CZ288128B6

CZ288128B6 - Náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu

Info

Publication number: CZ288128B6
Application number: CZ19972121A
Authority: CZ
Inventors: Reinhold Meconi; Frank Seibertz
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh
Priority date: 1995-01-12
Filing date: 1995-12-18
Publication date: 2001-04-11
Also published as: WO1996021433A1; DE19500662A1; KR19980701389A; CA2209711A1; DK0802789T3; DE59506370D1; DE19500662C2; CZ212197A3; HUT77666A; MX9705291A; PL321188A1; CA2209711C; KR100373451B1; ATE181827T1; US5885612A; SK95297A3; SK281623B6; FI972950A0; GR3031397T3; CN1172430A

Abstract

Náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny složená ze zadní vrstvy, s ní spojeného rezervoáru obsahujícího účinnou látku, který je vyrobený s použitím adhezních lepidel a opakovaně odstranitelné ochranné vrstvy, přičemž adhezní lepidlo obsahuje ethylcelulózu, ester nehydrogenované a/nebo hydrogenované kalafuny a kyselinu laurovou.ŕ

Description

Náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu

Oblast techniky

Vynález se týká náplasti, obsahující účinnou látku, určené ke kontrolovanému podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny na lidskou nebo zvířecí kůži, složené z adhezního lepidla z ethylcelulózy, esterů kalafuny a kyseliny laurové, jejího využití a způsobu její přípravy.

Dosavadní stav techniky

Náplasti obsahující estrogeny jsou již známé. Vykazují ovšem nedostatky, že buď obsahují ethanol nebo u nich existuje nebezpečí, že účinná látka během doby rekrystalizuje.

Ze spisů DE-OS 32 05 258 a EP O 285 563 je známa současná aplikace estradiolu a ethanolu v náplasťovém systému. Výroba této náplasti je ovšem velmi náročná a komfort pohodlí po aplikaci, vzhledem k chybějící flexibilitě, nízký.

Spis EP O 285563 popisuje transdermální terapeutický systém pro kombinovanou aplikaci estrogenů agestagenů. Rezervoár obsahuje sloučeninu účinné látky, popřípadě membránu aethanol jako prostředek zlepšující absorpci kůží. Vzhledem ktomu, že uvolňování účinné látky je řízeno hlavně membránou, odlišuje se tento transdermální terapeutický systém podstatně od náplasti obsahující účinnou látku podle předkládaného vynálezu. Lepidlo má u náplasti popsané ve shora uvedeném spisu za úkol pouze upevňovat náplast na kůži. Skutečnost, že bylo sto přispět k řízení uvolňování účinné látky, není jeho hlavní úloha, nýbrž pouze vedlejší efekt, možná dokonce nežádoucí. Jedná se zde o takzvanou sáčkovou náplast, protože se účinná látka nachází v sáčku, sestávajícím z nepropustné zadní vrstvy a membrány s lepicí vrstvou. Důsledkem komplikovaného uspořádání této náplasti je její příprava velmi náročná, protože se jednotlivé složky nejprve připraví odděleně a potom se dalším pracovním postupem musejí pospojovat do výsledné náplasti.

Spis EP O 275 716 popisuje - na rozdíl od jednovrstvového systému podle vynálezu dvojvrstvový transdermální systém pro simultánní podávání jednoho nebo více estrogenů, které jsou v polymemí vrstvě rozpuštěny nebo mikrodispergovány. Adhezní vrstva obsahuje kromě účinných látek substance, které zlepšují transdermální absorpci. Polymemí a adhezní vrstva mohou být z polyakiylátů, silikonů nebo polyizobutylenů.

V EP O 072 251 je popsán flexibilní, kapalinu absorbující léčivý obvaz. Substrát upevněný na flexibilní zadní vrstvě se skládá z hydrofilní matrice na bázi hydrofilních vysokomolekulámích polysacharidů a/nebo polyakrylové kyseliny, polyakrylamidu, kopolymerů ethylen-vinylacetát a dalších polymerů a dále z kapalné fáze na bázi roztoku nebo emulze uhlovodíků, proteinů avícemocných alkoholů a různých účinných látek, mezi jinými také hormonů. Podstatným znakem tohoto vynálezu je lepidlo absorbující vlhkost.

