CZ295031B6

CZ295031B6 - Transdermální terapeutické systémy se zlepšenou stabilitou a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ295031B6
Application number: CZ20021867A
Authority: CZ
Inventors: Walter Müller
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date: 1999-11-29
Filing date: 2000-11-24
Publication date: 2005-05-18
Also published as: CN1195506C; AR026621A1; NZ519069A; WO2001039753A1; EP1233763A1; PT1233763E; RU2266735C2; BR0015939A; EP1233763B1; IL149812A0; CA2396686A1; CN1402633A; RU2002118325A; HUP0203318A3; AU2162301A; US6699498B1; CZ20021867A3; ATE245972T1; JP2003515554A; JP5753645B2

Abstract

Transdermální terapeutický systém (TTS), ve kterém je omezen vznik produktů oxidační degradace alespoň jedné, v tomto systému obsažené a hydroperoxidem oxidovatelné účinné látky, při skladování TTS. Součet peroxidových čísel (POZ), které vykazují podíly složek kompozice obsahující účinnou látku nebo látky, dané recepturou TTS, je nejvýše 20. Způsob výroby takovýchto transdermálních terapeutických systémů.ŕ

Description

Vynález se týká transdermálního terapeutického systému (TTS) se zlepšenou stabilitou a způsobu jeho výroby.

Dosavadní stav techniky

Transdermální terapeutické systémy (TTS) je možno, pomineme-li zřídka používané zvláštní formy, rozdělit do dvou základních skupin, na takzvané matricové systémy a takzvané rezervoárové systémy. U takzvaných matricových systémů je v nej jednodušším případě účinná látka rozpuštěna v samolepicí vrstvě nebo zčásti také jen suspendována ve formě krystalů. Rezervoárové systémy představují jakýsi sáček z inertní zadní vrstvy a permeabilní membrány, přičemž účinná látka se nachází v tomto sáčku ve formě kapalného přípravku. Membrána je zpravidla opatřena vrstvou lepidla, které slouží pro zakotvení systému na kůži.

Nezávisle na konkrétním provedení transdermálních systémů se účinná látka při použití dostává na kůži difúzí a musí proto být přítomna alespoň částečně v rozpuštěné formě.

V této formě je účinná látka zvlášť citlivá vůči reakcím se složkami kompozice, které mohou vést k negativnímu ovlivnění stability. Takovéto reakce jsou například:

a) vázání účinné látky přes amidovou nebo esterovou vazbu na karboxylovou nebo esterovou skupinu použitého polymeru nebo zesilovače permeability;

b) reakce karboxylové nebo esterové skupiny účinné látky s alkoholovými skupinami lepivé pryskyřice nebo zesilovače permeability;

c) hydrolýza resp. alkoholýza esterových skupin vodou resp. alkoholy.

Takovéto reakce, které lze bezprostředně odvodit z funkčních skupin účinné látky a pomocných látek, nejsou pro odborníka překvapující. Odpovídající rizika pokud jde o stabilitu se proto obvykle velmi rychle zjistí pomocí příslušných zkoušek stability při zvýšené teplotě a je možno jim zamezit prostřednictvím odpovídající změny nepříznivých kombinací účinná látka-pomocná látka.

Dále může být stabilita účinné látky a pomocné látky ohrožena reakcí s aktivním kyslíkem. Takovýto aktivní kyslík představuje samozřejmě vzdušný kyslík. Účinným prostředkem, jak chránit účinnou látku obsaženou v TTS proti tomuto kyslíku, je balení TTS pod dusíkovou atmosférou a/nebo přidávání antioxidantů do balení.

Navzdory těmto preventivním opatřením se však dosud musí při delším skladování TTS s účinnými látkami citlivými vůči oxidaci počítat s větším či menším úbytkem účinné látky. Příčiny toho nebyly dosud známy.

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že výchozí látky, které se používají pro výrobu TTS, mohou obsahovat ve značné míře aktivní kyslík v jiné formě, totiž ve formě hydroperoxidů.

Tyto hydroperoxidy mohou vznikat autooxidačními reakcemi, popsanými v literatuře, podle následujícího mechanizmu:

R---H ----» R’ + H’

FL z⁰' R + O —O (la) (lb)

(lc)

V prvním stupni, takzvané indukční fázi, se účinkem tepla, světla a za podpory stopami těžkých kovů tvoří při ztrátě vodíkového atomu volné radikály.

Ve druhém stupni, takzvané propagační fázi, reagují tyto radikály s kyslíkem za vzniku peroxidových radikálů.

