KR100476579B1 - 17-β-에스트라디올을인체로방출하기위한피부접착용약제 - Google Patents
17-β-에스트라디올을인체로방출하기위한피부접착용약제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100476579B1 KR100476579B1 KR10-1998-0705246A KR19980705246A KR100476579B1 KR 100476579 B1 KR100476579 B1 KR 100476579B1 KR 19980705246 A KR19980705246 A KR 19980705246A KR 100476579 B1 KR100476579 B1 KR 100476579B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- estradiol
- skin
- adhesive agent
- air humidity
- agent according
- Prior art date
Links
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 title claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 4
- 238000012432 intermediate storage Methods 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 abstract 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-octyl Chemical group 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 활성물질 17-β-에스트라디올, 모든 매트릭스층과 경우에 따라 접착층에서 상대공기습도가 10% 미만인 기체상과 평형 상태에 있는 포화농도와 상대 공기습도가 90% 이상인 기체상과 평형 상태에 있는 포화농도를 갖는 용해 형태로 함유된 에스트라디올의 농축물을 방출하기 위한 피부에 접착하는 약제, 특히 TTS에 있어서, 약제 중에 함유된 에스트라디올 양은 95% 상대공기습도에서 측정된 포화용해도의 3배 이상이고, 패키지에 밀폐된 공기는 상대공기습도가 5%∼0.5%로 조절되는 것을 특징으로 하는 피부 접착용 약제를 제공한다.
Description
본 발명은 피부를 통해 인체로 17-β-에스트라디올 및 임의로 활성물질을 추가로 방출하기 위한 피부 접착용 약제, 특히 트랜스더멀 치료 시스템에 관한 것이다.
피부와 접촉하는 약제는 예를 들면 연고, 크림, 로션 및 약물함유패치를 들수 있으며, 이들은 상품명 "트랜스더멀 치료 시스템" (TTS) 하에 각종 질환을 치료하는 약제로서 시판되어 왔다. 한편, 활성물질 17-β-에스트라디올을 포함하는 TTS도 또한 풍토병의 치료제로서, 일시적으로 골다공증 치료제로서 시판되어 왔으며, 이는 성공적인 치료효과를 나타내었다.
그러나, 여러 경우에 있어서, 활성물질의 불충분한 피부 침투력은 종래 시스템의 단점으로서 명백히 드러나게 되었다. 이것은 TTS 구조에 대하여 다수의 갈레노스(galenic) 측정법이 사용되었지만, 특정 한계, 소위 "포화 유량" 을 초과하여 증가될 수 없다(다층 시스템 사용, 조절막 사용, 활성물질 농도 변화, 기제 중합체 변화 등).
고도로 용해하는 비히클이 사용되는 경우에도 미세하게 분산된 고체상으로부터의 활성물질의 트랜스더멀 유량이 증가될 수 없다는 사실은 히구치(Higuchi)의 선행작업에서 이미 발견될 수 있다[문헌참조 : T. Higuchi, Physical Chemical Analysis of percutaneous absorption process from creams and oinments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, p. 85-97 (1960)]. 그러나, 다수의 활성물질에 대해서는 제조시에 TTS에 소위 "향상제" 를 첨가할 수 있다. 일반적으로, 인체 피부의 흡수 특성을 향상시켜서 충분히 작은 TTS 면으로부터 활성물질을 흡수할 수 있는 액체 첨가제가 있다.
특히 용이게 휘발될 수 있는 향상제, 예를 들면 활성물질 17-β-에스트라디올에 자주 사용되는 에탄올로 인해, 패치의 접착층이 극도로 연화되므로, 시스템에 부피가 큰 칸막이를 추가해야 하기 때문에, TTS가 허용할 수 없을 정도로 부피가 커진다. 결국, 비중합체성 첨가제를 첨가하면 아마도 증감(sensitization) 상태인 경우에도 피부에 대하여 과민성 현상을 나타낼 위험이 있다. 그러나, 휘발성이 덜하고, 대부분이 활성이 덜한 향상제(예 : 글리세롤 에스테르, 고리형 아미드, 유칼립톨)를 첨가하면, 하나 또는 다수의 모놀리틱 층에 활성물질 및 흡수향상성분을 포함하는 매트릭스 시스템을 제조할 수 있게 된다. 그러나, 패치의 접착강도는 여전히 만족스럽지 못하다.