Spis EP 0 328 806 popisuje nemembránový transdermální terapeutický systém, jehož matrice se skládá z polyakrylátového lepidla, rozpouštědla, prostředku podporujícího penetraci a estrogenů, jejich derivátů a kombinací těchto látek.

Ve spisu WO 87/07 138 je popsána estradiolová náplast sestávající ze zadní vrstvy, matrice obsahující účinnou látku a adhezního lepidla, pokrytého ochrannou vrstvou, kterou je možno opakovaně odstraňovat. Výroba matrice a adhezního lepidla je založena na technologicky velmi

-1 CZ 288128 B6 náročných pracovních postupech zahrnujících homogenizaci, odplyňování, povrstvování, sušení a dělení. U jednoho způsobu provedení musí být zadní vrstva dokonce povrstvena adhezním lepidlem, což vyžaduje další pracovní operaci. Složení jednotlivých částí do konečného uspořádání probíhá v samostatném pracovním kroku. Výroba náplasti je tedy celkově velmi náročná a komplikovaná.

Ze spisu US-PS 4 624 665 jsou známé systémy, které obsahují v rezervoáru účinnou látku ve formě mikrokapslí. Rezervoár je umístěn mezi zadní vrstvou a membránou. Vnější okraj systému je opatřen adhezním lepidlem. Konstrukce a výroba tohoto systému je velmi komplikovaná, protože účinná látka v podobě mikrokapslí musí být homogenně rozprostřena v kapalné fázi, která se potom v dalších pracovních operacích umístí mezi zadní vrstvu a membránu. Dodatečně musí být systém opatřen lepicím okrajem a překryt ochrannou vrstvou.

Dále jsou z EP O 186 019 známé náplasti obsahující účinnou látku, u nichž jsou ke kaučuku/lepicí pryskyřici ve vodě přidány bobtnavé polymeiy, z nichž se může estradiol uvolňovat. Ukázalo se ovšem, že uvolňování estradiolu z těchto náplastí obsahujících účinnou látku je příliš pomalé a neodpovídá terapeutickým požadavkům.

Ve spisu DE-OS 20 06 969 je popsána náplast a tlakový obvaz se systémovým účinkem, u něhož jsou antikoncepčně působící látky zapracovány jako složky do lepidla nebo do lepicího filmu. Z tohoto spisuje možno vyvodit, že lepidlem může být akrylát.

Spis DE-OS 39 33 460 popisuje náplast obsahující jako účinnou látku estrogen na bázi homopolymerů a/nebo kopolymerů s přinejmenším jedním derivátem akrylové kyseliny nebo s methakrylovou kyselinou v kombinaci s látkami bobtnajícími ve vodě.

Ukázalo se ovšem, že u samolepicích transdermálních terapeutických systémů matricového typu, které obsahují účinnou látku částečně nebo úplně rozpuštěnou, dochází k uvolňování účinné látky pouze v omezené míře a kromě toho u nich existuje potenciální nebezpečí, že účinná látka během doby rekiystalizuje. Tím dochází k poklesu uvolňování účinné látky a náplast obsahující estrogen dále neodpovídá terapeutickým požadavkům.

Podstata vynálezu

Uvedené nedostatky odstraňuje náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny, složená ze zadní vrstvy, s ní spojeného rezervoáru obsahujícího účinnou látku, který je vyrobený s použitím adhezního lepidla obsahujícího ethylcelulózu a ester nehydrogenované a/nebo hydrogenované kalafuny a opakovaně odstranitelné ochranné vrstvy, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že adhezní lepidlo dále obsahuje kyselinu laurovou v množství 1 až 20 % hmotnostních, vztažených vždy na celkovou hmotu adhezního lepidla.

