JPH10511966A - エストラジオール含有パッチ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 裏当て層と、感圧性接着剤を使用して製造され、前記裏当て層に接合された、活性物質を含む貯蔵部と、取り外し可能な保護層とを含み、単独またはゲスターゲンを伴った、エストラジオールもしくは薬学的に許容なエストラジオール誘導体の制御された放出を行う活性物質含有パッチであり、感圧性接着剤がエチルセルロースと、水素添加した、および／または水素添加していないコロホニウムエステルと、ラウリン酸とを含むことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 エストラジオール含有パッチ 本発明は、エチルセルロース、コロホニウムエステル、およびラウリン酸を含 む感圧性接着剤を有し、人または動物の皮膚に対して、単独またはゲスターゲン を伴った、エストラジオールもしくは薬学的に許容なエストラジオール誘導体の 制御された放出を行う活性物質含有パッチに関するものである。更に、本発明は 、前記活性物質含有パッチの使用および製造方法に関するものである。 エストロゲンを含むパッチが従来から知られている。しかし、このパッチはエ タノールを含まなければ、活性物質が再結晶する危険性があるという問題がある 。 DE-OS 32 05 258およびEP 0 285 563には、パッチ製剤にエストラジオールと エタノールとを加えることが開示されている。しかし、このパッチの製造には多 額の費用を要し、また、剛直であるためパッチ適用時の快適さに欠ける。 EP 0 285 563には、エストロゲンとゲスターゲンとを組合せて適用する経皮治 療システムが示されている。貯蔵部（reservoir）は活性物質製剤に加え、経皮 吸収増進剤としてのエタノールと、任意で膜を含む。活性物質の放出は、主に膜 によって制御されるため、この経皮治療システムは本発明による活性物質含有パ ッチとは全く異なるものである。前記文献に記載されているパッチにおいては、 接着剤の有する機能は単にパッチを皮膚に接着することにすぎない。接着剤が活 性物質放出の制御に寄与し得るということは接着剤の主要な機能ではなく、おそ らくは要求されていなかった、単なる副機能にすぎない。このパッチは、いわゆ る「パウチパッチ（pouch patch）」とよばれるものであり、不透過性の裏当て 層と、接着層を有する膜とからなる袋（パウチ）の内部に活性物質が存在する。 このパッチを製造するには、まず個々の構成要素を別々に製造し、それらを更に 別の工程によって接合しなくてはならない。よって、その複雑な構造のためこの パッチの製造は多額の費用を要する。 本発明による単層システムとは異なるものであるが、高分子層中に溶解または 微細に分散した、一種または数種のエストロゲンを同時に投与する二層構造の経 皮システムがEP 0 275 716に開示されている。感圧性接着層は活性物質に加え、 経皮吸収を増進する物質を含む。高分子の感圧性接着層は、例えば、ポリアクリ レート、シリコンまたはポリイソブチレンからなる。 EP 0 072 251には、柔軟な、液体吸収性の薬効性包帯が開示されている。柔軟 な裏当て層に付された基体は、親水性の高分子多糖類、および／または、ポリア クリル酸、ポリアクリルアミド、エチレン−ビニルアセテート共重合体などのポ リマーをベースとする親水性マトリックスと、炭水化物、蛋白質、多価アルコー ルなどのホルモンに属する種々の活性物質を含む溶液または乳濁液をベースとす る液相とからなる。この発明の主要な特徴は水分吸収性の接着剤にある。 EP 0 328 806には、膜を有さない経皮治療システムが開示されている。そのマ トリックスは、ポリアクリレート接着剤、溶媒、透過増強剤、並びにエストロゲ ン、その誘導体およびそれらを組み合わせたものからなる。 WO 87/07 138には、裏当て層と、活性物質含有マトリックスと、取り外し可能 な保護層に覆われた感圧性接着剤とを有するエストラジオールパッチが開示され ている。マトリックスおよび感圧性接着剤は、均一化、脱気、被覆、乾燥および 分離といった相当な技術的消費を要する操作によって製造される。実施例によれ ば、裏当て層は感圧性接着剤により覆われていなければならず、このため付加的 な操作を必要とする。また、個々の部品は更に別の工程により接合される。この ため、このパッチの製造は非常に複雑であり多額の費用を要する。 US-PS 46 24 665には、マイクロカプセル化された形態の活性物質を貯蔵部中 に含むシステムが開示されている。貯蔵部は裏当て層と膜の間にはめ込まれる。 