US 4,863,738의 특허공보에는 TTS 매트릭스내에 임의의 농도의 향상제와 함께 활성물질, 예를 들면 17-β-에스트라디올을 사용하는 다수의 실시예 중 하나가 개시되어 있다.
종래기술에 따르면, 이들 TTS에 의해서는 선택된 향상제가 양호하지 못한 피부 내성을 지니고 있거나, 또는 시스템이 피부를 통한 활성물질의 불충분한 유량으로 인해 허용할 수 없을 정도로 큰 표면을 지녀야 하기 때문에 만족스러운 치료를할 수 없다.
포화용해도보다 더 많은 양의 활성물질을 TTS에 분자 상태로 분산시켜 용해시키는 것은 피부를 통한 활성물질 유량을 증가시키는 또 하나의 가능성을 제시할 것이다. 이들 시스템의 과포화도를 이용하면, 피부를 통한 침투율은 동일한 정도로 증가된다. 그러나, 과포화 물리상태가 열역학적으로 불안정하기 때문에, 이러한 투여형태는 보관시에 안정하지 않다. 활성물질 입자의 예견할 수 없는 자발적인 침전현상은 몇달 이내에, 또는 수년간 보다 늦지 않게 일어나므로, 피부를 통한 유량은 점차로 포화유량 레벨로 감소되고 상당한 초기 치료활성이 손실된다.
EP 0 421 454에 기재된 시스템은 "결정화 억제제" 및 점착성 수지를 첨가한 아크릴레이트 중합체 중의 17-β-에스트라디올을 포함한다. 팽윤제를 가하여 조속한 접착력의 손실을 막는다.
열역학적 불안정성을 피할 수 있는 완전히 상이한 방법이 DE 42 37 453에 개시되어 있다. 이 공보에는 습윤조건 및 건조조건하에서 포화용해도사이의 활성물질 농도를 갖는 트랜스더멀 치료시스템이 개시되어 있다. 10%의 최대 주위습도는 "건조" 상태를 뜻하고, 달성된 피부 침투력의 증가는 약 50%로 나타내어진다.
본 발명의 목적은 종래기술과 비교하여, 피부를 통한 고도의 활성물질 유량을 얻고 보관시의 재결정 또는 활성물질 침전으로 인한 활성 손실을 일으키지 않는 약제를 제공하는데 있다.
본 발명에 따르면, 상기 목적은 청구항 1에 기재된 특성, 약제 중에 함유된 에스트라디올 양이 95% 대기습도에서 측정된 포화용해도 양의 3배 이상이 되며, 패키지에 존재하는 공기가 상대공기습도 5% 이하, 바람직하게는 2% 이하로 조절된다는 사실에 의해, 청구항 1의 도입부의 약제로 달성된다.
실온 및 상대공기습도 20∼60%에서, 17-β-에스트라디올은 무수 변체(Ⅰ 및 Ⅱ)가 아니라, 반수화물로서 존재한다[문헌참조 : Busetti and Hospital, Acta Cryst. 1972, B28, 560]. 수소다리에 의해 안정화된 층상구조 및 결정 화합물의 확산밀도 때문에, 수화물은 분해되지 않고 170℃ 이하의 온도로 단시간 열처리될 수 있다[문헌참조:Kuhnert-Brandstatter and Winkler (1976), Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190].
한편, 부분 수증기압의 감소와 동시에, 17-β-에스트라디올은 몇몇 중합체, 특히 아크릴레이트 공중합체에서 고 용해도를 갖는다. 이는 이미 DE 42 37 453의 공보에 공지되어 있으나, 당해 기술분야를 고려한 경우에도 아주 놀랍게도 3배 이상의 용해도 증가는 예측되지 않았다. 피크 법칙(Fick's law)에 의하면, 다른 동일 조건하의 TTS의 고 활성물질 농도는 피부를 통한 확산유량을 증가시키기 때문에, 이와 같은 트랜스더멀 치료 시스템의 농도 증가는 매우 유리하다. 그리하여, 본 발명에 따라 제조된 약제는 작은 표면으로도 종래시술의 시스템과 동일한 효력을 나타낼 수 있다. 그러나, 상기 특성을 안정화하기 위해서는 절대건조보관조건이 필요하다.
이는 바람직하게는 내가스성 및 내습성 패키지에 의해 흡습제품을 패킹으로 삽입함으로써 확보될 수 있다.
상술한 발명은 상이한 방법으로 약제에 의해 실현될 수 있다.
연고에는 17-β-에스트라디올이 가열하면서 교반하고 용매 중의 에스트라디올 용액을 연고 기제에 가하거나, 또는 미분화된 활성물질을 분산시킴으로써 통상적인 방법에 따라 무수물 또는 반수화물로서 균일하게 분포되어 있다. 가장 단순한 형태의 경피적인 피부 접착성 약제는 활성물질을 운반하는 기능 이외에도, 동시에 이의 매트릭스가 감압성(pressure-sensitive) 접착제이므로 여분의 접착층을 부여한다. 그러나, 시스템은 또한 동일하거나 상이한 조성 및 기능을 갖는 다수층으로 분할될 수 있다.
에스트라디올에 대하여 불충분한 침투력을 갖는 막이 이러한 매트릭스와 피부와 접촉하는 접착층사이에 놓이면, 피부에 의해서보다 대부분 패치에 의해 활성물질 방출이 조절된다. 이러한 활성물질 방출은 아주 작은 1회분 양의 마진을 요하는 경우에 유리하다.
이와 관련하여, 아크릴산 공중합체는 C1∼C18 알콜, 디메틸아미노에탄올, 또는 기타 적절한 알콜성 반응물질, 비닐아세테이트, 비닐피롤리돈, 스티렌, 부타디엔, 아크릴로니트릴과 아크릴산 및 메타아크릴산 에스테르의 라디칼 중합에 의해 형성된 공중합체, 또는 비닐 그룹을 갖는 기타 적절한 단량체이다.
시스템을 더욱 연성을 지니게 하기 위해서는, 1,2-프로판디올, 1,3-부틸렌글리콜, 1-헥사데칸올을 첨가할 수 있고, 또는 예를 들면 2-히드록시지방족 알콜, 2-옥틸도데칸올, 2-프로판올, 벤질알콜, 세틸스테아릴알콜, 디에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 도데칸올, 에탄올, 글리세롤, 헥산디올, 옥탄올, 올레일알콜, 판텐올, 페닐에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 또는 폴리프로필렌글리콜; 또는 카프르산, 리놀레산, 라우르산, 미리스트산, n-발레르산, 펠라르곤산 등의 지방산; 및 3-페닐프로피온산, 아세트산, 아디프산, 벤조산, 올레산, 살리실산 등의 생리적으로 허용가능한 유기산, 또는 피부에 의해 내성을 갖는 이들의 염을 첨가할 수도 있다. 이와 같은 종류의 다른 화합물로는 지방산의 황산염 및 술폰산염, 일반식 [CH3(CH2)mCOO]R (상기식에서, m은 8∼16을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, R은 단쇄 알킬쇄; 트리글리세리드, 프탈레이트, 술폭사이드 또는 아미드를 나타낸다.)의 에스테르를 들수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에서 더욱 더 상세하게 설명될 것이다.
실시예 1 : 본 발명의 시스템의 제조
미분화된 17-β-에스트라디올 반수화물 3.6g 및 고형분이 37.5%인 아크릴레이트 공중합체 용액 150.4g을 원통형 유리용기에 주입하여, 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 실온에서 교반한 다음, 이어서 층두께가 61 g/㎡ (용매 비함유 부분에 대하여)이 얻어지도록 두께가 100㎛인 실리코나이즈된 폴리에스테르 필름 상에 이것을 코팅한다. 이렇게 하여, 활성물질 함유층의 6% (w/w) 에스트라디올 부분을 얻는다. 얻어진 층을 25℃에서 10분간, 90℃에서 15분간 건조시켜서, 가열에 의해 활성물질이 완전히 용해되게 한다. 그 후에, 두께가 15㎛인 폴리에스테르 필름을 백킹층으로서 가한다(라미네이트한다). 스틸 룰 컷팅 다이를 이용하여 펀칭함으로써, a) 31℃에서 상대습도가 70%이고, b) 약 20~30℃(실온)에서 상대습도가 0%인 트랜스더멀 시스템 16㎠를 얻은 다음에 보관한다.
보관 3주 후에, 조건 a) (종래기술)의 샘플은 완전히 육안으로 검출할 수 있는 결정체가 나타난다. 이와는 대조적으로, 조건 b) (본 발명)의 샘플은 완전히 용해된 채로 존재한다.
실시예 2 : 시스템의 제조 (비교예)
미분화된 17-β-에스트라디올 반수화물 0.9g 및 고형분이 37.5%인 아크릴레이트 공중합체 용액 157.6g을 원통형 유리용기에 주입하여, 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 실온에서 교반한 다음, 이어서 층두께가 58 g/㎡(용매 비함유 부분에 대하여)이 얻어지도록 두께가 100㎛인 실리코나이즈된 폴리에스테르 필름 상에 이것을 코팅한다. 이렇게 하여, 활성물질 함유층에 자유로이 용해된 1.5% (w/w) 에스트라디올 부분을 얻는다. 얻어진 층을 25℃에서 10분간, 90℃에서 15분간 건조시키고, 그 후에, 두께가 15㎛인 폴리에스테르 필름을 백킹층으로서 가한다(라미네이트 한다). 스틸 룰 컷팅 다이를 이용하여 펀칭함으로써, a) 31℃에서 상대습도가 70%이고, b) 약 20∼30℃(실온)에서 상대습도가 0%인 트랜스더멀 시스템 16㎠를 얻은 다음에 보관한다.
보관 3주 후에, 조건 a)의 샘플은 현미경으로 검출할 수 있는 미세한 결정체가 나타난다. 그러나, 조건 b)의 샘플은 완전히 용해된 채로 존재한다.
에스트라디올의 균일한 공급은 알츠하이머병 및 파킨슨병의 예방에 효과적인 것으로 입증되었다[문헌참조 : Scrip No.2026, p.23; May 19, 1995]. 따라서, 이러한 조치는 상술한 피부 접착성 약제의 처방상 특히 중요한 용도를 포함한다.
Claims (13)
- 용해 형태로 함유된 에스트라디올의 농도가, 모든 매트릭스층 및 접착층이 존재하는 경우 접착층에서, 상대공기습도가 10% 미만인 기체상과 평형 상태에 있는 포화농도와, 상대공기습도가 90% 이상인 기체상과 평형 상태에 있는 포화농도 사이의 값인, 활성물질 17-β-에스트라디올의 방출을 위한 피부 접착성 약제, 특히 TTS에 있어서,상기 약제 중에 함유된 에스트라디올 양은 95% 상대공기습도에서 측정된 포화용해도의 3배 이상이고, 패키지에 밀폐된 공기는 상대공기습도가 5% 이하로 조절되는 것을 특징으로 하는 피부 접착성 약제.
- 제1항에 있어서, 패키지에 밀폐된 공기는 상대공기습도가 2% 이하로 조절되는 것을 특징으로 하는 피부 접착성 약제.
- 제1항에 있어서, 패키지에 밀폐된 공기는 건조제의 첨가에 의해 조절되는 것을 특징으로 하는 피부 접착성 약제.
- 제1항에 있어서, 트랜스더멀 치료 시스템인 것을 특징으로 하는 피부 접착성 약제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 피부와 접촉하는 감압성 접착층 및 피부와 반대쪽에 있는 비점착성 백킹층을 갖는 것을 특징으로 하는 피부 접착성 약제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴산 에스테르 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 접착성 약제.
- 제6항에 있어서, 0.1% 상대공기습도에서의 아크릴산 에스테르 공중합체는 용해 형태의 17-β-에스트라디올을 6% (w/w) 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 접착성 약제.
- 반고체 또는 액체 약제학적 기제내에서 17-β-에스트라디올 반수화물의 용액 또는 분산액을 제조하는 단계, 이것을 필름상의 접착방지성 기재에 코팅하는 단계, 얻어진 층을 건조시키는 단계, 활성물질 및 수분에 대하여 불침투성을 지닌 백킹층을 가하는 단계, 및 블랭크 및 필름 컷팅에 의해 분리하는 단계로 구성되는, 일차적으로 패킹된 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항 기재의 피부 접착성 약제의 제조방법에 있어서,상기 건조 단계는 함유된 에스트라디올이 완전용해될 때까지 공기습도 5% 이하에서 중간 보관하고, 임의로 흡습재를 가하여 기밀 패키지로 패킹함으로써 행해지는 것을 특징으로 하는 피부 접착성 약제의 제조방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 폐경 증상 치료, 골다공증 예방, 또는 알츠하이머병의 예방 및 치료용 피부 접착성 약제.
- 제1항에 있어서, 패키지에 밀폐된 공기는 상대공기습도가 0.5% 이하로 조절되는 것을 특징으로 하는 피부 접착성 약제.
- 제6항에 있어서, 0.1% 상대공기습도에서의 아크릴산 에스테르 공중합체는 용해 형태의 17-β-에스트라디올을 8% (w/w) 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 접착성 약제.
- 제8항에 있어서, 상기 건조 단계는 함유된 에스트라디올이 완전용해될 때까지 공기습도 2% 이하에서 중간 보관하는 것을 특징으로 하는 피부 접착성 약제의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 건조 단계는 함유된 에스트라디올이 완전용해될 때까지 공기습도 0.5% 이하에서 중간 보관하는 것을 특징으로 하는 피부 접착성 약제의 제조방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19600347A DE19600347A1 (de) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus |
DE19600347.4 | 1996-01-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR19990077110A KR19990077110A (ko) | 1999-10-25 |
KR100476579B1 true KR100476579B1 (ko) | 2005-09-26 |
Family
ID=7782261
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR10-1998-0705246A KR100476579B1 (ko) | 1996-01-08 | 1996-12-23 | 17-β-에스트라디올을인체로방출하기위한피부접착용약제 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6267982B1 (ko) |
EP (1) | EP0880366B1 (ko) |
JP (1) | JP2000505071A (ko) |
KR (1) | KR100476579B1 (ko) |
CN (1) | CN1107525C (ko) |
AT (1) | ATE205406T1 (ko) |
AU (1) | AU721677B2 (ko) |
CA (1) | CA2242577C (ko) |
CZ (1) | CZ289291B6 (ko) |
DE (2) | DE19600347A1 (ko) |
DK (1) | DK0880366T3 (ko) |
ES (1) | ES2164270T3 (ko) |
HU (1) | HUP9901102A3 (ko) |
IL (1) | IL125160A (ko) |
MY (1) | MY129733A (ko) |
NO (1) | NO312878B1 (ko) |
NZ (1) | NZ325817A (ko) |
PL (1) | PL187275B1 (ko) |
SK (1) | SK282984B6 (ko) |
WO (1) | WO1997025077A1 (ko) |
ZA (1) | ZA97111B (ko) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6623763B2 (en) * | 1996-01-08 | 2003-09-23 | Lts Lohmann Therape-System Ag | Pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism |
WO1999053918A1 (fr) * | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Eisai Co., Ltd. | Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole |
DE19827732A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Rottapharm Bv | Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie |
EP1259637A2 (en) * | 2000-03-02 | 2002-11-27 | McGILL UNIVERSITY | Caspase-inhibitory-factor (cif) and uses thereof |
JP4989892B2 (ja) * | 2004-01-30 | 2012-08-01 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤入り包装袋 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4863738A (en) * | 1987-11-23 | 1989-09-05 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate |
EP0413034B1 (en) * | 1989-02-28 | 1993-09-29 | Teijin Limited | Poultice and preparation thereof |
IT1253265B (it) * | 1991-11-25 | 1995-07-14 | Rotta Research Lab | Preparato a matrice copolimerica adesiva a base acrilica per il rilascio transdermico dell'estradiolo. |
DE4223360C1 (ko) * | 1992-07-16 | 1993-04-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
DE4237453C1 (ko) * | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
DE4405899A1 (de) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Desogestrel |
DE4429667C2 (de) * | 1994-08-20 | 1996-07-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
DE4429664C2 (de) * | 1994-08-20 | 1997-09-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
-
1996
- 1996-01-08 DE DE19600347A patent/DE19600347A1/de not_active Withdrawn
- 1996-12-23 NZ NZ325817A patent/NZ325817A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 PL PL96327940A patent/PL187275B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 US US09/101,720 patent/US6267982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 DK DK96944648T patent/DK0880366T3/da active
- 1996-12-23 KR KR10-1998-0705246A patent/KR100476579B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 AT AT96944648T patent/ATE205406T1/de active
- 1996-12-23 ES ES96944648T patent/ES2164270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 EP EP96944648A patent/EP0880366B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 CZ CZ19982140A patent/CZ289291B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 AU AU13057/97A patent/AU721677B2/en not_active Ceased
- 1996-12-23 WO PCT/EP1996/005822 patent/WO1997025077A1/de active IP Right Grant
- 1996-12-23 DE DE59607696T patent/DE59607696D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 IL IL12516096A patent/IL125160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 JP JP9524813A patent/JP2000505071A/ja active Pending
- 1996-12-23 CA CA002242577A patent/CA2242577C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 SK SK908-98A patent/SK282984B6/sk unknown
- 1996-12-23 CN CN96199544A patent/CN1107525C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 HU HU9901102A patent/HUP9901102A3/hu unknown
-
1997
- 1997-01-06 MY MYPI97000032A patent/MY129733A/en unknown
- 1997-01-07 ZA ZA9700111A patent/ZA97111B/xx unknown
-
1998
- 1998-07-03 NO NO19983098A patent/NO312878B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6267982B1 (en) | 2001-07-31 |
AU721677B2 (en) | 2000-07-13 |
HUP9901102A3 (en) | 1999-11-29 |
CZ214098A3 (cs) | 1998-11-11 |
KR19990077110A (ko) | 1999-10-25 |
JP2000505071A (ja) | 2000-04-25 |
EP0880366A1 (de) | 1998-12-02 |
EP0880366B1 (de) | 2001-09-12 |
AU1305797A (en) | 1997-08-01 |
CN1207049A (zh) | 1999-02-03 |
CZ289291B6 (cs) | 2001-12-12 |
NO983098D0 (no) | 1998-07-03 |
CN1107525C (zh) | 2003-05-07 |
DE19600347A1 (de) | 1997-07-10 |
CA2242577A1 (en) | 1997-07-17 |
PL187275B1 (pl) | 2004-06-30 |
ZA97111B (en) | 1997-08-18 |
PL327940A1 (en) | 1999-01-04 |
NO312878B1 (no) | 2002-07-15 |
WO1997025077A1 (de) | 1997-07-17 |
ES2164270T3 (es) | 2002-02-16 |
SK282984B6 (sk) | 2003-01-09 |
SK90898A3 (en) | 1999-01-11 |
DK0880366T3 (da) | 2001-12-27 |
IL125160A0 (en) | 1999-01-26 |
HUP9901102A2 (hu) | 1999-08-30 |
CA2242577C (en) | 2006-06-06 |
IL125160A (en) | 2003-01-12 |
NO983098L (no) | 1998-07-03 |
NZ325817A (en) | 1999-01-28 |
ATE205406T1 (de) | 2001-09-15 |
DE59607696D1 (de) | 2001-10-18 |
MY129733A (en) | 2007-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI100693B (fi) | Menetelmä vaikuttavana aineena tulobuterolia sisältävän, ihon läpi vai kuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi | |
KR20010036685A (ko) | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 | |
JP3237016B2 (ja) | 17−β−エストラジオール放出用の経皮的医療システムおよびその製造方法 | |
US20040057985A1 (en) | Transdermal therapeutic system comprising the active ingredient oxybutynin | |
JP5111710B2 (ja) | 安定化した過飽和経皮治療吸収基材システム | |
JPH09503755A (ja) | 活性物質としてアセチルサリチル酸を用いる経皮吸収治療システム | |
JP4466977B2 (ja) | 経皮的治療システム | |
JP3227577B2 (ja) | 活性物質,17−β−エストラジオール(無水)を含有する経皮医療システム | |
KR100476579B1 (ko) | 17-β-에스트라디올을인체로방출하기위한피부접착용약제 | |
KR20010023647A (ko) | 활성물질 스코폴라민 베이스를 함유하는 경피 치료 시스템 | |
JPH07103016B2 (ja) | 貼付剤およびその製造方法 | |
JP3825799B2 (ja) | 水分結合性添加剤を有するエストラジオール経皮吸収型製剤 | |
US6623763B2 (en) | Pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism | |
KR100439659B1 (ko) | 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제 | |
JPH01233212A (ja) | 貼付剤 | |
JP2003511407A (ja) | 座瘡関連の病気の治療のためのアセチルサリチル酸の局所適用のための表面治療システム | |
SK280185B6 (sk) | Transdermálny terapeutický systém na podávanie fyz | |
JP4617069B2 (ja) | 貼付剤 | |
KR100867262B1 (ko) | 펠비낙을 함유하는 플라스터 조성물 | |
JPH0334923A (ja) | エストラジオール含有貼付剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20110302 Year of fee payment: 7 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |