PL198323B1 - Transdermalny system terapeutyczny zawierający wrażliwe na utlenianie substancje czynne i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Transdermalny system terapeutyczny zawierający wrażliwe na utlenianie substancje czynne i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL198323B1 PL198323B1 PL355606A PL35560600A PL198323B1 PL 198323 B1 PL198323 B1 PL 198323B1 PL 355606 A PL355606 A PL 355606A PL 35560600 A PL35560600 A PL 35560600A PL 198323 B1 PL198323 B1 PL 198323B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- transdermal therapeutic
- therapeutic system
- tts
- derivatives
- peroxide
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 31
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 claims description 13
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 claims description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 claims description 4
- 239000004840 adhesive resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920006223 adhesive resin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003097 polyterpenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 claims description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- -1 peroxide radicals Chemical class 0.000 description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- GUNUOUOMYPMVSK-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CCCC2=C1C=CC=C2O GUNUOUOMYPMVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3C[C@@H](CSC)CN(CCC)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 3
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 238000006728 Cope elimination reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012986 chain transfer agent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 150000002628 limonene derivativess Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
1. Transdermalny system terapeutyczny (TTS), w którym tworzenie produktów degradacji utle- niaj acej co najmniej jednej z substancji czynnych obecnych w tym systemie i podatnych na utlenianie przez wodoronadtlenki jest zmniejszone podczas przechowywania TTS, znamienny tym, zesuma liczb nadtlenkowych (LN) sk ladników preparatu kontaktuj acych si e z substancj a lub substancjami czynnymi w udzia lach wagowych wynikaj acych z receptury dla TTS jest nie wi eksza ni z 20. 9. Sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego zdefiniowanego w zastrz. 1, który obejmuje: a) dobranie sk ladników preparatu których udzia ly wynikaj ace z receptury dla TTS maj a liczby nadtlenkowe których suma daje liczb e nie wi eksz a ni z 20, albo b) traktowanie sk ladników preparatu zawieraj acych wodoronadtlenki w roztworze w ni zszym al- kanolu wodnym roztworem nieorganicznego siarczynu lub wodorosiarczynu, oddzielenie w razie po- trzeby wytr aconych produktów reakcji, i wytworzenie transdermalnego systemu terapeutycznego w znany sposób ze sk ladników preparatu traktowanych zgodnie z punktem a) lub sk ladników prepara- tu traktowanych zgodnie z punktem b), z co najmniej jedn a substancj a czynn a. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Poza kilku nietypowymi formami specjalnymi, transdermalne systemy terapeutyczne (TTS) można podzielić na dwie podstawowe grupy, systemy znane jako systemy matrycowe i systemy znane jako systemy zbiornikowe. W przypadku systemów matrycowych, w najprostszym przypadku substancja czynna jest rozpuszczona w warstwie samoprzylepnej lub w niektórych przypadkach tylko zawieszona w formie kryształów. Systemy zbiornikowe stanowią rodzaj kieszonki posiadającej obojętną warstwę zewnętrzną i membranę przenikalną dla substancji czynnej, która to substancja czynna jest umieszczona w tej kieszonce w ciekłym preparacie. Zwykle membrana zaopatrzona jest w warstwę kleju, który służy do zamocowania systemu na skórze.
Niezależnie od szczególnych wykonań systemu transdermalnego, substancja czynna jest dostarczana do skóry przez dyfuzję podczas użytkowania i jest zatem wymagane, aby była obecna co najmniej w części w formie rozpuszczonej.
W formie tej substancja czynna jest szczególnie wrażliwa na reakcje ze składnikami preparatu, które mogą doprowadzić do zmniejszenia trwałości. Do przykładów takich reakcji należą:
a) wiązanie substancji czynnej poprzez wiązanie amidowe lub estrowe z grupami karboksylowymi lub estrowymi stosowanych polimerów lub promotorów absorpcji;
b) reakcja grupy karboksylowej lub estrowej substancji czynnej z grupami alkoholowymi żywic klejących lub promotorów absorpcji;
c) hydroliza lub alkoholiza grup estrowych przez odpowiednio wodę lub alkohole.
Reakcje takie, co do których można wnioskować bezpośrednio z grup funkcyjnych substancji czynnej i środków pomocniczych, nie są zaskoczeniem dla znawcy w tej dziedzinie. Wywodzące się z nich ryzyka dla trwałości są zatem zwykle odkrywane bardzo szybko za pomocą odpowiednich testów zgodności w podwyższonej temperaturze i można ich uniknąć poprzez odpowiednie przeformułowanie niezgodnych kombinacji substancji czynnych i środków pomocniczych.
Ponadto, trwałości substancji czynnej i środków pomocniczych może zagrozić reakcja z aktywnym tlenem.
Takim aktywnym tlenem jest naturalnie tlen z powietrza. Skutecznym środkiem zabezpieczania substancji czynnej obecnej w TTS przed działaniem tlenu jest pakowanie TTS w atmosferze azotu i/lub również wprowadzanie do opakowania przeciwutleniaczy.
Mimo stosowania tych środków zapobiegawczych dotychczas często konieczne było zaakceptowanie mniejszego lub większego ubytku substancji czynnej przy przechowywaniu przez dłuższe okresy czasu TTS zawierających substancje czynne wrażliwe na działanie tlenu. Przyczyny takiego stanu rzeczy nie były dotychczas znane.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że surowce stosowane do wytwarzania TTS mogą zawierać w znacznym, stopniu aktywny tlen w innej formie, mianowicie w formie wodoronadtlenków.
