácido maleico y el éster de trietilenglicol . La proporción de esteres de colofonia, en el adhesivo piezosensible y que contiene estrádiol, asciende a 55-92% en peso, preferentemente a 60-90% en peso y aún más preferentemente a 70-88% en peso. Además el adhesivo piezosensible puede incluir ásteres de colofonia hidrogenada. Esteres de colofonia particularmente preferidos incluyen el éster de trietilenglicol, el éster de glicerina y el éster de pentaeritrita de colofonia hidrogenada . Conforme a otro tipo de realización, el adhesivo piezosensible que contiene estrádiol puede incluir además polímeros elegidos del grupo que se compone de copolímeros en bloques de estireno-butadieno-estireno, copolímeros en bloques de estireno-etileno-butileno-estireno , copolíme-ros de : estireno-vinilacetato, pirrolidona de polivinilo, derivados de celulosa y polímeros basados en derivados de ácido acrílico y ácido metracrílico . Los polímeros están contenidos en la masa adhesiva que contiene estradiol en una concentración de 6-25% en peso. El receptáculo del parche que contiene estradiol, en el cual no se produce recristalización, incluye estradiol y sus derivados farmacéuticamente aceptables solos o en combinación con gestágenos en una concentración total de 2-15% en peso, es decir con una relación molar de 1 : 1 hasta 1 : 10. El receptáculo que contiene estradiol puede incluir al menos un componente del grupo que incluye agentes anti-envejecimiento, plastificantes , antioxidantes y mej oradores de absorción. Hay plastificantes conocidos para quienes están familiarizados con la técnica y se hallan descritos, por ejemplo, en DE 37 43 949. Usualmente, la proporción de plastificante en el receptáculo que contiene estradiol alcanza a 0-5% en peso. Además, el receptáculo que contiene la substancia activa incluye agentes anti-envejecimiento a una concentración de 0,1% en peso. Estos son conocidos para quienes tienen la habilidad corriente en esta técnica, por ejemplo, en DE 37 43 946. El receptáculo que contiene estradiol se puede fabricar ya sea en base a solución o en base al material derretido.

; Si el receptáculo no demuestra suficiente auto-pegajíosidad a la piel, se le puede proveer con una capa de adhesivo piezosensible o con un borde adhesivo piezosensible. Esto asegura de que el parche transdermal adhiera a la piel durante todo el período de aplicación. Una construcción particularmente preferida del parche transdermal que contiene estradiol es el sistema matriz en que, como es generalmente sabido, la matriz controla la liberación de la substancia activa que satisface la ley V t según Higuchi. Sin embargo, ésto no pretende excluir la posibilidad de que casos particulares puedan requerir el sistema de membrana. En este caso, entre el receptáculo y la capa de adhesivo piezosensible se ubica una membrana que controla la liberación de substancia activa. El espesor del parche transdermal depende de las exigencias terapéuticas y se puede adaptar conforme a ellas. Usualmente fluctúa entre márgenes de 0.03 - 0.4 mm. Además, una forma de aplicación preferida es un sistema terapéutico transdermal tipo matriz monolítico, que se compone de una capa de sostén esencialmente impermeable a las substancias activas, la capa de matriz realmente activa (que comprende las substancias activas y los ingredientes inactivos, conforme al presente invento) - y de una capa protectora removible. i Los ejemplos mostrarán que estos sistemas - aunque tienen una construcción más simple y se hacen a un gasto menor que aquellos conformes al estado actual de la técnica tienen características de mejor y más constante penetración para ambas substancias. Sorprendente ha resultado que tal formulación, que se compone de polímeros principalmente lipofílicos y de baja difusibilidad comparativa y resinas, conducen a niveles de sangre que no se pueden obtener con sistemas conformes al estado actual de la técnica, con un gasto comparablemente bajo i i Hasta ahora, los adhesivos de goma han sido considerados como menos apropiados para la liberación de estradiol a la piel. Por ejemplo EP O 186 019 describe la idea i de usar adhesivos de goma (en este caso agregando substancias que se hinchan con el agua) , lo cual es contradicho en EP O 421 454 (p. 2, línea 54 ff.): no se produce una liberación suficiente de estradiol en el caso de estos polímeros de baja difusibilidad y sólo ligeramente solubles . Ambas substancias que son esenciales para el uso conforme al presente invento, copolímero en bloques de estireno-isopreno y ácidos de resina hidrogenada o sus derivados, han sido usados con éxito durante largo tiempo como ! materiales base clásicos de parches adhesivos piezosensibles y tienen una buena tolerancia. El término "ácidos de resina hidrogenada" significa compuestos derivados del producto natural "colofonia". La colofonia es ampliamente utilizada como mezcla de ácidos de resina naturál, sobre todo en forma químicamente modificada, en bienes de