CZ288128B6 - Náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu - Google Patents
Náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288128B6 CZ288128B6 CZ19972121A CZ212197A CZ288128B6 CZ 288128 B6 CZ288128 B6 CZ 288128B6 CZ 19972121 A CZ19972121 A CZ 19972121A CZ 212197 A CZ212197 A CZ 212197A CZ 288128 B6 CZ288128 B6 CZ 288128B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- adhesive
- patch according
- weight
- reservoir
- patch
- Prior art date
Links
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 title claims abstract description 62
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 24
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 title claims abstract description 23
- 239000011505 plaster Substances 0.000 title abstract description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 16
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 claims description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 10
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 9
- -1 glycerine ester Chemical class 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004831 Hot glue Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 239000004840 adhesive resin Substances 0.000 description 1
- 229920006223 adhesive resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001547 cellobiose group Chemical group 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007757 hot melt coating Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny složená ze zadní vrstvy, s ní spojeného rezervoáru obsahujícího účinnou látku, který je vyrobený s použitím adhezních lepidel a opakovaně odstranitelné ochranné vrstvy, přičemž adhezní lepidlo obsahuje ethylcelulózu, ester nehydrogenované a/nebo hydrogenované kalafuny a kyselinu laurovou.ŕ
Description
Náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu
Oblast techniky
Vynález se týká náplasti, obsahující účinnou látku, určené ke kontrolovanému podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny na lidskou nebo zvířecí kůži, složené z adhezního lepidla z ethylcelulózy, esterů kalafuny a kyseliny laurové, jejího využití a způsobu její přípravy.
Dosavadní stav techniky
Náplasti obsahující estrogeny jsou již známé. Vykazují ovšem nedostatky, že buď obsahují ethanol nebo u nich existuje nebezpečí, že účinná látka během doby rekrystalizuje.
Ze spisů DE-OS 32 05 258 a EP O 285 563 je známa současná aplikace estradiolu a ethanolu v náplasťovém systému. Výroba této náplasti je ovšem velmi náročná a komfort pohodlí po aplikaci, vzhledem k chybějící flexibilitě, nízký.
Spis EP O 285563 popisuje transdermální terapeutický systém pro kombinovanou aplikaci estrogenů agestagenů. Rezervoár obsahuje sloučeninu účinné látky, popřípadě membránu aethanol jako prostředek zlepšující absorpci kůží. Vzhledem ktomu, že uvolňování účinné látky je řízeno hlavně membránou, odlišuje se tento transdermální terapeutický systém podstatně od náplasti obsahující účinnou látku podle předkládaného vynálezu. Lepidlo má u náplasti popsané ve shora uvedeném spisu za úkol pouze upevňovat náplast na kůži. Skutečnost, že bylo sto přispět k řízení uvolňování účinné látky, není jeho hlavní úloha, nýbrž pouze vedlejší efekt, možná dokonce nežádoucí. Jedná se zde o takzvanou sáčkovou náplast, protože se účinná látka nachází v sáčku, sestávajícím z nepropustné zadní vrstvy a membrány s lepicí vrstvou. Důsledkem komplikovaného uspořádání této náplasti je její příprava velmi náročná, protože se jednotlivé složky nejprve připraví odděleně a potom se dalším pracovním postupem musejí pospojovat do výsledné náplasti.
Spis EP O 275 716 popisuje - na rozdíl od jednovrstvového systému podle vynálezu dvojvrstvový transdermální systém pro simultánní podávání jednoho nebo více estrogenů, které jsou v polymemí vrstvě rozpuštěny nebo mikrodispergovány. Adhezní vrstva obsahuje kromě účinných látek substance, které zlepšují transdermální absorpci. Polymemí a adhezní vrstva mohou být z polyakiylátů, silikonů nebo polyizobutylenů.
