CZ214098A3

CZ214098A3 - Na kůži přilnavý farmaceutický přípravek, zejména transdermální terapeutický systém pro uvolňování 17-ß-estradiolu do lidského organismu, způsob jeho výroby a použití

Info

Publication number: CZ214098A3
Application number: CZ982140A
Authority: CZ
Inventors: Bodo Asmussen; Michael Horstmann
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh
Priority date: 1996-01-08
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 1998-11-11
Also published as: IL125160A; JP2000505071A; EP0880366B1; ZA97111B; KR100476579B1; AU721677B2; MY129733A; KR19990077110A; CA2242577C; PL327940A1; WO1997025077A1; NO312878B1; CA2242577A1; ATE205406T1; EP0880366A1; NZ325817A; ES2164270T3; US6267982B1; NO983098D0; DK0880366T3

Description

Vynález se týká na kůži přilnavého farmaceutického přípravku, zejména transdermálního terapeutického systému pro uvolňování 17-p-estradiolu a případně dalších účinných látek přes kůži do lidského organismu.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické přípravky pro kontakt s kůží jsou na příklad masti, krémy, pleťové vody anebo také léčivo obsahující náplasti, které jsou na trh zavedeny pro terapii řady onemocnění pod označením transdermální terapeutické systémy (TTS). Mezi tím jsou v obchodě a v terapii se osvědčují také TTS s účinnou látkou 17-P-estradiolem jako terapeutikum pro potíže v období přechodu a nověj i také proti osteoporose.

Jako nevýhoda systémů odpovídajících dosavadnímu stavu techniky je zaznamenávána nedostatečná schopnost permeace účinné látky přes kůži, která se přes určitou hranici tak zvaného toku nasycení nedá zvyšovat ani řadou galenických opatření při aplikování TTS (použití vícevrstvých systémů, použití regulujících membrán, variace koncentrace účinné látky, modifikace základních polymerů atd.).

Zjištění, že transdermální tok účinné látky z pevné, jemně rozptýlené fáze nelze zvyšovat ani při nasazení silněji rozpouštějícího vehikula, lze nalézt již v průkopnických pracech Higuchi-ho [např. T. Higuchi: Physical Chemical Analysis of percutaneous absorption process from creams and

ROTT, RŮŽIČKA g/SŮTTMAN « ·· • ·· *

9 · · 9 9 · »

2« 9 9 · ♦·· * * ·· 99 9 9 9 9 ·· ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, str. 85-97 (1960)]. Ovšem u mnoha účinných látek existuje možnost přidávat při zhotovování TTS tak zvaný enhancer. Jedná se při tom zpravidla o kapalné přísady, které zlepšují resorpční vlastnosti lidské kůže a umožňují tak příjem účinné látky z dostatečně malé plochy TTS.

Zvlášť lehce těkavé enhancery, jako je pro 17-p-estradiol častokrát používaný ethanoi, jsou spojeny s problémy v důsledku silného změknutí lepivých vrstev náplasti, což vyžaduje v systému na prostor náročná oddělení, která TTS činí_ nepřijatelně. tlusté„_.a . ..obj.emné, Konečně skrývá... každá další nepolymerní přísada nebezpečí nesnášenlivostí s kůží, případně i nebezpečí sensibilisace pro alergii. Za přídavku méně těkavých, většinou však také méně účinných enhancerů (např. glycerol estery, cyklické amidy, eukalyptol) je sice možné zhotovovat matricové systémy, které obsahují v jedné nebo více monolitických vrstvách účinnou látku a resorpci zesilující komponenty. Lepivá síla náplasti zůstává při tom neuspokojivá. Jako jeden z mnoha příkladů je US patent 4 863 738, který nárokuje aplikaci účinné látky, např. 17-p-estradiolu, společně s enhancerem (zde s glycerol monooleátem) v TTS matrici v libovolné koncentraci. Podle dosavadního stavu techniky není však s takovým TTS možná uspokojivá terapie, protože zvolené enhancery jsou buď špatně snášeny kůží, anebo vzhledem k nízkému toku účinné látky přes kůži musí mít tyto systémy nepřijatelně velké plochy.

Jinou možností zvýšení prostupu účinné látky kůží může být rozpustit v molekulární dispersi více účinné látky než odpovídá rozpustnosti pro nasycení. S mírou přesycení takových systémů se ve stejné míře zvyšuje také rychlost permeace přes kůži. Protože však přesycené fysikální stavy nejsou termodynamicky stabilní, vykazují tyto formy léčiva neschopnost pro skladování. Během měsíců a nejpozději let • · · dochází u nich ke spontánnímu, nepředvídatelnému vypadávání částic účinné látky, takže rychlost prostupu kůží postupně opadává na hladinu odpovídající nasycení a tím se z větší části ztrácí terapeutická aktivita, která byla k disposici na počátku.

Systémy popisované v EP 0 421 454 obsahují 17-P-estradiol v akrylátovém polymeru za přídavku krystalisaci potlačujících látek a lepivých pryskyřic.

K ochraně před předčasnou ztrátou lepivosti jsou obsažena botnadla.

Zásadně jiná cesta pro .vyhnutí......se. . .termodymamické------nestabilitě byla nastoupena v DE 42 37 453. Je tam popisován transdermální terapeutický systém, u něhož koncentrace účinné látky leží mezi rozpustností pro nasycení za mokrých podmínek a podmínkami za sucha. Pod podmínkami za sucha se rozumí relativní vlhkost okolí nejvýše 10 % a dosažené zvýšení permeace přes kůži se udává asi na 50 %.

Podstata vynálezu

Úkolem předloženého vynálezu je nabídnout farmaceutický přípravek, který v poměru k dosavadnímu stavu techniky poskytuje větší prostup účinné látky přes kůži a neutrpí žádné ztráty aktivity rekrystalisací resp. výpadáváním účinné látky.

Podle vynálezu se přípravku, zejména TTS

17-p-estradiolu, při čemž formě obsaženého estradiolu existenci lepivé vrstvy také nasycenosti v rovnováze s relativní vzdušnou vlhkostí v rovnováze s plynnou fází s tento úkol u farmaceutického pro uvolňování účinné látky koncentrace v něm v rozpuštěné ve všech vrstvách matrice a při v ní leží mezi jeho koncentrací plynnou fází s méně než 10% a jeho koncentrací nasycenosti více než 90% relativní vzdušnou • 00 vlhkostí, řeší tím, že v přípravku obsažené množství estradiolu obnáší nejméně trojnásobek množství pro rozpustnost při nasycení, měřené při 95% vzdušné vlhkosti, a vzduch, který je obsažen v balení, je upraven ná relativní vzdušnou vlhkost pod 5 %, nejlépe pak pod 2 %.

17-3-Estradiol není při teplotě místnosti a relativní vlhkosti vzduchu mezi 20 a 60 % v modifikaci (I a II) bez krystalové vody, nýbrž jako semihydrát (Busetti a Hospital, Acta Cryst. 1972, B28, 560). Vzhledem k vrstevnaté a vodíkovými můstky stabilisované struktuře a v důsledku difusní nepropustnosti. vrstevnaté krystalické-struktury-se dá- - hydrát nerozložen krátkodobě zahřát až na teplotu 170 ^eC (Kuhnert-Brandstátter a Vinkler, 1976, Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190). Na druhé straně vykazuje 17-p-estradiol se zmenšujícím se parciálním tlakem vodní páry zvýšené rozpustnosti v některých polymerech, zejména v kopolymerech akrylátů. To je sice známo již z DE 42 37 463, avšak míra zvýšení rozpustnosti na více než trojnásobek, i když se vychází z dosavadního stavu techniky, je neočekávaná a překvapující (Příklad 1). Protože s vyšší koncentrací účinné látky v TTS za jinak stejných podmínek se difusní tok přes kůži podle Ficksche-ho zákona zvyšuje, je takové zvýšení koncentrace u transdermálních terapeutických systémů velice výhodné. Proto tedy mohou podle vynálezu zhotovené přípravky při menší ploše vyvinout stejnou účinnost jako systémy odpovídající stavu techniky. · Pro stabilisaci těchto vlastností jsou však nezbytné absolutně suché podmínky při skladování.

Tyto podmínky se dají především zajistit balením, které je plynotěsné a pro vlhkost nepropustné, právě tak jako vkládáním vlhkost absorbujících látek do balení.

Výše popsaný vynález může být realisován jako farmaceutický přípravek různým způsobem. U masti se «· 9 * · « · 9 »· 9· • · • ·

17-p-estradiol buď bezvodý nebo jako semihydrát podle obvyklého způsobu, za míchání při zahřívání a přídavku roztoku estradiolu v rozpouštědle přidá k základu masti anebo se také homogenně rozděluje dispergováním mikronisované účinné látky. Nejjednodušší forma perkutanního, na kůži ulpívajího farmaceutického přípravku je jednovrstvý matricový systém, jehož matrice vedle své funkce uvolňovat účinnou látku je současně lepivá a tím činí lepivou vrstvu přebytečnou; je ovšem možné rozdělení systému do více vrstev stejného nebo rozdílného složení a funkce. Jestliže se mezi takovou, matrici, a....ze strany— kůže-umístěnou--lepivou-vrstvuumístí pro estradiol těžko propustná membrána, dosáhne se silněj i řízeného předávání účinné látky z náplasti než z kůže. To může být výhodné, je-li snaha o velmi úzký prostor denního dávkování.

Kopolymery akrylové kyseliny jsou v této souvislosti kopolymery vzniklé radikálovou polymerisací esterů kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové s Cý až C-^g alkoholy, dimethylaminoethanolem nebo jinými vhodnými alkoholovými reakčními partnery, a vinylacetátu, vinylpyrrolidonu, styrenu, butadienu, akrylonitrilu anebo jiných vhodných monomerů maj ících vinylovou skupinu.

Pro měkčí nastavení systému mohou být přidávány na příklad 1,2-propandiol, 1,3-butylenglykol, 1-hexadekanol nebo mastné alkoholy v poloze 2 s hydroxylem, 2-oktyldodekanol, 2-propanol, benzylalkohol, cetylstearylalkohol, diethyleglykol, dipropylenglykol, dodekanol, ethanol, glycerol, hexandiol, oktanol, oleylalkohol, panthenol, fenylethanol, polyethylenglykóly nebo polypropylenglykoly respektive mastné kyseliny jako kyselina kaprinová, kyselina linolenová, kyselina laurová, kyselina myristová, n-valerová kyselina, kyselina pelargonová a také fysiologicky přijatelné organické kyseliny jako 3-fenylpropionová kyselina, kyselina »4· · · • · · ♦ · ·* • · • · ·« ** octová, kyselina adipová, kyselina benzoová, kyselina olejová, kyselina salicylová nebo jejich soli, které kůže snáší. Bez nároku na úplnost jsou dalšími sloučeninami tohoto typu sulfáty nebo sulfonáty mastných kyselin, estery vzorce [CH3(CH2)_mCÓO]_nR, kde m je číslo od 8 až do 16, n je 1 nebo 2a R představuje alkyl s krátkým řetězcem, dále triglyceridy, ftaláty, sulfoxidy nebo amidy.

V dalším je vynález osvětlován příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Zhotovení systému podle vynálezu

3,6 g mikronisováného semihydrátu 17-p-estradiolu a

154,4 g roztoku akrylátového kopolymeru se 37,5%-ním obsahem pevné látky bylo při teplotě místnosti mícháno ve válcovité skleněné nádobě až do dosažení rovnoměrné suspense a potom navrstveno na silikonovanou polyesterovou folii o tlouštce

100 mikrometrů tak, aby tlouštka vzniklé vrstvy byla 61 g/m^, vztaženo na podíl bez rozpouštědla. Z toho vyplývá podíl hm-% estradiolu ve vrstvě obsahující účinnou látku. Nátěr se sušil 10 minut při 25 C a 15 minut při 90 °C, při čemž se účinná látka vlivem teploty zcela rozpustila. Poté se přiložila (přikašírovala) 15 μπ silná polyesterová folie jako rubová vrstva. Vysekáváním ocelovou raznicí se získaly o transdermální systémy o 16 cm , které byly skladovány

a) při 31 °C a 70% relativní vlhkosti,

b) při cca 20 až 30 °C (teplota místnosti) a 0% relativní vlhkosti.

Po třítýdenním skladování vykazují vzorky podle podmínky a) (dosavadní stav techniky) úplnou, makroskopicky rozeznatelnou krystalisaci. Vzorky podle podmínky b) (podle • · ♦

Ί vynálezu) zůstávají naproti tomu zcela rozpuštěny.

Příklad 2

Zhotovení systému (srovnávací příklad)

0,9 g mikronisováného semihydrátu 17-p-estradiolu a 157,6 g roztoku akrylátového kopolymeru se 37,5%-ním obsahem pevné látky bylo při teplotě místnosti mícháno ve válcovité skleněné nádobě až do dosažení rovnoměrného roztoku a potom navrstveno na silikonovanou polyesterovou folii o tloušťce 100. mikrometrů .. tak,. ,aby_._tloušťka .vzniklé, vrstvybyla 58 g/m , vztaženo na podíl bez rozpouštědla. Z toho vyplývá podíl 1,5 hm-% volně rozpuštěného estradiolu ve vrstvě obsahující účinnou látku. Nátěr se sušil 10 minut při 25 °C a 15 minut při 90 C. Poté se přiložila (přikašírovala) 15 gm silná polyesterová folie jako rubová vrstva. Vysekáváním ocelovou raznicí se získaly transdermální systémy o 16 cm , které byly skladovány

a) při 31 ’C a 70% relativní vlhkosti,

b) při cca 20 až 30 °C (teplota místnosti) a 0% relativní vlhkosti.

Po třítýdenním skladování vykazují vzorky podle podmínky a) jemnou, mikroskopicky dobře rozenatelnou krystalisaci. Vzorky podle podmínky b) Zůstávají naproti tomu zcela rozpuštěny.

Rovnoměrný přísun estradiolu se ukázal být účinný pro prevenci Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby (Scrip No. 2026, str. 23, 19. květen 1995). Proto také v této indikaci spočívá ethicky zvlášť významné používání shora popsaných, na kůži přilnavých farmaceutických přípravků.

Claims

1. Na kůži přilnavý farmaceutický přípravek, zejména TTS, pro uvolňování účinné látky 17-p-estradiolu, při čemž koncentrace v něm v rozpuštěné formě obsaženého estradiolu ve všech vrstvách matrice a při existenci lepivé vrstvy také v ní leží mezi jeho koncentrací nasycenosti v rovnováze s plynnou fází s méně než 10% relativní vzdušnou vlhkostí a jeho koncentrací nasycenosti v rovnováze s plynnou fázi s více než 90% relativní vzdušnou vlhkostí, v y z n a jĎ u j ící______ s e _____t..í_m .že .. v . přípravku obsažené množství estradiolu představuje nejméně trojnásobek při 95% relativní vzdušné vlhkosti naměřené rozpustnosti nasycenosti a vzduch uzavřený v balení je upraven na relativní vzdušnou vlhkost mezi 5 % a pod 0,5 %.

2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že v balení uzavřený vzduch je upraven na relativní vzdušnou vlhkost mezi 5 % a pod 2 %.

3. Přípravek podle nároku 1. vyznačující se tím, že v balení uzavřený vzduch je upraven přídavkem sušícího prostředku.

4. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že je transdermálním terapeutickým systémem.

i

5. Přípravek podle jednoho nebo více z předešlých nároků vyznačující se tím, že vykazuje na kůži přilnavou, lepivou vrstvu ze strany kůže a nelepivou od strany kůže odvrácenou rubovou vrstvu.

6. Přípravek podle jednoho nebo více z předešlých nároků φ φ Φφ • Φ·Φ φ · • φ φ *« »· • ··· £

·· φ • » *« φφφφ · « · « φ * • Φ *· ·Φ vyznačující se tím, že obsahuje kopolymer esterů kyseliny akrylové.

7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že kopolymer esterů kyseliny akrylové při

0,1% relativní vzdušné vlhkosti obsahuje v rozpuštěné formě nejméně 6 hm. %, nejlépe pak nejméně 8 hm. % 17-p-estradiolu.

8. Způsob výroby primárně balených, na kůži přilnavých farmaceutických přípravků podle jednoho nebo více z předešlých nároků, zahrnující____přípravu -roztoku - nebo--------------disperse semihydrátu 17-p-estradiolu v polotuhém nebo kapalném farmaceutickém základu a následující navrstvení na folii dehesivně upraveného základního materiálu, vysušení vrstvy a přiložení rubové vrstvy nepropustné pro účinnou látku a vlhkost a rozdělení pomocí tvarovacích raznic a rozřezání folie, vyznačující se tím, že sušení probíhá meziskladem při vzdušné vlhkosti pod 5 %, lépe pod 2 % a vůbec nejlépe pod 0,5 % relativní vlhkosti až do úplného rozpuštění obsaženého estradiolu a následujícím balením do plynotěsně zatavených balíčků, případně za přidání materiálu absobujícího vlhkost.

9. Použití na kůži přilnavých farmaceutických přípravků podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7 k ošetřování symptomů při menopause, k profylaxi osteoporosy nebo k profylaxi a terapii Alzheimerovy choroby.