consumo, cosméticos, envases de alimentos, goma de mascar, etc. Es el residuo resinoso de la materia prima bálsamo de trementina que producen diferentes coniferas en zonas de clima predominantemente subtropical-mediterráneo . El producto crudo es una masa quebradiza, resinosa que se ablanda a más o menos 73-80°C y que tiene una densidad de alrededor de 1,07 g/ml. La modificación de la colofonia, con el propósito de usarla en sistemas terapéuticos transdermales sirve para estabilizarla contra la influencia de oxígeno mediante hidrogenación y para mejorar la estabilidad alcalina mediante esterificación . La hidrogenización y la derivatización, de ser necesario, vuelvan el material más apropiado para el propósito que se persigue. Esteres importantes que se pueden usar para tal propósito, conforme al presente invento, incluyen por ejemplo ésteres de glicerina, ésteres de pentaeritrita, esteres de metilo y otros derivados de colofonia hidrogenada, bien tolerados por la piel. Los polímeros de caucho sintético juegan un rol importante en la producción de sistemas terapéuticos I transdermales y vendajes de heridas. Su ventaja descansa en i el hecho de que mejoran considerablemente las propiedades mecánicas de los sistemas terapéuticos transdermales. A este respecto, los copolímeros en bloques de estireno-isopreno-estireno han probado ser particularmente adecuados. Dividiendo la cadena de polímeros en un bloque mediano de unidades de poliisopreno de cadena larga aún móviles y los dos extremos de poliestireno como "puntos ancla", se forma una red tridimensional en la matriz, lo cual asegura una geometría esencialmente constante, aún durante el almacenaje. A este respecto no resulta decisivo cuál peso molecular o que razón entre la proporción del dominio de estireno y del dominio de poliisopreno exista en el hecho. En qambio, el ajuste de la correcta pegajosidad y cohesión es el factor importante. Por ejemplo, una proporción alta de resina conduce a una pegajosidad a la piel mejorada pero también a una consistencia más blanda de la matriz. En general, la proporción del copolímero en bloques ascenderá a más ¡o menos un tercio, el resto que queda después del agregado de la substancia activa son derivados biocómpatibles de resina. Aunque una estructura de capa única del sistema terapéutico transdermal ofrece ventajas debido a lo simple de su funcionamiento, conforme al presente invento es fácilmente posible proporcionar tal sistema matriz, p.ej. i con una capa adhesiva delgada dirigida hacia la piel .

También, con el propósito de obtener un efecto de anclaje mejor, se puede laminar una delgada capa piezosensible sobre la capa de sostén. Tales capas adicionales se pueden componer de una mezcla goma-resina, pero también, por ejemplo, de copolímeros que contengan éster acrílico. Se pueden usar incluso si no se cargan con substancias activas antes de la laminación, ya que se produce una compensación de la difusión durante el almacenaje intermedio de tiempo cortó del laminado completo. ; El presente invento se ilustrará a mayor detalle por medio del los siguientes ejemplos: Ej emblo 1 : 73,1 g trietilenglicol éster de colofonia hidrogenada (Staybelite Ester 3E/de Hércules) y 9,8 g éster de glicerina de colofonia hidrogenada I (Staybelite Ester 10E/de Hércules se mezclan, amasando, a 100°C durante 5 minutos. Luego se agregan 2,5 g de estradiol . El amasijo se continúa durante 30 minutos. Luego de calentar a 140°C, se agregan, en porciones, 14,6 g de celulosa de etilo N50NF (de Hércules) y sel continúa con el amasijo durante 2,5 horas. En una linea de proceso de revestimiento con derretido en caliente (sistema de revestimiento de matriz) la masa adhesiva así obtenida que contiene substancia activa se coloóa como revestimiento encima de una capa protectora I removible (Hostaphan R 100, revestido por una cara con silicona - de Kalle) de manera tal que se obtenga un i receptáculo que contiene substancia activa y que posee una masa por superficie unitaria de 80 g/m . Sobre este receptáculo se lamina una capa de sostén impermeable (lámina de poliéster, espesor 15 /¿m) . A continuación se extraen, con sacabocado, parches de 16 era . Ejemplo 2; La elaboración es de acuerdo al Ejemplo 1, amasándose el plastificante junto con los dos Staybelite esteres 3E y 10E. Ejemplo 3-9; La elaboración es de acuerdo al Ejemplo 1, sin embargo los i productos crudos y las cantidades son los de la Tabla 1 (Formula de elaboración) . Procedimiento analítico La liberación de la substancia activa de los parches transdermales que tienen un tamaño de 16 cm queda determinado conforme al método, de botella rotatoria descrito en USP XXII en solución de sal al 0,9% a 37°C. Para! medir la penetración en la piel de las ratas, la piel de ratas sin pelo se coloca en una "Franz-cell " . Un parche que contiene estradiol y con una superficie de 2,54 cm se pega sobre la piel y la liberación de substancia activa se mide a 37°C (medio aceptor: 0,9% salino).