Wodoronadtlenki te mogą tworzyć się według mechanizmu przedstawionego poniżej, w reakcjach autoutleniania opisanych w literaturze:
W pierwszym etapie, znanym jako faza indukcji, pod wpływem ekspozycji na ciepło i/lub światło tworzą się wolne rodniki, a promotorami tej reakcji są śladowe ilości metali ciężkich, i towarzyszy temu utrata atomu wodoru.
W drugim etapie, znanym jako faza propagacji, rodniki te reagują z tlenem z wytworzeniem rodników nadtlenkowych.
PL 198 323 B1
Te rodniki nadtlenkowe atakują następnie dalsze cząsteczki, tworząc wodoronadtlenki i nowe wolne rodniki. Tak więc rozpoczyna się reakcja łańcuchowa, która trwa aż do terminacji łańcucha przez reakcję dwóch rodników ze sobą, co przykładowo przedstawiono w poniższym równaniu.
Dzięki relatywnie niskiej reaktywności rodnik nadtlenkowy działający jako czynnik przeniesienia łańcucha, atakuje szczególnie te miejsca, które prowadzą do niskoenergetycznego rodnika na substracie. Korzystnymi miejscami tego rodzaju są wiązania C-H w pozycji benzylowej i allilowej, trzeciorzędowe wiązania C-H i wiązania C-H w sąsiedztwie eterowych atomów tlenu. W rezultacie, surowce posiadające takie grupy są szczególnie podatne na tworzenie wodoronadtlenków.
Przeciwutleniacze i stabilizatory stosowane do ochrony substancji czynnych wrażliwych na utlenianie mogą oddziaływać na ten łańcuch reakcji. Przeciwutleniacze można podzielić na substancje wychwytujące wolne rodniki i substancje wychwytujące tlen. Substancje wychwytujące wolne rodniki, takie jak tokoferol i jego pochodne, usuwają lub inaktywują wolne rodniki, przerywając w ten sposób mechanizm łańcuchowy autooksydacji. Substancje wychwytujące tlen, takie jak na przykład palmitynian askorbylu, reagują bezpośrednio z czynnikiem utleniającym i przez to zapobiegają rozpoczęciu się reakcji łańcuchowej.
Dodawanie przeciwutleniaczy/stabilizatorów ma jednak sens tylko wtedy, jeśli substraty same nie zawierają wodoronadtlenków o działaniu utleniającym i jeśli forma leku jest zabezpieczona przed wejściem tlenu przez opakowanie.
Nieoczekiwanie okazało się, że we wszystkich klasach surowców stosowanych do wytwarzania transdermalnych systemów terapeutycznych, z wyjątkiem materiałów w formie folii, są reprezentanci już w chwili dostawy albo po krótkim przechowywaniu obciążeni znacznymi ilościami wodoronadtlenków. W szczególności oznacza to, że polimery, żywice klejące, promotory absorpcji i rozpuszczalniki lub solubilizatory mogą mieć taką zawartość wodoronadtlenków, która w znaczącym stopniu zmniejszy trwałość wrażliwej na utlenianie substancji czynnej.
Zawartość nadtlenków jest zwykle wyrażana za pomocą tak zwanej liczby nadtlenkowej LN, która wskazuje ilość milirównoważników aktywnego tlenu na kg substancji. Są różne metody oznaczania liczby nadtlenkowej. Najczęściej, określoną ilość substancji w roztworze w mieszaninie chloroform/lodowaty kwas octowy przereagowuje się z nadmiarem jonów jodkowych i miareczkuje powstały jod tiosiarczanem sodu. Mniej rozpowszechnioną metodą, której stosowanie jest ograniczone do roztworów wodnych, jest przereagowanie substancji z jonami tytanu(IV) i fotometryczne miareczkowanie utworzonego kompleksu nad tlenkowego.
Szczególnie łatwy do przeprowadzenia jest test półilościowy na nadtlenki z użyciem handlowych elektrod testowych.
W poniższej tabeli przedstawiono zmierzone liczby nadtlenkowe pewnych przykładowych substancji stosowanych do wytwarzania systemów zbiornikowych i matrycowych po ich przechowywaniu przez około 6 miesięcy w temperaturze pokojowej. Liczby nadtlenkowe zmierzono za pomocą pierwszych dwóch z omawianych metod.
| Surowiec | Funkcja | LN |
| Żywica węglowodorowa | składnik matrycy | 180 |
| Kolidon | składnik matrycy | 110 |
| Częściowo uwodorniony ester glicerynowy kalafonii | żywica klejąca | 190 |
| Uwodorniony ester glicerynowy kalafonii | żywica klejąca | 80 |
| ΡοΙί-β-ρίηθη | żywica klejąca | 150 |
| Eter monoetylenowy glikolu dietylenowego | rozpuszczalnik/promotor absorpcji | 120 |
| Alkohol oleilowy | rozpuszczalnik/promotor absorpcji | 50 |
| Limonen | rozpuszczalnik/promotor absorpcji | 15 |
PL 198 323 B1
Liczba nadtlenkowa gotowych plastrów może być oznaczana tą samą metodą. Jednakże jest raczej trudne rozpuszczenie dostatecznej ilości plastra w rozsądnej ilości chloroformu.
Łatwiejszą metodą jest zmierzenie obciążenia nadtlenkiem poszczególnych substancji i obliczenie liczby nadtlenkowej części plastra zawierającej substancję czynną według następującego wzoru:
Σ Nj · LN/100 i=1
N: iiczba składników preparatu w części systemu zawierającej czynną
N: zawartość procentowa składników preparat w części systemu zawierającej substancję czynną
LN: liczba nadtlenkowa poszczególnych składników w części systemu zawierającej substancję czynną
Stwierdzono eksperymentalnie, że wodoronadtlenki obecne w surowcach mogą reagować na różne sposoby z substancją czynną, z którą się kontaktują. Szczególnie wrażliwe okazały się substancje czynne należące do jednej z następujących podgrup:
• zawierające drugorzędowe lub trzeciorzędowe grupy aminowe • zawierające podwójne wiązania C-C • zawierające wiązania C-H w pozycji allilowej • zawierające benzylowe wiązania C-H • zawierające trzeciorzędowe wiązania C-H • zawierające grupy sulfidowe lub sulfotlenkowe.
Odpowiadające produkty reakcji są następujące:
R = rodnik organiczny
PL 198 323 B1
W wielu przypadkach tym reakcjom odpowiadających grup funkcyjnych substancji czynnych towarzyszą reakcje następcze.
Przykładowo stwierdzono, że w przypadku 17p-estradiolu, po początkowym hydroksylowaniu w pozycji benzylowej (C9) następuje eliminacja grupy hydroksylowej w postaci wody, czemu towarzyszy tworzenie Δ9(11) 17p-estradiolu. Reakcja ta jest faworyzowana, ponieważ w rezultacie tworzy się sprzężone wiązanie podwójne.
W przypadku substancji czynnych mających fragment tetrahydronaftolu podstawiony grupą aminową (N-0923) stwierdzono, że najpierw tworzy się N-tlenek, który następnie reaguje dalej w reakcji eliminacji (eliminacja Cope'a) zgodnie ze schematem reakcji przedstawionym poniżej, tworząc dihydronaftol i hydroksyloaminę.
W przypadku antagonistów wapnia typu dihydropirydynowego, stwierdzono następujący mechanizm reakcji degradacji.
PL 198 323 B1
Nie jest jasne, czy pierwszy atak ma miejsce na azocie czy na trzeciorzędowym wiązaniu C-H pierścienia dihydropirydynowego. W każdym przypadku, tutaj również następuje późniejsza eliminacja wody, co jest faworyzowane energetycznie ze względu na tworzenie stanu aromatycznego. Późniejsza reakcja do N-tlenku po utlenieniu pierścienia dihydropirydynowego jest obserwowana tylko w reakcji z wodoronadtlenkiem t-butylu zgodnie z równaniem 5b. W systemach plastrowych utworzona ilość jest zbyt mała aby mogła być obserwowana przy niskiej konwersji.
Przedstawione powyżej przykłady dowodzą, że na podstawie produktów reakcji nie zawsze można wywnioskować, czy w reakcji degradacji brały udział bezpośrednio wodoronadtlenki. Dla oznaczenia wrażliwości substancji czynnej na reakcje utleniania z wodoronadtlenkami opracowano łatwą do przeprowadzenia reakcję testową. W tym celu, substancję czynną w chloroformie lub w innym odpowiednim rozpuszczalniku poddaje się reakcji z w temperaturze wrzenia z wodoronadtlenkiem t-butylu. Jeśli w tej mieszaninie reakcyjnej znajdą się produkty degradacji utleniającej substancji czynnej, można je przypisać reakcji z wodoronadtlenkiem. Często degradacja substancji czynnej jest ewidentnie widoczna na podstawie zmiany zabarwienia roztworu testowego. Praktyczny wniosek, który można wyciągnąć z dodatniego wyniku tego testu jest taki, że przy formulacji systemu transdermalnego z użyciem tej substancji czynnej powinno się stosować tylko te środki pomocnicze, które są zasadniczo wolne od wodoronadtlenków.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie transdermalnego systemu terapeutycznego (TTS), w którym tworzenie produktów degradacji utleniającej wrażliwych na utlenianie substancji czynnych zawartych w TTS jest zmniejszone podczas przechowywania TTS. Osiągnięcie tego celu leży, jak już wspomniano powyżej, w wytwarzaniu TTS zawierających jedną lub więcej niż jedną substancję czynną wrażliwą na utlenianie tylko z takich składników preparatów, które są zasadniczo wolne od wodoronadtlenków. Zgodnie z wynalazkiem, takimi składnikami preparatów są te, które łącznie, w udziałach wynikających z receptury dla TTS, mają liczbę nadtlenkową nie większą niż 20, korzystnie nie większą niż 10, szczególnie korzystnie nie większą niż 5.
Termin składniki preparatu obejmuje wszystkie substancje z TTS, w których substancja czynna (substancje czynne) są obecne, poza substancją czy substancjami farmaceutycznie czynnymi.
Należą do nich: jako bloki budulcowe matrycy jednowarstwowej lub wielowarstwowej i/lub systemu zbiornika: np. polimery węglowodorów, takie jak polietyleny, polipropyleny, poliakrylany, polimePL 198 323 B1 takrylany, poliuretany, poliizobutyleny, poliwinylopirolidon; żywice węglowodorowe; silikony; kauczuk; kopolimery winylopirolidonu z kwasami akrylowymi, pochodnymi kwasów akrylowych, etylenem i/lub octanem winylu; żywice na bazie pochodnych kalafonii i/lub politerpeny. Jako pochodne funkcjonalne lub środki pomocnicze: np. plastyfikatory lub żywice klejące, takie jak estry kalafonii, np. uwodornione lub częściowo uwodornione estry glicerynowe estrów kalafonii, politerpeny; promotory absorpcji takie jak na przykład terpeny lub pochodne terpenów, nienasycone kwasy tłuszczowe lub ich pochodne, estry długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, glikol dietylenowy lub jego pochodne; alkilometylosulfotlenki, azony i limoneny; inhibitory krystalizacji, takie jak na przykład poliwinylopirolidon, kwas poliakrylowy lub pochodne celulozy; rozpuszczalniki takie jak na przykład glikol polietylenowy, glikol dietylenowy i/lub jego pochodne, propanodiol lub alkohol oleilowy.
Jeśli składniki preparatu, które zamierza się używać przy wytwarzaniu transdermalnych systemów terapeutycznych zawierających wrażliwe na utlenianie substancje czynne, są obciążone znacznymi ilościami wodoronadtlenków nawet przy dostawie, to przed ich zastosowaniem konieczne jest uwolnienie tych substancji ze znacznej części wodoronadtlenków. Można to przeprowadzić przez rozkładanie wodoronadtlenków przy użyciu substancji silnie redukujących. Jednym z bardzo odpowiednich środków redukujących jest na przykład wodorosiarczyn sodu lub siarczyn sodu. W roztworach wodnych lub przeważająco wodnych nadtlenki można bez problemu rozłożyć w szybkiej reakcji z tą substancją. Jednak niestety większość środków pomocniczych i polimerów stosowanych w systemach terapeutycznych jest albo nierozpuszczalna w wodzie albo woda jest niezgodna z innymi stosowanymi środkami pomocniczymi.
Nieoczekiwanie okazało się obecnie, że destrukcja wodoronadtlenków jest również możliwa jeśli substancja stała jest rozpuszczona w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, korzystnie etanolu lub metanolu, i do tego pierwszego roztworu dodaje się powoli, mieszając, wodny roztwór siarczynu nieorganicznego, np. wodorosiarczynu sodu. Chociaż po dodaniu roztworu siarczynu do roztworu środka pomocniczego następuje szybka precypitacja, to siarczyny mają mimo to wystarczającą ilość czasu do rozłożenia wodoronadtlenków przez redukcję.
Jeśli roztwór wodorosiarczynu ma dostateczne stężenie, to mała ilość wprowadzonej wody może zwykle być tolerowana bez problemów. Ma miejsce zwłaszcza wtedy, kiedy woda jest usuwana razem z rozpuszczalnikami podczas powlekania i suszenia.
Ciekłe środki pomocnicze można poddawać reakcji z wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu nawet bez dodatkowego rozpuszczalnika.
Po takiej obróbce materiały są zasadniczo wolne od nadtlenków i mogą być stosowane bez obaw nawet jeśli przedtem zawartość nadtlenków była znaczna. Dodatkową poprawę trwałości można osiągnąć przez dodanie przeciwutleniaczy, które opóźniają lub tłumią tworzenie nowych nadtlenków podczas przechowywania systemów.
Jeśli chodzi o dopuszczalny górny limit zawartości nadtlenków w składnikach kontaktujących się z substancją czynną, to nie należy przekraczać górnego limitu liczby nadtlenkowej 20, jeszcze lepiej 10, korzystnie 5.
Limit równy 10 jest wynikiem następującego przykładowego wyliczenia dla typowego transdermalnego matrycowego systemu terapeutycznego o wielkości 20 cm2, ciężarze powłoki 100 g/m2 i stężeniu substancji czynnej 10% g/g.
Dla założonego ciężaru cząsteczkowego substancji czynnej 200 daltonów system zawiera 20 mg lub 0,1 mmola substancji czynnej, i przy liczbie nadtlenkowej 10 łącznie 0,2·102 mmola aktywnego tlenu. To oznacza, że może być utlenione nie więcej niż 2% substancji czynnej obecnej w systemie. Biorąc pod uwagę fakt, że reakcja ta wymaga czasu i jest opóźniana przez zużycie aktywnego tlenu, istnieje szansa, dla liczby nadtlenkowej równej 10 i w pewnych okolicznościach równej górnej granicy 20, że system będzie dostatecznie trwały przez 2 lata.
Zwiększoną trwałość uzyskuje się oczywiście przez dalsze zmniejszenie obciążenia nadtlenkami (korzystnie do LN równej 5 lub mniej); przez działanie na obciążone nadtlenkiem środki pomocnicze siarczynami zgodnie z opisaną metodą i/lub dobór środków pomocniczych nie wykazujących tendencji do tworzenia nadtlenków.
Przykłady:
P r z y k ł a d 1
Do 0,5 g substancji czynnej dodano 80 ml chloroformu i 1 g wodoronadtlenku t-butylu i układ ten ogrzewano we wrzeniu z mieszaniem przez 6 godzin. Następnie zbadano kolor mieszaniny reak8
PL 198 323 B1 cyjnej i analizowano ją na obecność produktów degradacji stosując odpowiednie metody chromatograficzne.
P r z y k ł a d 2
Trwałość zasady N-0923 w matrycach o liczbie nadtlenkowej 38 i liczbie nadtlenkowej 2,6. Degradacja zgodnie z równaniem 4, zidentyfikowany produkt degradacji utleniającej: 1,2-dihydronaft-8-ol
Matryca 2a: liczba nadtlenkowa 38
| Polimer blokowy styren/poliizobutylen/styren | 16% |
| Alkohol oleilowy | 10% |
| Żywica węglowodorowa | 22% |
| Ester glicerynowy częściowo uwodornionej kalafonii | 22% |
| Poliizobutylen | 7% |
| Parafina ciekła | 3% |
| zasada N-0923 | 20% |
Matryca 2b: liczba nadtlenkowa 2,6
| Klej poliakrylanowy | 60% |
| Alkohol oleilowy | 10% |
| zasada N-0923 | 30% |
Zawartość substancji czynnej po 3 miesiącach, w oparciu o początkową zawartość 100%:
| Matryca 2a | Matryca 2b | |
| 25°C | 85% | 99,5% |
| 40°C | 44% | 89,9% |
Produkt degradacji utleniającej 1,2-dihydro-naft-8-ol w procentach powierzchni chromatogramów HLC.
| Matryca 2a | Matryca 2b | |
| 25°C | 8,1% | niemierzalny |
| 40°C | 34,1% | 0,4% |
Zidentyfikowany produkt degradacji, znaleziony w reakcji z wodoronadtlenkiem t-butylu zgodnie z przykładem 1: 1,2-dihydro-naft-8-ol
P r z y k ł a d 3
Trwałość estradiolu w matrycach o liczbie nadtlenkowej 35 i liczbie nadtlenkowej 2.
Matryca 3a: liczba nadtlenkowa 35
| Klej poliakrylanowy | 16% |
| Gliceryna | 10% |
| Ester glicerynowy częściowo uwodornionej kalafonii | 22% |
| Estradiol | 20% |
Matryca 3b: liczba nadtlenkowa 2-3, odpowiada matrycy 3a, ale z użyciem estru glicerynowego częściowo uwodornionej kalafonii, poddanego obróbce roztworem wodorosiarczynu sodu.
Zawartość Δ9(11) 173-estradiolu w matrycach po 6 miesiącach
PL 198 323 B1
Procent pola powierzchni w chromatogramach HPLC
| Matryca 3a | Matryca 3b | |
| 25°C | 0,43% | niemierzalny |
| 40°C | 0,75% | niemierzalny |
P r z y k ł a d 4
Trwałość bopindololu w matrycy o niskiej zawartości nadtlenków i wysokiej zawartości nadtlenków
Kompozycja matrycy:
| Bopindolol | 15% |
| Klej poliakrylanowy | 65% |
| Ester glicerynowy częściowo uwodornionej kalafonii | 20% |
Matryca 4a: sporządzona z estru glicerynowego częściowo uwodornionej kalafonii mającego LN 160. Matryca 4b: sporządzona z estru glicerynowego częściowo uwodornionej kalafonii poddanego obróbce roztworem wodorosiarczynu sodu
| Matryca 4a | Matryca 4b | |
| 30 dni w temperaturze 40°C | zabarwienie na brązowo | brak zabarwienia |
Reakcja z wodoronadtlenkiem t-butylu zgodnie z przykładem 1 bardzo szybko powoduje zabarwienie na żółto, które następnie przechodzi w ciemnobrązowe.
Określenie struktury produktów degradacji nie było możliwe.
P r z y k ł a d 5
Trwałość nifedypiny w zbiorniku o niskiej zawartości nadtlenków i wysokiej zawartości nadtlenków Produkty degradacji po utlenianiu wodoronadtlenkiem t-butylu
I. ) Aromatyzacja pierścienia dihydropirydynowego zgodnie z równaniem 5a
II. ) Tworzenie N-tlenku zgodnie z równaniem 5b
| Nifedypina: | 10% |
| Eter monoetylenowy glikolu dietylenowego: | 90% |
Zbiornik 5a:
sporządzony z eteru monoetylenowego glikolu dietylenowego o LN 150, LN zbiornika: 90 Zbiornik 5b:
sporządzony z eteru monoetylenowego glikolu dietylenowego traktowanego roztworem wodorosiarczynu sodu
| 30 dni | Zbiornik 5a Produkt degradacji 1 | Zbiornik 5b Produkt degradacji 1 |
| 25°C | 1,6% | niemierzalny |
| 40°C | 4,5% | 0,3% |
Produktu degradacji II według równania 5b nie wykryto ze względu na jego niskie stężenie w systemach.
P r z y k ł a d 6
Trwałość pergolidu w matrycy o niskiej zawartości nadtlenków i wysokiej zawartości nadtlenków Zidentyfikowany produkt degradacji po utlenianiu wodoronadtlenkiem t-butylu:
Utlenienie siarki sulfidowej do sulfotlenku
PL 198 323 B1
Matryca 6 a, LN: około 32
| Pergolid | 10% |
| Klej poliakrylanowy | 70% |
| Ester glicerynowy częściowo uwodornionej kalafonii | ,0% |
| Matryca 6b. LN: około ,-3 | |
| Pergolid | 10% |
| Klej poliakrylanowy | 90% |
| 30 dni | Matryca 6a Sulfotlenek | Matryca 6b Sulfotlenek |
| ,5°C | 0,8% | niemierzalny |
| 40°C | 4,,% | niemierzalny |
P r z y k ł a d 7
Destrukcja nadtlenków przy użyciu roztworu wodorosiarczynu sodu
Poddawany obróbce surowiec rozpuszcza się w rozpuszczalniku mieszalnym z wodą, korzystnie metanolu lub etanolu, i do roztworu tego podczas mieszania dodaje się roztwór wodorosiarczynu sodu o stężeniu około 10-30%. Ilość roztworu wodorosiarczynu sodu oblicza się stechiometrycznie w stosunku do wszystkich nadtlenków, tak aby zostały rozłożone wszystkie nadtlenki lub wszystkie nadtlenki w dostatecznym stopniu.
Wytrącający się produkt reakcji wodorosiarczynu sodu, wodorosiarczan sodu, można oddzielić w razie potrzeby lub konieczności przez wirowanie, sedymentację lub filtrację.
Claims (11)
1. Transdermalny system terapeutyczny (TTS), w którym tworzenie produktów degradacji utleniającej co najmniej jednej z substancji czynnych obecnych w tym systemie i podatnych na utlenianie przez wodoronadtlenki jest zmniejszone podczas przechowywania TTS, znamienny tym, że suma liczb nadtlenkowych (LN) składników preparatu kontaktujących się z substancją lub substancjami czynnymi w udziałach wagowych wynikających z receptury dla TTS jest nie większa niż 20.
2. TransdermaIny system terapeuuyczny według zastrz. 1, w którym suma Ilczb nadtlenkowych jest nie większa niż 10, korzystnie nie większa niż 5.
3. Transdermalny syssem t^r^f^a^^Lut^c^^rn' według 1 albo 2, w którym subssancja lub substancje czynne posiadają co najmniej jedno z: drugorzędowych lub trzeciorzędowych grup aminowych, podwójnych wiązań C-C, wiązań C-H w pozycji allilowej, wiązań benzylowych C-H, trzeciorzędowych wiązań C-H, i/lub grup sulfidowych.
4. Transdermalny syssem terapeuuyczny według zas^z. 1 albo 2, który jess syssemem matrycowym jednowarstwowym lub wielowarstwowym i w którym matryca zawierająca substancję/substancje czynne zawiera żywice węglowodorowe poliwinylopirolidon lub kopolimery winylopirolidonu z kwasami akrylowymi, pochodnymi kwasów akrylowych, etylenem i/lub octanem winylu.
5. Transdermalny syssem terapeiHyczny według z^^sr^^. 1 albo 2, jedną lub więcej niż jedną warstwę samoprzylepną substancji czynnej z żywicą klejącą na bazie pochodnych kalafonii i/lub politerpenów.
6. Transdermalny syssem terapeuuyczny według zassrz. 1 albo 2, zawieraiący wś^r^c^d sktadników preparatu promotory absorpcji i/lub inhibitory krystalizacji.
7. Transdermalny syssem terapeuyczny według zassrz 1 albo 2, który jess syssemem zbiornikowym i w którym substancja czynna ulegająca utlenianiu, jest rozpuszczona w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, posiadającym co najmniej jeden tlen eterowy, trzeciorzędowy atom węgla i/lub grupę CH w pozycji allilowej.
PL 198 323 B1
8. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, zawierający jako promotory absorpcji terpeny lub pochodne terpenu, nienasycone kwasy tłuszczowe lub ich pochodne, alkohole tłuszczowe lub ich pochodne lub glikol dietylenowy lub jego pochodne.
9. Spooóbwyywaazania j^nsson-malnego ssysemu terapeutyccnego zdefiniowaneeo w zaasi^. t, który obejmuje:
a) dobranie składników preparatu których udziały wynikające z receptury dla TTS mają liczby nadtlenkowe których suma daje liczbę nie większą niż 20, albo
b) traktowanie składników preparatu zawierających wodoronadtlenki w roztworze w niższym alkanolu wodnym roztworem nieorganicznego siarczynu lub wodorosiarczynu, oddzielenie w razie potrzeby wytrąconych produktów reakcji, i wytworzenie transdermalnego systemu terapeutycznego w znany sposób ze składników preparatu traktowanych zgodnie z punktem a) lub składników preparatu traktowanych zgodnie z punktem b), z co najmniej jedną substancją czynną.
10. Sppośb weeługzastrz. 9, w którym ssałe I ubc^ete składniii pp^p3^^3Κίηϋβ sio? w tootworze w niższym alkanolu wodnym roztworem siarczynu sodu lub wodorosiarczynu sodu.
11. Sposób według zastrrz. 9 albo 10, w którym stałe lub ciekke składniki preparatu Ιόθϋυίθ się w roztworze metanolowym lub etanolowym.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19957401 | 1999-11-29 | ||
| DE10054713A DE10054713C2 (de) | 1999-11-29 | 2000-11-04 | Transdermale Therapeutische Systeme mit verbesserter Stabilität und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PCT/EP2000/011692 WO2001039753A1 (de) | 1999-11-29 | 2000-11-24 | Transdermale therapeutische systeme mit verbesserter stabilität und ein verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355606A1 PL355606A1 (pl) | 2004-05-04 |
| PL198323B1 true PL198323B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=26007565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355606A PL198323B1 (pl) | 1999-11-29 | 2000-11-24 | Transdermalny system terapeutyczny zawierający wrażliwe na utlenianie substancje czynne i sposób jego wytwarzania |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6699498B1 (pl) |
| EP (1) | EP1233763B1 (pl) |
| JP (1) | JP5753645B2 (pl) |
| CN (1) | CN1195506C (pl) |
| AR (1) | AR026621A1 (pl) |
| AT (1) | ATE245972T1 (pl) |
| AU (1) | AU779523B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0015939B8 (pl) |
| CA (1) | CA2396686C (pl) |
| CZ (1) | CZ295031B6 (pl) |
| DK (1) | DK1233763T3 (pl) |
| ES (1) | ES2204732T3 (pl) |
| HU (1) | HU228822B1 (pl) |
| IL (1) | IL149812A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02005292A (pl) |
| NZ (1) | NZ519069A (pl) |
| PL (1) | PL198323B1 (pl) |
| PT (1) | PT1233763E (pl) |
| RU (1) | RU2266735C2 (pl) |
| TW (1) | TWI272108B (pl) |
| WO (1) | WO2001039753A1 (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10043321B4 (de) * | 2000-08-24 | 2005-07-28 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung |
| DE10053397A1 (de) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| US20070243240A9 (en) * | 2000-08-24 | 2007-10-18 | Fred Windt-Hanke | Transdermal therapeutic system |
| DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| US20060263419A1 (en) * | 2002-03-12 | 2006-11-23 | Hans-Michael Wolff | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease |
| US20060216336A1 (en) * | 2002-05-07 | 2006-09-28 | Hans-Michael Wolff | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease |
| DE10224612A1 (de) * | 2002-06-04 | 2003-12-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltige filmförmige Zubereitungen mit verbesserter chemischer Stabilität, und Verfahren zu deren Herstellung |
| US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| EP1426049B1 (en) * | 2002-12-02 | 2005-05-18 | Schwarz Pharma Ag | Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease |
| DE10261696A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| TW200514582A (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-01 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Transdermal preparation and method for reducing side effect in pergolide therapy |
| US7537774B2 (en) * | 2005-12-23 | 2009-05-26 | Orion Therapeautics, Llc | Therapeutic formulation |
| US8563031B2 (en) * | 2010-05-27 | 2013-10-22 | Absize, Inc. | Piroxicam-containing matrix patches and methods for the topical treatment of acute and chronic pain and inflammation therewith |
| DE102017104026A1 (de) | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nicotin enthaltendes transparentes transdermales therapeutisches System |
| WO2020250840A1 (ja) * | 2019-06-14 | 2020-12-17 | 久光製薬株式会社 | ロチゴチン含有貼付剤 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56103117A (en) * | 1980-01-19 | 1981-08-18 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Stabilized plaster containing drug |
| JPS60199832A (ja) * | 1984-03-22 | 1985-10-09 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 抗酸化性外用製剤 |
| FR2619388A1 (fr) * | 1987-08-14 | 1989-02-17 | Rhone Poulenc Chimie | Article stratifie souple pour adhesif de transfert |
| JPH01249885A (ja) * | 1988-03-30 | 1989-10-05 | Narisu Keshohin:Kk | 脂質の酸化防止剤 |
| JP2788754B2 (ja) * | 1989-05-12 | 1998-08-20 | 日東電工株式会社 | シート状経皮吸収デバイス |
| JPH03232817A (ja) * | 1990-02-07 | 1991-10-16 | Showa Yakuhin Kako Kk | 貼付剤 |
| IE82916B1 (en) * | 1990-11-02 | 2003-06-11 | Elan Corp Plc | Formulations and their use in the treatment of neurological diseases |
| JP2869167B2 (ja) * | 1990-08-09 | 1999-03-10 | 日東電工株式会社 | 徐放性貼付製剤 |
| JP3723229B2 (ja) * | 1991-03-12 | 2005-12-07 | 武田薬品工業株式会社 | 外用貼付剤 |
| JP3034077B2 (ja) * | 1991-04-19 | 2000-04-17 | 久光製薬株式会社 | メラニン抑制貼付剤 |
| JPH05306227A (ja) * | 1992-04-27 | 1993-11-19 | Lion Corp | 徐放性口腔内疾患治療剤 |
| JPH0624969A (ja) * | 1992-07-09 | 1994-02-01 | Teikoku Seiyaku Co Ltd | ケトプロフェン含有外用貼付剤 |
| DE4224325C1 (de) * | 1992-07-23 | 1994-02-10 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster für niedrigschmelzende und/oder flüchtige Wirkstoffe und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE4336557C2 (de) * | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| IL109539A0 (en) | 1994-05-03 | 1994-08-26 | Yissum Res Dev Co | Substained-release pharmaceutical system for the delivery of antioxidants |
| JP3157082B2 (ja) * | 1994-09-22 | 2001-04-16 | 昭和薬品化工株式会社 | 医療用パック型製剤用基剤および医療用パック型製剤 |
| JP3117619B2 (ja) * | 1995-06-07 | 2000-12-18 | 花王株式会社 | （メタ）アクリル酸系（共）重合体の製造方法 |
| JP3361674B2 (ja) * | 1995-11-08 | 2003-01-07 | 日本カーバイド工業株式会社 | 医療用粘着剤組成物 |
| FR2744368B1 (fr) * | 1996-02-02 | 1998-04-24 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Composition dermocosmetique contenant du retinal |
| DE19700913C2 (de) * | 1997-01-14 | 2001-01-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen |
| US6017950A (en) * | 1997-08-05 | 2000-01-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for controlling gram negative bacteria in mammals |
| GB9800526D0 (en) * | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| JP4275768B2 (ja) * | 1998-06-18 | 2009-06-10 | 久光製薬株式会社 | 水性粘着膏体 |
-
2000
- 2000-11-24 DK DK00985090T patent/DK1233763T3/da active
- 2000-11-24 CN CNB008163502A patent/CN1195506C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-24 WO PCT/EP2000/011692 patent/WO2001039753A1/de active IP Right Grant
- 2000-11-24 JP JP2001541486A patent/JP5753645B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-24 ES ES00985090T patent/ES2204732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-24 AT AT00985090T patent/ATE245972T1/de active
- 2000-11-24 PL PL355606A patent/PL198323B1/pl unknown
- 2000-11-24 CA CA002396686A patent/CA2396686C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-24 AU AU21623/01A patent/AU779523B2/en not_active Expired
- 2000-11-24 BR BRPI0015939A patent/BRPI0015939B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 CZ CZ20021867A patent/CZ295031B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 NZ NZ519069A patent/NZ519069A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 HU HU0203318A patent/HU228822B1/hu unknown
- 2000-11-24 EP EP00985090A patent/EP1233763B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-24 PT PT00985090T patent/PT1233763E/pt unknown
- 2000-11-24 MX MXPA02005292A patent/MXPA02005292A/es active IP Right Grant
- 2000-11-24 IL IL14981200A patent/IL149812A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-24 RU RU2002118325/15A patent/RU2266735C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-27 US US09/723,130 patent/US6699498B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-27 TW TW089125152A patent/TWI272108B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-27 AR ARP000106240A patent/AR026621A1/es active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ295031B6 (cs) | 2005-05-18 |
| HUP0203318A3 (en) | 2004-06-28 |
| RU2266735C2 (ru) | 2005-12-27 |
| AR026621A1 (es) | 2003-02-19 |
| ES2204732T3 (es) | 2004-05-01 |
| PL355606A1 (pl) | 2004-05-04 |
| JP2003515554A (ja) | 2003-05-07 |
| BR0015939B1 (pt) | 2013-10-08 |
| ATE245972T1 (de) | 2003-08-15 |
| DK1233763T3 (da) | 2003-10-20 |
| WO2001039753A1 (de) | 2001-06-07 |
| RU2002118325A (ru) | 2004-02-20 |
| TWI272108B (en) | 2007-02-01 |
| CA2396686A1 (en) | 2001-06-07 |
| CA2396686C (en) | 2008-07-08 |
| BRPI0015939B8 (pt) | 2021-05-25 |
| NZ519069A (en) | 2004-06-25 |
| AU779523B2 (en) | 2005-01-27 |
| CN1195506C (zh) | 2005-04-06 |
| IL149812A0 (en) | 2002-11-10 |
| HUP0203318A2 (hu) | 2003-02-28 |
| EP1233763B1 (de) | 2003-07-30 |
| CZ20021867A3 (cs) | 2002-11-13 |
| JP5753645B2 (ja) | 2015-07-22 |
| US6699498B1 (en) | 2004-03-02 |
| AU2162301A (en) | 2001-06-12 |
| EP1233763A1 (de) | 2002-08-28 |
| MXPA02005292A (es) | 2002-12-11 |
| PT1233763E (pt) | 2003-11-28 |
| HU228822B1 (en) | 2013-05-28 |
| BR0015939A (pt) | 2002-08-20 |
| CN1402633A (zh) | 2003-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL198323B1 (pl) | Transdermalny system terapeutyczny zawierający wrażliwe na utlenianie substancje czynne i sposób jego wytwarzania | |
| KR101408454B1 (ko) | 도네페질 함유 접착 제제의 착색을 억제하는 방법 및 도네페질의 친척 물질의 생성량을 감소시키는 방법 | |
| EP2279739B1 (en) | Donepezil-containing patch preparation and packaging thereof | |
| CA2671081C (en) | Stabilized adhesive preparation containing donepezil | |
| EP3517105B1 (en) | Transdermal adhesive compositions, devices, and methods | |
| SK587488A3 (en) | Nicotine agent | |
| JPH09503997A (ja) | モノリシックなマトリックス経皮送達システム | |
| RU2561044C2 (ru) | Адгезивный состав, содержащий селегилин | |
| JP6006184B2 (ja) | 安定性が改善された経皮治療システムおよびそれらの製法 | |
| AU3809100A (en) | Method for improving the stability of stored and/or used light-sensitive therapeutic systems or components thereof | |
| RU2460520C2 (ru) | Способ подавления окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции и способ сокращения количества образующихся родственных донепезилу соединений | |
| EP3311808B1 (en) | Adhesive preparation containing bisoprolol | |
| US20070134309A1 (en) | Agent containing ergoline for transdermal application | |
| JP4988078B2 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
| JP2008101029A (ja) | 経皮吸収型製剤 |