CZ291656B6

CZ291656B6 - Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol a způsob jeho výroby

Info

Publication number: CZ291656B6
Application number: CZ19952892A
Authority: CZ
Inventors: Reinhold Meconi; Frank Seibertz; Michael Horstmann; Rainer Lichtenberger
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg; Merck Patent Gmbh
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1994-04-25
Publication date: 2003-04-16
Also published as: JP3885233B2; IL109508A; SI0697860T1; TW382599B; CA2160775A1; CA2160775C; IL109508A0; AU6721394A; PL311590A1; DK0697860T3; JPH08509748A; AU696816B2; FI115034B; ES2152979T3; NZ266140A; US6143319A; HUT73847A; HU9503168D0; SK282230B6; FI955259A

Abstract

Transderm ln terapeutick² syst m ve form n plasti, obsahuj c estradiol, vylu uj c rekrystalizaci, obsahuj c jako · innou l tku pro kontrolovan pod v n estradiol nebo jeho farmaceuticky p°ijateln deriv ty samotn nebo v kombinaci s gestageny, tvo°en² zadn vrstvou, s n spojen²m rezervo rem obsahuj c m · innou l tku, kter² je vyroben s pou it m adhezn ch lepidel, a odstranitelnou ochrannou vrstvou. Spo v v tom, e adhezn polymern lepidla obsahuj c estradiol sest vaj z 55 a 92 % hmotnostn ch esteru kalafuny, jako i dalÜ ch organick²ch polymer , kter jsou v p° pad , e jedinou · innou l tkou je estradiol nebo jeho farmaceuticky p°ijateln deriv ty, ethery celul zy jako je ethylcelul za, nebo jsou v p° pad , e · innou l tkou je kombinace estradiolu nebo jeho farmaceuticky p°ijateln²ch deriv t s gestagenem, syntetick kau ukov polymery, a p° padn z a 5 % hmotnostn ch zm k ovadla, vzta eno na hmotnost rezervo ru, a · inn l tka je v adhezn m polymern m lepidle rozpuÜt na. D le se t²k zp sobu v²roby transderm ln ho terapeutick ho syst mu.\

Description

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Vynález se týká transdermálního terapeutického systému ve formě náplasti obsahujícího estradiol, vylučujícího rekrystalizací, obsahujícího estradiol, vylučujícího rekrystalizací, obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny, tvořeného zadní vrstvou, s ní spojeným rezervoárem obsahujícím účinnou látku, která je vyroben s použitím adhezních polymemích lepidel, a odstranitelnou ochrannou vrstvou, určeného na lidskou nebo zvířecí kůži a způsobu jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky

Transdermální terapeutické systémy (TTS) pro terapii řady onemocnění jsou již uvedeny na trh. Rovněž transdermální terapeutické systémy obsahující estrogenovou účinnou látku 17-[3-estradiol jsou na trhu k dostání jako terapeutika proti obtížím spojeným s přechodem u ženy a nově také proti osteoporóze a úspěšně se v uvedené terapii používají.

Levonorgestrel je syntetický gestagenový derivát, který se dosud používal v kombinaci s orálně působícími estrogeny především v antikoncepci. Funkcí gestagenů, tedy rovněž levonorgestrelu, v takových preparátech je, aby bylo příslušnou trofickou přípravou dělohy vyvoláno následné krátké, rychlé a „fyziologické“ krvácení. Poukazuje se také na ochranný účinek přídavku gestagenů proti riziku nádorů dělohy.

Je proto účelné přistoupit při indikaci potíží spojených s přechodem u ženy k cyklickému způsobu ošetřování, tj. k dočasné, stále kombinaci léčivých prostředků z estrogenů (např. estradiolu) a gestagenů (např. levonorgestrelu). Zvláště přitažlivá je také kombinace obou účinných látek ve společném monolitickém transdermálním terapeutickém systému, který by bylo nutno aplikovat jednou denně nebo dokonce jen jednou až dvakrát týdně. Vzhledem ke své vysoké účinnosti a schopnosti průchodu pokožky je levonorgestrel pro takový systém znamenitě způsobilý.

Experimentální systém pro transdermální podávání levonorgestrelu jsou popsány v literatuře (Fried a spol., J. Controlled Release 7, 243-250 (1988)). Pro úspěšnou transdermální terapii s dostatečně malou plochou systému je ovšem nezbytné podle těchto informací použití prostředků zlepšujících prostupnost (Fried a spol, J. Controlled Release 9, 33-40 (1989)).

Pro transdermální použití estrogenů a gestagenů je dosud známa celá řada řešené. S využitím blokového kopolymeru styrenizopren, polymemích domén absorbujících vlhkost a prostředku podporujícího prostupnost (a utišujícího svědění) krotamitonu, dospěli Nakagawa a kol. (EP-A 0 483 370) k matricovému transdermálnímu terapeutickému systému obsahujícímu samotný estradiol. Jiná koncepce spočívá v současné aplikaci estradiolu a prostředku podporujícího prostupnost (ethanolu) v membránou řízeném rezervoárovém systému (Campbell a spol. US 4 379 454), který je rovněž použitelný v kombinované lékové formě s gestagenem norethisteronacetátem (Fankhauser a Schenkel, DE 3 810 896).

Transdermální terapeutické systémy pro podávání estradiolu anebo gestagenů vykazují ovšem nedostatky, že buď obsahují ethanol, nebo že vykazují potenciální riziko, že účinná látka během doby rekiystalizace.

Z DE-OS 3 205 258 a EP O 285 563 je známo současné podávání estradiolu a ethanolu náplasťovým systémem. Zhotovení této náplasti je ovšem velmi náročné a komfort pohodlí pro aplikaci vzhledem k chybějící flexibilitě nízký.

Spis EP O 285 563 popisuje transdermální terapeutický systém pro kombinovanou aplikaci estrogenů a gestagenů. Rezervoár obsahuje sloučeninu účinnou látky, popřípadě membránu a ethanol jako prostředek zlepšující absorpci pokožkou. Vzhledem ktomu, že uvolňování účinné látky'je řízeno hlavně membránou, odlišuje se tento transdermální terapeutický systém podstatně od náplasti obsahující účinnou látku podle předkládaného vynálezu. Lepidlo má u náplasti popsané ve shora uvedeném spisu za úkol pouze upevňovat náplast na kůži. Skutečnost, že bylo s to přispět k řízení uvolňování účinné látky, není jeho hlavní úloha, nýbrž pouze vedlejší efekt, možná dokonce nežádoucí. Jedná se zde o takzvanou „sáčkovou náplast“, protože se účinná látka nachází v sáčku, sestávajícím z nepropustné zadní vrstvy a membrány s lepicí vrstvou. V důsledku komplikovaného uspořádání této náplasti je její příprava velmi náročná, protože se jednotlivé složky nejprve připraví odděleně a potom se dalším pracovním postupem musejí pospojovat do výsledné náplasti.

Spis EP 0 275 716 popisuje, na rozdíl od jednovrstvového systému podle vynálezu, dvojvrstvový transdermální systém pro simultánní podávání jednoho nebo více estragenů, které jsou v polymemí vrstvě rozpuštěny nebo mikrodispergovány. Adhezní vrstva obsahuje kromě účinných látek substance, které zlepšují transdermální absorpci. Polymemí a adhezní vrstva mohou být z polyakrylátů, silikonů nebo polyizobutylenů.

VEPO072 251 je popsán flexibilní, kapalinu absorbující léčivý obvaz. Substrát upevněný na flexibilní zadní vrstvě se skládá z hydrofilní matrice na bázi hydrofilních vysokomolekulámích polysacharidů anebo polyakrylové kyseliny, polyakrylamidu, kopolvmerů ethylen-vinylacetát a dalších polymerů a dále z kapalné fáze na bázi roztoku nebo emulze uhlovodíků, proteinů avícemocných alkoholů a různých účinných látek, mezi jinými také hormonů. Podstatným znakem tohoto vynálezu je lepidlo absorbující vlhkost.

Spis EP 0 328 806 popisuje nemembránový transdermální terapeutický systém, jehož matrice se skládá z polyakrylátového lepidla, rozpouštědla, prostředku podporujícího penetraci a estrogenů, jejich derivátů a kombinací těchto látek.

Ve spise WO 87/07 138 je popsána estradiolová náplast sestávající ze zadní vrstvy, matrice obsahující účinnou látku a adhezního lepidla, pokrytého ochrannou vrstvou, kterou je možno opakovaně odstraňovat. Výroba matrice a adhezního lepidla je založena na technologicky velmi náročných pracovních postupech zahrnujících homogenizaci, odplyňování, povrstvování, sušení a dělení. U jednoho způsobu provedení musí být zadní vrstva dokonce povrstvena adhezním lepidlem, což vyžaduje další pracovní operaci. Složení jednotlivých částí do konečného uspořádání probíhá v samostatném pracovním kroku. Výroba náplasti je tedy celkově velmi náročná a komplikovaná.

Ze spisu US 4 624 665 jsou známé systémy, které obsahují v rezervoáru účinnou látku ve formě mikrokapslí. Rezervoár je umístěn mezi zadní vrstvu a membránu. Vnější okraj systému je opatřen adhezním lepidlem. Konstrukce a výroba tohoto systému je velmi komplikovaná, protože účinná látka v podobě mikrokapslí musí být homogenně rozprostřena v kapalné fázi, která se potom v dalších pracovních operacích umístí mezi zadní vrstvu a membránu. Dodatečně musí být systém opatřen lepicím okrajem a překryt ochrannou vrstvou.

Dále jsou z EP 0 186 019 známé náplasti obsahující účinnou látku, u nichž jsou ke kaučuku/lepicí pryskyřicí ve vodě přidáno botnavé polymery, z nichž se může estradiol uvolňovat. Ukázalo se ovšem, že uvolňování estradiol z těchto náplastí obsahujících účinnou látku je příliš pomalé a neodpovídá terapeutickým požadavkům.

