NO972565L

NO972565L - Estradiolholdig plaster

Info

Publication number: NO972565L
Application number: NO972565A
Authority: NO
Inventors: Reinhold Meconi; Frank Seibertz
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1995-01-12
Filing date: 1997-06-05
Publication date: 1997-06-05
Also published as: CZ212197A3; KR19980701389A; FI972950A; CA2209711C; ES2137560T3; SK95297A3; US5885612A; EP0802789B1; AU4305096A; IL116614A0; NO972565D0; CZ288128B6; AU700697B2; DE19500662A1; PL321188A1; IL116614A; HU226275B1; EP0802789A1; MY132338A; FI119358B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et virkestoffholdig plaster for kontrollert avgivelse av estradiol og dets farmasøytisk godtagbare derivater alene eller i kombinasjon med gestagen til menneskelig eller animalsk hud fra et kontaktlim av etylcellulose, estere av kolofonium og laurinsyre, dets anvendelse og en fremgangsmåte for dets fremstilling.

Østrogenholdige plastere er allerede kjent. De oppviser imidlertid den ulempen at de enten inneholder etanol eller har den potentielle faren at det virksommet stoffet rerkrystalliserer i løpet av tiden.

Fra DE-OS 32 05 258 og EP 0 285 563 er kjent samtidig å administrere estradiol og etanol i en plasterformulering. Fremstillingen av dette plasteret er imidlertid meget omstendelig og bærerkomforten etter påføring er lav på grunn av den manglende fleksibiliteten.

EP 0 285 563 beskriver et transdermalt terapeutisk system for kombinert tilførsel av østrogener og gestagener. Reservoiret inneholder virkestofformuleringen og eventuelt en embran samt etanol som perkutant absorpsjonsforbedrende middel. Idet frigivelsen av det virksomme stoffet hovesakelig styres av membranen, skiller dette transdermale terapeutiske systemet seg prinsippielt fra virkestoffplasteret ifølge foreliggende oppfinnelse. Klebemidlet har ved det der omtalte plasteret bare den funksjon å feste plasteret på huden. At det er i stand til å yte et bidrag til styring av frigivelsen av virksomt stoff er ikke hovedoppgaven, men bare en - muligensvis sågår uønsket - bivirkning. Det dreier seg herved om et såkalt "poseplaster", idet virkestoffpreparatet befinner seg i en pose, bestående av ugjennomtrengelig baksjikt og membran med klebesjikt. På grunn av den kompliserte oppbygningen er fremstillingen av plasteret meget omstendelig, idet enkeltkomponentene må fremstilles separat og deretter i et ytterligere arbeidstrinn sammenføyes til et plaster.

EP 0 275 716 beskriver et - i motsetning til etsjiktssystemet ifølge oppfinnelsen - tosjiktig transdermalt system for samtidig administrering av et eller flere østrogener som er oppløst eller mikrodispergert i polymersjiktet. Vedhengssjiktet inneholder derved ved siden av virkestoffene stoffer som forbedrer den transdermale absorpsjonen. Polymer-og vedhengssjikt kan bestå av polyakrylater, silikoner eller polyisobutylener.

I EP 0 072 251 er det beskrevet en fleksibel, væskeabsorberende, medikamentløst bandasje. Det på det fleksible baksjiktet festede substratet består av en hydrofil matriks på basis av hydrofile, høymolekylære polysakkarider og/eller polyakrylsyre, polyakrylamid, etylen-vinylacetatkopolymerer og andre polymerer samt en flytende fase på basis av en oppløsning eller emulsjon av karbohydrat, proteiner og flerverdige alkoholer og forskjellige virkestoffer, blant annet også hormoner. Vesentlige trekk ved denne oppfinnelsen er det fuktighetsabsorberende klebemidlet.

EP 0 328 806 beskriver et membranfritt transdermalt terapeutisk system hvis matriks består av et polyakrylatklebemiddel, et oppløsningsmiddel, et penetrasjonsforbedrende middel og østrogen, deres derivater og kombinasjoner derav.

I WO 87/07 138 er det beskrevet et estradiolplaster med et bakre sjikt, en matriks inneholdende det virksomme stoffet og et kontaktlim, som er dekket med et fjernbart beskyttelsessjikt. Fremstillingen av matriks og kontaktlim foregår i teknologisk meget omstendelige arbeidsprosesser ved homogenisering, avgassing, besjiktning, tørking og oppdeling. I en utførelsesform må baksjiktet sågår besjiktes med et kontaktlim, hvilket betinger et ytterligere arbeidstrinn. Sammenføyningen av de enkelte delene foregår i en separat arbeidsprosess. Fremstillingen av plasteret er følgelig totalt sett meget omstendelig og komplisert.

