JP3237016B2 - １７−β−エストラジオール放出用の経皮的医療システムおよびその製造方法 - Google Patents
１７−β−エストラジオール放出用の経皮的医療システムおよびその製造方法Info
- Publication number
- JP3237016B2 JP3237016B2 JP51165094A JP51165094A JP3237016B2 JP 3237016 B2 JP3237016 B2 JP 3237016B2 JP 51165094 A JP51165094 A JP 51165094A JP 51165094 A JP51165094 A JP 51165094A JP 3237016 B2 JP3237016 B2 JP 3237016B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- estradiol
- medical system
- adhesive layer
- adhesive
- relative humidity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ 本発明は17−β−エストラジオール放出用の経皮的医
療システムおよび必要に応じて更に人体への皮膚を通し
ての活性物質の放出に関する。
療システムおよび必要に応じて更に人体への皮膚を通し
ての活性物質の放出に関する。
［背景技術］ 経皮的医療システム（TTS）は既に一連の病気の医薬
的な療法として市場に導入されている。
的な療法として市場に導入されている。
一方、また、活性物質17−β−エストラジオールを含
むTTSは更年期障害に対して最近はまた骨粗しょう症に
対して商業的に並びに医療的に治療剤として成功を収め
ている。
むTTSは更年期障害に対して最近はまた骨粗しょう症に
対して商業的に並びに医療的に治療剤として成功を収め
ている。
EP0421454中に記載のシステムはエストラジオールを
「結晶化」防止剤と粘着付与樹脂の添加と共に水膨潤性
アクリレートポリマー中に含んでいる。しかしエストラ
ジオールの溶解性に対する水蒸気圧の変動の影響は表わ
れていない、従ってエストラジオールの濃度の正確な調
節に関する教示は存在しない。
「結晶化」防止剤と粘着付与樹脂の添加と共に水膨潤性
アクリレートポリマー中に含んでいる。しかしエストラ
ジオールの溶解性に対する水蒸気圧の変動の影響は表わ
れていない、従ってエストラジオールの濃度の正確な調
節に関する教示は存在しない。
現状におけるこのシステムの短所は、いわゆる「増強
剤」（enhancer）を採用する必要性があることである。
これらは、一般に液体で、添加物は人体の皮膚の再吸収
性を改善し、従って十分に小さなTTS領域からの活性物
質エストラジオールの吸収を可能とする。特に、高い揮
発性の増強剤、例えばエタノールは、これらエストラジ
オールの場合にしばしば使用されるが、TTSの接着層の
過剰な軟化の問題を有し、何よりもこれらは更に、シス
テム中のスペース消費性区画を作るが、これらはTTSを
その面積乃至厚さにも拘らず大きく採用し難いものとし
てきた。
剤」（enhancer）を採用する必要性があることである。
これらは、一般に液体で、添加物は人体の皮膚の再吸収
性を改善し、従って十分に小さなTTS領域からの活性物
質エストラジオールの吸収を可能とする。特に、高い揮
発性の増強剤、例えばエタノールは、これらエストラジ
オールの場合にしばしば使用されるが、TTSの接着層の
過剰な軟化の問題を有し、何よりもこれらは更に、シス
テム中のスペース消費性区画を作るが、これらはTTSを
その面積乃至厚さにも拘らず大きく採用し難いものとし
てきた。
ある種の揮発性の少ない増強剤を加えるときは、これ
らはほとんどが活性度の少ないものであるが、これら
は、１または若干数のモノリシック層中に活性物質と再
吸収増強剤とを含有するマトリックスシステムを製造す
ることを可能とする。
らはほとんどが活性度の少ないものであるが、これら
は、１または若干数のモノリシック層中に活性物質と再
吸収増強剤とを含有するマトリックスシステムを製造す
ることを可能とする。
文献US4863738は、活性物質、即ちエストラジオール
を特殊な増強剤（この場グリセリルモノオレアート）と
共に任意所望のTTSマトリックス中に任意所望の濃度で
有する応用を記載している多数の例の中の一つである。
不幸なことに、現在技術の状態では、この種のTTSによ
っては満足すべき医療はいずれにしても達成不可能であ
る、その理由は、選択された増強剤は皮膚に対する許容
度が非常に弱く、あるいは皮膚に介しての尚不十分な流
れの為に受入れ不能な程の大面積を必要とするからであ
る。更なる問題は、この種のシステムの多数の処方の変
形例は明らかに指摘不能な理由によって再結晶が生じる
傾向があり、その為このシステムはその医薬的活性の大
部分を失っている。
を特殊な増強剤（この場グリセリルモノオレアート）と
共に任意所望のTTSマトリックス中に任意所望の濃度で
有する応用を記載している多数の例の中の一つである。
不幸なことに、現在技術の状態では、この種のTTSによ
っては満足すべき医療はいずれにしても達成不可能であ
る、その理由は、選択された増強剤は皮膚に対する許容
度が非常に弱く、あるいは皮膚に介しての尚不十分な流
れの為に受入れ不能な程の大面積を必要とするからであ
る。更なる問題は、この種のシステムの多数の処方の変
形例は明らかに指摘不能な理由によって再結晶が生じる