-2CZ 291656 B6

Ve spise DE-OS 2 006 969 je popsána náplast a tlakový obvaz se systémovým účinkem, u něhož jsou antikoncepčně působící látky zapracovány jako složky do lepidla nebo do lepicího filmu. Z tohoto spisuje možno vyvodit, že lepidlem může být akrylát.

Spis DE-OS 3 933 460 popisuje účinnou náplast obsahující estrogen na bázi homopolymerů anebo kopolymerů s přinejmenším jedním derivátem akrylové kyseliny nebo s methakrylovou kyselinou v kombinaci s látkami botnajícími ve vodě.

Ukázalo se ovšem, že u samolepicích transdermálních terapeutických systému matricového typu, které obsahují účinnou látku částečně nebo úplně rozpuštěnou, existuje potenciální nebezpečí, že účinná látka během doby rekrystalizuje. Tím dochází k poklesu uvolňování účinné látky a náplast obsahující estrogen dále neodpovídá terapeutickým požadavkům.

Další nevýhodou systému uvedených v dosavadním stavu techniky je použití látek podporujících prostupnost pokožky, tzv. enhancerů, které s sebou přináší zásadně nežádoucí dodatečné ovlivňování pokožky s rizikem dráždění. Další nevýhody spočívají v náročné konstrukci takových systémů (použití více vrstev obsahujících účinnou látku, použití řídicích membrán), které zpravidla činí hotový produkt pro zákazníka nepoužitelným.

Podstata vynálezu

Hlavním úkolem vynálezu je potlačení shora uvedených nevýhod a poskytnutí stabilního transdermálního terapeutického systému ve formě náplasti, tj. bez rekrystalizace, resp. obsahujícího 25 estrogen, u něhož se uvolňování účinných látek nemění během skladování, tj.systému, majícího pokud možno uspořádání v tenké vrstvě, při jehož terapeutické aplikaci nedochází mimi účinných látek estradiolu a gestagenu ke kontaktu s látkami ovlivňujícími nežádoucím způsobem pokožku.

Překvapivě se ukázalo, že se úkol vyřeší tak, že transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, obsahující jako účinnou látku pro kontrolované podávání estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty samotné nebo v kombinaci s gestageny, tvořený zadní vrstvou, s ní spojeným rezervoárem obsahujícím účinnou látku, který je vyroben s použitím adhezních polymemích lepidel, a odstranitelnou ochrannou vrstvou, je podle vynálezu vytvořen tak, že adhezní polymerní lepidla obsahující estradiol sestávají z 55 až 35 92 % hmotnostních esteru kalafuny jakož i dalších organických polymerů, které jsou v případě, že jedinou účinnou látkou je estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, ethery celulózy jako je ethylcelulóza, nebo jsou v případě, že účinnou látkou je kombinace estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů s gestagenem, syntetické kaučukové polymery, a popřípadě z až 5 % hmotnostních změkčovadla, vztaženo na hmotnost rezervoáru, a účinná látka je 40 v adhezním polymemím lepidle rozpuštěna.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci je s výhodou proveden tak, že adhezní polymerní lepidlo sestává z esteru kalafuny z 60 až 90 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, je dále s výhodou proveden tak, že adhezní polymerní lepidlo sestává z esteru kalafuny z 70 až 88 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, s výhodou dále obsahuje jako účinné látky estradiol a levonorgestrel a rezervoár systému obsahuje kromě účinných látek blokový kopolymer styrenu a izoprenu a hydrogenované pryskyřičné kyseliny nebo jejich deriváty.

-3CZ 291656 B6

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, dle je s výhodou vytvořen tak, že je ester kalafuny vybrán ze skupiny zahrnující methylester, glycerinester, pentaerythritester, pentaerythritester modifikovaný kyselinou maleinovou, glycerinester modifikovaný kyselinou maleinovou a triethylenglykolester.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, je dále s výhodou vytvořena tak, že koncentrace estradiolu v rezervoáru je v rozmezí 0,2 % a 2 % hmotnostních, výhodně mezi 0,7 až 1,4 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, je dále s výhodou vytvořen tak, že koncentrace levonorgestrelu v rezervoáru je v rozmezí 0,1 % až 1,6 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, je dále s výhodou vytvořen tak, že tloušťka rezervoáru je v rozmezí 30 až 300 μπι, s výhodou v rozmezí 70 až 120 μιη.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, je dále s výhodou vytvořen tak, že podíl blokového kopolymeru styrenu a izoprenu v rezervoáru je 10 až 45 % hmotnostních, s výhodou 15 až 33 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, dále s výhodou obsahuje navíc jednu nebo obě složky z kombinace levonorgestrelu a estradiolu částečně v suspenzi.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, má s výhodou ten estradiol, který· se nachází navíc vtransdermálním terapeutickém systému částečně v suspenzi, v ní částečně ve formě estradiolových krystalů, přičemž estradiolové krystaly v podstatě sestávají z vysráženého anhydrátu estradiolu.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, je s výhodou dále vytvořen tak, že adhezní polymemí lepidlo obsahuje ester hydrogenové kalafuny.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, se dále s výhodou vytvoří tak, že se adhezní polymemí lepidlo obsahuje termoplastické polymery.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, je dále s výhodou vytvořen tak, že adhezní polymemí lepidlo obsahuje termoplastické polymery v koncentraci 6 až 25 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru, a tyto polymery jsou vybrány ze skupiny blokových kopolymerů styren-butadien-styren, blokových kopolymerů styren-izopren-styren, blokových kopolymerů styren-ethylen-butylen-styren, ethylen-vinylacetátových kopolymerů, polyvinylpyrrolidonových a celulózových derivátů a polymerů na bázi derivátů kyseliny akrylové a methakrylové.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci má dále s výhodou rezervoár, který obsahuje estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty v kombinaci sgestageny v celkové koncentraci 2 až 15% hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru, a to ve vzájemném molámím poměru 1 :1 až 1 : 10.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, má dále s výhodou rezervoár, který obsahuje minimálně jednu složku ze skupiny, obsahující prostředky proti stárnutí, změkčovadla, antioxidanty a prostředky zlepšující absorpci, přičemž