V EP O 072 251 je popsán flexibilní, kapalinu absorbující léčivý obvaz. Substrát upevněný na flexibilní zadní vrstvě se skládá z hydrofilní matrice na bázi hydrofilních vysokomolekulámích polysacharidů a/nebo polyakrylové kyseliny, polyakrylamidu, kopolymerů ethylen-vinylacetát a dalších polymerů a dále z kapalné fáze na bázi roztoku nebo emulze uhlovodíků, proteinů avícemocných alkoholů a různých účinných látek, mezi jinými také hormonů. Podstatným znakem tohoto vynálezu je lepidlo absorbující vlhkost.
Spis EP 0 328 806 popisuje nemembránový transdermální terapeutický systém, jehož matrice se skládá z polyakrylátového lepidla, rozpouštědla, prostředku podporujícího penetraci a estrogenů, jejich derivátů a kombinací těchto látek.
Ve spisu WO 87/07 138 je popsána estradiolová náplast sestávající ze zadní vrstvy, matrice obsahující účinnou látku a adhezního lepidla, pokrytého ochrannou vrstvou, kterou je možno opakovaně odstraňovat. Výroba matrice a adhezního lepidla je založena na technologicky velmi
-1 CZ 288128 B6 náročných pracovních postupech zahrnujících homogenizaci, odplyňování, povrstvování, sušení a dělení. U jednoho způsobu provedení musí být zadní vrstva dokonce povrstvena adhezním lepidlem, což vyžaduje další pracovní operaci. Složení jednotlivých částí do konečného uspořádání probíhá v samostatném pracovním kroku. Výroba náplasti je tedy celkově velmi náročná a komplikovaná.
Ze spisu US-PS 4 624 665 jsou známé systémy, které obsahují v rezervoáru účinnou látku ve formě mikrokapslí. Rezervoár je umístěn mezi zadní vrstvou a membránou. Vnější okraj systému je opatřen adhezním lepidlem. Konstrukce a výroba tohoto systému je velmi komplikovaná, protože účinná látka v podobě mikrokapslí musí být homogenně rozprostřena v kapalné fázi, která se potom v dalších pracovních operacích umístí mezi zadní vrstvu a membránu. Dodatečně musí být systém opatřen lepicím okrajem a překryt ochrannou vrstvou.
Dále jsou z EP O 186 019 známé náplasti obsahující účinnou látku, u nichž jsou ke kaučuku/lepicí pryskyřici ve vodě přidány bobtnavé polymeiy, z nichž se může estradiol uvolňovat. Ukázalo se ovšem, že uvolňování estradiolu z těchto náplastí obsahujících účinnou látku je příliš pomalé a neodpovídá terapeutickým požadavkům.
Ve spisu DE-OS 20 06 969 je popsána náplast a tlakový obvaz se systémovým účinkem, u něhož jsou antikoncepčně působící látky zapracovány jako složky do lepidla nebo do lepicího filmu. Z tohoto spisuje možno vyvodit, že lepidlem může být akrylát.
Spis DE-OS 39 33 460 popisuje náplast obsahující jako účinnou látku estrogen na bázi homopolymerů a/nebo kopolymerů s přinejmenším jedním derivátem akrylové kyseliny nebo s methakrylovou kyselinou v kombinaci s látkami bobtnajícími ve vodě.
Ukázalo se ovšem, že u samolepicích transdermálních terapeutických systémů matricového typu, které obsahují účinnou látku částečně nebo úplně rozpuštěnou, dochází k uvolňování účinné látky pouze v omezené míře a kromě toho u nich existuje potenciální nebezpečí, že účinná látka během doby rekiystalizuje. Tím dochází k poklesu uvolňování účinné látky a náplast obsahující estrogen dále neodpovídá terapeutickým požadavkům.
Podstata vynálezu
Uvedené nedostatky odstraňuje náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny, složená ze zadní vrstvy, s ní spojeného rezervoáru obsahujícího účinnou látku, který je vyrobený s použitím adhezního lepidla obsahujícího ethylcelulózu a ester nehydrogenované a/nebo hydrogenované kalafuny a opakovaně odstranitelné ochranné vrstvy, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že adhezní lepidlo dále obsahuje kyselinu laurovou v množství 1 až 20 % hmotnostních, vztažených vždy na celkovou hmotu adhezního lepidla.