(Literatura: Umesh V. Banakar Pharmaceutical dissolution testing (lst edition - 1991) ) . La prueba de recristalización se realiza visualmente contra la luz . Los resultados se muestran en la Tabla 2. Tabla 1 : fórmula de elaboración (cantidades en g) Ej. : Celulosa de - Ester Plastfic. Estra Anti¬ Etilo Staybelite Miglyol diol oxij N50NF 3E 10E 812 dante 1 14.6 73.1 9.8 - 2.5 2 i 14.3 71.6 9.6 2.0 2.5 3 10.1 75.4 10.0 2.0 2.5 4 7.7 77.5 10.3 2.0 2.5 5 ¦ 14.3 71.6 9.5 2.0 2.5 0.1 BHT 1 6 14.3 71.6 9.5 2.0 2.5 0.1 BHA 7 14.3 71.6 9.5 2.0 2.5 0.1 BHT : BHA =1 : 1 8 i 14.3 71.6 9.6 2 palmitato 2.5 de isopro pilo 9 ! 14.3 71.6 9.5< *> 2.0 2.5 butil hidroxitolueno butil hidroxianiasol Foral 105 (éster de pentaeritrita de colofonia hidro genada) TABLA 2 ; Resultados de los Análisis Ex Contenido en Liberación Penetración Recrista estradiol in vitro en piel ratas lización /.g/16cm2 /ig/l6cm2-24h /i,g/l6cm2 - 24h 1 3200 . 614 225 no 2 i 3200 1240 300 3 ' 3200 722 235 « 4 ; 3200 713 268 « 5 ' 3200 624 228 6 3200 624 249 " 7 ¡ 3200 620 205 8 3200 686 232 9 ¡ acc . a1 DE : 3933460 3200 2400 125 considerable La tabla muestra que se obtiene una penetración considerablemente mejorada a través de la piel de las ratas, como lo evidencia el ejemplo comparativo bajo DE 3933460. Por otra parte, no hay- recristalización en los ejemplos hechos conforme al presente invento.

I Ejemplo 10; 1,0 g 17-ß estradiol 1,3 gj levonorgestrol 60.0 g Cariflex TR 1107 (copolimero en bloques de estireno- isopreno-estireno) , 138,0 g ForalR (resina termoplástica de éster! de derivados de colofonia) 200.0: g bencina (límites de ebullición 80-100°C) se revuelven en un depósito cilindrico de vidrio a temperatura ambiente hasta obtener una suspensión pareja y luegoi se reviste con ello una lámina de poliéster siliconizado de 100 µp? de espesor extendiéndolo en forma continuada de manera de obtener una capa de un espesor de í 110 g/m^ (respecto a la parte exenta de solvente) . El revestimiento se seca a 40°C, 60°C, 75°C y 125°C durante 3 minutos cada vez. Inmediatamente después se coloca una lámina de poliéster de 12 µ?? de espesor sobre la capa seca, sin i burbujas de aire ejerciendo presión de rodillo (laminado) . Se obtienen sistemas transdermales de 20 cm recortando con un sacabocados para tela. Ejemplo 11; Elaboración de un sistema conforme al invento 1.5 gi 17-S-estradiol 1.5 g; levonorgestrol 70.0 g copolímero en bloques de estireno-isopreno-estireno 150.0: g resina termoplástica de éster de derivados de colofonia se derriten y se combinan amasando en un hintero

Claims

I que pueda calentarse a 150 °C bajo nitrógeno en un lapso de 24 horas. Sobre una bancada continua, se coloca un revestimiento de lámina de poliéster de 19 µ?? de espesor, con el derretido a un espesor de capa de 100 µ?a. Esto se puede ; hacer a 140°C en un revestidor de derretido a más o menos 80-100°C o mediante un extrusor. A continuación se coloca una lámina de poliéster siliconizado de 150µ?? de espesor, prerevestido de 20 g/m^ con copolímero de éster acrílico (DurotakR 280-2516) sobre la capa seca (laminado) sin burbujas de aire bajo presión de rodillo. Se obtienen i sistemas transdermales de 20 cm recortando con un i sacabocado para tela. i REIVINDICACIONES 1. Un sistema terapéutico transdermal que contiene una substancia activa para la liberación controlada de estradiol o sus derivados farmacéuticamente aceptables, solos o combinados con gestágenos, que consisten en una i ¿apa de sostén, un receptáculo contenedor de la substancia activa que está ligado a ella y es fabricado utilizando adhesivos piezosensibles y una capa protectora removible, caracterizado porque el adhesivo piezosensible incluye ésteres de colofonia. 2. Él sistema terapéutico transdermal según la j reivindicación 1, que incluye las substancias activas estradiol y levonorgestrol , caracterizado porque la capa activa del sistema incluye un ce-polímero de bloques estireno-isopreno y ácidos de resina hidrogenada o sus derivados además de las substancias activas . El sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 1, caracterizado porque el adhesivo piezosensible incluye ésteres de colofonia en una proporción de 55-92% en peso. El sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 1, caracterizado porque el adhesivo piezosensible incluye ésteres de colofonia en una proporción de 60-90% en peso. El sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 1, caracterizado porque el adhesivo piezosensible incluye ésteres de colofonia en una proporción de 70-88% en peso. El sistema terapéutico transdermal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que los ésteres de colofonia se eligen del grupo que se compone de éster de metilo, éster de glicerina, éster pentearita, éster de pentearita modificado con ácido maleico, éster de glicerina modificado con ácido maleico y trietilenglicol éster. El sistema terapéutico transdermal según las ¿reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la Goncentración de estradiol en la capa activa asciende a entre 0,2 y 2 por ciento en peso, de preferencia entre 0,7 y 1,4 en peso . 