-4CZ 291656 B6 změkčovadlo je obsaženo v koncentraci 0 až 5 % hmotnostních a prostředek proti stárnutí v koncentraci 0 až 1 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystaliza5 ci, má s výhodou takové adhezní polymerní lepidlo, které je rozpouštědlovým adhezním polymemím lepidlem.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, má dále s výhodou takové adhezní polymerní lepidlo, které je tavným adhezním polymerním 10 lepidlem.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, má dále s výhodou rezervoár tvořený z více než jedné vrstvy.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, má dále s výhodou rezervoár opatřen dodatečnou adhezní lepicí vrstvou popřípadě adhezním lepicím okrajem.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystaliza20 ci, má dále s výhodou mezi rezervoárem a adhezní lepicí vrstvou umístěnu membránu řídící uvolňování účinné látky.

Dále se vynález týká způsobu výroby transdermálního terapeutického systému ve formě náplasti obsahujícího estradiol, vylučujícího rekrystalizaci, podle výše uvedených provedení, který podle 25 vynálezu obsahuje následující kroky:

roztavená směs esterů kalafuny se hněte až do homogenizace, následně nebo současně se zapracovává nejméně jedna účinná látka, následně nebo současně se zpracovává nejméně jeden polymer při teplotě rozpouštění, poté se směs hněte až do homogenizace, následně se provede potažení opět odstranitelnou ochrannou vrstvou lepicí hmoty obsahující účinnou látku, poté se nakašíruje zadní vrstva a nakonec se náplast rozdělí na jednotlivé kusy.

Výhodou vynálezu je zároveň dodatečné použití blokového kopolymeru styren-izopren ahydrogenované kalafuny nebo jejich derivátů v rezervoáru, který obsahuje například terapeuticky požadované množství účinné látky estradiolu a levonorgestrelu.

Kombinace obou pomocných látek, blokového kopolymeru styrenizopren, který působí jako kohezní složka, a hydrogenované kalafuny nebo jejich derivátů, které působí jako činidla zvyšující lepivost, poskytuje nejen dobře lepkavé a soudržné kaučukové lepidlo, aleje i nositelem vynikajících biofarmaceutických vlastností, obzvláště dobré snášenlivosti pokožkou a schop50 nosti prostupovat j i, stejně jako zamezení rekrystalizace účinných látek.

Vynález se týká transdermálního terapeutického systému pro kontrolované podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů jako takového nebo v kombinaci s gestageny, sestávajícího ze zadní vrstvy, spojené s rezervoárem obsahujícím účinnou látku, zhotoveným za

-5CZ 291656 B6 použití lepidel citlivých na tlak, a opakovaně odstranitelné ochranné vrstvy, přičemž lepidlo citlivé na tlak obsahuje ester kalafuny a pomocné látky.

Do skupiny esterů kalafuny patří methylester, ester glycerinu, ester pentaerythritu, ester pentaerythritu modifikovaný maleinovou kyselinou, ester glycinu modifikovaný maleinovou kyselinou a ester triethylenglvkolu. Podíl esteru kalafuny v lepidle citlivém na tlak obsahujícím estradiol činí 55 až 92 % hmotnostních, výhodně 60 až 90 % hmotnostních a nejvýhodněji 70 až 88 % hmotnostních. Dále může toto lepidlo citlivé na tlaku obsahovat estery hydrogenované kalafuny. Z těchto esterů hydrogenované kalafuny jsou zvláště výhodné ester triethylenglykolu, ester glycerinu a ester pentaerythritu.

V jednom z dalších způsobů provedení mohou být dalšími složkami lepidla citlivého na tlak s obsahem estradiolu polymery, které jsou vybrány ze skupiny blokových kopolymerů styrenbutadien-styren, blokových kopolymerů styren-izopren-styren, blokových kopolymerů styrenethylen-butylen-styren, kopolymerů ethylen-vinylacetát, polyvinylpyrrolidonu, derivátů celulózy a polymerů na bázi derivátů akrylové a methakrylové kyseliny. Tyto polymery jsou obsaženy v lepicí hmotě v koncentraci v rozmezí 6 až 25 % hmotnostních.

Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol nejevící stopy rekrystalizace obsahuje v rezervoáru estradiol a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty samotné nebo v kombinaci s gestageny v celkové koncentraci 2 až 15 % hmotnostních, a to v molárním poměru od 1 : 1 do 1 : 10.

Rezervoár obsahující estradiol může obsahovat nejméně jednu složku ze skupiny látek, které zahrnují prostředky proti stárnutí, změkčovadla, antioxidanty a prostředky zlepšující absorpci. Vhodná změkčovadla jsou odborníkovi z oboru známa a jsou popsány například ve spisu DE 3 743 949. Rezervoár obsahující estradiol obsahující zpravidla změkčovadlo v množství 0 až 5 % hmotnostních,vztaženo na hmotnost rezervoáru.

V rezervoáru obsahujícím účinnou látku jsou dále obsaženy rovněž prostředky proti stárnutí v koncentraci 0 až 1 % hmotnostní. Tyto prostředky jsou odborníkovi z oboru známé a popsané například ve spise DE 3 743 946.

Rezervoár obsahující estradiol může být zhotoven jak z roztoku, tak rovněž z taveniny.

Pro případ, že rezervoár nevykazuje dostatečnou vlastní lepivost k pokožce, může být opatřen lepicí vrstvou nebo lepicím okrajem. Tímto způsobem je zajištěno, že transdermální náplast bude na pokožce držet po celou dobu její aplikace.

Zvláště výhodné uspořádání transdermálního terapeutického systému ve formě náplasti obsahující estradiol představuje matricový systém, u něhož jak je známo přebírá matrice řízení uvolňování účinné látky, která odpovídá Vt-zákonu podle Higuchiho. To ovšem neznamená, že se ve zvláštních případech neobjevuje rovněž membránový systém. V tomto případě je mezi rezervoárem a lepicí vrstvou umístěna membrána, která řídí uvolňování účinné látky.

Tloušťka transdermálního terapeutického sytému ve formě náplasti se řídí terapeutickými požadavky a může být příslušně přizpůsobována. Zpravidla leží v oblasti hodnot 0,03 až 0,4 mm.

Výhodnou formu použití představuje dále monolitický matricový transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, jenž se skládá ze zadní vrstvy, v podstatě nepropustné pro účinnou látku, vlastního rezervoáru, tj. aktivní matricové vrstvy, která obsahuje účinné a pomocné látky podle vynálezu, a opakovaně odstranitelné ochranné vrstvy. Jak je ukázáno v příkladech, vykazují takové systémy ve srovnání se stavem techniky nejen zjednodušené uspořádání a snížené náklady, ale rovněž rovnoměrnější hodnoty prostupnosti obou účinných látek.

-6CZ 291656 B6

Překvapivě se ukázalo, že taková receptura, která je zhotovena převážně z lipofilních stejně jako relativně slabě difuzibilních polymerů a pryskyřic, vede k produktům, jež ve srovnání se systémy popsanými ve stavu techniky není možno vyrobit s nižšími náklady.

Kaučuková lepidla byla dosud pokládána za méně vhodná pro předávání estradiolu na pokožku. Kaučukového lepidla bylo použito vEPO 186 019 (s přídavkem látek botnajících ve vodě), naproti tomu podle EP0 421 454 (str. 2, od řádky 54 dále) není dosahováno vyhovujícího uvolnění estradiolu u těchto málo difuzibilních a pouze slabě rozpouštějících polymerů. Obě podstatné vstupní látky podle vynálezu, styren-izoprenový blokový kopolymer a hydrogenované pryskyřice, resp. jejich deriváty, se již dlouhou dobu používají úspěšně jako klasické základní materiály lepicích náplastí a vykazují dobrou snášenlivost. Pod pojmem ..hydrogenované pryskyřice“ se rozumí sloučeniny odvozené od přírodního produktu „kalafuny. Kalafuna nachází jako směs přírodní pryskyřic především ve svojí chemicky modifikované formě široké uplatnění v různých spotřebních předmětech, kosmetice, potravinářských obalech, žvýkačkách, atd. Přitom se jedná o zbývající pryskyřičnatý odparek vznikající oddestilovánim terpentinového oleje z terpentinového balzámu jako výchozí suroviny, která pochází z různých druhů borovic z převážně subtropických středozemních klimatických oblastí.

Surový produkt je křehká, pryskyřičná hmota, která měkne při cca 73 až 80 °C a vykazuje hustotu 1,07 g/cm³.

Modifikace kalafuny pro účely použití v transdermálních systémech slouží jednak ke zvýšení stability vůči působení kyslíku, kterého je dosaženo hydrogenací a současně ke zlepšení stability vůči alkáliím, kterého se dosahuje esterifikací. Hydrogenací a případnou derivatizací se stává materiál pro stanovený účel použití vhodnějším. Důležitými estery, použitelnými pro účely vynálezu, jsou např. glycerinester, pentaerythritester, methylester stejně jako další deriváty hydrogenované kalafuny, které jsou pokožkou snášenlivé.

