SK282984B6

SK282984B6 - Na kožu priľnavý farmaceutický prípravok a spôsob jeho prípravy

Info

Publication number: SK282984B6
Application number: SK908-98A
Authority: SK
Inventors: Bodo Asmussen; Michael Horstmann
Original assignee: Lts Lohmann Therapie - Systeme Gmbh
Priority date: 1996-01-08
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2003-01-09
Also published as: NO312878B1; DE59607696D1; HUP9901102A2; NO983098D0; WO1997025077A1; CA2242577C; CZ289291B6; EP0880366B1; MY129733A; NZ325817A; HUP9901102A3; CN1107525C; CA2242577A1; NO983098L; DK0880366T3; IL125160A0; DE19600347A1; CN1207049A; KR19990077110A; AU1305797A

Abstract

Na kožu priľnavý farmaceutický prípravok, najmä transdermálny terapeutický systém na uvoľňovanie účinnej látky 17-beta-estradiolu, je vytvorený tak, že v prípravku obsiahnuté množstvo estradiolu predstavuje najmenej trojnásobok rozpustnosti pri nasýtení, nameranej pri 95 % relatívnej vzdušnej vlhkosti, a vzduch uzatvorený v balení je upravený na relatívnu vzdušnú vlhkosť pod 5 % a najmä pod 0,5 %.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka na kožu priľnavého farmaceutického prípravku, najmä transdermálneho terapeutického systému na uvoľňovanie 17-p-estradiolu a prípadne ďalších účinných látok cez kožu do ľudského organizmu, ako aj spôsobu jeho výroby.

Doterajší stav techniky

Farmaceutické prípravky na kontakt s kožou sú napríklad masti, krémy, pleťové vody alebo tiež náplasti, ktoré obsahujú liečivo, ktoré sú na trh zavedené na terapiu radu ochorení pod označením „transdermálne terapeutické systémy“ (TTS). Medzi nimi sú v obchodnej sieti a v terapii sa osvedčujú tiež TTS s účinnou látkou 17-β-estradiolom ako terapeutikum pre ťažkosti v období prechodu a novšie tiež proti osteoporóze.

Ako nevýhoda systémov zodpovedajúcich doterajšiemu stavu techniky je zaznamenávaná nedostatočná schopnosť permeácie účinnej látky cez kožu, ktorá sa cez určitú hranicu takzvaného „toku nasýtenia“ nedá zvyšovať ani radom galenických opatrení pri aplikovaní TTS (použitie viacvrstvových systémov, použitie regulujúcich membrán, variácie koncentrácie účinnej látky, modifikácie základných polymérov atď.).

Zistenie, že transdermálny tok účinnej látky z pevnej, jemne rozptýlenej fázy nie je možné zvyšovať ani pri nasadení silnejšie rozpúšťajúceho vehikula, možno nájsť už v priekopníckych prácach Higuchiho [napr. T. Higuchi: Physical Chemical Analysis of percutaneous absorption process from creams and ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, str. 85 - 97 (1960)]. Ale pri mnohých účinných látkach existuje možnosť pridávať pri zhotovovaní TTS takzvaný enhancer. Ide pritom spravidla o kvapalné prísady, ktoré zlepšujú resorpčné vlastnosti ľudskej kože a umožňujú tak príjem účinnej látky z dostatočne malej plochy TTS. Zvlášť ľahko prchavé enhancery, ako je pre 17-fj-estradiol často používaný etanol, sú spojené s problémami v dôsledku silného zmäknutia lepivých vrstiev náplasti, čo vyžaduje v systéme na priestor náročné oddelenia, ktoré spôsobujú, že TTS sú neprijateľne hrubé a objemné. Konečne skrýva každá ďalšia nepolymérna prísada nebezpečie neznášanlivosti s kožou, prípadne i nebezpečenstvo scnzibilizácie pre alergiu. S prídavkom menej prchavých, väčšinou však tiež menej účinných enhancerov (napr. glycerol estery, cyklické amidy, eukalyptol) je síce možné zhotovovať matricové systémy, ktoré obsahujú v jednej alebo viacerých monolitických vrstvách účinnú látku a resorpciu zosilňujúce komponenty. Lepivá sila náplasti zostáva pritom neuspokojivá. Ako jeden z mnohých príkladov je US patent 4 863 738, ktorý nárokuje aplikáciu účinnej látky, napr. 17^-estradiolu, spoločne s enhancerom (tu s glycerol monooleátom) v TTS matrici v ľubovoľnej koncentrácii. Podľa doterajšieho stavu techniky nie jc však s takýmto TTS možná uspokojivá terapia, pretože zvolené enhancery sú buď zle znášané kožou, alebo vzhľadom na nízky tok účinnej látky cez kožu musia mať tieto systémy neprijateľne veľké plochy.

Inou možnosťou zvýšenia prestupu účinnej látky kožou môže byť rozpustenie v molekulárnej disperzii viac účinnej látky ako zodpovedá rozpustnosť pre nasýtenie. S mierou presýtenia takýchto systémov sa v rovnakej miere zvyšuje tiež rýchlosť permeácie cez kožu. Pretože však presýtené fyzikálne stavy nie sú termodynamicky stabilné, majú tieto formy liečiva neschopnosť skladovania. Počas mesiacov a najneskôr rokov dochádza pri nich k spontánnemu, nepredvídateľnému vypadávaniu častíc účinnej látky, takže rýchlosť prestupu kožou postupne opadáva na hladinu zodpovedajúcu nasýteniu a tým sa z väčšej časti stráca terapeutická aktivita, ktorá bola k dispozícii na začiatku.

Systémy opisované v EP 0 421 454 obsahujú 17-β-estradiol v akrylátovom polymére za prídavku „kryštalizáciu potlačujúcich látok“ a lepivých živíc. K ochrane pred predčasnou stratou lepivosti sú obsiahnuté napúčavé látky.

Zásadne iná cesta na vyhnutie sa termodynamickej nestabilite bola nastúpená v DE 4237453. Je tam opísaný transdermálny terapeutický systém, pri ktorom koncentrácia účinnej látky leží medzi rozpustnosťou pre nasýtenie za mokrých podmienok a podmienkami za sucha. Pod podmienkami „za sucha“ sa rozumie relatívna vlhkosť okolia najviac 10 % a dosiahnuté zvýšenie permeácie cez kožu sa udáva asi na 50 %.

Podstata vynálezu

Úlohou predloženého vynálezu je ponúknuť farmaceutický prípravok, ktorý v pomere k doterajšiemu stavu techniky poskytuje väčší prestup účinnej látky cez kožu a neutrpí žiadne straty aktivity rekryštalizáciou, resp. vypadávaním účinnej látky.

Podľa vynálezu sa táto úloha pri farmaceutickom prípravku, najmä TTS na uvoľňovanie účinnej látky 17-β-estradiolu, pričom koncentrácia v ňom v rozpustenej forme obsiahnutého estradiolu vo všetkých vrstvách matrice a pri existencii lepivej vrstvy tiež v nej leží medzi jeho koncentráciou nasýtenosti v rovnováhe s plynnou fázou s menej ako 10 % relatívnou vzdušnou vlhkosťou a jeho koncentráciou nasýtenosti v rovnováhe s plynnou fázou s viac ako 90 % relatívnou vzdušnou vlhkosťou, rieši tým, že v prípravku obsiahnuté množstvo estradiolu predstavuje najmenej trojnásobok rozpustnosti pri nasýtení, nameranej pri 95 % relatívnej vzdušnej vlhkosti, a vzduch, ktorý je uzavretý v balení, je upravený na relatívnu vzdušnú vlhkosť pod 5 %, lepšie pod 2 %, najlepšie však pod 0,5 %.

17-P-Estradiol nie je pri teplote miestnosti a relatívnej vlhkosti vzduchu medzi 20 a 60 % v modifikácii (I a II) bez kryštalickej vody, ale ako semihydrát (Busetti a Hospital, Acta Cryst. 1972, B28, 560). Vzhľadom na vrstevnatú a vodíkovými mostíkmi stabilizovanú štruktúru a v dôsledku difúznej nepriepustnosti vrstevnatej kryštalickej štruktúry sa dá hydrát nerozložený krátkodobo zahriať až na teplotu 170 °C (Kuhnert-Brandstätter a Winkler, 1976, Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177 - 190). Na druhej strane má 17^-estradiol so zmenšujúcim sa parciálnym tlakom vodnej pary zvýšené rozpustnosti v niektorých polyméroch, najmä v kopolyméroch akrylátov. To je síce známe už z DE 42 37 463, ale miera zvýšenej rozpustnosti na viac ako trojnásobok, aj keď sa vychádza z doterajšieho stavu techniky, je neočakávaná a prekvapujúca (príklad 1). Pretože s vyššou koncentráciou účinnej látky v TTS za inak rovnakých podmienok sa difúzny tok cez kožu podľa Fickscheho zákona zvyšuje, sú takéto zvýšenia koncentrácie pri transdermálnych terapeutických systémoch veľmi výhodné. Preto teda môžu podľa vynálezu zhotovené prípravky pri menšej ploche vyvinúť rovnakú účinnosť ako systémy zodpovedajúce stavu techniky. Na stabilizáciu týchto vlastností sú však nevyhnutné absolútne suché podmienky pri skladovaní. Tieto podmienky sa dajú predovšetkým zaistiť balením, ktoré je plynotesné a vlhkosť neprepúšťajúce, práve tak ako vkladaním vlhkosť absorbujúcich látok do balenia.

Opísaný vynález môže byť realizovaný ako farmaceutický prípravok rôznym spôsobom. Pri masti sa 17-βestradiol buď bezvodý, alebo ako semihydrát podľa obvyklého spôsobu, počas miešania pri zahrievaní a prídavku roztoku estradiolu v rozpúšťadle pridá k základu masti alebo sa tiež homogénne rozdeľuje dispergovaním mikronizovanej účinnej látky. Najjednoduchšia forma perkutánneho, na kožu priľnievajúceho farmaceutického prípravku je jednovrstvový matricový systém, ktorého matrica vedľa svojej funkcie uvoľňovať účinnú látku je súčasne lepivá a tým spôsobuje, že lepivá vrstva je prebytočná; je však možné rozdelenie systému do viacerých vrstiev rovnakého alebo rozdielneho zloženia a funkcie. Ak sa medzi takouto matricou a zo strany kože umiestnenou lepivou vrstvou umiestni estradiol ťažko prepúšťajúca membrána, dosiahne sa silnejšie riadené odovzdávanie účinnej látky z náplasti ako z kože. To môže byť výhodné, ak je snaha o veľmi úzky priestor denného dávkovania.

Kopolyméry akrylovej kyseliny sú v tejto súvislosti kopolyméry vzniknuté radikálovou polymerizáciou esterov kyseliny akrylovej a kyseliny metakrylovej s C) až C₁₈ alkoholmi, dimetylaminoetanolom alebo inými vhodnými alkoholovými reakčnými partnermi, a vinylacetátu, vinylpyrolidónu, styrénu, butadiénu, akrylonitrilu alebo iných vhodných monomérov majúcich vinylovú skupinu.

Na mäkšie nastavenie systému môžu byť pridávané napríklad 1,2-propándiol, 1,3-butylénglykol, 1-hexadekanol alebo mastné alkoholy v polohe 2 s hydroxylom, 2-oktyldodekanol, 2-propanol, benzylalkohol, cetylstearylalkohol, dietylénglykol, dipropylénglykol, dodekanol, etanol, glycerol, hexándiol, oktanol, oleylalkohol, pantenol, fenyletanol, polyetylénglykoly alebo polypropylénglykoly, respektíve mastné kyseliny ako kyselina kaprínova, kyselina linolénová, kyselina laurová, kyselina myristová, n-valérová kyselina, kyselina pelargónová a tiež fyziologicky prijateľné organické kyseliny ako 3-fenylpropiónová kyselina, kyselina octová, kyselina adipová, kyselina benzoová, kyselina olejová, kyselina salicylová alebo ich soli, ktoré koža znáša. Bez nároku na úplnosť sú ďalšími zlúčeninami tohto typu sulfáty alebo sulfonáty mastných kyselín, estery vzorca [CH3(CH₂)_mCOO]_nR, kde m je číslo od 8 až do 16, n je 1 alebo 2 a R predstavuje alkyl s krátkym reťazcom, ďalej triglyceridy, ftaláty, sulfoxidy alebo amidy.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zhotovenie systému podľa vynálezu

3,6 g mikronizovaného semihydrátu 17-p-estradiolu a 154,4 g roztoku akrylátového kopolyméru s 37,5 %-ným obsahom tuhej látky sa pri teplote miestnosti miešalo vo valcovej sklenenej nádobe až do dosiahnutia rovnomernej suspenzie a potom sa navrstvilo na silikónovanú polyesterovú fóliu s hrúbkou 100 mikrometrov tak, aby hrúbka vzniknutej vrstvy bola 61 g/m², vztiahnuté na podiel bez rozpúšťadla. Z toho vyplýva podiel 6 hmotn. % estradiolu vo vrstve obsahujúcej účinnú látku. Náter sa sušil 10 minút pri 25 °C a 15 minút pri 90 °C, pri ktorom sa účinná látka vplyvom teploty celkom rozpustila. Potom sa prilo žila (prikašírovala) 15 pm hrubá polyesterová fólia ako rubová vrstva. Vysekávaním oceľovou raznicou sa získali transdermálne systémy so 16 cm², ktoré boli skladované

a) pri 31 °C a 70 % relatívnej vlhkosti,

b) pri cca 20 až 30 °C (teplota miestnosti) a 0 % relatívnej vlhkosti.

Po trojtýždennom skladovaní majú vzorky podľa podmienky a) (doterajší stav techniky) úplnú, makroskopický rozoznateľnú kryštalizáciu. Vzorky podľa podmienky b) (podľa vynálezu) zostávajú naproti tomu celkom rozpustené.

Príklad 2

Zhotovenie systému (porovnávací príklad)

0,9 g mikronizovaného semihydrátu 17-3-estradiolu a 157,6 g roztoku akrylátového kopolyméru s 37,5 %-ným obsahom tuhej látky sa pri teplote miestnosti miešalo vo valcovitej sklenenej nádobe až po dosiahnutie rovnomerného roztoku a potom sa navrstvilo na silikónovanú polyesterovú fóliu s hrúbkou 100 mikrometrov tak, aby hrúbka vzniknutej vrstvy bola 58 g/m², vztiahnuté na podiel bez rozpúšťadla. Z toho vyplýva podiel 1,5 hmotn. % voľne rozpusteného estradiolu vo vrstve obsahujúcej účinnú látku. Náter sa sušil 10 minút pri 25 °C a 15 minút pri 90 °C. Potom sa priložila (prikašírovala) 15 pm hrubá polyesterová fólia ako rubová vrstva. Vysekávaním oceľovou raznicou sa získali transdermálne systémy so 16 cm, ktoré boli skladované

a) pri 31 °C a 70 % relatívnej vlhkosti,

b) pri cca 20 až 30 °C (teplota miestnosti) a 0 % relatívnej vlhkosti.

Po trojtýždennom skladovaní majú vzorky podľa podmienky a) jemnú, mikroskopicky dobre rozoznateľnú kryštalizáciu. Vzorky podľa podmienky b) zostávajú naproti tomu celkom rozpustené.

Rovnomerný prísun estradiolu sa ukázal byť účinný na prevenciu Alzheimerovej a Parkinsonovej choroby (Scrip No. 2026, str. 23, 19. máj 1995). Preto tiež v tejto indikácii spočíva eticky zvlášť významné používanie opísaných, na kožu priľnavých farmaceutických prípravkov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Na kožu priľnavý farmaceutický prípravok, najmä transdermálny terapeutický systém, na uvoľňovanie účinnej látky 17-P-estradiolu, pričom koncentrácia v ňom v rozpustenej forme obsiahnutého estradiolu vo všetkých vrstvách matrice a pri existencii lepivej vrstvy tiež v nej leží medzi jeho koncentráciou nasýtenosti v rovnováhe s plynnou fázou s menej ako 10 % relatívnou vzdušnou vlhkosťou ajeho koncentráciou nasýtenosti v rovnováhe s plynnou fázou s viac ako 90 % relatívnou vzdušnou vlhkosťou, vyznačujúci sa tým, že v prípravku obsiahnuté množstvo estradiolu predstavuje najmenej trojnásobok rozpustnosti pri nasýtení, nameranej pri 95 % relatívnej vzdušnej vlhkosti, a vzduch uzavretý v balení je upravený na relatívnu vzdušnú vlhkosť pod 5 % a najmä pod 0,5 %.
2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v balení uzatvorený vzduch je upravený na relatívnu vzdušnú vlhkosť pod 5 % a najmä pod 2 %.
3. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v balení uzatvorený vzduch je upravený prídavkom sušiaceho prostriedku.
4. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je transdermálnym terapeutickým systémom.
5. Prípravok podľa jedného alebo viacerých z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že má na kožu priľnavú, lepivú vrstvu zo strany kože a nelepivú od strany kože odvrátenú rubovú vrstvu.
6. Prípravok podľa jedného alebo viacerých z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kopolymér esterov kyseliny akrylovej.
7. Prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že kopolymér esterov kyseliny akrylovej pri 0,1 % relatívnej vzdušnej vlhkosti obsahuje v rozpustenej forme najmenej 6 hmotn. %, najlepšie však najmenej 8 hmotn. % 17-P-estradiolu.
8. Spôsob výroby primárne balených, na kožu priľnavých farmaceutických prípravkov podľa jedného alebo viacerých z predchádzajúcich nárokov, zahrnujúci prípravu roztoku alebo disperzie semihydrátu 17-p-estradiolu v polotuhom alebo kvapalnom farmaceutickom základe a nasledujúce navrstvenie na fóliu dehezívne upraveného základného materiálu, vysušenie vrstvy a priloženie rubovej vrstvy neprepúšťajúcej účinnú látku a vlhkosť, a rozdelenie pomocou tvarovacích razníc a rozrezanie fólie, vyznačujúci sa tým, že sušenie prebieha medziskladovanim pri vzdušnej vlhkosti pod 5 %, lepšie pod 2 % a vôbec najlepšie pod 0,5 % relatívnu vlhkosť až do úplného rozpustenia obsiahnutého estradiolu a nasledujúcim balením do plynotesné zatavených balíčkov, pripadne za pridania materiálu absorbujúceho vlhkosť.