Náplast podle vynálezu je dále charakterizována tím, že adhezní lepidlo obsahuje ethylcelulózu v množství 5 až 25 % hmotnostních, výhodně 8 až 14 % hmotnostních, vztažených na celkovou hmotu adhezního lepidla.
Náplast podle vynálezu je charakterizována také tím, že adhezní lepidlo obsahuje ester kalafuny v množství 50 až 90% hmotnostních, výhodně 60 až 80% hmotnostních, vztažených na celkovou hmotu adhezního lepidla.
Náplast podle vynálezu je určena tím, že adhezní lepidlo obsahuje estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty samotné nebo v kombinaci s gestageny v množství 1 až 15 % hmotnostních, výhodně 1,5 až 5 % hmotnostních, vztažených na celkovou hmotu adhezního lepidla.
-2CZ 288128 B6
Náplast podle vynálezu je vyznačena tím, že zadní vrstva je neprostupná pro složky rezervoáru.
Náplast podle vynálezu je charakterizována také tím, že estery kalafuny jsou vybrány ze skupiny sestávající z methylesteru, glycerínesteru, pentaerythritesteru, pentaery-thritesteru modifikovaného kyselinou maleinovou a triethylen-glykolesteru.
Náplast podle vynálezu je též charakterizována tím, že rezervoár obsahuje estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty v kombinaci s gestageny v molámím poměru od 1 :1 do 1:10.
Náplast podle vynálezu je dále charakterizována tím, že rezervoár obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny, obsahující prostředky proti stárnutí, změkčovadla, antioxidanty a prostředky zlepšující absorpci.
Náplast podle vynálezu je charakterizována tím, že adhezní lepidlo je rozpouštědlové nebo tavné adhezní lepidlo.
Náplast podle vynálezu je charakterizována tím, že rezervoár je složen z více vrstev a případně je opatřen dodatečnou adhezní lepicí vrstvou, neobsahující účinnou látku.
Náplast podle vynálezu je charakterizována tím, že mezi rezervoárem a adhezní lepicí vrstvou je umístěna membrána řídící uvolňování účinné látky.
Náplast podle vynálezu je charakterizována také tím, že rezervoár je opatřen adhezním lepicím okrajem.
Náplast podle vynálezu je charakterizována dále tím, že tloušťka náplasti obsahující účinnou látku leží v rozmezí 0,03 až 0,6 mm.
Hlavním úkolem vynálezu je potlačení shora uvedených nedostatků a poskytnutí stabilní (tzn. bez nebezpečí rekrystalizace) náplasti obsahující estrogen, vyznačující se dostatečnou mírou uvolňování účinné látky, která se během doby nemění.
Překvapivě se ukázalo, že tento úkol byl vyřešen použitím adhezního lepidla obsahujícího estrogen, ethylcelulózu, ester kalafuny a kyselinu laurovou.
Ethylcelulóza je esterem celulózy, který se připravuje reakcí ethylchloridu s alkalicelulózou. Všeobecně se má za to, že molekula celulózy je tvořena řetězcem jednotek anhydrocelulózy nebo celobiózy, jež jsou propojeny kyslíkovými můstky. Tyto dlouhé řetězce anhydrocelulózy s kyslíkovými můstky se vyznačují velkou pevností při zachování dobré flexibility. Tyto vlastnosti jsou využívány u náplasti obsahující estradiol podle vynálezu pro dosažení dostačující koheze adhezního lepidla, jež je předpokladem pro bezezbytkové odstranění náplasti z kůže po ukončené aplikaci.
Kyselina laurová je bazická karboxylová kyselina s 12 uhlíkovými atomy. Tato kyselina způsobuje zvýšení penetrace estradiolu kůží. Mechanismus tohoto účinku není dosud objasněn.
Vhodná změkčovadla do rezervoáru jsou odborníkovi z oboru známa a jsou popsána například ve spisu DE 37 43 946.
Prostředky proti stárnutí jsou odborníkovi z oboru známé a též popsané například ve spisu DE 37 43 946.
-3CZ 288128 B6
Materiály pro přípravu neprostupné zadní vrstvy a opakovaně odstranitelné ochranné vrstvy jsou odborníkovi z oboru rovněž známé (např. DE 38 43 239).
Pro případ, že rezervoár nevykazuje dostatečnou vlastní lepivost ke kůži, může být opatřen 5 dodatečnou lepicí vrstvou, jež neobsahuje účinnou látku, nebo lepicím okrajem. Tímto způsobem je zajištěno, že transdermální náplast bude na pokožce držet po celou dobu její aplikace.
Zvláště výhodné uspořádání transdermální náplasti, obsahující estradiol, představuje matricový systém, u něhož jak je známo přebírá matrice řízení uvolňování účinné látky, které odpovídá Vtío zákonu podle Higuchiho. To ovšem neznamená, že ve zvláštních případech je výhodný rovněž membránový systém. V tomto případě je mezi rezervoárem a lepicí vrstvou umístěna membrána, která řídí uvolňování účinné látky.
V další části následuje vysvětlení vynálezu na příkladech provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
75,0 g triethylenglykolesteru hydrogenované kalafuny (Staybelite ester 3E/Fa. Hercules) a
10,0 g glycerinesteru hydrogenované kalafuny (Staybelite ester ÍOE/Fa. Hercules) se smíchá za hnětení po dobu 5 minut při teplotě 100 °C. Následně se přidá 2,5 g estradiolu a 2,5 g kyseliny laurové a směs se hněte 30 minut. Po ohřátí na teplotu 140 °C se po částech 30 přidá 10,0 g ethylcelulózy N5ONF (Fa. Hercules) a následně se směs hněte ještě 2,5 hodiny.
Takto získaná lepicí hmota, obsahující účinnou látku, se pomocí povrstvovacího zařízení, pracujícího na principu horké taveniny (tryskového nanášecího systému), nanese na opakovaně odstranitelnou ochrannou vrstvu (Hostaphan RN 100 jednostranně potažený silikonem - Fa. 35 Kalle) takovým způsobem, že vzniká rezervoár obsahující účinnou látku o hodnotě plošné hmotnosti 80 g/m2. Na tento rezervoár se aplikuje nepropustná zadní vrstva (polyesterová fólie o síle 15 Tm). Následně se zhotovují náplasti obsahující účinnou látku o velikosti 16 cm2.
Příklad 2 a 3
Výroba probíhá stejně jako je popsáno v příkladu 1, ovšem s použitím surovin a množství, která jsou uvedená v tabulce 1 (Způsob přípravy).
Analytika:
- Uvolňování účinné látky z transdermální náplasti o velikosti 16 cm2 se stanovuje metodou rotující baňky, popsanou v USP XXII, v 0,9 % roztoku kuchyňské soli při teplotě 37 °C.
- Pro měření prostupnosti kůží morčat se kůže morčat upevní do Franzovy komůrky. Na kůži se nalepí náplast obsahující estradiol o ploše 2,54 cm2 a měří se uvolňování účinné látky při teplotě 37 °C (akceptorové médium: 0,9 % roztok kuchyňské soli), (literatura: Umesh V. Banakar Pharmaceutical dissolution testing, 1. vydání-1991).
-4CZ 288128 B6
- Kontrola výskytu rekrystalizace se provádí vizuálně v protisvětle.
Výsledky jsou znázorněny v tabulce 2.
Tabulka 1: Způsob přípravy (údaje v gramech)
| Příklad | Ethylcelulóza N5ONF | Staybelit 3E | Ester 1 OE | Kyselina laurová | Estradiol |
| 1 | 10,0 | 75,0 | 10,0 | 2,5 | 2,5 |
| 2 | 10,0 | 70,0 | 10,0 | 7,5 | 2,5 |
| 3 | 13,0 | 65,5 | 9,0 | 10,0 | 2,5 |
Tabulka 2: Výsledky analýzy
| Příklad | Obsah estradiolu pg/16 cm2 | Uvolňování in vitro pg/16 cm2.4 h | Penetrace kůží morčat pg/16 cm2.24 h | Rekrystalizace |
| 1 | 3200 | 645 | 179 | žádná |
| 2 | 3200 | 843 | 157 | žádná |
| 3 | 3200 | 1348 | 180 | žádná |
| podle DE 3933460 | 3200 | 1125 | 95 | žádná |
Jak vyplývá z tabulky, dosahuje se podstatně lepší penetrace skrz kůži morčat oproti srovnávacímu příkladu podle DE 3933460. Současně s tím lze zjistit, že u příkladů podle vynálezu je rekrystalizace zcela vyloučena.
Průmyslová využitelnost
Transdermální terapeutický systém, připravený podle vynálezu, slouží ke kontrolovanému podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny, přičemž se u něho v průběhu skladování nemění míra uvolňování účinné látky a při jeho terapeutické aplikaci nedochází mimo účinných látek estradiolu a gestagenu ke kontaktu s látkami ovlivňujícími nežádoucím způsobem pokožku.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny složená ze zadní vrstvy, s ní spojeného rezervoáru obsahujícího účinnou látku, který je vyrobený s použitím adhezního lepidla obsahujícího ethylcelulózu a ester nehydrogenované a/nebo hydrogenované kalafuny a opakovaně odstranitelné ochranné vrstvy, vyznačující se tím, že adhezní lepidlo dále obsahuje kyselinu laurovou v množství 1 až 20% hmotnostních, výhodně 2 až 15% hmotnostních, vztažených vždy na celkovou hmotu adhezního lepidla.-5CZ 288128 B6
- 2. Náplast podle nároku 1, vyznačující se tím, že adhezní lepidlo obsahuje ethylcelulózu v množství 5 až 25 % hmotnostních, výhodně 8 až 14 % hmotnostních, vztažených na celkovou hmotu adhezního lepidla.
- 3. Náplast podle nároků laž2, vyznačující se tím, že adhezní lepidlo obsahuje ester kalafuny v množství 50 až 90 % hmotnostních, výhodně 60 až 80 % hmotnostních, vztažených na celkovou hmotu adhezního lepidla.
- 4. Náplast podle nároků laž3, vyznačující se tím, že adhezní lepidlo obsahuje estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty samotné nebo v kombinaci s gestageny v množství 1 až 15 % hmotnostních, výhodně 1,5 až 5 % hmotnostních, vztažených na celkovou hmotu adhezního lepidla.
- 5. Náplast podle nároků laž4, vyznačující se tím, že zadní vrstva je neprostupná pro složky rezervoáru.
- 6. Náplast podle nároků laž5, vyznačující se tím, že estery kalafuny jsou vybrány ze skupiny sestávající z methylesteru, glycerinesteru, pentaerythritesteru, pentaerythritesteru modifikovaného kyselinou maleinovou, glycerinesteru modifikovaného kyselinou maleinovou a triethylenglykolesteru.
- 7. Náplast podle nároků laž6, vyznačující se tím, že rezervoár obsahuje estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty v kombinaci s gestageny v molámím poměru od 1 : 1 do 1 :10.
- 8. Náplast podle nároků laž7, vyznačující se tím, že rezervoár obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny, obsahující prostředky proti stárnutí, změkčovadla, antioxidanty a prostředky zlepšující absorpci.
- 9. Náplast podle nároků laž8, vyznačující se tím, že adhezní lepidlo je rozpouštědlové nebo tavné adhezní lepidlo.