Tyto peroxidové radikály nyní napadají další molekuly za vzniku hydroperoxidu a nového volného radikálu. Tím nastává řetězová reakce, která probíhá dokud se řetěz nepřeruší vzájemnou reakcí dvou radikálů, jak znázorňuje například následující rovnice.

(Id)

Peroxidový radikál fungující jako přenašeč řetězce zasahuje, vzhledem ke své poměrně malé reaktivitě, zvláště na místech, která na substrátu vedou k nízkoenergetickým radikálům. Takováto preferovaná místa jsou C-H vazby v benzylové nebo allylové poloze, terciární C-H vazby a C-H vazby v sousedství etherových atomů kyslíku. Proto jsou ke vzniku hydroperoxidů náchylné zvláště takové výchozí materiály, které mají takovéto skupiny.

Antioxidanty resp. stabilizátory používané k ochraně účinných látek citlivých vůči oxidaci mohou zasahovat do tohoto reakčního řetězce. Antioxidanty je možno rozdělovat na takzvané zachycovače radikálů a zachycovače kyslíku. Zachycovače radikálů, jako např. tokoferol a jeho deriváty, odstraňují resp. inaktivují radikály a přerušují tak řetězový mechanizmus autooxidace. Zachycovače kyslíku, jako např. askorbylpalmitát, reagují přímo s oxidačním činidlem a zabraňují tak nastartování řetězové reakce.

Přidání antioxidantů/stabilizátorů má však smysl jen tehdy, jestliže již výchozí materiál neobsahuje oxidačně působící hydroperoxidy a léková forma je obalem chráněna proti přístupu kyslíku.

Překvapivě bylo zjištěno, že ve všech skupinách výchozích látek, používaných pro výrobu transdermálních terapeutických systémů, s výjimkou fóliových materiálů, se nacházejí látky, které již při dodání nebo krátkém skladování jsou zatíženy značným množstvím hydroperoxidů. Konkrétně to znamená, že polymery, lepivé pryskyřice, zesilovače permeability a rozpouštědla popř. přísady pro zvýšení rozpustnosti mohou mít obsah hydroperoxidů, který může ve značné míře negativně ovlivnit stabilitu účinné látky citlivé vůči oxidaci.

Obvykle se obsah peroxidů vyjadřuje jako takzvané peroxidové číslo POZ, které udává množství miliekvivalentů aktivního kyslíku na 1 kg látky. Pro stanovení peroxidového čísla existují různé metody. Nej obvyklejší je reakce definovaného množství látky v roztoku chloroform/ledová kyselina octová s přebytkem jodidových iontů a následná zpětná titrace vzniklého jodu thiosíranem sodným. Méně obvyklá a na vodné roztoky omezená je reakce látky s titaničitými ionty a fotometrické měření vznikajících peroxokomplexů. Zvlášť snadno proveditelný je semikvantitativní test na peroxidy pomocí prodávaných testovacích tyčinek.

V následující tabulce jsou uvedeny naměřená peroxidová čísla několika příkladných, pro výrobu rezervoárových a matricových systémů používaných látek po asi 6 měsících skladování při pokojové teplotě. Peroxidová čísla byla měřena oběma výše zmíněnými způsoby.

Peroxidové číslo

Výchozí látka

Funkce

uhlovodíková pryskyřice kolidon částečně hydrogenovaný glycerolester kalafuny	matricová složka matricová složka činidlo zvyšující lepivost	180 110 190
hydrogenovaný glycerolester kalafuny	činidlo zvyšující lepivost	80
poly-p-pinen	činidlo zvyšující lepivost	150
diethylenglykolmonoethylether	rozpouštědlo/zesilovač permeability	120
oleyalkohol	rozpouštědlo/zesilovač permeability	50
limonen	zesilovač permeability	15

Peroxidové číslo hotové náplasti může být stanoveno stejným způsobem. Je ovšem poněkud obtížné dostatečně rozpustit náplast v nepříliš velkém množství chloroformu. Jednodušší změřit obsah peroxidů v jednotlivých látkách a vypočítat peroxidové číslo účinných částí náplasti podle následujícího vzorce:

n

Σ (NjxPOZ/lOO) i=l n: počet složek kompozice účinné části systému

N: procentuální obsah složek kompozice v účinné části systému (číselná hodnota)

POZ: peroxidové číslo jednotlivých složek účinné části systému.

Experimentálně bylo zjištěno, že hydroperoxidy obsažené ve výchozích látkách mohou reagovat různými způsoby s účinnou látkou, která s nimi přichází do styku. Jako zvláště citlivé se přitom jeví účinné látky, které mají jednu z následujících struktur:

- sekundární nebo terciární aminoskupiny

- dvojné vazby CC

- skupiny C-H v allylové poloze

- benzylové C-H skupiny

- terciární C-H skupiny

- sulfidové nebo sulfoxidové skupiny

-3 CZ 295031 B6

Příslušné reakční produkty přitom vypadají následovně:

R-NH Ř

R

R-Ň

Ř

---► ^R*N-OH

R

R U .

--► R-N-0

R (2a) (2b)

kde R je organický zbytek.

V mnoha případech jsou tyto reakce na příslušných funkčních skupinách účinné látky doprovázeny následnými reakcemi.

Tak např. bylo zjištěno, že v případě 17-P-estradiolu nejprve probíhá hydroxylace v benzylové poloze (C9), přičemž hydroxylová skupina je potom eliminována jako voda za vzniku ίο Δ9(11) 17-p-estradiolu. Tato reakce je zvýhodněna, protože jí vzniká konjugovaná dvojná vazba.

-4CZ 295031 B6

V případě účinné látky s tetrahydronafitolovým fragmentem substituovaných aminem (N-0923) bylo zjištěno, že nejprve vzniká N-oxid, který pak v eliminační reakci (Cope-eliminaci) dále reaguje podle následujícího reakčního schématu na dihydronaftol a hydroxylamin.

-5CZ 295031 B6

V případě látek antagonistických vápníku typu dihydropyridinu byl zjištěn následující mechanizmus degradace.

(5b)

Je nejasné, zda dochází nejprve k reakci na dusíku nebo na terciární C-H vazbě. V každém případě dochází také zde k odštěpení vody, které je energeticky zvýhodněno v důsledku vzniku aromatického stavu. Další reakce na N-oxid po proběhnutí oxidace dihydropyridinového kruhu je pozorována jen při reakci s terc-butylhydroperoxidem podle rovnice (5b). V náplasťovém systému je vytvořené množství příliš malé, aby mohlo být při nízkém stupni konverze pozorováno.

Výše popsané příklady ukazují, že na reakčních produktech není zjistitelné, zda se na degradační reakci bezprostředně podílejí hydroperoxidy. Pro stanovení citlivosti účinné látky vůči oxidačním reakcím s hydroperoxidy byla vyvinuta jednoduše proveditelná testovací reakce. K tomu se účinná látka v chloroformu nebo v jiném vhodném rozpouštědle nechá pod zpětným tokem reagovat s terc-butylhydroperoxidem. Jestliže jsou v této reakční směsi nalezeny produkty oxidační degradace účinné látky, je třeba je přičítat reakci s hydroperoxidem. Často je možno degradaci účinné látky zjistit také velmi jednoduše podle zbarvení testovacího roztoku. Z pozitivního výsledku testovací reakce je třeba odvodit praktický závěr, že při formulaci transdermálních systémů s touto účinnou látkou je třeba použít jen takové pomocné látky, které jsou prakticky prosté hydroperoxidů.

Podstata vynálezu

Úkolem předloženého vynálezu je poskytnout transdermální terapeutický systém (TTS), ve kterém je omezen vznik produktů oxidační degradace v tomto TTS obsažené účinné látky, citlivé vůči oxidaci, při skladování TTS. Řešení tohoto úkolu spočívá, jak již bylo výše uvedeno, v tom, že při výrobě TTS, který obsahuje účinné látky citlivé vůči oxidaci, se použijí jen takové složky kompozice, které jsou prakticky prosté hydroperoxidů. Podle vynálezu jsou to takové složky

-6CZ 295031 B6 kompozice, které dohromady vykazují v podílech daných recepturou TTS peroxidové číslo (POZ) nejvýše 20, s výhodou nejvýše 10 a zvláště výhodně nejvýše 5.

Pod pojmem složky kompozice se rozumí, kromě farmaceuticky účinných látek nebo látky, všechny látky TTS, ve kterých účinná látka nebo látky jsou obsaženy. Patří k nim:

Jako základní složky jedno- nebo vícevrstvé matrice resp. rezervoárového systému např. uhlovodíkové polymery jako polyethylen, polypropylen, polyakryláty, polymethakryláty, polyurethany, polyizobutylen, polyvinylpyrrolidon; uhlovodíkové pryskyřice; silikony; kaučuk; kopolymery vinylpyrrolidonu s kyselinou akrylovou, deriváty kyseliny akrylové, ethylenem a/nebo vinylacetátem; pryskyřice na bázi derivátů kalafuny a/nebo polyterpenů.

Jako funkční přísady nebo pomocné látky např. změkčovadla nebo činidla zvyšující lepivost jako estery kalafuny, např. hydrogenovaný nebo částečně hydrogenovaný glycerolester kalafuny, polyterpeny; zesilovače permeability jako např. terpeny nebo deriváty terpenů, nenasycené mastné kyseliny nebo jejich deriváty, estery mastných kyselin s dlouhým řetězcem, diethylenglykol nebo jeho deriváty; alkylmethylsulfoxidy, azony a limonen; inhibitory krystalizace jako např. polyvinylpyrrolidon; polyakrylová kyselina nebo deriváty celulózy; rozpouštědla jako např. polyethylenglykol, diethylenglykol a/nebo jejich deriváty, propandiol nebo oleyalkohol.

Jestliže složky kompozice, které jsou určeny pro výrobu transdermálních terapeutických systémů s účinnými látkami citlivými vůči oxidaci, jsou již při dodání zatíženy značnými množstvími hydroperoxidů, musí být tyto látky před použitím maximálně zbaveny hydroperoxidů. To je možno provádět tak, že se hydroperoxidy odstraní pomocí silně redukující látky. Velmi vhodný redukční prostředek a farmaceuticky přijatelná pomocná látka je například hydrogensiřičitan sodný (bisulfít sodný). Ve vodném nebo převážně vodném roztoku mohou být peroxidy pomocí této látky v rychlé reakci bez problémů odstraněny. Bohužel však většina polymerů a pomocných látek používaných pro transdermální systémy buď není ve vodě rozpustná, nebo voda není kompatibilní s jinými použitými pomocnými látkami. S překvapením bylo nyní dále zjištěno, že odstranění hydroperoxidů je možné také tak, že se pevná látka rozpustí v rozpouštědle mísitelném s vodou, s výhodou ethanolu nebo methanolu, a za míchání se pomalu smísí s vodným roztokem anorganického siřičitanu, např. hydrogensiřičitanu sodného. Ačkoliv při přidání k roztoku pomocné látky velmi rychle dochází ke srážení, mají siřičitany ještě dost času, aby redukcí odstranily hydroperoxidy.

Jestliže je roztok hydrogensiřičitanu dostatečně koncentrovaný, je většinou možno bez problémů tolerovat malé vnesení vody. To platí zejména tehdy, když se v průběhu povlékání a sušení voda odstraní spolu s ostatními rozpouštědly. Kapalné pomocné látky mohou reagovat s vodným roztokem hydrosiřičitanu sodného také bez přídavného rozpouštědla.

Po tomto zpracování jsou materiály prakticky prosté peroxidů a dokonce i při předchozím značném zatížení peroxidy mohou být bez váhání použity. Dalšího zlepšení stability pak ještě může být dosaženo přídavkem antioxidantů, které mohou potlačit nebo zpomalit vznik nových peroxidů v průběhu skladování systémů.

Pokud jde o tolerovatelné horní hranice obsahu peroxidů složek nacházejících se ve styku s účinnou látkou, neměla by být překročena horní mez peroxidového čísla 20, lépe však 10 a s výhodou 5.

Mez 10 vyplývá z následujícího příkladného výpočtu na typickém transdermálním terapeutickém matricovém systému s velikostí 20 cm² a hmotností povlaku 100 g/m² a koncentrací účinné látky 10 %g/g. Při předpokládané molekulové hmotnosti 200 Daltonů obsahuje systém v souladu s tím 20 mg nebo 0,1 mmol účinné látky a při peroxidovém číslu 10 celkem 0,2x10“² mmol aktivního kyslíku. To znamená, že maximálně 2 % účinné látky nacházející se v systému se může oxidovat. Se zřetelem na skutečnost, že tato reakce potřebuje čas, a spotřebou aktivního kyslíku se

-7CZ 295031 B6 zpomaluje, je při peroxidovém čísle 10, a podle okolností při jeho horní mezi 20, velká naděje že systém bude 2 roky dostatečně stabilní.

Vyšší stability se samozřejmě dosáhne tím, že se dále sníží zatížení peroxidy (s výhodou na POZ 5 nebo méně) zpracováním pomocných látek zatížených peroxidy pomocí hydrogensiřičitanu podle popsaného způsobu nebo volbou pomocných látek, které nemají sklon k tvorbě peroxidů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K 0,5 g účinné látky bylo přidáno 80 ml chloroformu a 1 g terc-butylhydroperoxidu, a za míchání zahříváno po dobu 6 hodin pod zpětným tokem. Poté byla reakční směs hodnocena podle jejího zbarvení popř. byla pomocí vhodného chromatografického postupu testována na vzniklé rozkladné produkty.

Příklad 2

Stabilita báze N-0923 v matrici s peroxidovým číslem 38 a s peroxidovým číslem 2,6.

Rozklad podle rovnice 4, oxidační identifikovaný rozkladný produkt: l,2-dihydronaft-8-ol

Matrice 2a: Peroxidové číslo 38 blokový polymer styren/polyizobutylen/styren 16 % oleyalkohol 10 % uhlovodíková pryskyřice 22 % glycerolester částečně hydrogenované kalafuny 22 % polyizobutylen 7 % parafin, kapalný 3 % báze N-0923 20 %

Matrice 2b: Peroxidové číslo 2,6 polyakrylátové lepidlo oleyalkohol báze N-0923

60%

10%

30%

Obsah účinné látky po 3 měsících, vztaženo na výchozí obsah 100 %

	Matrice 2a	Matrice 2b
25 °C	85%	99,5 %
40 °C	44%	89,9 %
Oxidační rozkladný produkt l,2-dihydronaft-8-ol	v procentech plochy HPLC-chromatogramu
	Matrice 2a	Matrice 2b
25 °C	8,1 %	nekvantifikovatelný
40 °C	34,1 %	0,4 %

Identifikovaný rozkladný produkt, zjištěný v reakci s terc-butylhydroperoxidem podle příkladu 1:

1,2-dihydro-naft-8-ol

Příklad 3

Stabilita estradiolu v matrici s peroxidovým číslem 35 a peroxidovým číslem 2

Matrice 3a: Peroxidové číslo 35 polyakrylátové lepidlo 16% glycerin 10 % glycerolester částečně hydrogenované kalafuny 22 % estradiol 20 %

Matrice 3b: Peroxidové číslo 2-3 odpovídá matrici 3 a, avšak za použití glycerolesteru částečně hydrogenované kalafuny zpracovaného roztokem hydrogensiřičitanu sodného.

Obsah Δ9(11) 17~3-estradiolu po 6 měsících, v procentech plochy HPLC-chromatogramu

Matrice 3 a

Matrice 3b °C 0,43 % °C 0,75 % neprokazatelný neprokazatelný

Příklad 4

Stabilita bopindololu v matrici bohaté na peroxidy a chudé na peroxidy

Složení matrice:

bopindolol 15 % polyakrylátové lepidlo 65 % glycerolester částečně hydrogenované kalafuny 22 %

Matrice 4a:

vyrobená s glycerolesterem částečně hydrogenované kalafuny s POZ 160.

Matrice 4b:

vyrobená s glycerolesterem částečně hydrogenované kalafuny zpracovaným roztokem hydrogensiřičitanu sodného.

Matrice 4a Matrice 4b dnů při 40 °C hnědé zbarvení bez zbarvení

Reakce s terc-butylhydroperoxidem podle příkladu 1 poskytuje velmi rychle žluté, pak do silně hnědého přecházející zbarvení.

-9CZ 295031 B6

Struktura rozkladného produktu nebyla objasněna.

Příklad 5

Stabilita nifedipinu v rezervoáru bohatém na peroxidy a chudém na peroxidy

Rozkladné produkty po oxidaci terc-butylperoxidem:

I) Aromatizace dihydropyridinového kruhu podle rovnice 5 a

II) Vznik N-oxidu podle rovnice 5b nifedipin 10 % diethylenglykolmonoethylether 90 %

Rezervoár 5a:

vyroben s diethylenglykolmonoethyletherem s POZ 150, POZ rezervoáru: 90

Rezervoár 5b:

vyroben s diethylenglykolmonoethyletherem zpracovaným roztokem hydrogensiřičitanu sodného

30 dnů	Rezervoár 5 a rozkladný produkt I	Rezervoár 5b rozkladný produkt I
25 °C	1,6 %	nekvantifíkovatelný
40 °C	4,5 %	0,3 %

Rozkladný produkt II podle rovnice (5b) nebyl vzhledem k nepatrné koncentraci v systémech nalezen.

Příklad 6

Stabilita pergolidu v matrici bohaté na peroxidy a chudé na peroxidy

Identifikovaný rozkladný produkt po oxidaci terc-butylperoxidem:

Oxidace sulfídické síry na sulfoxid

Matrice 6a, POZ: asi 32 pergolid 10 % polyakrylátové lepidlo 70 % glycerolester částečně hydrogenované kalafuny 20 %

Matrice 6b, POZ: asi 2-3 pergolid 10% polyakrylátové lepidlo 90 %

-10CZ 295031 B6

30 dnů	Matrice 6a sulfoxid	Matrice 6b sulfoxid
25 °C	0,8 %	nekvantifikovatelný
40 °C	4,2 %	nekvantifikovatelný

Příklad 7

Odstranění peroxidů roztokem hydrogensiřičitanu sodného

Zpracovávaná výchozí látka byla rozpuštěna v rozpouštědle mísitelném s vodou, s výhodou methanolu nebo ethanolu, a za míchání spojena s asi 10 až 30 procentním roztokem hydrogensiřičitanu sodného. Množství hydrogensiřičitanu sodného bylo zvoleno tak, aby byly odstraněny stechiometricky všechny nebo do dostatečné míry všechny peroxidy.

Vysrážený reakční produkt hydrogensiřičitanu sodného, hydrogensíran sodný, je možno, je-li požadováno nebo je-li nezbytné, oddělit odstředěním, sedimentací nebo filtrací.

Claims

1. Transdermální terapeutický systém (TTS), ve kterém je omezen vznik produktů oxidační degradace alespoň jedné, v tomto systému obsažené a hydroperoxidem oxidovatelné účinné látky při skladování TTS, vyznačující se tím, že součet peroxidových čísel (POZ) složek kompozice nacházejících se ve styku s účinnou látkou, v podílech daných receptoru TTS, je nejvýše 20.

2. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1,vyznačující se tím, že součet peroxidových čísel je nejvýše 10, s výhodou nejvýše 5.

3. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že účinná látka nebo látky mají vždy alespoň jednu sekundární nebo terciární aminoskupinu, dvojnou vazbu, vazbu C-H v allylové poloze, vazbu C-H v benzylové poloze, terciární CH-skupinu a/nebo sulfidovou skupinu.

4. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že je vytvořen jako jedno- nebo vícevrstvý matricový systém, a matrice obsahující účinnou látku nebo látky obsahuje uhlovodíkové pryskyřice, polyvinylpyrrolidon nebo kopolymery vinylpyrrolidonu s kyselinou akrylovou, deriváty kyseliny akrylové, ethylenem a/nebo vinylacetátem.

5. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že sestává z jedné nebo více samolepicích vrstev obsahujících účinnou látku s lepivou pryskyřicí na bázi derivátů kalafuny a/nebo polyterpenů.

6. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků laž5,vyznačující se t í m , že ke složkám kompozice patří zesilovač permeability a/nebo inhibitory krystalizace.

7. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že je vytvořen jako rezervoárový systém, a oxidovatelná účinná látka je rozpuštěna

-11 CZ 295031 B6 v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, které obsahuje alespoň jeden etherový atom kyslíku, terciární atom uhlíku a/nebo CH-skupinu v allylové poloze.

8. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že jako zesilovač permeability jsou použity terpeny nebo deriváty terpenů, nenasycené mastné kyseliny nebo jejich deriváty, mastné alkoholy nebo jejich deriváty nebo diethylenglykol nebo jeho deriváty.

9. Způsob výroby transdermálních terapeutických systémů podle nároku 1, vyznačující se tí m , že

a) se zvolí složky kompozice, jejichž podíly dané recepturou TTS vykazují peroxidová čísla, která v součtu dávají číslo nejvýše 20, nebo

b) se složky kompozice obsahující hydroperoxidy v nízkoalkanolovém roztoku zpracují vodným roztokem anorganického siřičitanu nebo hydrogensiřičitanu, popřípadě se oddělí vysrážené reakční produkty, a ze složek kompozice podle a) nebo ze složek kompozice zpracovaných podle b) spolu s alespoň jednou účinnou látkou se obvyklým způsobem vyrobí transdermální terapeutický systém.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že pevné nebo kapalné složky kompozice se v nízkoalkanolovém roztoku zpracují vodným roztokem siřičitanu nebo hydrogensiřičitanu sodného.

11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že složky kompozice se zpracují v methanolovém nebo ethanolovém roztoku.