Fra US-PS 46 24 665 er det kjent systemer som i resoiret inneholder det virksomme stoffet i mikroinnkapslet form. Reservoiret er innstøpt mellom bakre sjikt og en membran. Den ytre rammen av systemet er utrustet med et kontaktlim. Oppbyggingen og fremstillingen av dette systemet er meget komplisert, idet det virksomme stoffet må være mikroinnkapslet og homogent fordelt i en flytende fase, som så i ytterligere arbeidstrinn støpes inn mellom bakre sjikt og membran. I tillegg må systemet så utstyres med en klebende rand og dekkes med et beskyttelsessjikt.

Det er videre fra EP 0 186 019 kjent virkestoffplastre, hvorved et gummi/klebeharpiks-masse er tilsatt i vann svellbare polymerer og hvorfra estradiol kan settes fri. Det har imidlertid vist seg at frigivelsen av estradiol fra disse virkestoffplastrene er meget for lav og ikke tilsvarer de terapeutiske kravene.

I DE-OS 20 06 969 er det beskrevet et plaster eller en vedhengsforbinding med systemvirkning, hvorved svangerskapsforhindrende stoffer er innarbeidet i klebestoffkomponentene eller klebestoffilmen. Klebestoffilmen kan være et akrylat. DE-OS 39 33 460 beskriver et østrogenholdig virkestoffplaster på basis av homo-og/eller kopolymerer med minst et derivat av akryl- eller med metakrylsyre i kombinasjon med i vann svellbare stoffer.

Det har imidlertid vist seg at klebende transdermale terapeutiske matrikssystemer, som inneholder det virksomme stoffet helt eller delvis oppløst, har en for lav frigivelse av virksomt stoff og dessuten medfører den potentielle fare at det virksomme stoffet krystalliserer i løpet av tiden. Derved synker frigivelsen av virksomt stoff og det østrogenholdige plasteret oppfyller ikke lenger de terapeutiske kravene.

Det er følgelig oppfinnelsens oppgave å unngå de ovenfor angitte ulempene og å tilveiebringe et stabilt, dvs. rekrystallisasjonsfritt, østrogenholdig plaster med tilstrekkelig frigivelse av virksomt stoff, hvilken frigivelse ikke forandrer seg lagring.

Det har overraskende vist seg at oppgaven løses ved hjelp av et østrogenholdig kontaktlim av etylcellulose, estere av kolofonium og laurinsyre.

Den ovenfor angitte oppgaven løses følgelig ved et virkestoffholdig plaster ifølge hovedkravet. Underkravene vedrører spesielt foretrukne utførelsesformer av oppfi nnel sesgj enstanden.

Oppfinnelsen vedrører følgelig et virkestoffholdig plaster for kontrollert avgivelse av estradiol eller dets farmasøytisk godtagbare derivater alene eller i kombinasjon med gestagener, bestående av et bakre sjikt, et dermed forbundet virkestoffholdig reservoir, som er fremstilt under anvendelse av kontaktlim, og et avløsbart beskyttelessjikt, hvorved kontaktlimet inneholder etylcellulose, estere av uhydrert og/eller hydrert kolofonium og laurinsyre.

Etylcellulose er en celluloseeter som fremstilles ved reaksjon av etylklorid med alkalicellulose. Vedrørende strukturen antas det generelt at et cellulosemolekyl er en kjede av anhydroglykose eller cellobioseenheter, som er forbundet ved hjelp av oksygenbroer. Disse lange kjedene av anhydroglykose med oksygenbroer har en stor fasthet ved god fleksibilitet. Disse egenskapene utnyttes ved det estradiolholdige plasteret ifølge oppfinnelsen, for å gi kontaktlimet en tilstrekkelig kohesjon, som er forutsetning for restfri fjernelse av plasteret fra huden etter avsluttet tilførsel. Kontaktlimet inneholder etylcellulose i en andel på 5-25 vekt-%, fortrinnsvis 8-14 vekt-%.

Til estrene av kolofonium hører for eksempel metylesteren, glycerolesteren, pentaerytrittesteren, den maleinsyremodifiserte pentaerytrittesteren, den maleinsyremodifiserte glycerolesteren og trietylenglykolesteren. Andelen av estere av kolofonium i det esterogenholdige kontaktlimet utgjør 50-90 vekt-%, fortrinnsvis 60-80 vekt-%.