Syntetické kaučukové polymer hrají důležitou roli při výrobě transdermálních terapeutických systémů ve formě náplastí stejně jako i náplastí na rány. Jejich předností je podstatné zlepšení mechanických vlastností transdermálního terapeutického systému. Z tohoto hlediska se zvláště osvědčily blokové kopolymery styren-izopren-styren. Rozdělením polymemích řetězců na střední blok skládající se z ještě pohyblivých polyizoprenových jednotek majících dlouhý řetězec a na oba polystyrénové konce jako „kotvící body“ vzniká v matrici trojrozměrná mřížka, která zajišťuje dalekosáhle konstantní geometrii také během skladování. Přitom jednotlivě není rozhodující, jaká je skutečná molekulární hmotnost nebo jaký' je poměr mezi podílem styrenových domén a polyizoprenových domén. Mnohem důležitější je naladění správné lepivosti a koheze. Například zvýšený podíl pryskyřice má za následek zlepšenou lepivost na pokožce, ale současně měkčí konzistenci matrice. Zpravidla se počítá s podílem okolo třetiny blokového kopolymeru, zbývající část po přidání účinných látek je tvořena biokompatibilními pryskyřičnými deriváty.

I když jednovrstevné uspořádání transdermálního terapeutického systému ve formě náplasti vykazuje vzhledem ke své funkční jednoduchosti některé přednosti, je pochopitelně možné takový matricový systém podle vynálezu opatřit tenkou dodatečnou lepící vrstvou. Rovněž je možné pro lepší zakotvení na zadní vrstvu nalaminovat další tenkou vrstvu. Tyto vrstvy se mohou skládat ze směsi kaučuku a pryskyřice ale také např. zkopolymerů obsahujících estery kyseliny akrylové. Mohou být použity také tehdy, když před laminováním neobsahovaly žádné účinné látky, protože při krátkodobém meziskladování hotového laminátu probíhá vyrovnání difúzí.

V další části následuje vysvětlení vynálezu na příkladech:

-7CZ 291656 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

73,1 g triethylenglykolesteru hydrogenované kalafuny (Staybelitester 3E, výrobce firmy Herkules) a

9,8 g Glycerinesteru hydrogenované kalafuny (Staybelitester 10E, výrobce Herkules) se smíchá za hnětení po dobu 5 minut při teplotě 100 °C. Následně se přidá 2,5 g estradiolu a směs se hněte 30 minut. Po ohřátí na teplotu 140 °C se po částech přidá 14,6 g ethylcelulózy N50NF (výrobce firma Herkules) a následně se směs hněte ještě 2,5 hodiny.

Takto získaná lepicí hmota obsahující účinnou látku se pomocí povrstvovacího zařízení pracujícího na principu horké taveniny (tryskového nanášecího systému) nanese na před použitím náplasti opět odstranitelnou ochrannou vrstvu (materiál Hostaphan RN 100 potažený na jedné straně silikonem, výrobce firma Kalle) takovým způsobem, že vzniká rezervoár obsahující účinnou látku s plošnou hmotností 80 g/cm². Na tento rezervoár se nakašíruje nepropustná zadní vrstva (polyesterová fólie o tloušťce 15 pm). Následně se zhotovují náplasti o velikosti 16 cm², obsahující rezervoár s účinnou látkou.

Příklad 2

Výroba probíhá stejně jako je popsáno v příkladu 1, přičemž se společně s oběma staybelitestery 3E a 10D společně hněte i změkčovadlo.

Příklady 3-9

Výroba probíhá stejně jako je popsáno v příkladu 1, ale s použitím surovin a množství, kterou uvedených souhrnně v tabulce 1 Výrobní receptury.

Analytika:

Uvolňování účinné látky z transdermálního terapeutického systému ve formě náplasti o velikosti 16 cm² bylo stanovováno metodou rotující baňky, popsanou v USP XXII, v 0,9% roztoku kuchyňské soli při teplotě 37 °C.

Pro měření prostupnosti myší kůží byla kůže neochlupených myší upevněna do Franzovy komůrky. Na kůži se nalepila náplast obsahující estradiol o ploše 2,54 cm² a bylo měřeno uvolňování účinné látky při teplotě 37 °C (akceptorové médium : 0,9 % roztok kuchyňské soli) (literatura: Umesh V. Banaker Pharmaceutical dissolution testing, 1. vydání-1991).

Kontrola na výskyt rekrystalizace byla prováděna vizuálně v protisvětle.

Výsledky analýz jsou uvedeny souhrnně v tabulce 2 Výsledky analýz.

-8CZ 291656 B6

Tabulka 1: Výrobní receptury (údaje jsou uvedeny v gramech)

Příklad	Ethylcelulóza N590NF	Staybelit-Ester	Změkčovadlo Miglyol 812	Estradiol	Antioxidan dy
3E	10E
1	14,6	73,1	9,8	—	2,5
2	14,3	71,6	9,6	2,0	2,5
3	10,1	75,4	10,0	2,0	2,5
4	7,7	77,5	10,3	2,0	2,5
5	14,3	71,6	9,5	2,0	2,5	0,1 BHT
6	14,3	71,6	9,5	2,0	2,5	0,1 BHA
7	14,3	71,6	9,5	2,0	2,5	0,1 BHT:BHA v poměru 1:1
8	14,3	71,6	9,6	2,0 izopropylpalmitát	2,5
9	14,3	71,6	9,5*	2,0	2,5

BHT = butylhydroxytoluen

BHA = butylhydroxyanisol * Foral 105 (pentaerythritester hydrogenované kalafuny)

Tabulka 2: Výsledky analýz

Příklad	Obsah estradiolu pg/16 cm²	Uvolňování in vitro gg/16 cm²za 24 h	Prostupnost myší kůží μg/16 cm² za 24 h	Rekrystalizace
1	3200	314	225	žádná
2	3200	1240	300	žádná
3	3200	722	235	žádná
4	3200	713	268	žádná
5	3200	624	228	žádná
6	3200	624	249	žádná
7	3200	620	205	žádná
8	3200	686	232	žádná
9*	3200	2400	125	výrazná

+ receptura podle DE 3 933 460

Jak ukazuje tabulka, dosahuje se v příkladech provedení podstatně lepší prostupnost myší kůží než ve srovnávacím příkladu provedeném podle DE 3 933 460. Současně je možno zjistit, že rekrystalizace v příkladech provedení podle vynálezu vůbec nenastává.

-9CZ 291656 B6

Příklad 10

1,0 g 17-[3-estradiolu

1,3 g Levonorgestrelu

60,0 g Cariflexu^R TR 1107 (blokový kopolymer styren-izopren-styren)

138,0 g Foralu^R 85 (termoplastická pryskyřice ve formě esteru z derivátů kalafuny) 200,0 g benzinu (rozmezí teploty varu 80 až 100 °C) se míchá za teploty místnosti ve válcovité skleněné nádobě až k dosažení rovnoměrné suspenze a následně se pomocí nepřetržitě pracujícího vrstvu nanášejícího zařízení nanáší na 100 mikrometrů silnou, silikonizovanou polyesterovou fólii tak, že vzniká vrstvy o plošné hmotnosti 110g/m², vztaženo na podíl bez rozpouštědla). Vzniklá rozetřená vrstva se dále suší vždy 3 minuty při 40 °C, pak 60 °C, pak 75 °C a nakonec při 125 °C. Ihned poté se vysušená vrstva za pomocí válců překryje 12 mikrometrů silnou polysterovou fólií, přičemž se dbá na to, aby nevznikaly vzduchové bubliny.

Příklad 11

Výroba systému podle vynálezu:

1,5 g 17-|3-estradiolu

1,5 g Levonorgestrelu

70,0 g blokového kopolymeru styren-izopren-styren

150,0 g termoplastické esterové pryskyřice z derivátů kalafuny se běhen 24 hodin roztaví ve vyhřívaném hnětači při 150 °C pod dusíkem a hnětením se zhomogenizuje. Pomocí nepřetržitě pracujícího vrstvu nanášejícího zařízení se v tloušťce 100 mikrometrů tavenina nanese na 19 pm silnou polyesterovou fólii. Tato operace může být provedena při teplotě 140 °C na zařízení pro nanášení taveniny nebo rovněž při cca 80 až 100 °C pomocí estruderu. Vysušená vrstva se následně potáhne válcováním s vyloučením vzniku vzduchových bublin 150 mikrometrů silnou, silikonizovanou polyesterovou fólií, s předem napasenou vrstvou o plošné hmotnosti 20 g/cm² akrylesterového kopolymeru (Durotak^R 280-2516). Pomocí železného razidla s otvory a držadlem se získávají ražením transdermální terapeutické systémy ve formě náplasti o ploše 20 cm².

Průmyslová využitelnost

Transdermální terapeutický systém ve formě náplastí připravený způsobem podle vynálezu slouží ke kontrolovanému podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny, přičemž se u něho v průběhu skladování nemění uvolňování účinné látky a při jeho terapeutické aplikaci nedochází mimo účinných látek estradiolu a gestagenu ke kontaktu s látkami ovliňujícími nežádoucím způsobem pokožku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, obsahující jako účinnou látku pro kontrolované podávání estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty samotné nebo v kombinaci s gestageny, tvořený zadní vrstvou, s ní spojeným rezervoárem obsahujícím účinnou látku, který je vyroben s použitím adhezních polymemích lepidel, a odstranitelnou ochrannou vrstvou, vyznačující se tím, že adhezní polymemí lepidla obsahující estradiol sestávají z 55 až 92 % hmotnostních esteru kalafuny, jakož i dalších organických polymerů, které jsou v případě, že jedinou účinnou látkou je estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, ethery celulózy jako je ethylcelulóza, nebojsou v případě, že účinnou látkou je kombinace estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů s gestagenem, syntetické kaučukové polymery, a případně z až 5 % hmotnostních změkčovadla, vztaženo na hmotnost rezervoáru, a účinná látka je v adhezivním polymemím lepidle rozpuštěna.
2. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že adhezní polymemí lepidlo sestává z esteru kalafuny z 60 až 90 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru.
3. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle nároku 1, vyznačující se tím, že adhezní polymemí lepidlo sestává z esteru kalafuny z 70 až 88 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru.
4. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje jako účinné látky estradiol a levonorgestrel a že rezervoár systému obsahuje kromě účinných látek blokový kopolymer styrenu a izoprenu a hydrogenované pryskyřičné kyseliny nebo jejich deriváty.
5. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekiystalizaci, podle některého z nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se tím, že je ester kalafuny vybrán ze skupiny zahrnující methylester, glycerinester, pentaerythritester, pentaerythritester modifikovaný kyselinou maleinovou, glycerinester modifikovaný kyselinou maleinovou a triethylenglykolester.
6. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekiystalizaci, podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že koncentrace estradiolu v rezervoáru je v rozmezí 0,2 % a 2 % hmotnostních, výhodně mezi 0,7 a 1,4 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru.
7. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že koncentrace levonorgestrelu v rezervoáru je v rozmezí 0,1 % a 1,6 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru.
8. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle jednoho nebo více předcházejících nároků, vyznačující se tím, že tloušťka rezervoáru je v rozmezí 30 až 300 pm, s výhodou v rozmezí 70 až 120 pm.
9. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle jednoho nebo více předcházejících nároků, vy z n a č uj í c í se tím, že podíl blokového kopolymeru styrenu a izoprenu v rezervoáru je 10 až 45 % hmotnostních, s výhodou 15 až 33 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru.
10. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle jednoho nebo více předcházejících nároků, v y z n a č uj í c í se tím, že obsahuje aktivní substanci nebo aktivní substance, levonorgestrel a estradiol částečně v suspenzi.

-11 CZ 291656 B6
11. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle nároku 10, vyznačující se tím, že estradiol, který se nachází v transdermálním terapeutickém systému částečně v suspenzi, se částečně v ní nachází ve formě estradiolových krystalů, přičemž estradiolové krystaly v podstatě sestávají zvysráženého anhydrátu estradiolu.
12. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle jednoho nebo více nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že adhezní polymemí lepidlo obsahuje ester hydrogenované kalafuny.
13. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle jednoho nebo více nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že adhezní polymemí lepidlo obsahuje termoplastické polymery.
14. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle jednoho nebo více nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že adhezní polymemí lepidlo obsahuje termoplastické polymery v koncentraci 6 až 25 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru, a tyto polymery jsou vybrány ze skupiny blokových kopolymerů styren-butadien-styren, blokových kopolymerů styren-izopren-styren, blokových kopolymerů styren-ethylenbutylen-styren, ethylen-vinylacetátových kopolymerů, polyvinylpyrroíidonových a celulózových derivátů a polymerů na bázi derivátů kyseliny akrylové a methakrylové.
15. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, ve formě transdermálního terapeutického systému podle jednoho nebo více nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že rezervoár obsahuje estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty v kombinaci sgestageny v celkové koncentraci 2 až 15% hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru a to ve vzájemném molámím poměru 1 : 1 až 1 : 10.
16. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle jednoho nebo více nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že rezervoár obsahuje minimálně jednu složku ze skupiny, obsahující prostředky proti stárnutí, změkčovadla, antioxidanty a prostředky zlepšující absorpci, přičemž změkčovadlo je obsaženo v koncentraci 0 až 5 % hmotnostních a prostředek proti stárnutí v koncentraci 0 až 1 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rezervoáru.
17. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle jednoho nebo více nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že adhezní polymemí lepidlo je rozpouštědlovým adhezním polymemím lepidlem.
18. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle jednoho nebo více nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že adhezní polymemí lepidlo je tavným adhezním polymemím lepidlem.
19. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle jednoho nebo více nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že je rezervoár tvořen z více než jedné vrstvy.
20. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle jednoho nebo více nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že je rezervoár opatřen dodatečnou adhezní lepicí vrstvou popřípadě adhezním lepicím okrajem.

-12CZ 291656 B6
21. Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti, obsahující estradiol, vylučující rekrystalizaci, podle jednoho nebo více nároků 1 až 20, vy zn ač u j í c í se tím, že je mezi rezervoárem a adhezní lepicí vrstvou umístěna membrána řídící uvolňování účinné látky.
22. Způsob výroby transdermálního terapeutického systému ve formě náplasti, obsahujícího estradiol, vylučujícího rekrystalizací, podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje následující kroky:

roztavená směs esterů kalafuny se hněte až do homogenizace, následně nebo současně se zapracovává nejméně jedna účinná látka, následně nebo současně se zapracovává nejméně jeden polymer při teplotě rozpouštění, poté se směs hněte až do homogenizace, následně se provede potažení opět odstranitelnou ochrannou vrstvou lepicí hmoty obsahující účinnou látku, poté se nakašíruje zadní vrstva a nakonec se náplast rozdělí na jednotlivé kusy.