8. Él sistema terapéutico transdermal según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la concentración de levonorgenestrol en la capa activa asciende a entre 0,1 y 1,6 por ciento en peso. 9. El sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el espesor de capa de la capa activa asciende a entre 30 y 300 µt?, de preferencia entre 70 y 120 jiíum. 10. El sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la proporción copolímero en bloques de estireno- ísopreno en la capa activa asciende a 10 hasta 45 por ciento, de preferencia a 15 hasta 33 por ciento en p,eso . 11. El sistema terapútico transdermal según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque incluye uno o ambos de los partícipes de combinación, levonorgestrol o estradiol, parcialmente en suspensión. 12. El sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque parte del estradiol está presente en el sistema terapéutico transdermal en forma de cristales de I 24 - estradiol, con los cristales de estradiol principalmente compuestos por anhidrato de estradiol precipitado . 13. El sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el adhesivo piezosensible incluye ésteres de colofonia hidrogenada . 14. El sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el i adhesivo piezosensible incluye polímeros. 15. El sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones 1 a 1 , caracterizado porque el adhesivo piezosensible incluye polímeros a una concentración de 6-25% en peso y que éstos se eligen a partir de un grupo que se compone de copolímero en bloque de estireno-butadieno-estireno, copolímeros en bloques de estireno-isopreno-estireno, copolímeros en bloques de estireno-etileno-butileno-estireno, copolímeros de etileno-vinilacetato, polivinil pirrolidona y derivados de celulosa, como asimismo t'ambién polímeros basados en derivados de ácido a'crílico y ácido me-tacrílico . 16. El sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el receptáculo incluye estradiol o sus derivados farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con gestágenos a una concentración que totaliza 2-15% en peso., lo que significa una razón molar de 1:1 hasta 1 : 10. El sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el receptáculo incluye al menos un componente del grupo que se compone de un agente anti -envejecimiento, plastificantes , antioxidantes, y mejoradores de absorción, que contiene el plastificante en una concentración de 0-5% en peso y el anti-envej ecimiento en una concentración de 0,1%- en peso. Él sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el adhesivo piezosensible es un adhesivo piezosensible basado en solvente. El sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque el adhesivo piezosensible es un adhesivo piezosensible de derretimiento en caliente. El sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque el receptáculo se compone de varias capas . El sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque el receptáculo está provisto de una capa de adhesivo piezosensible adicional o con un borde adhesivo piezosensible . 22. El sistema terapéutico transdermal según una o varias de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque la membrana que controla la liberación de la substancia activa está ubicada entre el receptáculo y la capa adhesiva piezosensible. 23. Un proceso para la fabricación de un sistema terapéutico transdermal definido por cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque i comprende las siguientes etapas: amasijo de la mezcla de ásteres de colofonia a una temperatura elevada hasta homogenización, incorporando i substancia (s) activa (s) y al menos un polímero a la temperatura de la solución, revistiendo una capa protectora removible con la masa adhesiva que contiene la substancia activa después de su homogenización y laminando la capa de sostén. 24. El uso del parche que contiene la substancia activa, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada para propósitos terapéuticos en medicina humana y veterinaria. En testimonio de lo cual firmo lo anterior en esta ciudad de México, D.F., a los 6 días del mes de Mayo de 1994. POR LTS LOHMANW THERAPIE-SYSTEMÉ GMBH &