システムの外端は感圧性接着剤により形成される。活性物質をマイクロカプセル 化し、それを裏当て層と膜の間にはめ込まれる液相中に、更に別の操作によって 均一に分散させなせればならず、このシステムの構造および製造は非常に複雑で ある。その上このシステムは接着性の外端を要し、また、保護層で覆わなければ ならない。 EP 0 186 019には、ゴム／接着性樹脂塊に水で膨潤するポリマーを加えた、エ ストラジオールの放出が可能な活性物質パッチが開示されている。しかし、この 活性物質パッチからのエストラジオールの放出は絶対的に不十分であり、治療上 必要な量を満たさない。 DE-OS 20 06 969には、接着成分または接着フィルムに避妊剤を混合した、パ ッチまたは組織的に作用する感圧性接着材料が開示されている。この接着フィル ムは、例えば、アクリレートである。 DE-OS 39 33 460には、水に膨潤する物質と結合した、少なくとも１種のアク リル酸誘導体もしくはメタクリル酸を含む、単一重合体および／または共重合体 をベースとするエストロゲン含有活性物質パッチが開示されている。 しかし、部分的または完全に溶解した形態の活性物質を含む感圧接着性経皮治 療マトリックスシステムにおいては、活性物質の放出は絶対的に不十分であり、 その上、活性物質が再結晶するという危険性を潜在的に有している。その結果、 活性物質の放出量が減少し、エストロゲン含有パッチはもはや治療上の要求を満 たさなくなる。 よって本発明は、前述の欠点を解消し、保存期間中にも変化しない十分な活性 物質の放出が可能な、安定した、すなわち再結晶しないエストロゲン含有パッチ を提供することを目的とする。 驚くべきことに、上記目的は、エチルセルロース、コロホニウムエステルおよ びラウリン酸を含むエストロゲン含有感圧性接着剤によって達成される。 よって上記目的は、請求項１に記載の活性物質含有パッチによって達成される 。その他の請求項は、本発明に従属する特に好ましい実施の形態に関するもので ある。 このように本発明は、裏当て層と、感圧性接着剤を使用して製造され裏当て層 に接合された、活性物質を含む貯蔵部と、取り外し可能な保護層とからなり、単 独またはゲスターゲンを伴った、エストラジオールもしくは薬学的に許容なエス トラジオール誘導体の制御された放出を行う活性物質含有パッチに関し、更に詳 しくは、エチルセルロースと、水素添加した、および／または水素添加していな いコロホニウムエステルと、ラウリン酸とを含む感圧性接着剤を有する活性物質 含有パッチに関するものである。 エチルセルロースは、塩化エチルとアルカリセルロースとを反応させることに より製造されるセルロースエーテルである。その構造については、一般に、セル ロース分子はアンヒドログルコースまたはセロビオース単位が酸素によって架橋 結合した鎖であるとされている。この、酸素により架橋結合したアンヒドログル コースの長鎖は非常に安定であり、優れた柔軟性を有する。これらの特性は、本 発明による活性物質含有パッチにおいて、感圧性接着剤を十分に密着させること に役立つ。なお、使用後は残留物を残さずに皮膚から取り外せることが要求され る。感圧性接着剤は、エチルセルロースを５〜２５重量％、好ましくは８〜１４ 重量％の割合で含む。 コロホニウムエステルとしては、例えば、メチルエステル、グリセロールエス テル、ペンタエリトリトールエステルおよびトリエチレングリコールエステル、 並びに、一部がマレイン酸と反応した、ペンタエリトリトールエステルおよびグ リセロールエステルが挙げられる。エストラジオール含有感圧性接着剤中に含ま れるコロホニウムエステルの割合は、５０〜９０重量％、好ましくは６０〜８０ 重量％である。 感圧性接着剤は水素添加コロホニウムエステルを単独で、または水素添加して いないコロホニウムエステルと共に含んでいても良い。 特に好ましいコロホニウムエステルは、水素添加コロホニウムの、トリエチレ ングリセロールエステル、グリセロールエステルおよびペンタエリトリトールエ ステルである。 ラウリン酸は炭素数１２の基本的なカルボン酸である。このラウリン酸は、エ ストラジオールが皮膚へ透過するのを促進するが、そのメカニズムは解明されて いない。感圧性接着剤に含まれるラウリン酸の割合は、１〜２０重量％、好まし くは２〜１５重量％である。 活性物質の十分な放出が可能な、再結晶しないエストラジオール含有パッチに おける貯蔵部は、エストラジオールおよび薬学的に許容なエストラジオール誘導 体を単独で含むか、または、合計濃度が貯蔵部の全成分に対して１〜１５重量％ のゲスターゲンを伴って、すなわち１：１から１：１０のモル比でゲスターゲン を伴って含む。 