Náplast podle vynálezu je dále charakterizována tím, že adhezní lepidlo obsahuje ethylcelulózu v množství 5 až 25 % hmotnostních, výhodně 8 až 14 % hmotnostních, vztažených na celkovou hmotu adhezního lepidla.

Náplast podle vynálezu je charakterizována také tím, že adhezní lepidlo obsahuje ester kalafuny v množství 50 až 90% hmotnostních, výhodně 60 až 80% hmotnostních, vztažených na celkovou hmotu adhezního lepidla.

Náplast podle vynálezu je určena tím, že adhezní lepidlo obsahuje estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty samotné nebo v kombinaci s gestageny v množství 1 až 15 % hmotnostních, výhodně 1,5 až 5 % hmotnostních, vztažených na celkovou hmotu adhezního lepidla.

-2CZ 288128 B6

Náplast podle vynálezu je vyznačena tím, že zadní vrstva je neprostupná pro složky rezervoáru.

Náplast podle vynálezu je charakterizována také tím, že estery kalafuny jsou vybrány ze skupiny sestávající z methylesteru, glycerínesteru, pentaerythritesteru, pentaery-thritesteru modifikovaného kyselinou maleinovou a triethylen-glykolesteru.

Náplast podle vynálezu je též charakterizována tím, že rezervoár obsahuje estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty v kombinaci s gestageny v molámím poměru od 1 :1 do 1:10.

Náplast podle vynálezu je dále charakterizována tím, že rezervoár obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny, obsahující prostředky proti stárnutí, změkčovadla, antioxidanty a prostředky zlepšující absorpci.

Náplast podle vynálezu je charakterizována tím, že adhezní lepidlo je rozpouštědlové nebo tavné adhezní lepidlo.

Náplast podle vynálezu je charakterizována tím, že rezervoár je složen z více vrstev a případně je opatřen dodatečnou adhezní lepicí vrstvou, neobsahující účinnou látku.

Náplast podle vynálezu je charakterizována tím, že mezi rezervoárem a adhezní lepicí vrstvou je umístěna membrána řídící uvolňování účinné látky.

Náplast podle vynálezu je charakterizována také tím, že rezervoár je opatřen adhezním lepicím okrajem.

Náplast podle vynálezu je charakterizována dále tím, že tloušťka náplasti obsahující účinnou látku leží v rozmezí 0,03 až 0,6 mm.

Hlavním úkolem vynálezu je potlačení shora uvedených nedostatků a poskytnutí stabilní (tzn. bez nebezpečí rekrystalizace) náplasti obsahující estrogen, vyznačující se dostatečnou mírou uvolňování účinné látky, která se během doby nemění.

Překvapivě se ukázalo, že tento úkol byl vyřešen použitím adhezního lepidla obsahujícího estrogen, ethylcelulózu, ester kalafuny a kyselinu laurovou.

Ethylcelulóza je esterem celulózy, který se připravuje reakcí ethylchloridu s alkalicelulózou. Všeobecně se má za to, že molekula celulózy je tvořena řetězcem jednotek anhydrocelulózy nebo celobiózy, jež jsou propojeny kyslíkovými můstky. Tyto dlouhé řetězce anhydrocelulózy s kyslíkovými můstky se vyznačují velkou pevností při zachování dobré flexibility. Tyto vlastnosti jsou využívány u náplasti obsahující estradiol podle vynálezu pro dosažení dostačující koheze adhezního lepidla, jež je předpokladem pro bezezbytkové odstranění náplasti z kůže po ukončené aplikaci.

Kyselina laurová je bazická karboxylová kyselina s 12 uhlíkovými atomy. Tato kyselina způsobuje zvýšení penetrace estradiolu kůží. Mechanismus tohoto účinku není dosud objasněn.

Vhodná změkčovadla do rezervoáru jsou odborníkovi z oboru známa a jsou popsána například ve spisu DE 37 43 946.

Prostředky proti stárnutí jsou odborníkovi z oboru známé a též popsané například ve spisu DE 37 43 946.

-3CZ 288128 B6

Materiály pro přípravu neprostupné zadní vrstvy a opakovaně odstranitelné ochranné vrstvy jsou odborníkovi z oboru rovněž známé (např. DE 38 43 239).

Pro případ, že rezervoár nevykazuje dostatečnou vlastní lepivost ke kůži, může být opatřen 5 dodatečnou lepicí vrstvou, jež neobsahuje účinnou látku, nebo lepicím okrajem. Tímto způsobem je zajištěno, že transdermální náplast bude na pokožce držet po celou dobu její aplikace.

Zvláště výhodné uspořádání transdermální náplasti, obsahující estradiol, představuje matricový systém, u něhož jak je známo přebírá matrice řízení uvolňování účinné látky, které odpovídá Vtío zákonu podle Higuchiho. To ovšem neznamená, že ve zvláštních případech je výhodný rovněž membránový systém. V tomto případě je mezi rezervoárem a lepicí vrstvou umístěna membrána, která řídí uvolňování účinné látky.

V další části následuje vysvětlení vynálezu na příkladech provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

75,0 g triethylenglykolesteru hydrogenované kalafuny (Staybelite ester 3E/Fa. Hercules) a

10,0 g glycerinesteru hydrogenované kalafuny (Staybelite ester ÍOE/Fa. Hercules) se smíchá za hnětení po dobu 5 minut při teplotě 100 °C. Následně se přidá 2,5 g estradiolu a 2,5 g kyseliny laurové a směs se hněte 30 minut. Po ohřátí na teplotu 140 °C se po částech 30 přidá 10,0 g ethylcelulózy N5ONF (Fa. Hercules) a následně se směs hněte ještě 2,5 hodiny.

Takto získaná lepicí hmota, obsahující účinnou látku, se pomocí povrstvovacího zařízení, pracujícího na principu horké taveniny (tryskového nanášecího systému), nanese na opakovaně odstranitelnou ochrannou vrstvu (Hostaphan RN 100 jednostranně potažený silikonem - Fa. 35 Kalle) takovým způsobem, že vzniká rezervoár obsahující účinnou látku o hodnotě plošné hmotnosti 80 g/m². Na tento rezervoár se aplikuje nepropustná zadní vrstva (polyesterová fólie o síle 15 Tm). Následně se zhotovují náplasti obsahující účinnou látku o velikosti 16 cm².

Příklad 2 a 3

Výroba probíhá stejně jako je popsáno v příkladu 1, ovšem s použitím surovin a množství, která jsou uvedená v tabulce 1 (Způsob přípravy).

Analytika:

- Uvolňování účinné látky z transdermální náplasti o velikosti 16 cm² se stanovuje metodou rotující baňky, popsanou v USP XXII, v 0,9 % roztoku kuchyňské soli při teplotě 37 °C.

- Pro měření prostupnosti kůží morčat se kůže morčat upevní do Franzovy komůrky. Na kůži se nalepí náplast obsahující estradiol o ploše 2,54 cm² a měří se uvolňování účinné látky při teplotě 37 °C (akceptorové médium: 0,9 % roztok kuchyňské soli), (literatura: Umesh V. Banakar Pharmaceutical dissolution testing, 1. vydání-1991).

-4CZ 288128 B6

- Kontrola výskytu rekrystalizace se provádí vizuálně v protisvětle.

Výsledky jsou znázorněny v tabulce 2.

Tabulka 1: Způsob přípravy (údaje v gramech)

Příklad	Ethylcelulóza N5ONF	Staybelit 3E	Ester 1 OE	Kyselina laurová	Estradiol
1	10,0	75,0	10,0	2,5	2,5
2	10,0	70,0	10,0	7,5	2,5
3	13,0	65,5	9,0	10,0	2,5

Tabulka 2: Výsledky analýzy

Příklad	Obsah estradiolu pg/16 cm²	Uvolňování in vitro pg/16 cm².4 h	Penetrace kůží morčat pg/16 cm².24 h	Rekrystalizace
1	3200	645	179	žádná
2	3200	843	157	žádná
3	3200	1348	180	žádná
podle DE 3933460	3200	1125	95	žádná

Jak vyplývá z tabulky, dosahuje se podstatně lepší penetrace skrz kůži morčat oproti srovnávacímu příkladu podle DE 3933460. Současně s tím lze zjistit, že u příkladů podle vynálezu je rekrystalizace zcela vyloučena.

Průmyslová využitelnost

Transdermální terapeutický systém, připravený podle vynálezu, slouží ke kontrolovanému podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny, přičemž se u něho v průběhu skladování nemění míra uvolňování účinné látky a při jeho terapeutické aplikaci nedochází mimo účinných látek estradiolu a gestagenu ke kontaktu s látkami ovlivňujícími nežádoucím způsobem pokožku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Náplast obsahující účinnou látku pro kontrolované podávání estradiolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů samotných nebo v kombinaci s gestageny složená ze zadní vrstvy, s ní spojeného rezervoáru obsahujícího účinnou látku, který je vyrobený s použitím adhezního lepidla obsahujícího ethylcelulózu a ester nehydrogenované a/nebo hydrogenované kalafuny a opakovaně odstranitelné ochranné vrstvy, vyznačující se tím, že adhezní lepidlo dále obsahuje kyselinu laurovou v množství 1 až 20% hmotnostních, výhodně 2 až 15% hmotnostních, vztažených vždy na celkovou hmotu adhezního lepidla.

-5CZ 288128 B6
2. Náplast podle nároku 1, vyznačující se tím, že adhezní lepidlo obsahuje ethylcelulózu v množství 5 až 25 % hmotnostních, výhodně 8 až 14 % hmotnostních, vztažených na celkovou hmotu adhezního lepidla.
3. Náplast podle nároků laž2, vyznačující se tím, že adhezní lepidlo obsahuje ester kalafuny v množství 50 až 90 % hmotnostních, výhodně 60 až 80 % hmotnostních, vztažených na celkovou hmotu adhezního lepidla.
4. Náplast podle nároků laž3, vyznačující se tím, že adhezní lepidlo obsahuje estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty samotné nebo v kombinaci s gestageny v množství 1 až 15 % hmotnostních, výhodně 1,5 až 5 % hmotnostních, vztažených na celkovou hmotu adhezního lepidla.
5. Náplast podle nároků laž4, vyznačující se tím, že zadní vrstva je neprostupná pro složky rezervoáru.
6. Náplast podle nároků laž5, vyznačující se tím, že estery kalafuny jsou vybrány ze skupiny sestávající z methylesteru, glycerinesteru, pentaerythritesteru, pentaerythritesteru modifikovaného kyselinou maleinovou, glycerinesteru modifikovaného kyselinou maleinovou a triethylenglykolesteru.
7. Náplast podle nároků laž6, vyznačující se tím, že rezervoár obsahuje estradiol nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty v kombinaci s gestageny v molámím poměru od 1 : 1 do 1 :10.
8. Náplast podle nároků laž7, vyznačující se tím, že rezervoár obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny, obsahující prostředky proti stárnutí, změkčovadla, antioxidanty a prostředky zlepšující absorpci.
9. Náplast podle nároků laž8, vyznačující se tím, že adhezní lepidlo je rozpouštědlové nebo tavné adhezní lepidlo.
10. Náplast podle nároků laž9, vyznačující se tím, že rezervoár je složen z více vrstev a případně je opatřen dodatečnou adhezní lepicí vrstvou, neobsahující účinnou látku.
11. Náplast podle nároků lažlO, vyznačující se tím, že mezi rezervoárem a adhezní lepicí vrstvou je umístěna membrána řídící uvolňování účinné látky.
12. Náplast podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že rezervoár je opatřen adhezním lepicím okrajem.
13. Náplast podle nároků lažl2, vyznačující se tím, že tloušťka náplasti, obsahující účinnou látku, leží v rozmezí 0,03 až 0,6 mm.