Kontaktlimet kan inneholde esteren av hydrert kolofonium alene eller sammen med esteren av ikke-hydrert kolofonium.

Spesielt foretrukne estere av kolofonium er trietylenglykolesteren, glycerolesteren og pentaerytrittesteren av hydrert kolofonium.

Laurinsyre er en basisk karboksylsyre med 12 C-atomer. Den bevirker en forhøyelse av penetreringen av estradiol gjennom huden. Mekanismen er ikke klarlagt. Kontaktlimet inneholder laurinsyre i en andel på 1-20 vekt-%, fortrinnsvis 2-15 vekt-%.

Det rekrystallisasjonsfrie østrogenholdige plasteret med tilstrekkelig frigivelse av virksomt stoff inneholder i reservoiret estradiol og dets farmasøytisk godtagbare derivater alene eller i kombinasjon med gestagener i en konsentrasjon på totalt 1 -15 vekt-%, angitt på basis av de samlede reservoirbestanddelene, og nærmere i et molart forhold på 1:1 til 1:10.

Det estradiolholdige reservoiret kan inneholde minst en bestanddel fra gruppen som omfatter eldingsbeskyttelsesmidler, myknere, antioksydanter og absorpsjonsforbedrende midler. Egnede myknere er kjente for fagmannen og eksempelvis beskrevet i DE 37 43 946. Det estradiolholdige reservoiret inneholder vanligvis myknere i en andel på inntil 5 vekt-%.

Videre er det i virkestoffholdige reservoir dessuten tilstede eldingsbeskyttelsesmidler i en konsentrasjon på inntil 1 vekt-%. Disse er kjente for fagmannen og for eksempel beskrevet i DE 37 43 946.

Materialene for det ugjennomtrengelige bakre sjiktet og det avløsbare beskyttelsessjiktet er likeledes kjente for fagmannen (for eksempel DE 38 43 239).

Det estradiolholdige reservoiret kan såvel frembringes fra oppløsning som også fra smelte.

Videre kan reservoiret bestå av flere sjikt.

For det tilfellet at reservoiret ikke oppviser tilstrekkelig egenklebrighet til hud, kan dette utstyres med et ytterliger virkestoffritt vedhengsklebende sjikt eller med en omløpende klebende raand. På denne måten sikres at det transdermale plasteret hefter på huden over det samlede påføringstidsrommet.

En spesielt foretrukket oppbygning av det transdermale estradiolholdige plasteret er et matrikssystem, hvorved som kjent matriksen overtar styringen av frigivelsen av virksomt stoff og følger Vt-loven ifølge Higuchi. Dette betyr imdlertid ikke at ikke et membransystem er fordelaktig i spesielle tilfeller. Herved er det mellom reservoiret og klebestoffsjiktet anbrakt en membran som styrer frigivelsen av virksomt stoff.

Tykkelsen av det transdermale plasteret avhenger av de terapeutiske kravene og kan tilpasses tilsvarende. Den ligger vanligvis i området på 0,03-0,6 mm.

EKSEMPEL 1

75,0 g trietylenglykolester av hydrert kolofonium ("Straybelite Ester 3E7firma

Hercules) og

10,0 g glycerolester av hydrert kolofonium ("Straybelite Ester 10E7firma Hercules)

blandes ved 100°C i 5 minutter ved knaing. Deretter tilsettes 2,5 g estradiol og 2,5 g laurinsyre. Det knas i 30 minutter. Etter oppvarming til 140°C tilsettes det porsjonsvis 10,0 etylcellulose N50NF (firma Hercules) og det knas deretter ytterligere 2,5 timer.

Den derved oppnådde virkestoffholdige klebemassen besjiktes med et "Hotmelt"-besjiktningsanlegg (dysepåføringssystem) på et fjernbart beskyttelsessjikt ("Hostaphan RN 100" belagt på en side med silikon -firma Kalle) på en slik måte at det oppnås et virkestoffholdig reservoir med en flatevekt på 80 g/m<2>. På dette reservoiret påkasjeres det ugjennomtrengelige bakre sjiktet (polyesterfolie, 15 um tykk). Deretter stanses 16 cm<2>store plastre av virksomt stoff.

EKSEMPLER 2 OG 3:

Fremstillingen foregår som beskrevet under eksempel 1, imidlertid med de i tabell 1 (fremstillingsformet) angitte råstoffene og mengdene.

Analyser:

Frigivelsen av virksomt stoff fra det 16 cm<2>store transdermale plasteret bestemmes ifølge den i USP XXII omtalte roterende flaskefremgangsmåten i 0,9% koksaltoppløsning ved 37°C.

For måling av marsvinhudpenetreringn spennes huden av marsvin inn i en Franz-celle. På huden klebes det på et østradiolholdig plaster med en flate på 2,54 cm<2>og frigivelsen av virksomt stoff ved 37°C (akseptormedium: 0,9% koksaltoppløsning) måles, (litteratur: Umesh V. Banakar "Pharmaceutical dissolution testing" (1. opplag - 1991)).

Undersøkelse av rekrystallisasjonsprosesser gjennomføres visuelt i motlys.

Resultatene er angitt i tabell 2.

Som tabellen viser, oppnår man en tydelig forbedret penetrering gjennom marsvinhuden sammenlignet med sammenligningseksempelet ifølge DE 3933460. Parallelt med dette kan det fastslås at rekrystallisasjonen fullstendig uteblir ved eksemplene ifølge oppfinnelsen.

Claims

1. Virkestoffholdig plaster for kontrollert avgivelse av estradiol og dets farmasøytisk godtagbare derivater alene eller i kombinasjon med gestagener, bestående av et bakre sjikt, et dermed forbundet virkestoffholdig reservoir, som er fremstilt under anvendelse av kontaktlim, og et avløsbart beskyttelsessjikt, karakterisert v e d at kontaktlimet inneholder etylcellulose, estere av uhydrert og/eller hydrert kolofonium og laurinsyre.

2. Virkestoffholdig plaster ifølge krav 1, karakterisert v e d at kontaktlimet inneholder 5-25 vekt-% etylcellulose, fortrinnsvis 8-14 vekt-%.

3. Virkestoffholdig plaster ifølge krav 1, karakterisert v e d at kontaktlimet inneholder kolofonium i en andel på 50-90 vekt-% etylcellulose, fortrinnsvis 60-80 vekt-%.

4. Virkestoffholdig plaster ifølge krav 3, karakterisert ved at kontaktlimet inneholder laurinsyre i en andel på 1-20 vekt-%, fortrinnsvis 2-15 vekt-%.

5. Virkestoffholdig plaster ifølge krav 4, karakterisert v e d at kontaktlimet inneholder estradiol eller dets farmasøytisk godtagbare derivater alene eller i kombinasjon med gestagener i en andel på 1-15 vekt-%», fortrinnsvis 1,5-5,0 vekt-%.

6. Virkestoffholdig plaster ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at det bakre sjiktet er er ugjennomtrengelig for bestanddelene av reservoiret.

7. Virkestoffholdig plaster ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at esteren av kolofonium er valgt fra gruppen bestående av metylester, glycerolester, pentaerytrittester, maleinsyremodifisert pentaerytrittester, maleinsyremodifisert glycerolester og trietylenglykolester.

8. Virkestoffholdig plaster ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at reservoiret inneholder estradiol eller dets farmasøytisk godtagbare derivater i kombinasjon med gestagener i et molart forhold på 1:1 til 1:10.

9. Virkestoffholdig plaster ifølge et av kravene 1-8, karakterisert ved at reservoiret inneholder minst en bestanddel fra gruppen bestående av eldingsbeskyttelsesmidler, myknere, antioksydanter og absorpsjonsforbedrende midler.

10. Virkestoffholdig plaster ifølge et av kravene 1-9, karakterisert ved at kontaktlimet er et oppløsningsmiddelkontaktlim eller smeltekontaktlim.

11. Virkestoffholdig plaster ifølge et av kravene 1-10, karakterisert ved at reservoiret består av flere sjikt og kan være utstyrt med et ytterligere virkestoffritt klebende sjikt.

12. Virkestoffholdig plaster ifølge et av kravene 1-11, karakterisert ved at det mellom reservoiret og kontaktlimsjiktet er anbrakt en membran som styrer virkestoffrigivelsen.

13. Virkestoffholdig plaster ifølge et av kravene 1-12, karakterisert ved at reservoiret er utstyrt med en omløpende, klebende rand.

14. Virkestoffholdig plaster ifølge et av kravene 1-13, karakterisert ved at tykkelsen av det virkestoffholdige plasteret ligger i området på 0,03-0,6 mm.

15. Anvendelse av det virkestoffholdig plasteret ifølge et av kravene 1-14 som preparat for terapeutiske formål innen human- og veterinærmedisinen samt innenfor kosmetikk.