TWI272108B - Transdermal therapeutic systems having improved stability and their production - Google Patents

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1272108 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ B7五、發明説明（1) 除少數特殊形式外，經皮治療系統（Τ T S )可分爲 基本之二型，各稱作基質型及集庫型。基質型之最簡單形 式係將活性物溶於自粘膠層，有時亦以晶狀懸浮。集庫型 係包括惰性支承及活性物可滲透膜之包劑，活性物係以液 態製劑位於包內。通常膜上有膠層以粘著於皮膚上。 特例之外，經皮系統中活性物係於使用中擴散輸抵皮 膚故須至少部份以溶解形式存在。 此形式中，活性物對與配方組成之反應尤爲敏感而可 導致影響穩定性。此類反應之例包括：. a )活性物經醯胺或酯基鍵結於所用聚合物或滲透促 進劑中之羧基或酯基； b )活性物之羧基或酯基與增粘樹脂或滲透促進劑之 醇基的反應； c )酯基之各被水或醇作水解或醇解。 此類可直接由活性物及助劑之官能基引發之反應，對 熟習之工作者而言並無意外。相關之穩定性風險通常以升 溫下之相容性探討即可很快發現，而將相剋之活性物/助 劑組合重行配方即可解決。 又，若與活性氧反應，活性物及助劑之穩定性亦受影 m 〇 曰 此類活性氧自然就是空氣中之氧。保護T T S中之活 性物免其受害於氧之有效方法即是將T T S包裝於氮氣氛 中及/或將抗氧化劑亦含於包裝內。 然而，雖然這些預防措施，但至令爲止含氧化敏感活 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 ♦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公羞） -4 - 1272108 A7 B7 五、發明説明（2) 个生物之Τ T S於長期保存後經常仍須忍受或多或少的活性 物減鼇。其原因至此未明。 而今意外發現用以製備τ T S之原料可能含相當量之 3〜形式的活性氧，即氫過氧化物。 這些氫過氧化物可由文獻中所述之自氧化反應的以下 機制形成： R* + H* R· + 〇：

Eq. 1a Eq. 1b (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝·

R-H

R\/H R*

Eq. 1c 稱爲誘導期之第一步中，曝露於光及/或熱損失一氫 原子形成自由基，微量重金屬促進該反應。 稱爲傳播期之第二步中，這些自由基與氧反應成過氧 自由基。 這些過氧自由基然後攻擊其它分子’形成氫過氧化物 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至 直 始 開 應 反 鎖。 連例 故之 。 式 基下 由如 *ΓΠΙ ， 新止 及終 而 應 反 相 互 基 由 0 0

R R - ο

Eq. 準 標 家 |國 一國. |中 用 I適 度 尺 張 -纸 本 I釐 9 2 1272108 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3) 由於其較低反應性，作爲鏈轉移劑之過氧化自由基特 定攻擊反應物之導致低能自由基的部位。此類部位較佳者 有位於苯甲基或烯丙基之C- Η鍵，三級C - Η鍵’及醚 氧近旁之C - Η鍵。結果，有這類基之原料尤易形成氫過 氧化物。 用以保護對氧化敏感之活性物的抗氧化劑或安定劑可 干擾反應鏈。抗氧化劑可分爲自由基捕捉劑及氧捕捉劑。 自由基捕捉劑，如生育酚及其衍生物，移除或非活化自由 基而截斷自氧化之鏈機制。氧捕捉劑，如抗壞血酸棕櫚酸 酯則係直接與氧化劑反應而防止鏈鎖反應之開始。 抗氧化劑/安定劑之添加卻僅在原料本身不含具氧化 活性之氫過氧化物及若藥物在包裝時無氧之包入時才有意 義。 意外地，用以製備經皮治療系統之各類原料，除薄膜 狀者外，均發現有在供應時或短暫儲存後即已含相當大量 之氫過氧化物。此特指聚合物，增粘樹脂，滲透促進劑及 溶劑或溶化劑，其可具相當程度影響氧化敏感活性物之穩 定性的氫過氧化物含量。 過氧化物含量一般以所謂過氧化數Ρ〇Ν表示，指每 公斤物質之活性氧毫當量。過氧化數之測法有多種。最常 用的係將一定量物質於氯仿/冰醋酸溶液與過量碘離子反 應再以硫代硫酸鈉回滴定所形成之碘。較少用之方法，只 限於水溶液’係以鈦（I V )離子與物質反應以分光法測 量形成之過氧錯合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 等 訂 .擎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -6 - 1272108

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4) 尤易進行之過氧化物半定量測試係以市售測試憾極爲 之。 下表列出儲存約6個月後之用以製備集庫型及棊質裂 的數例物質之過氧化數。該過氧化數係以前二上述方法測 定。

原料 功能 p〇N 烴樹脂 基質成分 180 膠棉 基質成分 H〇 部分氫化松脂甘油酯 增粘劑 190 氫化松脂甘油酯 增粘劑 80 聚—/3 —蒎烯 增粘劑 15〇 二乙二醇單乙酯溶劑/滲透促進劑120 油醇 溶劑/滲透促進劑50 寧燃 渗h促進劑 15 完成後貼劑之過氧化數以同法_定。但難以溶解足量 之貼劑於合理量之氯仿。 較簡易之方法係測定個別物質之過氧化物含量以依卞 式計算貼劑中活性成分之過氧化數： Σ ( N丨· P〇N/1〇〇) :系統中配方內活性成分個數 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） ---------篆------訂 C#先聞讀背面之注意事項I填寫本育) -7- 1272108 A7 B7五、發明説明（5) N :系統中配方內活性成分含量百分比（數値） P〇N :系統中個別活性成分之過氧化數 實驗發現，原料中之氫過氧化物可與接觸之活性物作 多種反應。含以下次結構之活性物經發現尤其敏感： •二級或三級胺基 • C 一 C雙鍵 •苯甲基中之c — Η基 •三級C — Η基 •硫化或硫氧化基 相對反應產物如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Eq. 2s Eq.2b Eq. 2c

Eq. 2d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Eq. 2e

R—S-R

0 II D R^~S—…R

Eq. 2f

R κ R—JH -R —j—·C

Eq. 2g 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 8 1272108 A7 __B7 五、發明説明（6) R =有機基 在許多例中，這些活性物之在相對應之官能基的反應 均伴隨有後續反應。 例如，已有發現，在1 7 -；5 -雌二醇之案例當中， 於起始之苯甲位（C 9 )之羥化接上羥基後以水之形式消 去，而形成Δ9 (11) 17 —万―雌二醇。 本反應因其共軛雙鍵之形成而受惠。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂

Eq. 3

OH

参 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在具胺取代四氫萘醇基團之活性物（N - 〇 9 2 3 ) 之例中，先形成N -氧化物其再依下式進行消去反應（寇 普消去）之後形成二氫萘醇及羥胺。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 1272108 A7 B7 五 ，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

U Η

Eq. 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫吡啶型鈣拮抗劑中，發現有以下降解機制 -R1,2,3,4,5 ，R1,2,3,4,5

、1T R1,2,3,4

N R1,2’3,4

Eq. 5a «»線

Eq. 5b

第一步攻撃究係發生於二氫吡啶環之氮或三級C -Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1272108 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（8) 鍵尙未明白。總之，其次又是水之消去，其由於芳香態之 形成而在能量上有利。 二氫吡啶氧化後之後續N -氧化物之反應僅見於式 5 b之三級丁基氫過氧化物的反應。貼劑系統中，低轉化 率時其量過低無從觀察。 上例顯示經常無法從反應產物得知氧過氧化物已直接 參與降解反應。爲測定活性物對與氫過氧化物反應之敏感 度，已有簡單易行之方法的開發。爲此，氯仿或其它合適 溶劑中之活性物在回流下與三級丁基過氧化氫反應。若在 反應混合物中有活性物之氧化降解產物之發現，即可歸因 於係與氫過氧化物之反應。通常單由測試液之變色即可知 有活性物之降解。活性物之測試反應的陽性結果之實泪結 論，即是以該活性物配方經皮系統時所用助劑須僅包括實 質上不含氫過氧化物者。 基於本發明之目的係在提供一種經皮治療系統（ TTS)其中在該TTS之儲存當中存在於TTS之氧化 敏感活性物之氧化降解產物之形成減少。如上述，本目的 之達成係以於製備包括一種或以上之氧化敏感活性物之 T T S時只用實質上不含氫過氧化物之配方成分。根據本 發明，這些配方成分係在T T S配方中其比例過氧化數（ p〇N)之和不超過20，以不超過1 0爲佳，不超過5 爲特佳。 配方成分一詞涵蓋所有T T S物質-除藥學活性物之 外-而活性物存在於其中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 -11 - 1272108 A7 B7 五、發明説明（9) 這些包括：用以構成單層或多層基質或集庫系統之’ 仃如，烴聚合物如聚乙烯，聚丙烯，聚丙烯酸酯，聚甲基 丙烯酸酯，聚氨酸，聚異丁烯，聚乙烯吡咯烷酮；烴樹脂 ;矽酮，橡膠；乙烯吡咯烷酮與丙烯酸，丙烯酸衍生物， 醋酸乙烯酯之共聚物；基於松脂衍生物及/或多萜烯之樹 脂等。 功能性添加物或助劑；如可塑劑及增粘劑，如，氫化 或部份氫化的松脂甘油酯等之松脂酯類，多萜烯；滲透促 進劑，如萜烯或萜烯衍生物，不飽和脂肪酸或其衍生物， 長鏈脂酸之酯類，例如，二乙二醇或其衍生物；烷基甲基 亞硕，氮雜酮及攀烯；結晶抑制劑，如聚乙烯吡咯烷酮； 聚丙烯酸或纖維素衍生物；溶劑如聚乙二醇，二乙二醇及 /或其衍生物，丙二醇或油醇。 當欲用於經皮治療系統之配方成分在供應時已含相當 量之氫過氧化物時，這些物質須使其實質上不含氫過氧化 物才使用。可利用強還原劑摧毀氫過氧化物。合適之還原 劑又係藥學上允許之助劑，有例如次硫酸鈉即亞硫酸氫鈉 。在水性或主要係水性之溶液中，此物質可用於摧毀過氧 化物而無快速反應之問題。然而可惜用於經皮系統之助劑 及聚合物大都不溶於水或者水與其它助劑不相容。而今意 外發現氫過氧化物之摧毀亦可藉溶解固態物質於水可混之 溶劑’以乙醇或甲醇佳，再於攪拌下緩慢加入無機亞硫酸 鹽如亞硫酸氫鈉之水溶液。當亞硫酸鈉溶液加入助劑之溶 液時’雖有即時沉澱極爲快速地發生，但該亞硫酸鹽仍然 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 管 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 1272108 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（ 係具有足夠時間藉由還原摧毀氫過氧化物。 若氫亞硫酸鹽溶液具足夠濃度，則所導入之小量水尙 可忍受不致造成問題。此於被覆及乾燥過程中水隨其它溶 劑移除時尤係如此。 液態助劑甚至可於無溶劑之添加下與亞硫酸氫鈉水溶 液反應。 此一處理後，該原料已幾乎不含過氧化物，雖然之前 曾有相當大量，已可安心使用。進一步之穩定性改良可藉 添加抗氧化物，以減緩或抑制系統儲存中新過氧化物之形 成。 至於與活性物接觸之成分中過氧化物含量上限，須不 超越過氧化數上限2 0，1 0較佳，5更佳。 上限1 0係以下代表性經皮治療基質系統其大小2 0 平方公分，被覆量1 0 0公克/平方米，活性物濃度1 〇 %公克/公克之計算例的結果。 假定活性物之分子量爲2 0 0道爾頓，則該系統含 2 0毫克即0 · 1耄莫耳之活性物，及過氧化數1 〇之總 共0 · 2 X 1 0 _ 2毫莫耳之活性氧。此即意味系統中存在 之活性物會氧化者不超過2 %。基於此反應需要時間及因 活性氧之消耗而受阻之事實，該系統-過氧化數1 〇，及 特定情形下2. 0之上限-可於二年內足夠穩定。 改良穩定性當然可由進一步降低過氧化物含量（以 P〇N在5或以下爲佳）；係藉由依上述方法以亞硫酸鹽 處理含過氧化物之助劑及/或以選用較少形成過氧化物之 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐） ' ----- -13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 1272108 A7 ____ B7五、發明説明（1) 助劑而達成。 實施例 實施例1 : 添加8 0毫升之氯仿及1公克之三級丁基過氧化氫於 0 · 5公克之活性物，該系統於攪拌下回流加熱6小時。 之後反應混合物檢驗顏色並以適宜之層析法分析所形成之 降解產物。 實施例2 : N - 0923底質在過氧化數38及過氧化數2 . 6 之基質中的穩定性 依式4之降解，辨識之氧化降解產物：1 ，2 -二氫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 等 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 萘一 8 -酚 基質2 a :過氧化數3 8 苯乙烯/聚異丁烯/苯乙烯嵌段共聚物 16% 油醇 10% 烴樹脂 22% 部份氫化松脂之甘油酯 22% 聚異丁烯 7% 液態石蠟 3% N — 〇 9 2 3 底質 20% 基質2b:過氧化數2.6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） Φ -14 - 1272108 A7 B7 五、發明説明（7 聚丙烯酸酯粘膠 60% 油醇 10% N-0923底質 30% 3個月後活性物含量 ，基於起始含量1 0 0% 基底2a 基質2b 25〇C 85% 99.5% 40°C 44% 89.9% 氧化降解產物1 ，2 -二氫萘-8 - 酚在Η P L c層 之面積百分比。 基質2a 基質2b 25〇C 8.1% 無法定量 40°C 34.1% 0.4% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實施例1與三級丁基過氧化氫反應之經辨識降解產物： 1 ’ 2 —二氫萘—8 -酉爭 實施例3 : 雌二醇之在於過氧化數3 5及過氧化數2之基質中之 穩定性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 1272108 A7 B7 .、發明説明（1子 基質3a:過氧化數35 聚丙烯酸酯粘膠 16% 甘油 10% 部份氫化松脂之甘油酯 22% 20% 基質3b :過氧化數2至3， 對應於基質3 a ，但所用部份氫化松脂之甘油酯係經次硫 酸鈉溶液處理 6個月後Δ1 9( 1 1 ) 1 7 — /5 —雌二醇在基質中之含 量，HP L C層析圖之面積百分比 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基質3a 基質3b 25〇C 0.43% 不可測 40°C 0.75% 不可測 實施例4 波品多羅在富過氧化物及低過氧化物基質中之穩定性 基質組成 波品多維： 15% 聚丙烯酸酯粘膠： 65% 部份氫化松脂之甘油酯： 20% 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 参 -16- 1272108 A7 B7 五、發明説明（1f 基質4a: 以具P〇N値1 6 0之部份氫化松脂之甘油酯製備 基質4 b : 以經次硫酸鈉溶液處理之部份氫化松脂之甘油酯製備 基質4 a 基質4 b 30日40°C 棕色變色 無變色 依實施例1與三級丁基過氧化氫反應極快速產生黃色變色 然後變成深棕色。 降解產物之構造無法明辨。 實施例5 硝苯吼B定在富過氧化物及低過氧化物集庫中之穩定性 。以三級丁基過氧化氫氧化後降解產物 I ) 依據式5 a之二氫吡啶環之芳香化 II) 依據式5b之N-氧化物形成 硝苯D[t H定 10% 二乙二醇單乙醚 90% 集庫5 a : 以具p ON値1 5 0之二乙二醇單乙醚製備， 集庫之P〇N:9〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- l272l〇8 A7 __B7_ 五、發明説明（1尹 集庫：5 b : 以經次硫酸鈉處理之二乙二醇單乙醚製備 3〇臼 集庫5a 集庫5b 降解產物I 降解產物I 25t： 1.6% 無法定量 4CTC 4.5% 0.3% 依據式5 b之降解產物I I因系統中濃度低未發現。 實施例6 : 在富過氧化物及低過氧化物基質中之穩定性。 以三級丁基過氧化氫氧化後降解產物之辨識： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 硫化物硫之氧化成亞硕 基質6a ，P〇N:約32 帕戈賴 10% 聚丙烯酸酯粘膠： 7 0% 部位氫化松脂之甘油酯： 20% 基質6 b ，P〇N :約2至3 帕戈賴 10% 聚丙烯酸酯粘膠： 90% 30日 基質6a 基質6b 亞硕 亞硕 25t 0.8% 無法定量 40°C 4.2% 無法定量 # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 2獻歸麓） 1272108 A7 B7

五、發明説明（W 實施例7 用次硫酸鈉溶液摧毀過氧化物 溶解欲處理之原料於水互溶溶劑，以甲醇或乙醇爲佳 ，此溶液於攪拌下與約1 0至3 0 %強度之次硫酸鈉（亞 硫酸氫鈉）溶液混合。次硫酸鈉溶液量係化學計量上可， 至足夠程度，摧毀所有過氧化物。 亞硫酸氫鈉之沉澱反應產物，硫酸氫鈉，若欲或必要 時可藉濃縮或沉降或過濾分離。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 9i線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -19-

Claims (1)

1. 127210(8 六、申請專利範圍 附件2A: 第89 1 25 1 52號專利申請案 __ ———、 0¾ U :::、出、 中文申請專利範圍替換本 h 卜；，'.、一 民國95年10月17日修正 ..· ........- · 1 · 一種經皮治療貼片，其中在經皮治療貼片的儲存 期間，存在此貼片內並可被氫過氧化物氧化之至少一活性 物質的氧化降解產物的形成降低，與該活性物質接觸之配 方成分的過氧化數（Ρ〇Ν )之總和，決定於它們在經皮 治療貼片中之比率，不超過2 0，以及過氧化數之總和係 藉由使用無機亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽水溶液而加以抑制。 2 ·如申請專利範圍第1項之經皮治療貼片，其中過 氧化數之總和不超過1 0，以不超過5爲佳。 3 ·如申請專利範圍第1項之經皮治療貼片，其中活 性物質具有至少一種二級或三級胺基，雙鍵，烯丙基位置 之C. Η鍵，苯甲基位置之c — Η鍵，三級C Η及/或硫化 物基團。 4 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之經皮 治療貼片，其係一種單層或多層基質系統，其中基質包括 活性物質，包括烴樹脂，聚乙烯吡咯烷酮或乙烯吡咯烷酮 與丙烯酸，丙烯酸衍生物，乙烯及/或醋酸乙烯酯之共聚 物。 5 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之經皮 治療貼片，其包括一層或以上之含有松脂衍生物及/或多 萜烯系之增粘劑樹脂之自粘活性物層。 6 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之經皮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲#背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ· — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272108 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 治療貼片，其中配方成分包括滲透促進劑及/或結晶抑制 劑。 (請先閱·«背面之注意事項再填寫本頁) 7 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之經皮 治療貼片’其係一種集庫型系統’其中可氧化活性物質係 溶解於具有至少一個醚氧、三級碳原子及/或在烯丙基位 置之C Η基之溶劑或溶劑混合物中。 8 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之經皮 治療貼片，其中所用滲透促進劑包括萜烯或萜烯衍生物， 不飽和脂肪酸或其衍生物，脂肪醇或其衍生物或二乙二醇 (diethylene glycol)或其衍生物。 9 . 一種製備如申請專利範圍第1項之經皮治療貼片 之方法，其包括 a )依該經皮治療貼片配方所定比率選取配方成分， 其過氧化數總和不超過2 0，或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b )以無機亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽水溶液處理含氫過 氧化物配方成分之低級烷醇溶液，若欲則分離沉澱之反應 產物，及以a )之配方成分或以依b )處理之配方成分， 以及至少一種活性物質利用以往方法製備經皮治療貼片。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之方法，其中固態或液 態配方成分係於低級烷醇溶液中以亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉 水溶液處理。 1 1 .如申請專利範圍第9項或第1 〇項之方法，其 中該配方成分係於甲醇或乙醇溶液中處理。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） >2-