エストラジオールを含む貯蔵部は、老化防止剤、可塑剤、酸化防止剤および吸 収増進剤からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分を含んでいても良い。適 当な可塑剤は、例えばDE 37 43 946に開示されるような、当業者に既知のものが 使用できる。通常、エストラジオールを含む貯蔵部中の可塑剤の割合は５重量％ 以下とする。 また、活性物質を含む貯蔵部は、老化防止剤を１重量％以下の濃度で含む。老 化防止剤は、例えばDE 37 43 946に開示されるような、当業者に既知のものが使 用できる。 不透過性の裏当て層および取り外し可能な保護層の材料もまた当業者に既知の ものが使用できる（例えば、DE 38 43 239）。 エストラジオールを含む貯蔵部は、溶液から製造しても、溶融物から製造して もよい。 更に、貯蔵部は複数の層からなってもよい。 貯蔵部の皮膚に対する自己粘着性が不十分な場合は、活性物質を含まない感圧 性接着層を加えるか、または、周囲に感圧性接着剤の縁を設けても良い。これに より、経皮パッチを使用期間中、確実に皮膚に接着させることができる。 エストラジオールを含む経皮パッチの特に好ましい構造は、周知のように、活 性物質の放出を制御し、Higuchiによるルートｔの法則（√t-law）に従うマトリ ックスを含むマトリックスシステムである。しかし、特定の場合においては膜シ ステムが有利であることが知られている。この場合、活性物質の放出を制御する 膜は、貯蔵部と感圧性接着層との間に配置される。 経皮パッチの厚さは治療上の要求に応じて調整するものであるが、通常は０． ０３〜０．６ｍｍの範囲である。実施例１： 水素添加コロホニウムのトリエチレングリセロールエステル［ヘラクレス（He rcules）社製、ステイベリートエステル（Staybelite Ester）３Ｅ］７５．０ｇ と、水素添加コロホニウムのグリセロールエステル（ヘラクレス社製、ステイベ リートエステル １０Ｅ）１０．０ｇとを、１００℃で５分間混練した。その混 合物に、エストラジオール２．５ｇとラウリン酸２．５ｇを加えた。混練は３０ 分間続けた。１４０℃に加熱した後、エチルセルロース Ｎ５０ＮＦ（ヘラクレ ス社製）１０．０ｇを数回に分けて加え、更に２．５時間混練した。 このようにして得られた活性物質を含む接着剤の塊を、熱溶融コーティングラ イン（ダイコーティングシステム）によって、取り外し可能な保護層［ケール（ Kalle）社製、ホステファン（Hostaphan）ＲＮ １００：シリコンで片面が被覆 されている。］表面に、単位面積当たりの重量が８０ｇ／ｍ²となるように塗布 した。不透過性の裏当て層（厚さ１５μｍのポリエステルシート）をこの貯蔵部 上に積層した。その後、活性物質パッチを１６ｃｍ²となるように打ち抜いた。実施例２および３： 原料の分量を表１（製造組成）に示すように変えた以外は、実施例１と同様の 方法でパッチを製造した。分析方法： １６ｃｍ²の経皮パッチにおける活性物質の放出量は、USP XXIIに記載の回転 ボトル法（Rotating bottle-method）で、３７℃で０．９％塩水中で測定した。 モルモット皮膚への透過性を測定するため、モルモットの皮膚をフランツセル （Franz-cell）に挟み止めた。２．５４ｃｍ²のエストラジオール含有パッチを 皮膚表面に貼り、活性物質の放出量を３７℃で測定した（受容媒体：０．９％塩 水）［文献：Umesh V.Banaker「薬剤溶解試験（Pharmaceutical dissolution te sting）」（1991年 初版）］。 再結晶試験は、光源を背にして視覚によって行った。 結果を表２に示す。 上記の表より、モルモットの皮膚に対する透過性が明らかに改善されているこ とが、DE 3933460による比較例との対比により明示された。また、本発明による 実施例では、再結晶が全く観察されなかった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１月１６日 【補正内容】 請求の範囲 １． 裏当て層と、水素添加した、および／または水素添加していないコロホニ ウムエステル並びにエチルセルロースを含む感圧性接着剤を使用して製造され、 前記裏当て層に接合された、活性物質を含む貯蔵部と、取り外し可能な保護層と を含み、単独またはゲスターゲンを伴った、エストラジオールもしくは薬学的に 許容なエストラジオール誘導体の制御された放出を行う活性物質含有パッチであ り、感圧性接着剤が、更にラウリン酸を含むことを特徴とする活性物質含有パッ チ。 ２． 感圧性接着剤が、ラウリン酸を１〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量 ％の割合で含む請求項１に記載の活性物質含有パッチ。 ３． 感圧性接着剤が、エチルセルロースを５〜２５重量％、好ましくは８〜１ ４重量％の割合で含むことを特徴とする請求項１または２に記載の活性物質含有 パッチ。 ４． 感圧性接着剤が、コロホニウムエステルを５０〜９０重量％、好ましくは ６０〜８０重量％の割合で含む請求項１または２に記載の活性物質含有パッチ。 ５． 感圧性接着剤が、エストラジオールまたは薬学的に許容なエストラジオー ル誘導体を、単独またはゲスターゲンを伴って、１〜１５重量％、好ましくは１ ．５〜５．０重量％の割合で含むことを特徴とする請求項４に記載の活性物質含 有パッチ。 ６． 裏当て層が、貯蔵部の構成成分に対して不透過性であることを特徴とする 請求項１〜５のいずれかに記載の活性物質含有パッチ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 裏当て層と、感圧性接着剤を使用して製造され前記裏当て層に接合された 、活性物質を含む貯蔵部と、取り外し可能な保護層とを含み、単独またはゲスタ ーゲンを伴った、エストラジオールもしくは薬学的に許容なエストラジオール誘 導体の制御された放出を行う活性物質含有パッチであって、感圧性接着剤がエチ ルセルロース、水素添加した、および／または水素添加していないコロホニウム エステル、並びにラウリン酸を含むことを特徴とする活性物質含有パッチ。 ２． 感圧性接着剤が、エチルセルロースを５〜２５重量％、好ましくは８〜１ ４重量％の割合で含むことを特徴とする請求項１に記載の活性物質含有パッチ。 ３． 感圧性接着剤が、コロホニウムエステルを５０〜９０重量％、好ましくは ６０〜８０重量％の割合で含む請求項１に記載の活性物質含有パッチ。 ４． 感圧接着剤が、ラウリン酸を１〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量％ の割合で含む請求項３に記載の活性物質含有パッチ。 ５． 感圧接着剤が、エストラジオールまたは薬学的に許容なエストラジオール 誘導体を単独で含むか、または１〜１５重量％、好ましくは１．５〜５．０重量 ％のゲスターゲンを伴って含むことを特徴とする請求項４に記載の活性物質含有 パッチ。 ６． 裏当て層が、貯蔵部の構成成分に対して不透過性であることを特徴とする 請求項１〜５のいずれかに記載の活性物質含有パッチ。 ７． コロホニウムエステルが、メチルエステル、グリセロールエステル、ペン タエリトリトールエステル、トリエチレングリコールエステル、並びに一部がマ レイン酸と反応した、ペンタエリトリトールエステルおよびグリセロールエステ ルからなる群より選ばれるいずれかのエステルであることを特徴とする請求項１ 〜９のいずれかに記載の活性物質含有パッチ。 ８． 貯蔵部が、エストラジオールまたは薬学的に許容なエストラジオール誘導 体を、１：１〜１：１０のモル比でゲスターゲンを伴って含むことを特徴とする 請求項１〜７のいずれかに記載の活性物質含有パッチ。 ９． 貯蔵部が、老化防止剤、可塑剤、酸化防止剤および吸収促進剤からなる群 より選ばれる少なくとも１つの成分を含むことを特徴とする請求項１〜８のいず れかに記載の活性物質含有パッチ。 １０． 感圧性接着剤が、溶媒をベースとする感圧性接着剤または熱溶融性の感 圧性接着剤であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の活性物質含 有パッチ。 １１． 貯蔵部が複数の層からなり、活性物質を含まない感圧性接着剤を付加的 に有することを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の活性物質含有パッ チ。 １２． 活性物質の放出を制御する膜が、貯蔵部と感圧性接着剤との間に設けら れていることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の活性物質含有パッ チ。 １３． 貯蔵部が、周囲に感圧性接着剤の縁を有することを特徴とする請求項１ 〜１２のいずれかに記載の活性物質含有パッチ。 １４． 活性物質含有パッチの厚さが、０．０３〜０．６ｍｍの範囲であること を特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の活性物質含有パッチ。 １５． 人および動物を対象とした治療を目的とする、医薬品および化粧品とし ての請求項１〜１４のいずれかに記載の活性物質含有パッチの使用。