傾向があり、その為このシステムはその医薬的活性の大
部分を失っている。
現在技術における濃度値は、例えば、GB2138286中
（0.01％エストラジオールと溶媒中への飽和溶解度との
間）、EP0421454中（ポリマー中0.5％乃至10％）または
BE899444（20％と飽和との間）のように見える。
（0.01％エストラジオールと溶媒中への飽和溶解度との
間）、EP0421454中（ポリマー中0.5％乃至10％）または
BE899444（20％と飽和との間）のように見える。
従って、受入れ可能に薄く、また、面積に関しては小
型のTTSでこれが容易に揮発する増強剤を含まず、再結
晶による貯蔵中の活性度低下に悩まされず、それにも拘
らず、皮膚上で単位面積当たり（mg/cm2/h）高い流量を
有するものを提供することが本発明の目的である。
型のTTSでこれが容易に揮発する増強剤を含まず、再結
晶による貯蔵中の活性度低下に悩まされず、それにも拘
らず、皮膚上で単位面積当たり（mg/cm2/h）高い流量を
有するものを提供することが本発明の目的である。
［発明の開示］ 本発明によれば、この目的は活性物質17−β−エスト
ラジオールと所望によってその他の活性物質を有し、事
実上湿気を通さないバッキング層と、１またはそれ以上
のマトリックス層と、所望に応じての接着層とを有する
積層構造を有する医療システムにおいて、全マトリック
ス層および所望により接着層中に相当濃度の溶解エスト
ラジオールを採用しこれがその乾燥状態での飽和濃度お
よび湿潤状態での飽和濃度の間の濃度を採用している。
ここで用語「乾燥状態」とはベース材料が10％相対湿度
以下のガス相と平衡状態にあるものであり、また用語
「湿潤状態」とはベース物質が90％相対湿度以上のガス
相と平衡状態にあるものと解釈される。
ラジオールと所望によってその他の活性物質を有し、事
実上湿気を通さないバッキング層と、１またはそれ以上
のマトリックス層と、所望に応じての接着層とを有する
積層構造を有する医療システムにおいて、全マトリック
ス層および所望により接着層中に相当濃度の溶解エスト
ラジオールを採用しこれがその乾燥状態での飽和濃度お
よび湿潤状態での飽和濃度の間の濃度を採用している。
ここで用語「乾燥状態」とはベース材料が10％相対湿度
以下のガス相と平衡状態にあるものであり、また用語
「湿潤状態」とはベース物質が90％相対湿度以上のガス
相と平衡状態にあるものと解釈される。
経皮的医療システムのその他の有用な特性は従属請求
範囲記載の実施例からもたらされるが、そこで、本シス
テムは好ましくは40％迄の相対湿度に対応する透過湿度
を貯蔵中に示す。驚くべきことには、全マトリックス層
および接着層が存在する場合には、接着層も含めて、相
対湿度10％迄に平衡する湿度内で17−β−エストラジオ
ールに対する溶解性を示すが、これは少なくとも90％相
対湿度に平衡する湿度よりも少なくとも50％高いもので
ある。全マトリックス層および、接着層が存在する場合
には接着層も、10％相対湿度と平衡する湿度状態で決定
して、0.2乃至2.0（g/g）の間の活性物質％17−β−エ
ストラジオールに対する溶解性を有するアクリル酸エス
テルで構成される。
範囲記載の実施例からもたらされるが、そこで、本シス
テムは好ましくは40％迄の相対湿度に対応する透過湿度
を貯蔵中に示す。驚くべきことには、全マトリックス層
および接着層が存在する場合には、接着層も含めて、相
対湿度10％迄に平衡する湿度内で17−β−エストラジオ
ールに対する溶解性を示すが、これは少なくとも90％相
対湿度に平衡する湿度よりも少なくとも50％高いもので
ある。全マトリックス層および、接着層が存在する場合
には接着層も、10％相対湿度と平衡する湿度状態で決定
して、0.2乃至2.0（g/g）の間の活性物質％17−β−エ
ストラジオールに対する溶解性を有するアクリル酸エス
テルで構成される。
有利には、１乃至それ以上のマトリックス層または、
接着層が存在する場合は接着層も、粘着剤、皮膚透過性
促進剤、フィラー剤、溶解性促進剤、または水膨潤性添
加物の群からの１またはそれ以上の物質を含んでいる。
この場合、以下記載の成分の夫々が１またはそれ以上の
マトリックス層および／または接着層中に含まれていて
もよい。
接着層が存在する場合は接着層も、粘着剤、皮膚透過性
促進剤、フィラー剤、溶解性促進剤、または水膨潤性添
加物の群からの１またはそれ以上の物質を含んでいる。
この場合、以下記載の成分の夫々が１またはそれ以上の
マトリックス層および／または接着層中に含まれていて
もよい。
接着性樹脂の成分としては、コロフォニーおよびその
誘導体のような粘着性樹脂、α−またはβ−ピネンから
のポリテルペン樹脂、脂肪族、芳香族またはアルキル−
アロマテイック炭化水素樹脂、メラミンフォルムアルデ
ヒド樹脂、石炭酸樹脂、ヒドロアビエチル（hydoabiety
l）アルコール、およびこれらの混合物である。
誘導体のような粘着性樹脂、α−またはβ−ピネンから
のポリテルペン樹脂、脂肪族、芳香族またはアルキル−
アロマテイック炭化水素樹脂、メラミンフォルムアルデ
ヒド樹脂、石炭酸樹脂、ヒドロアビエチル（hydoabiety
l）アルコール、およびこれらの混合物である。
フィラー剤としては、アルカリ土類金属の炭酸塩、燐
酸塩、シリケート、硫酸塩および酸化物、酸化亜鉛、酸
化珪素、セルローズおよびその誘導体、滑石または２酸
化チタン、但しまた低溶解性の砂糖（砂糖誘導体）例え
ばラクトーゼ、またはシクロデキストリン（cyclodextr
ine）のような澱粉誘導体も含まれる。
酸塩、シリケート、硫酸塩および酸化物、酸化亜鉛、酸
化珪素、セルローズおよびその誘導体、滑石または２酸
化チタン、但しまた低溶解性の砂糖（砂糖誘導体）例え
ばラクトーゼ、またはシクロデキストリン（cyclodextr
ine）のような澱粉誘導体も含まれる。
溶解性増強添加物および皮膚透過性増強剤としては、 アセチルアセトン、アセチルトリブチルサイトレー
ト、アセチルトリエチルサイトレート、アボカド油、綿
實油、ベンチルアルコール、ブチルステアレート、セチ
ルラクテート、セチルパルミテート、セチルステアレー
ト、セチルステアリルアルコール／セチルアルコール、
クロロブタノール、シネオール、デシルメチルスルフオ
キサイド、デシルオレアート、ジブチルフタレート、ジ
エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチルフタ
レート、ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペー
ト、ジメチルフタレート、ジメチルスルフォキサイド、
ジオクチルアジペート、ジプロピレングリコール、グリ
セリルモノオレアート、グリセリルモノステアレート、
ステアリルアルコール、ピーナッツ油、エチルラクテー
ト、エチルリノリエート、エチル（９、12、15）−リノ
リネート、ユーゲノール、ファルネソール、グリセリ
ン、グリセリルアセチルエステル、グリセリルステアレ
ート、グリコールジステアレート、グリオキサール、ヘ
キサデカノール、ヘキシレングリコール、ワゼリン、ペ
トロラタム、イソブチルステアレート、イソセチルステ
アレート、イソデシルオレアート、イソプロピルラノラ
ート、イソプロピルミリステート／イソプロピルパルミ
テート、イソプロピルステアレート、イソステアリルネ
オペンタノエート、ラウリン酸ジエタノールアミド、リ
モネン、リノレン酸、リノレン酸ジエタノールアミド、
アルモンド油、ミントキャンファー、ミント油、ミリス
チルラクテート、ミリスチルミリステート、ミリスチル
ステアレート、ｍ−トリルアセテート、クローブ油、オ
クチルドデカノール、オクチルパルミテート、オクチル
ステアレート、オレイン酸ジエタノールアミド、オレイ
ルアルコール、オレイルオレアート、オリーブ油、パラ
フィン、液状鉱物油、石油、ペパーミント油、フェニル
エチルアルコール、イソステアリン酸、オクタノイック
酸、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、
キャスター油／水素化／精製、サフラワー油、スクワラ
ン、スクワレン、トリアセチン、グリセリルトリアセテ
ート、トリエチルサイトレート、ウンデシレン酸、プロ
ピレングリコール、プロパンジオール、１、３−ブチレ
ングリコール、（＋）−フェンション（fenchone）、ア
ンモニウムラウリルエーテルサルフェート、コラリック
（cholalic）酸、コレステロール、ステアリン酸カリ、
レシチン（lecitine）、グリセロールヒドロキシステア
レート、食用脂肪酸のモノ−およびジグリセリード、カ
プリル酸ナトリウム、ナトリウムラウリルエーテル硫
酸、食用脂肪酸のNa−/K−塩、Na−ラウリル硫酸、PEG
−（２）−ステアレート、ナトリウムスルフォサクシネ
ート、食用脂肪酸のポリグリセリルエステル、ポリオキ
シエチレンアルキルエーテル、セトマクロゴール、ポリ
オキシエチレン脂肪酸ソルビタンエステル、プロピレン
グリコールステアレート、ソルビタン脂肪酸エステル、
ステアリン酸ジエタノールアミド、である。
ト、アセチルトリエチルサイトレート、アボカド油、綿
實油、ベンチルアルコール、ブチルステアレート、セチ
ルラクテート、セチルパルミテート、セチルステアレー
ト、セチルステアリルアルコール／セチルアルコール、
クロロブタノール、シネオール、デシルメチルスルフオ
キサイド、デシルオレアート、ジブチルフタレート、ジ
エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチルフタ
レート、ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペー
ト、ジメチルフタレート、ジメチルスルフォキサイド、
ジオクチルアジペート、ジプロピレングリコール、グリ
セリルモノオレアート、グリセリルモノステアレート、
ステアリルアルコール、ピーナッツ油、エチルラクテー
ト、エチルリノリエート、エチル（９、12、15）−リノ
リネート、ユーゲノール、ファルネソール、グリセリ
ン、グリセリルアセチルエステル、グリセリルステアレ
ート、グリコールジステアレート、グリオキサール、ヘ
キサデカノール、ヘキシレングリコール、ワゼリン、ペ
トロラタム、イソブチルステアレート、イソセチルステ
アレート、イソデシルオレアート、イソプロピルラノラ
ート、イソプロピルミリステート／イソプロピルパルミ
テート、イソプロピルステアレート、イソステアリルネ
オペンタノエート、ラウリン酸ジエタノールアミド、リ
モネン、リノレン酸、リノレン酸ジエタノールアミド、
アルモンド油、ミントキャンファー、ミント油、ミリス
チルラクテート、ミリスチルミリステート、ミリスチル
ステアレート、ｍ−トリルアセテート、クローブ油、オ
クチルドデカノール、オクチルパルミテート、オクチル
ステアレート、オレイン酸ジエタノールアミド、オレイ
ルアルコール、オレイルオレアート、オリーブ油、パラ
フィン、液状鉱物油、石油、ペパーミント油、フェニル
エチルアルコール、イソステアリン酸、オクタノイック
酸、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、
キャスター油／水素化／精製、サフラワー油、スクワラ
ン、スクワレン、トリアセチン、グリセリルトリアセテ
ート、トリエチルサイトレート、ウンデシレン酸、プロ
ピレングリコール、プロパンジオール、１、３−ブチレ
ングリコール、（＋）−フェンション（fenchone）、ア
ンモニウムラウリルエーテルサルフェート、コラリック
（cholalic）酸、コレステロール、ステアリン酸カリ、
レシチン（lecitine）、グリセロールヒドロキシステア
レート、食用脂肪酸のモノ−およびジグリセリード、カ
プリル酸ナトリウム、ナトリウムラウリルエーテル硫
酸、食用脂肪酸のNa−/K−塩、Na−ラウリル硫酸、PEG
−（２）−ステアレート、ナトリウムスルフォサクシネ
ート、食用脂肪酸のポリグリセリルエステル、ポリオキ
シエチレンアルキルエーテル、セトマクロゴール、ポリ
オキシエチレン脂肪酸ソルビタンエステル、プロピレン
グリコールステアレート、ソルビタン脂肪酸エステル、
ステアリン酸ジエタノールアミド、である。
水膨潤添加物としては、例えば、澱粉およびその誘導
体、アガールアガール（agar−agar）、アルギン酸、ア
ラビノガラクタン、ガラクトマンナン、セルローズおよ
びその誘導体、カラゲーン（carrageen）、デキストラ
ン、トラガカント（tragacanth），およびその他多数の
植物起源のゴム、並びに水溶性または水膨潤性ポリマ
ー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミド、が挙げ
られるが、僅かである。ゲラチン、アルブミン、または
卵白のようなポリペプチド。
体、アガールアガール（agar−agar）、アルギン酸、ア
ラビノガラクタン、ガラクトマンナン、セルローズおよ
びその誘導体、カラゲーン（carrageen）、デキストラ
ン、トラガカント（tragacanth），およびその他多数の
植物起源のゴム、並びに水溶性または水膨潤性ポリマ
ー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミド、が挙げ
られるが、僅かである。ゲラチン、アルブミン、または
卵白のようなポリペプチド。
結晶化阻止剤としてはフタール酸エステル、アジピン
酸エステル、モノ−、ジ−およびトリグリセライド、高
価脂肪酸のエステル、長鎖アルコールおよびその誘導
体、ノニルフェノールとオクチルフェノールの夫々の誘
導体、脂肪酸の誘導体、ソルバイトとマンナイトの誘導
体、ノン−イオノジェニックテンサイド（non−ionogen
ic tensides）、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル、キャスター油の誘導体、シトステロールとポリビニ
ルピロリドン並びに当業者公知のその他の物質である。
酸エステル、モノ−、ジ−およびトリグリセライド、高
価脂肪酸のエステル、長鎖アルコールおよびその誘導
体、ノニルフェノールとオクチルフェノールの夫々の誘
導体、脂肪酸の誘導体、ソルバイトとマンナイトの誘導
体、ノン−イオノジェニックテンサイド（non−ionogen
ic tensides）、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル、キャスター油の誘導体、シトステロールとポリビニ
ルピロリドン並びに当業者公知のその他の物質である。
本発明による原理は、類似の形で、また、経皮医療シ
ステムに対するその他のベース材料として現れる。これ
に関連して、何よりも重要なことはエストラジオールの
濃度を正確に調節することである。エストラジオールの
濃度は湿気のある状態では飽和濃度よりも高くなくては
ならないが、しかし乾燥状態では飽和濃度よりも低くな
ければならない。本発明によるシステムの製造法は従っ
て試験的な溶解度の定量を必要とする。
ステムに対するその他のベース材料として現れる。これ
に関連して、何よりも重要なことはエストラジオールの
濃度を正確に調節することである。エストラジオールの
濃度は湿気のある状態では飽和濃度よりも高くなくては
ならないが、しかし乾燥状態では飽和濃度よりも低くな
ければならない。本発明によるシステムの製造法は従っ
て試験的な溶解度の定量を必要とする。
ポリマーの水分吸収能力は相当な程度変化するし、温
度にも依存しており、ベース物質中の水分の絶対濃度値
による「濡れた」および「乾燥した」状態の説明は十分
な精密さで状態を説明しない。むしろ、医薬業界で通常
使用されている等価湿度（equivalent moisture）の用
語を使用することが必要である。この用語は、その環境
の所定の相対湿度と平衡している物質によって取り込ま
れている湿気を説明するのに使用されている。好ましい
ことに、エストラジオールの溶解度の定量は、いわゆる
ハイグロステート（hygrostate）で行われ、ここで、公
知の平衡湿度の補助剤（砂糖溶液、シリカゲル、５酸化
燐等）が、試料と共に数日間外部と遮断された容器中に
貯蔵される。
度にも依存しており、ベース物質中の水分の絶対濃度値
による「濡れた」および「乾燥した」状態の説明は十分
な精密さで状態を説明しない。むしろ、医薬業界で通常
使用されている等価湿度（equivalent moisture）の用
語を使用することが必要である。この用語は、その環境
の所定の相対湿度と平衡している物質によって取り込ま
れている湿気を説明するのに使用されている。好ましい
ことに、エストラジオールの溶解度の定量は、いわゆる
ハイグロステート（hygrostate）で行われ、ここで、公
知の平衡湿度の補助剤（砂糖溶液、シリカゲル、５酸化
燐等）が、試料と共に数日間外部と遮断された容器中に
貯蔵される。
［実施例］ ここに添付する実施例１において、この種の湿気状態
の実用的な変形例が使用されたが、これによれば等価湿
度は約０から１％に対応して使用されるが、明らかに10
％以下＝乾燥状態−（シリカゲル）、また、約97％から
98％迄＝湿気状態＝（いわゆる生理的食塩水）である。
の実用的な変形例が使用されたが、これによれば等価湿
度は約０から１％に対応して使用されるが、明らかに10
％以下＝乾燥状態−（シリカゲル）、また、約97％から
98％迄＝湿気状態＝（いわゆる生理的食塩水）である。
これらの実験における溶解度の定量の為に使用された
方法は当業者における夫々の問題に対して調節されるべ
きである。例１はそれに対する簡単な方法を説明してい
る。この例において、変化する活性物質負荷を伴う試料
形成が準備されて湿度調節状態の下で貯蔵された。次
に、活性物質が現在完全に溶解されて存在するか沈殿の
形で存在するかを単に肉眼観察で決定される。
方法は当業者における夫々の問題に対して調節されるべ
きである。例１はそれに対する簡単な方法を説明してい
る。この例において、変化する活性物質負荷を伴う試料
形成が準備されて湿度調節状態の下で貯蔵された。次
に、活性物質が現在完全に溶解されて存在するか沈殿の
形で存在するかを単に肉眼観察で決定される。
40％以下の相対湿度に対応する等価湿度は、これは製
造および貯蔵工程において有利であるが、これは、また
ハイグロスタット（hygrostat）原理の採用ではなしに
外気からの物質の適当な保護（包装）によってもなし得
る。本発明によるTTSの製造方法は請求項６乃至８の特
徴記載部分によって製造される。
造および貯蔵工程において有利であるが、これは、また
ハイグロスタット（hygrostat）原理の採用ではなしに
外気からの物質の適当な保護（包装）によってもなし得
る。本発明によるTTSの製造方法は請求項６乃至８の特
徴記載部分によって製造される。
例１ 各種貯蔵湿度によって17−β−エストラジオールの溶
解度がどのように変化するかを決定する為に、最初に、
以下の活性物質−含有接着層が使用された。（全部の場
合層厚は約60マイクロメートル） A:0.3％エストラジオール含有アクリレートポリマー B:0.45％エストラジオール含有アクリレートポリマー C:0.6％エストラジオール含有アクリレートポリマー D:0.8％エストラジオール含有アクリレートポリマー E:1.0％エストラジオール含有アクリレートポリマー F:1、３％エストラジオール含有アクリレートポリマー G:2.0％エストラジオール含有アクリレートポリマー H:3.0％エストラジオール含有アクリレートポリマー 表面を保護する為に、層は15マイクロメートル厚のPE
TP薄膜とガラス製の対物スライド（76×26mm）との間に
空気泡が防止されるようにして重ね合わされる。
解度がどのように変化するかを決定する為に、最初に、
以下の活性物質−含有接着層が使用された。（全部の場
合層厚は約60マイクロメートル） A:0.3％エストラジオール含有アクリレートポリマー B:0.45％エストラジオール含有アクリレートポリマー C:0.6％エストラジオール含有アクリレートポリマー D:0.8％エストラジオール含有アクリレートポリマー E:1.0％エストラジオール含有アクリレートポリマー F:1、３％エストラジオール含有アクリレートポリマー G:2.0％エストラジオール含有アクリレートポリマー H:3.0％エストラジオール含有アクリレートポリマー 表面を保護する為に、層は15マイクロメートル厚のPE
TP薄膜とガラス製の対物スライド（76×26mm）との間に
空気泡が防止されるようにして重ね合わされる。
試料は所望の湿度制御装置（次記参照）と共に封じ可
能複合包装剤（紙／アルミニウム／酢酸エチレンビニ
ル）中に封じ込めて一年間室温で貯蔵する。
能複合包装剤（紙／アルミニウム／酢酸エチレンビニ
ル）中に封じ込めて一年間室温で貯蔵する。
湿度制御装置 1.「濡れ」：約1mlの0.9％塩化ナトリウム溶液で飽和さ
せた不織布片挿入 2.「乾燥」：約10粒のブルーゲル、約1g 各試料Ａ−Ｈが量状態の下で貯蔵されたので16の各種
の観測パターンが得られる。
せた不織布片挿入 2.「乾燥」：約10粒のブルーゲル、約1g 各試料Ａ−Ｈが量状態の下で貯蔵されたので16の各種
の観測パターンが得られる。
貯蔵時間の経過後、試料は活性物質の沈殿に就いて検
査された。若干の領域にわたって分布し存在し顕微鏡的
に明らかに観察される結晶のみが「再結晶」とされた。
査された。若干の領域にわたって分布し存在し顕微鏡的
に明らかに観察される結晶のみが「再結晶」とされた。
活性物質含量 結果「乾燥」 結果「濡
れ」 0.3％エストラジオール 完全に溶解 完全に溶解 0.45％エストラジオール 完全に溶解 完全に溶解 0.6％エストラジオール 完全に溶解 沈殿 0.8％エストラジオール 完全に溶解 沈殿 1.0％エストラジオール 完全に溶解 沈殿 1.3％エストラジオール 完全に溶解 沈殿 2.0％エストラジオール 沈殿 沈殿 3.0％エストラジオール 沈殿 沈殿 従って、本発明による原理が使用し得る濃度範囲は0.
6乃至1.3％エストラジオール（g/g）の間に存在する。
れ」 0.3％エストラジオール 完全に溶解 完全に溶解 0.45％エストラジオール 完全に溶解 完全に溶解 0.6％エストラジオール 完全に溶解 沈殿 0.8％エストラジオール 完全に溶解 沈殿 1.0％エストラジオール 完全に溶解 沈殿 1.3％エストラジオール 完全に溶解 沈殿 2.0％エストラジオール 沈殿 沈殿 3.0％エストラジオール 沈殿 沈殿 従って、本発明による原理が使用し得る濃度範囲は0.
6乃至1.3％エストラジオール（g/g）の間に存在する。
例２ 本発明によるシステムの準備 1.0g 17−β−エストラジオール 60.0g カリフレックス（商標名）TR1107 （スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体） 138.0gフォラール（商標名）85（コロフォニー誘導体の
熱可塑性エステル樹脂） 200.0g石油（沸騰点範囲80乃至100℃） を一様な懸濁液が得られるまで室温で円筒状ガラス容器
内で攪拌し、その後、連続塗布機を使用して100g/m
2（溶媒なし部分に対し）の厚さを有するシリコン化ポ
リエステルフィルム上に塗布する。塗布物は夫々４分間
40℃、60℃、80℃、および100℃で乾燥する。その直後
に、15マイクロメートルの厚さのポリエステルフィルム
が乾燥した層の上にロール圧力を利用して施され（積
層）る。
熱可塑性エステル樹脂） 200.0g石油（沸騰点範囲80乃至100℃） を一様な懸濁液が得られるまで室温で円筒状ガラス容器
内で攪拌し、その後、連続塗布機を使用して100g/m
2（溶媒なし部分に対し）の厚さを有するシリコン化ポ
リエステルフィルム上に塗布する。塗布物は夫々４分間
40℃、60℃、80℃、および100℃で乾燥する。その直後
に、15マイクロメートルの厚さのポリエステルフィルム
が乾燥した層の上にロール圧力を利用して施され（積
層）る。
ワッドパンチによってパンチして16cm2の経皮システ
ムが得られる。
ムが得られる。
経皮医療システムを採用することによって以下の有利
な効果が得られる。
な効果が得られる。
−人体皮膚の良好な再吸収性、 −良好な皮膚許容性 −許容可能な大型のTTS面積と組み合わさった皮膚を介
しての十分な活性物質流、 −貯蔵中の活性物質の無再結晶
しての十分な活性物質流、 −貯蔵中の活性物質の無再結晶
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハーン，シルヴィア ドイツ連邦共和国、デー56170 ベンド ルフ、ベンツェンハーン 50 (72)発明者 メコニ，ラインホルト ドイツ連邦共和国、デー56567 ノイヴ ィート、アレマンネンシュトラーセ 42 (72)発明者 クライン，ロバート・ペッター ドイツ連邦共和国、デー56567 ノイヴ ィート、ヴィキンガーシュトラーセ ３ (56)参考文献 特開 平２−196714（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−204811（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 86：60463 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/70 A61K 47/34 C07J 1/00 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】事実上湿気に不透過性で活性物質にも不透
過性なバッキング層と、１またはそれ以上のマトリック
ス層と、非接着マトリックス層が存在する場合には接着
層を有する積層構造を有し、活性物質17−β−エストラ
ジオールと好みに応じてその他の活性物質を有する経皮
的医療システムにおいて、 製造と貯蔵中に40％以下の相対湿度に対応する等価湿度
に保たれていることを特徴とし、且つ、 全てのマトリックス層および接着層が存在する場合、接
着層の中の溶解エストラジオールの濃度が、乾燥状態で
の飽和濃度と湿潤状態での飽和濃度との間にあることを
特徴とする経皮的医療システム。 - 【請求項２】全マトリックス層および接着層が存在する
場合に接着層は、10％相対湿度までの湿度平衡状態にお
いて、少なくとも90％相対湿度と平衡状態の湿度のそれ
に比較して、少なくとも50％高い溶解度を活性物質17−
β−エストラジオールが有することを特徴とする請求項
１に記載の経皮的医療システム。 - 【請求項３】全マトリックス層および接着層が存在する
場合に接着層は、10％相対湿度の湿気平衡状態で測定し
て、活性物質17−β−エストラジオールの溶解度0.2お
よび2.0％（g/g）の溶解性を有するアクリル酸エステル
コポリマーから成ることを特徴とする請求項２に記載の
経皮的医療システム。 - 【請求項４】１またはそれ以上のマトリックス層、また
は、接着層が存在する場合に、この接着層は、粘着剤、
皮膚透過性増強添加物、充填剤、溶解性増強剤、または
水膨潤性添加物の群から選ばれた１またはそれ以上を含
むことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記
載の経皮的医療システム。 - 【請求項５】前記請求項１乃至４のいずれかに記載の経
皮的医療システムを製造する方法であって、 （１）活性物質、マトリックス層または接着層の成分、
および、粘着剤、皮膚透過性増強添加物、充填剤、溶解
性増強剤および／または水膨潤添加剤から選ばれた１つ
または複数を攪拌し、一様な懸濁物を作成する工程、 （２）該懸濁物を非接着性シート上に塗布し塗布物を作
成する工程、 （３）該塗布物を40℃、60℃、80℃、および120℃の各
温度に段階的に各温度に４分毎昇温し乾燥する工程、 （４）乾燥後直ちにローラにより塗布物を加圧する工
程、 （５）上記（１）乃至（４）の工程により作成された塗
布物の上に、更に、上記（１）工程における懸濁物を塗
布し、更に、（３）および（４）工程を経て、積層体を
作成する工程、 （６）該積層体を確定された面積にポンチ抜きする工
程、 とよりなる経皮的医療システムの製造方法。 - 【請求項６】非接着性とされるシートの塗布は、溶媒無
しの部分に対して、100g/m2の塗布量で施されることを
特徴とする請求項５に記載の経皮的医療システムの製造
方法。 - 【請求項７】層の乾燥は、40、60、80および120℃の各
温度で、夫々４分間行われることを特徴とする請求項５
または６に記載の経皮的医療システムの製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4237453A DE4237453C1 (ja) | 1992-11-06 | 1992-11-06 | |
| DE4237453.7 | 1992-11-06 | ||
| PCT/EP1993/002971 WO1994010984A1 (de) | 1992-11-06 | 1993-10-27 | TRANSDERMALES THERAPEUTISCHES SYSTEM ZUR ABGABE VON 17-β-ESTRADIOL UND VERFAHREN ZU SEINER HERSTELLUNG |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08502987A JPH08502987A (ja) | 1996-04-02 |
| JP3237016B2 true JP3237016B2 (ja) | 2001-12-10 |
Family
ID=6472230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51165094A Expired - Lifetime JP3237016B2 (ja) | 1992-11-06 | 1993-10-27 | １７−β−エストラジオール放出用の経皮的医療システムおよびその製造方法 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5912008A (ja) |
| EP (1) | EP0716599B1 (ja) |
| JP (1) | JP3237016B2 (ja) |
| KR (1) | KR100306946B1 (ja) |
| AT (1) | ATE164516T1 (ja) |
| AU (1) | AU678408B2 (ja) |
| CA (1) | CA2147172C (ja) |
| CZ (1) | CZ286907B6 (ja) |
| DE (2) | DE4237453C1 (ja) |
| DK (1) | DK0716599T3 (ja) |
| ES (1) | ES2117152T3 (ja) |
| FI (1) | FI113339B (ja) |
| HR (1) | HRP931360B1 (ja) |
| HU (1) | HU221847B1 (ja) |
| IL (1) | IL107395A (ja) |
| MY (1) | MY118171A (ja) |
| NO (1) | NO311783B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ257137A (ja) |
| PL (1) | PL174604B1 (ja) |
| SI (1) | SI9300581A (ja) |
| SK (1) | SK279911B6 (ja) |
| WO (1) | WO1994010984A1 (ja) |
| YU (1) | YU69693A (ja) |
| ZA (1) | ZA938257B (ja) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE95059T1 (de) * | 1989-02-28 | 1993-10-15 | Teijin Ltd | Pflaster sowie dessen herstellung. |
| EP0695177B1 (de) * | 1993-04-20 | 1998-02-18 | Hexal Ag | Wirkstoffplaster |
| DE4429664C2 (de) * | 1994-08-20 | 1997-09-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| DE19600347A1 (de) * | 1996-01-08 | 1997-07-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| DE19827732A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Rottapharm Bv | Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie |
| JP4399044B2 (ja) * | 1998-10-14 | 2010-01-13 | 久光製薬株式会社 | 吸収促進剤及び該吸収促進剤を有してなる経皮吸収製剤 |
| US6631186B1 (en) * | 1999-04-09 | 2003-10-07 | Sbc Technology Resources, Inc. | System and method for implementing and accessing call forwarding services |
| DE19925613A1 (de) | 1999-06-04 | 2000-12-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verbundlaminat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| ITRM20060440A1 (it) * | 2006-08-10 | 2008-02-11 | Carmine Antropoli | Uso della nifedipina per il trattamento antirughe |
| US20100087768A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Forlano Paula | Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient |
| DE102010026903A1 (de) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Amw Gmbh | Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff |
| WO2013006613A1 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Novan, Inc. | Methods of manufacturing topical compositions and apparatus for same |
| WO2013006608A1 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Novan, Inc. | Topical compositions |
| DE102012000369A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
| US9855211B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-01-02 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
| KR102495101B1 (ko) | 2014-07-11 | 2023-02-02 | 노반, 인크. | 국소 항바이러스 조성물 및 그의 사용 방법 |
| US10322082B2 (en) | 2014-07-11 | 2019-06-18 | Novan, Inc. | Topical antiviral compositions and methods of using the same |
| EP3442502A4 (en) | 2016-04-13 | 2019-11-06 | Novan, Inc. | COMPOSITIONS, SYSTEMS, KITS AND METHODS FOR TREATING INFECTION |
| DE102017127433A1 (de) | 2017-11-21 | 2019-05-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR527450A (fr) * | 1919-12-04 | 1921-10-25 | Gilbert Mahaut | Système et dispositif pour la combustion des huiles lourdes dans les foyers industriels et autres |
| US4435180A (en) * | 1982-05-25 | 1984-03-06 | Alza Corporation | Elastomeric active agent delivery system and method of use |
| GB2138286B (en) * | 1983-04-19 | 1986-10-08 | Dr Christopher Harry Mortimer | Pharmaceutical composition for the treatment of hair loss |
| DE3587616D1 (de) * | 1984-12-22 | 1993-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster. |
| US5145682A (en) * | 1986-05-30 | 1992-09-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration |
| US5023084A (en) * | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| FR2612785A1 (fr) * | 1987-03-25 | 1988-09-30 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee |
| US4863738A (en) * | 1987-11-23 | 1989-09-05 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate |
| US4994267A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system |
| ATE95059T1 (de) * | 1989-02-28 | 1993-10-15 | Teijin Ltd | Pflaster sowie dessen herstellung. |
| DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| AU6712090A (en) * | 1989-10-13 | 1991-05-16 | Watson Laboratories, Inc. | Drug delivery systems and matrix therefor |
| AR246186A1 (es) * | 1989-11-17 | 1994-07-29 | Beta Pharm Co | Procedimiento para fabricar un dispositivo para administrar estradiol por via transdermica. |
| DE4002281A1 (de) * | 1990-01-26 | 1991-08-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol |
| DE69108512T2 (de) * | 1990-05-17 | 1995-08-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Estradiol enthaltende transdermale zubereitung. |
-
1992
- 1992-11-06 DE DE4237453A patent/DE4237453C1/de not_active Revoked
-
1993
- 1993-10-21 MY MYPI93002178A patent/MY118171A/en unknown
- 1993-10-25 IL IL10739593A patent/IL107395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 JP JP51165094A patent/JP3237016B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 SK SK580-95A patent/SK279911B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 ES ES93923559T patent/ES2117152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 AT AT93923559T patent/ATE164516T1/de active
- 1993-10-27 CA CA002147172A patent/CA2147172C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 WO PCT/EP1993/002971 patent/WO1994010984A1/de active IP Right Grant
- 1993-10-27 NZ NZ257137A patent/NZ257137A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 DK DK93923559T patent/DK0716599T3/da active
- 1993-10-27 AU AU53386/94A patent/AU678408B2/en not_active Expired
- 1993-10-27 KR KR1019950701791A patent/KR100306946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 DE DE59308360T patent/DE59308360D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 HU HU9501318A patent/HU221847B1/hu active IP Right Grant
- 1993-10-27 EP EP93923559A patent/EP0716599B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 PL PL93308532A patent/PL174604B1/pl unknown
- 1993-10-27 CZ CZ19951162A patent/CZ286907B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-03 YU YU69693A patent/YU69693A/sh unknown
- 1993-11-04 HR HRP4237453.7A patent/HRP931360B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 SI SI9300581A patent/SI9300581A/sl unknown
- 1993-11-05 ZA ZA938257A patent/ZA938257B/xx unknown
-
1995
- 1995-05-03 FI FI952115A patent/FI113339B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 NO NO19951765A patent/NO311783B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-16 US US08/876,427 patent/US5912008A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ８６：６０４６３ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3237016B2 (ja) | １７−β−エストラジオール放出用の経皮的医療システムおよびその製造方法 | |
| US4731241A (en) | Percutaneous pharmaceuticals preparation for external use | |
| US5200190A (en) | Percutaneous pharmaceutical preparation | |
| PT813865E (pt) | Penso com ingrediente activo | |
| JP4252212B2 (ja) | 水分により活性化可能な治療システム | |
| WO1990004397A1 (de) | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden | |
| CA2264524A1 (en) | Patch | |
| KR100393478B1 (ko) | 자가유화 매트릭스형 경점막·경피흡수제제 | |
| DE10137082A1 (de) | Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol | |
| WO1992020339A1 (de) | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ergolin-derivate | |
| JPH06507888A (ja) | 経皮投与用メデトミジン製剤 | |
| JP3227577B2 (ja) | 活性物質，１７−β−エストラジオール（無水）を含有する経皮医療システム | |
| WO2004028515A1 (en) | Matrix type patch for transdermal administration of vitamin d analog and the use thereof | |
| KR100476579B1 (ko) | 17-β-에스트라디올을인체로방출하기위한피부접착용약제 | |
| JPH01233213A (ja) | 貼付剤 | |
| PL180965B1 (pl) | Transdermalny system terapeutyczny zawierający estradiol | |
| JP2788754B2 (ja) | シート状経皮吸収デバイス | |
| JPH0344326A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| JP2000212073A (ja) | 貼付剤 | |
| CZ284008B6 (cs) | Transdermální terapeutický systém pro podávání physostigminu na kůži a způsob jeho přípravy | |
| JPH0317018A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| JPH0395119A (ja) | エストラジオール含有貼付剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071005 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081005 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091005 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091005 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101005 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111005 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121005 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131005 Year of fee payment: 12 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |