PL187275B1 - Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-beta-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego - Google Patents
Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-beta-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznegoInfo
- Publication number
- PL187275B1 PL187275B1 PL96327940A PL32794096A PL187275B1 PL 187275 B1 PL187275 B1 PL 187275B1 PL 96327940 A PL96327940 A PL 96327940A PL 32794096 A PL32794096 A PL 32794096A PL 187275 B1 PL187275 B1 PL 187275B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- estradiol
- less
- skin
- concentration
- formulation according
- Prior art date
Links
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims abstract description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000004080 punching Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical group CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- -1 fatty acid sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 description 1
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Abstract
1. Preparat farmaceutyczny, zwlaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierajacy 17- ß-estradiol jako uwalniana substancje czynna, przylepny do skóry, przy czym stezenie estradiolu zawartego w postaci rozpuszczonej we wszystkich warstwach matrycy, takze w warstwie przylepnej, jesli taka istnieje, miesci sie w zakresie od stezenia roztworu nasy- conego znajdujacego sie w równowadze z faza gazowa o wilgotnosci wzglednej mniejszej niz 1 0 %, do stezenia roztworu nasyconego znajdujacego sie w równowadze z faza gazowa o wilgotnosci wzglednej wiekszej niz 90%, znamienny tym, ze zawiera estradiol w ilosci co najmniej trzykrotnie wiekszej niz ilosc rozpuszczona w stanie nasycenia, zmierzona przy wilgotnosci wzglednej powietrza 95%, a wilgotnosc wzgledna powietrza zamknietego w opakowaniu wynosi ponizej 5%. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-P-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego, przylepnego do skóry i uwalniającego 17-P-estradiol przez skórę do ludzkiego organizmu.
Preparatami farmaceutycznymi stykającymi się ze skórą są np. maści, kremy, lotony lub też plastry zawierające leki, które to preparaty pod nazwą „transdermalne systemy terapeutyczne” (TTS) wprowadzono na rynek dla terapii szeregu chorób. Pojawiły się także w handlu
187 275 preparaty TTS zawierające 17-3-estradiol jako substancję czynną, stosowane z powodzeniem w terapii dolegliwości okresu przekwitania, a ostatnio także osteoporozy.
Wadą takich znanych systemów w szeregu przypadków jest niewystarczająca przenikalność substancji czynnej przez skórę, przy czym liczne środki stosowane w dziedzinie farmacji przy opracowywaniu preparatów TTS (stosowanie systemów wielowarstwowych, membran, zmiany stężenia substancji czynnej, modyfikacja polimerów podstawowych itp.) nie umożliwiają zwiększenia jej ponad określoną granicę zwaną „przepływem nasycenia”. Stwierdzenie, że transdermalny przepływ substancji czynnej ze stałej, subtelnie rozdrobnionej fazy, także przy użyciu silnie rozpuszczającego nośnika nie może być dalej zwiększony, znajduje się w wiodących pracach Higuchi (np. T. Higuchi: Physical Chemical Analysis of percutaneous absorption process from creams and ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, str. 85 - 97 (1960)). W przypadku stosowania wielu substancji czynnych, przy wytwarzaniu TTS można dodać tzw. „promotorów”. Są to zwykle dodatki ciekłe, polepszające właściwości wchłaniania przez skórę ludzką, a zatem umożliwiające pobieranie substancji czynnej z wystarczająco małej powierzchni TTS.
W szczególności łatwo lotne promotory, takie jak np. etanol, wielokrotnie stosowany w przypadku 17-P-estradiolu jako substancji czynnej, stwarzają problemy związane ze znacznym zmiękczeniem warstwy przylepnej plastra, co wymaga większych kompartmentów w systemie, a zatem prowadzi do preparatów TTS o nieakceptowalnej grubości lub dużych rozmiarach. Ponadto każdy dalszy dodatek niepolimerowy stwarza niebezpieczeństwo nietolerencji przez skórę, a ewentualnie także uczuleń.
Systemy matrycowe, zawierające substancję czynną i składniki zwiększające wchłanianie, w jednej lub większej liczbie monolitycznych warstw, można wytwarzać z użyciem mniej lotnych, a najczęściej także i mniej aktywnych promotorów (np. estrów gliceryny, cyklicznych amidów, eukaliptolu), lecz przylepność plastra pozostaje jednak niezadowalająca.
W US 4863738 wśród wielu innych podano przykład, w którym ujawniono zastosowanie substancji czynnej, np. 17-p-estradiolu, wraz z promotorem (w danym przypadku monooleinianem glicerylu) w matrycy TTS, w dowolnym stężeniu.
Jednakże za pomocą takich znanych preparatów TTS nie jest możliwa zadowalająca terapia, ponieważ albo wybrane promotory są źle tolerowane przez skórę, albo potrzebne byłyby systemy o dużej powierzchni niemożliwej do zaakceptowania, ze względu na zbyt mały przepływ substancji czynnej przez skórę.
Inna możliwość zwiększenia przepływu substancji czynnej przez skórę polega na zastosowaniu w TTS większej ilości substancji czynnej w postaci roztworu właściwego, niż to odpowiada rozpuszczalności w stanie nasycenia. Wraz ze wzrostem przesycenia takiego układu rośnie w tym samym stopniu szybkość przenikania przez skórę. Ponieważ fizyczne stany przesycenia są termodynamicznie nietrwałe, takie postacie leku nie nadają się do przechowywania. W ciągu miesięcy, a najpóźniej lat, następuje samorzutne, nieprzewidywalne wytrącanie się substancji czynnej, a więc szybkość przepływu przez skórę stopniowo zmniejsza się do poziomu przepływu odpowiadającego stanowi nasycenia i wskutek tego traci się dużą część początkowej aktywności terapeutycznej.
Systemy opisane w EP 0421454 zawierają 17-p-estradiol w polimerze akrylowym, z dodatkiem „środków hamujących krystalizację” i żywic nadających przylepność. Zawierają one także substancje spęczniające dla ochrony przed przedwczesną utratą przylepności.
Zasadniczo inny sposób unikania termodynamicznej nietrwałości opisano w DE 4237453. Opisano tam transdermalny system terapeutyczny, w którym stężenie substancji czynnej mieści się w zakresie ograniczonym przez rozpuszczalność w stanie nasycenia w warunkach dużej wilgotności i w warunkach małej wilgotności. Pod określeniem „mała wilgotność” należy rozumieć względną wilgotność otoczenia najwyżej 10%. Uzyskany wzrost przenikalności przez skórę wynosi około 50%.
Istniała zatem potrzeba opracowania preparatu farmaceutycznego, zapewniającego większe niż w przypadku znanych rozwiązań przenikanie substancji czynnej przez skórę i nie tracącego aktywności podczas przechowywania wskutek rekrystalizacji lub wytrącania się substancji czynnej.
187 275
Preparat farmaceutyczny według wynalazku, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawiera 17-P-estradiol jako uwalnianą substancję czynną, jest przylepny do skóry, przy czym stężenie estradiolu zawartego w postaci rozpuszczonej we wszystkich warstwach matrycy, także w warstwie przylepnej, jeśli taka istnieje, mieści się w zakresie od stężenia roztworu nasyconego znajdującego się w równowadze z fazą gazową o wilgotności względnej mniejszej niż 10%, do stężenia roztworu nasyconego znajdującego się w równowadze z fazą gazową o wilgotności względnej większej niż 90%, a cechą tego preparatu jest to, że zawiera estradiol w ilości co najmniej trzykrotnie większej niż ilość rozpuszczona w stanie nasycenia, zmierzona przy wilgotności względnej powietrza 95%, a wilgotność względna powietrza zamkniętego w opakowaniu wynosi poniżej 5%.
Korzystnie wilgotność względna powietrza zamkniętego w opakowaniu wynosi poniżej 2%, a zwłaszcza poniżej 0,5%.
Korzystnie wilgotność powietrza zamkniętego w opakowaniu jest utrzymywana przez dodanie środka suszącego.
Preparat farmaceutyczny korzystnie stanowi transdermalny system terapeutyczny.
Preparat farmaceutyczny korzystnie ma warstwę przylepną do skóry, a po stronie przeciwnej ma nieprzylepną warstwę tylną.
Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera kopolimer estru kwasu akrylowego.
W szczególności kopolimer estru kwasu akrylowego zawiera co najmniej 6%, a zwłaszcza co najmniej 8% wagowych, 17-3-estradiolu w postaci rozpuszczonej, przy wilgotności względnej powietrza 0,1%.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego określonego powyżej w opakowaniu pierwotnym, polega na przygotowaniu roztworu lub dyspersji hemihydratu Π-β-estradiolu w półstałym lub ciekłym podłożu farmaceutycznym i naniesieniu tego roztworu lub tej dyspersji na materiał podłożowy w postaci folii o wykończeniu antyadhezyjnym, a następnie wysuszeniu warstwy i nałożeniu na nią tylnej warstwy nieprzepuszczalnej dla substancji czynnej i wilgoci, oraz podzieleniu na preparaty jednostkowe drogą wykrawania kształtowego i cięcia folii, a cechą tego sposobu jest to, że suszenie prowadzi się poprzez przejściowe przetrzymywanie przy wilgotności względnej powietrza poniżej 5%, korzystnie poniżej 2%, a zwłaszcza poniżej 0,5%, aż do całkowitego rozpuszczenia zawartego estradiolu, po czym produkt końcowy pakuje się w opakowanie nieprzepuszczalne dla gazów, ewentualnie z dodatkiem substancji pochłaniającej wilgoć.
W temperaturze pokojowej i przy wilgotności względnej powietrza 20 - 60%, 17-βestradiol nie występuje jako bezwodna krystaliczna odmiana (I i II), lecz jako hemihydrat (Busetti i Hospital, Acta Cryst. 1972, B28, 560). Ze względu na strukturę warstwową stabilizowaną mostkami wodorowymi i zwartość dyfuzyjną struktury krystalicznej, hydrat można krótko ogrzewać bez rozkładu do temperatury 170°C (Kuhnert-Brand-statter i Winkler (1976), Scientia Pharmaceutica 44(3), 177 -190). Ponadto przy niewielkim ciśnieniu cząstkowym pary wodnej Π-β-estradiol lepiej rozpuszcza się w niektórych polimerach, zwłaszcza w kopolimerach akrylowych. Jest to wprawdzie znane z DE 4237453, jednak wzrost rozpuszczalności większy niż trzykrotny jest nieoczekiwany i zaskakujący (przykład 1), w porównaniu ze znanym rozwiązaniem. Ponieważ wraz ze wzrostem stężenia substancji czynnej w TTS, a poza tym w takich samych warunkach, przepływ dyfuzyjny przez skórę wzrasta zgodnie z prawem Ficka, to taki wzrost stężenia w przypadku transdermalnych systemów terapeutycznych jest bardzo korzystny. Dzięki temu preparaty wytworzone sposobem według wynalazku przy mniejszej powierzchni przejawiają taką samą skuteczność, jaką mają odpowiednie znane systemy. Dla stabilizacji takich właściwości wymagane jest jednak przechowywanie w absolutnie suchych warunkach.
Takie warunki można korzystnie zapewnić przez stosowanie opakowań nie przepuszczających gazów i wilgoci, oraz przez umieszczanie w opakowaniach substancji pochłaniających wilgoć.
Opisany powyżej wynalazek umożliwia wytwarzanie różnych preparatów farmaceutycznych.
187 275
W przypadku maści, 17-P-estradioi w postaci bezwodnej lub hemihydratu równomiernie rozprowadza się w znany sposób przez mieszanie, stosując ogrzewanie i dodawanie roztworu estradiolu w rozpuszczalniku do podłoża maści, albo przez wytwarzanie dyspersji mikronizowanej substancji czynnej. Najprostszą postacią przylepnego do skóry transdermalnego preparatu farmaceutycznego jest jednowarstwowy system matrycowy, którego matryca zapewnia dostarczanie substancji czynnej i jest jednocześnie przylepna, dzięki czemu warstwa przylepna jest niepotrzebna. Możliwy jest jednak podział systemu na kilka warstw o takim samym lub różnym składzie. Jeśli pomiędzy taką matrycą i warstwą przylepną do skóry umieści się membranę trudno przepuszczalną dla estradiolu, uwalnianie substancji czynnej będzie kontrolowane bardziej przez plaster niż przez skórę. Może to być korzystne, jeśli dąży się do bardzo ściśle określonej dawki dziennej.
Kopolimer kwasu akrylowego to kopolimer powstający w wyniku polimeryzacji rodnikowej estrów kwasu akrylowego i metakrylowego z alkoholami o 1 - 18 atomach węgla, dimetyloaminoetanolem lub innymi odpowiednimi reagentami alkoholowymi, octanem winylu, winylopirolidonem, styrenem, butadienem, akrylonitrylem lub innymi odpowiednimi monomerami zawierającymi grupę winylową.
Dla zmiękczenia systemu można dodawać np. 1,2-propanodiolu, glikolu 1,3-butylenowego, 1-heksadekanolu lub alkoholi tłuszczowych podstawionych w pozycji 2 grupą hydroksylową, 2-oktylododekanolu, 2-propanolu, alkoholu benzylowego, alkoholu cetylostearylowego, glikolu dietylenowego, glikolu dipropylenowego, dodekanolu, etanolu, gliceryny, heksanodiolu, oktanolu, alkoholu oleilowego, pantenolu, fenyloetanolu, glikolu polietylenowego lub glikolu polipropylenowego, albo kwasów tłuszczowych, takich jak kwas kaprynowy, linolenowy, laurynowy, mirystynowy, kwas n-walerianowy, kwas pelargonowy, oraz fizjologicznie dopuszczalnych kwasów organicznych, takich jak kwas 3-fenylopropionowy, kwas octowy, kwas adypinowy, kwas benzoesowy, kwas oleinowy, kwas salicylowy lub ich tolerowane przy podawaniu transdermalnym sole. Jako inne związki tego rodzaju można wymienić, bez ograniczania się do nich, siarczany i sulfoniany kwasów tłuszczowych, estry o wzorze [CH3(CH2)mCOO]nR, w którym m oznacza liczbę od 8 do 16, n oznacza liczbę 1 lub 2, aR oznacza krótki łańcuch alkilowy, triglicerydy, ftalany, sulfotlenki lub amidy.
Równomierne podawanie estradiolu okazało się skuteczne w profilaktyce choroby Alzheimera i Parkinsona (Scrip nr 2026, str. 23, 19 maja 1995 r.). Zatem stosowanie wyżej opisanych przylepnych do skóry preparatów farmaceutycznego ma istotne znaczenie w tych wskazaniach medycznych.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład 1. Wytwarzanie systemu według wynalazku
W cylindrycznym naczyniu szklanym 3,6 g mikronizowanego hemihydratu 17-βestradiolu i 150,4 g roztworu kopolimeru akrylowego zawierającego 37,5% substancji stałej mieszano w temperaturze pokojowej do uzyskania jednorodnej zawiesiny, po czym tą zawiesiną powleczono silikonowaną folię o grubości 100 pm, z wytworzeniem warstwy o gramaturze 61 g/m2 (w odniesieniu do warstwy nie zawierającej rozpuszczalnika). Uzyskana warstwa zawierała 6% wag. estradiolu jako substancji czynnej. Warstwę tę suszono przez 10 minut w 25°C i 15 minut w 90°C, przy czym pod wpływem ciepła substancja czynna rozpuściła się całkowicie. Następnie jako warstwę tylną nałożono (nalaminowano) mocną folię poliestrową o grubości 15 pm.
W wyniku wykrawania za pomocą stalowego wykrojnika otrzymano systemy transdermalne o powierzchni 16 cm2, które przechowywano:
a) w 31 °C/wilgotność względna 70%
b) w około 20 - 30°C (temperatura pokojowa), wilgotność względna 0%.
Po trzytygodniowym przechowywaniu, w próbce przechowywanej w warunkach a) (zgodnie ze stanem techniki) zaszła całkowita, makroskopowo widoczna krystalizacja. Natomiast próbka przechowywana w warunkach b) (zgodnie z wynalazkiem) pozostała w stanie w pełni rozpuszczonym.
Przykład 2 (porównawczy). Wytwarzanie systemu TTS według przykładu 1 w DE 4237453
187 275
W cylindrycznym naczyniu szklanym 0,9 g mikronizowanego hemihydratu 17-βestradiolu i 157,6 g roztworu kopolimeru akrylowego zawierającego 37,5% substancji stałej mieszano w temperaturze pokojowej do uzyskania jednorodnego roztworu, po czym tym roztworem powleczono silikonowaną folię o grubości 100 μm, z wytworzeniem warstwy o gramaturze 58 g/m2 (w odniesieniu do warstwy nie zawierającej rozpuszczalnika). Uzyskana warstwa zawierająca substancję czynną zawierała 1,5% wag. rozpuszczonego estradiolu. Warstwę tę suszono przez 10 minut w 25°C i 15 minut w 90°C, przy czym pod wpływem ciepła substancja czynna rozpuściła się całkowicie. Następnie jako warstwę tylną nałożono (nalaminowano) mocną folię poliestrową o grubości 15 pm.
W wyniku wykrawania za pomocą stalowego wykrojnika otrzymano systemy transdermalne o powierzchni 16 cm2, które przechowywano:
a) w 31°C/wilgotność względna 70%
b) w około 20 - 30°C (temperatura pokojowa), wilgotność względna 0%.
Po trzytygodniowym przechowywaniu, w próbce przechowywanej w warunkach a), pod mikroskopem były dobrze widoczne drobne kryształy. Natomiast próbka przechowywana w warunkach b) pozostała w stanie w pełni rozpuszczonym.
Otrzymany preparat zawierał estradiol w stężeniu 1,5%, natomiast preparat otrzymany w przykładzie 1 zawierał estradiol w stężeniu 6%, czyli czterokrotnie większym. Tak więc dzięki wynalazkowi można zapobiec krystalizacji pomimo tak wysokiego stężenia estradiolu.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-p-estradiol jako uwalnianą substancję czynną, przylepny do skóry, przy czym stężenie estradiolu zawartego w postaci rozpuszczonej we wszystkich warstwach matrycy, także w warstwie przylepnej, jeśli taka istnieje, mieści się w zakresie od stężenia roztworu nasyconego znajdującego się w równowadze z fazą gazową o wilgotności względnej mniejszej niż 10%, do stężenia roztworu nasyconego znajdującego się w równowadze z fazą gazową o wilgotności względnej większej niż 90%, znamienny tym, że zawiera estradiol w ilości co najmniej trzykrotnie większej niż ilość rozpuszczona w stanie nasycenia, zmierzona przy wilgotności względnej powietrza 95%, a wilgotność względna powietrza zamkniętego w opakowaniu wynosi poniżej 5%.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wilgotność względna powietrza zamkniętego w opakowaniu wynosi poniżej 2%, a zwłaszcza poniżej 0,5%.
- 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wilgotność powietrza zamkniętego w opakowaniu jest utrzymywana przez dodanie środka suszącego.
- 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi transdermalny system terapeutyczny.
- 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma warstwę przylepną do skóry, a po stronie przeciwnej ma nieprzylepną warstwę tylną.
- 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera kopolimer estru kwasu akrylowego.
- 7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że kopolimer estru kwasu akrylowego zawiera co najmniej 6%, a zwłaszcza co najmniej 8% wagowych, Π-β-estradiolu w postaci rozpuszczonej, przy wilgotności względnej powietrza 0,1%.
- 8. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego określonego w zastrzeżeniu 1 w opakowaniu pierwotnym, polegający na przygotowaniu roztworu lub dyspersji hemihydratu 17-P-estradiolu w półstałym lub ciekłym podłożu farmaceutycznym i naniesieniu tego roztworu lub tej dyspersji na materiał podłożowy w postaci folii o wykończeniu antyadhezyjnym, a następnie wysuszeniu warstwy i nałożeniu na nią tylnej warstwy nieprzepuszczalnej dla substancji czynnej i wilgoci, oraz podzieleniu na preparaty jednostkowe drogą wykrawania kształtowego i cięcia folii, znamienny tym, że suszenie prowadzi się poprzez przejściowe przetrzymywanie przy wilgotności względnej powietrza poniżej 5%, korzystnie poniżej 2%, a zwłaszcza poniżej 0,5%, aż do całkowitego rozpuszczenia zawartego estradiolu, po czym produkt końcowy pakuje się w opakowanie nieprzepuszczalne dla gazów, ewentualnie z dodatkiem substancji pochłaniającej wilgoć.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19600347A DE19600347A1 (de) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus |
PCT/EP1996/005822 WO1997025077A1 (de) | 1996-01-08 | 1996-12-23 | HAUTHAFTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG, INSBESONDERE TTS ZUR ABGABE VON 17-β-ESTRADIOL AN DEN MENSCHLICHEN ORGANISMUS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL327940A1 PL327940A1 (en) | 1999-01-04 |
PL187275B1 true PL187275B1 (pl) | 2004-06-30 |
Family
ID=7782261
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96327940A PL187275B1 (pl) | 1996-01-08 | 1996-12-23 | Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-beta-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6267982B1 (pl) |
EP (1) | EP0880366B1 (pl) |
JP (1) | JP2000505071A (pl) |
KR (1) | KR100476579B1 (pl) |
CN (1) | CN1107525C (pl) |
AT (1) | ATE205406T1 (pl) |
AU (1) | AU721677B2 (pl) |
CA (1) | CA2242577C (pl) |
CZ (1) | CZ289291B6 (pl) |
DE (2) | DE19600347A1 (pl) |
DK (1) | DK0880366T3 (pl) |
ES (1) | ES2164270T3 (pl) |
HU (1) | HUP9901102A3 (pl) |
IL (1) | IL125160A (pl) |
MY (1) | MY129733A (pl) |
NO (1) | NO312878B1 (pl) |
NZ (1) | NZ325817A (pl) |
PL (1) | PL187275B1 (pl) |
SK (1) | SK282984B6 (pl) |
WO (1) | WO1997025077A1 (pl) |
ZA (1) | ZA97111B (pl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6623763B2 (en) * | 1996-01-08 | 2003-09-23 | Lts Lohmann Therape-System Ag | Pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism |
CN1141097C (zh) * | 1998-04-20 | 2004-03-10 | 卫材株式会社 | 含有稳定化的苯并咪唑类化合物的组合物 |
DE19827732A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Rottapharm Bv | Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie |
CA2401606A1 (en) * | 2000-03-02 | 2001-09-07 | Mcgill University | Caspase-inhibitory-factor (cif) and uses thereof |
US20070158227A1 (en) * | 2004-01-30 | 2007-07-12 | Satoshi Amano | Plaster enclosing packaging bag |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4863738A (en) * | 1987-11-23 | 1989-09-05 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate |
ATE95059T1 (de) * | 1989-02-28 | 1993-10-15 | Teijin Ltd | Pflaster sowie dessen herstellung. |
IT1253265B (it) * | 1991-11-25 | 1995-07-14 | Rotta Research Lab | Preparato a matrice copolimerica adesiva a base acrilica per il rilascio transdermico dell'estradiolo. |
DE4223360C1 (pl) * | 1992-07-16 | 1993-04-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
DE4237453C1 (pl) * | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
DE4405899A1 (de) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Desogestrel |
DE4429667C2 (de) * | 1994-08-20 | 1996-07-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
DE4429664C2 (de) * | 1994-08-20 | 1997-09-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
-
1996
- 1996-01-08 DE DE19600347A patent/DE19600347A1/de not_active Withdrawn
- 1996-12-23 HU HU9901102A patent/HUP9901102A3/hu unknown
- 1996-12-23 CA CA002242577A patent/CA2242577C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 IL IL12516096A patent/IL125160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CN CN96199544A patent/CN1107525C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 CZ CZ19982140A patent/CZ289291B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 AT AT96944648T patent/ATE205406T1/de active
- 1996-12-23 DE DE59607696T patent/DE59607696D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 PL PL96327940A patent/PL187275B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 US US09/101,720 patent/US6267982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 EP EP96944648A patent/EP0880366B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 KR KR10-1998-0705246A patent/KR100476579B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 SK SK908-98A patent/SK282984B6/sk unknown
- 1996-12-23 NZ NZ325817A patent/NZ325817A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 WO PCT/EP1996/005822 patent/WO1997025077A1/de active IP Right Grant
- 1996-12-23 JP JP9524813A patent/JP2000505071A/ja active Pending
- 1996-12-23 AU AU13057/97A patent/AU721677B2/en not_active Ceased
- 1996-12-23 ES ES96944648T patent/ES2164270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 DK DK96944648T patent/DK0880366T3/da active
-
1997
- 1997-01-06 MY MYPI97000032A patent/MY129733A/en unknown
- 1997-01-07 ZA ZA9700111A patent/ZA97111B/xx unknown
-
1998
- 1998-07-03 NO NO19983098A patent/NO312878B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1107525C (zh) | 2003-05-07 |
CZ214098A3 (cs) | 1998-11-11 |
NZ325817A (en) | 1999-01-28 |
CA2242577A1 (en) | 1997-07-17 |
WO1997025077A1 (de) | 1997-07-17 |
CN1207049A (zh) | 1999-02-03 |
ZA97111B (en) | 1997-08-18 |
PL327940A1 (en) | 1999-01-04 |
EP0880366B1 (de) | 2001-09-12 |
AU1305797A (en) | 1997-08-01 |
ES2164270T3 (es) | 2002-02-16 |
AU721677B2 (en) | 2000-07-13 |
NO312878B1 (no) | 2002-07-15 |
DK0880366T3 (da) | 2001-12-27 |
IL125160A0 (en) | 1999-01-26 |
US6267982B1 (en) | 2001-07-31 |
MY129733A (en) | 2007-04-30 |
NO983098L (no) | 1998-07-03 |
CZ289291B6 (cs) | 2001-12-12 |
HUP9901102A2 (hu) | 1999-08-30 |
SK90898A3 (en) | 1999-01-11 |
NO983098D0 (no) | 1998-07-03 |
EP0880366A1 (de) | 1998-12-02 |
DE19600347A1 (de) | 1997-07-10 |
IL125160A (en) | 2003-01-12 |
CA2242577C (en) | 2006-06-06 |
KR19990077110A (ko) | 1999-10-25 |
SK282984B6 (sk) | 2003-01-09 |
ATE205406T1 (de) | 2001-09-15 |
DE59607696D1 (de) | 2001-10-18 |
JP2000505071A (ja) | 2000-04-25 |
KR100476579B1 (ko) | 2005-09-26 |
HUP9901102A3 (en) | 1999-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5725874A (en) | Solubilizer and external preparations containing the same | |
KR20010036685A (ko) | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 | |
JP3731016B2 (ja) | 化学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投与のためのプラスタおよびその製造方法 | |
JPH0372416A (ja) | 経皮用製剤 | |
JP3237016B2 (ja) | 17−β−エストラジオール放出用の経皮的医療システムおよびその製造方法 | |
CZ86496A3 (en) | Transdermal therapeutic systems (tts) | |
JPH08508266A (ja) | 皮膚へのエストラジオール放出用活性物質パッチ | |
SK146894A3 (en) | Transdermal therapeutic system containing the active substance 17-beta-oestradiol anhydrous form | |
PL182158B1 (pl) | Transdermalny system terapeutyczny zawierajacy skopolamine PL PL PL | |
EP1865931B1 (en) | Transdermal patch | |
PL187275B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-beta-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego | |
JP3525391B2 (ja) | 皮膚塗布用の表面安定化された調合薬 | |
SK281626B6 (sk) | Transdermálny terapeutický systém s obsahom estradiolu | |
JPH07103016B2 (ja) | 貼付剤およびその製造方法 | |
EP2371360B1 (en) | Selegiline-containing adhesive preparation | |
US6623763B2 (en) | Pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism | |
JP4237293B2 (ja) | 経皮吸収型貼付剤 | |
JP3197102B2 (ja) | 経皮吸収製剤及びその製造方法 | |
JPH0334923A (ja) | エストラジオール含有貼付剤 | |
JPH0825881B2 (ja) | エストラジオール含有貼付剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111223 |