- 10. Náplast podle nároků laž9, vyznačující se tím, že rezervoár je složen z více vrstev a případně je opatřen dodatečnou adhezní lepicí vrstvou, neobsahující účinnou látku.
- 11. Náplast podle nároků lažlO, vyznačující se tím, že mezi rezervoárem a adhezní lepicí vrstvou je umístěna membrána řídící uvolňování účinné látky.
- 12. Náplast podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že rezervoár je opatřen adhezním lepicím okrajem.
- 13. Náplast podle nároků lažl2, vyznačující se tím, že tloušťka náplasti, obsahující účinnou látku, leží v rozmezí 0,03 až 0,6 mm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19500662A DE19500662C2 (de) | 1995-01-12 | 1995-01-12 | Estradiolhaltiges Pflaster und seine Verwendung |
| PCT/EP1995/005005 WO1996021433A1 (de) | 1995-01-12 | 1995-12-18 | Estradiolhaltiges pflaster |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ212197A3 CZ212197A3 (en) | 1997-11-12 |
| CZ288128B6 true CZ288128B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=7751307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972121A CZ288128B6 (cs) | 1995-01-12 | 1995-12-18 | Náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5885612A (cs) |
| EP (1) | EP0802789B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10511966A (cs) |
| KR (1) | KR100373451B1 (cs) |
| CN (1) | CN1172430A (cs) |
| AT (1) | ATE181827T1 (cs) |
| AU (1) | AU700697B2 (cs) |
| CA (1) | CA2209711C (cs) |
| CZ (1) | CZ288128B6 (cs) |
| DE (2) | DE19500662C2 (cs) |
| DK (1) | DK0802789T3 (cs) |
| ES (1) | ES2137560T3 (cs) |
| FI (1) | FI119358B (cs) |
| GR (1) | GR3031397T3 (cs) |
| HU (1) | HU226275B1 (cs) |
| IL (1) | IL116614A (cs) |
| MY (1) | MY132338A (cs) |
| NO (1) | NO972565D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ297806A (cs) |
| PL (1) | PL321188A1 (cs) |
| SI (1) | SI0802789T1 (cs) |
| SK (1) | SK281623B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996021433A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA96223B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19700913C2 (de) * | 1997-01-14 | 2001-01-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen |
| DE19830651A1 (de) * | 1998-07-09 | 2000-01-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Steroidhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung |
| AU5325000A (en) | 1999-06-05 | 2000-12-28 | David Houze | Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use |
| AU3104301A (en) | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
| DE10025970C2 (de) * | 2000-05-25 | 2002-04-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estrogenhaltiges Pflaster mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose und einem Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer und seine Verwendung |
| DE10025971B4 (de) * | 2000-05-25 | 2004-09-02 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung |
| WO2002045701A2 (en) * | 2000-12-05 | 2002-06-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems |
| US7740481B2 (en) * | 2002-06-21 | 2010-06-22 | Politecnico Di Milano | Osteointegrative interface for implantable prostheses and a method for the treatment of the osteointegrative interface |
| IT1390847B1 (it) | 2008-07-29 | 2011-10-19 | Milano Politecnico | Trattamento biomimetico a base silicio per l'osteointegrazione di substrati in metallo. |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US9353453B2 (en) | 2012-07-19 | 2016-05-31 | Politecnico Di Milano | Metal substrate modified with silicon based biomimetic treatment having antibacterial property for the osteointegration thereof |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| DE102018120506A1 (de) | 2017-10-20 | 2019-04-25 | Amw Gmbh | Stabilisiertes transdermales Darreichungssystem |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3637224A (en) * | 1969-02-27 | 1972-01-25 | Fedders Corp | Annular sealing ring |
| US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| AU553343B2 (en) * | 1981-08-10 | 1986-07-10 | Advance Electrode Kabushikikaisya | Absorbent adhesive bandage with medicament release |
| US4624665A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-25 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
| DE3587616D1 (de) * | 1984-12-22 | 1993-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster. |
| US4883669A (en) * | 1985-02-25 | 1989-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
| CN1021196C (zh) * | 1986-12-29 | 1993-06-16 | 新泽西州州立大学(鲁杰斯) | 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法 |
| CH674618A5 (cs) * | 1987-04-02 | 1990-06-29 | Ciba Geigy Ag | |
| DE3743946A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3729299A1 (de) * | 1987-09-02 | 1989-03-23 | Beiersdorf Ag | Transdermales therapeutisches system |
| US4906475A (en) * | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
| FR2635979B1 (fr) * | 1988-09-07 | 1992-05-29 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee |
| DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| US5518734A (en) * | 1991-09-25 | 1996-05-21 | Beta Pharmaceuticals Co. | Transdermal delivery system for estradiol and process for manufacturing said device |
| DE4210711A1 (de) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibitoren |
| DE4336557C2 (de) * | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| US5503844A (en) * | 1993-05-18 | 1996-04-02 | Mli Acquisition Corp. Ii | Foam laminate transdermal patch |
-
1995
- 1995-01-12 DE DE19500662A patent/DE19500662C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-18 AU AU43050/96A patent/AU700697B2/en not_active Ceased
- 1995-12-18 DK DK95941722T patent/DK0802789T3/da active
- 1995-12-18 NZ NZ297806A patent/NZ297806A/en unknown
- 1995-12-18 SK SK952-97A patent/SK281623B6/sk unknown
- 1995-12-18 AT AT95941722T patent/ATE181827T1/de active
- 1995-12-18 CZ CZ19972121A patent/CZ288128B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-18 SI SI9530313T patent/SI0802789T1/xx unknown
- 1995-12-18 EP EP95941722A patent/EP0802789B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-18 PL PL95321188A patent/PL321188A1/xx unknown
- 1995-12-18 CN CN95197296A patent/CN1172430A/zh active Pending
- 1995-12-18 US US08/860,595 patent/US5885612A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-18 DE DE59506370T patent/DE59506370D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-18 WO PCT/EP1995/005005 patent/WO1996021433A1/de active IP Right Grant
- 1995-12-18 KR KR1019970704778A patent/KR100373451B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-18 JP JP8521396A patent/JPH10511966A/ja active Pending
- 1995-12-18 CA CA002209711A patent/CA2209711C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-18 HU HU9800182A patent/HU226275B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-12-18 ES ES95941722T patent/ES2137560T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-29 IL IL11661495A patent/IL116614A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-08 MY MYPI96000055A patent/MY132338A/en unknown
- 1996-01-11 ZA ZA96223A patent/ZA96223B/xx unknown
-
1997
- 1997-06-05 NO NO972565A patent/NO972565D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-07-11 FI FI972950A patent/FI119358B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-30 GR GR990402488T patent/GR3031397T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288128B6 (cs) | Náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu | |
| RU2140784C1 (ru) | Содержащая эстрадиол трансдермальная терапевтическая система | |
| US5252334A (en) | Solid matrix system for transdermal drug delivery | |
| EP0659081B1 (de) | Dexpanthenol-haltiges pflaster zur transdermalen applikation von steroidhormonen | |
| US6531149B1 (en) | Estradiol-containing patch for transdermal application of hormones | |
| CA2172265C (en) | Transdermal delivery device containing an estrogen | |
| KR20010029770A (ko) | 에스트로겐 작용물질-길항물질을 포함하는 경피 투여용조성물 | |
| KR960013236B1 (ko) | 에스트로겐/프로게스틴 경피 전달 장치 및 이를 포함하는 키트 | |
| MXPA97005291A (en) | Patch that contains estrad | |
| MXPA01001042A (en) | Estradiol-containing patch for transdermal administration of hormones | |
| MXPA01001043A (en) | Estradiol-containing patch for transdermal administration of hormones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021218 |