JPH08502987A - 17−β−エストラジオール放出用の経皮的医療システムおよびその製造方法 - Google Patents

17−β−エストラジオール放出用の経皮的医療システムおよびその製造方法

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JPH08502987A JP6511650A JP51165094A JPH08502987A JP H08502987 A JPH08502987 A JP H08502987A JP 6511650 A JP6511650 A JP 6511650A JP 51165094 A JP51165094 A JP 51165094A JP H08502987 A JPH08502987 A JP H08502987A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は活性物質17−β−エストラジオールと、好みによりその他の活性物質を有し、水分に対して非透過性で且つ活性物質に対して不透過性のバッキング層と、1またはそれ以上のマトリックス層と、また、非接着性マトリックス層が存在する場合に接着層を有する経皮的医療システムであって、全てのマトリックス層内および、接着層が存在する場合は接着層内の溶解エストラジオールの濃度は乾燥状態に置ける飽和濃度と湿潤状態での飽和濃度の間に位置することを特徴としており、ここで用語「乾燥状態」とはベース物質が10%相対湿度以下のガス相と平衡状態にあると理解され、また、用語「湿潤状態」とはベース物質が90%相対湿度以上のガス相と平衡状態にあるものと解釈されることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 17−β−エストラジオール放出用の経皮的医療システムおよびその 製造方法 [技術分野] 本発明は17−β−エストラジオール放出用の経皮的医療システムおよび必要 に応じて更に人体への皮膚を通しての活性物質の放出に関する。 [背景技術] 経皮的医療システム(TTS)は既に一連の病気の医薬的な療法として市場に 導入されている。 一方、また、活性物質17−β−エストラジオールを含むTTSは更年期障害 に対して最近はまた骨粗しょう症に対して商業的に並びに医療的に治療剤として 成功を収めている。 EP0421454中に記載のシステムはエストラジオールを「結晶化」防止 剤と粘着付与樹脂の添加と共に水膨潤性アクリレートポリマー中に含んでいる。 しかしエストラジオールの溶解性に対する水蒸気圧の変動の影響は表われていな い、従ってエストラジオールの濃度の正確な調節に関する教示は存在しない。 現状におけるこのシステムの短所は、いわゆる「増強剤」(enhancer )を採用する必要性があることである。これらは、一般に液体で、添加物は人体 の皮膚の再吸収性を改善し、従って十分に小さなTTS領域からの活性物質エス トラジオールの吸収を可能とする。特に、高い揮発性の増強剤、例えばエタノー ルは、これはエストラジオールの場合にしばしば使用されるが、TTSの接着層 の過剰な軟化の問題を有し、何よりもこれらは更に、システム中のスペース消費 性区画を作るが、これらはTTSをその面積乃至厚さにも拘らず大きく採用し難 いものとしてきた。 ある種の揮発性の少ない増強剤を加えるときは、これらはほとんどが活性度の 少ないものであるが、これらは、1または若干数のモノリシック層中に活性物質 と再吸収増強剤とを含有するマトリックスシステムを製造することを可能とする 。 文献US4863738は、活性物質、即ちエストラジオールを特殊な増強剤 (この場合グリセリルモノオレアート)と共に任意所望のTTSマトリックス中 に任意所望の濃度で有する応用を記載している多数の例の中の一つである。不幸 なことに、現在技術の状態では、この種のTTSによっては満足すべき医療はい ずれにしても達成不可能である、その理由は、選択された増強剤は皮膚に対する 許容度が非常に弱く、あるいは皮膚を介しての尚不十分な流れの為に受入れ不能 な程の大面積を必要とするからである。更なる問題は、この種のシステムの多数 の処方の変形例は明らかに指摘不能な理由によって再結晶が生じる傾向があり、 その為このシステムはその医薬的活性の大部分を失っている。 現在技術における濃度値は、例えば、GB2138286中(0.01%エス トラジオールと溶媒中への飽和溶解度との間)、EPO421454中(ポリマ ー中0.5%乃至10%)またはBE899444(20%と飽和との間)のよ うに見える。 従って、受入れ可能に薄く、また、面積に関しては小型のTTSでこれが容易 に揮発する増強剤を含まず、再結晶による貯蔵中の活性度低下に悩まされず、そ れにも拘らず、皮膚上で単位面積当たり(mg/cm2/h)高い流量を有する ものを提供することが本発明の目的である。 [発明の開示] 本発明によれば、この目的は活性物質17−β−エストラジオールと所望によ ってその他の活性物質を有し、事実上湿気を通さないバッキング層と、1または それ以上のマトリックス層と、所望に応じての接着層とを有する積層構造を有す る医療システムにおいて、全マトリックス層および所望により接着層中に相当濃 度の溶解エストラジオールを採用しこれがその乾燥状態での飽和濃度および湿潤 状態での飽和濃度の間の濃度を採用している。ここで用語「乾燥状態」とはべー ス材料が10%相対湿度以下のガス相と平衡状態にあるものであり、また用語「 湿潤状態」とはベース物質が90%相対湿度以上のガス相と平衡状態にあるもの と解釈される。 経皮的医療システムのその他の有用な特性は従属請求範囲記載の実施例からも たらされるが、そこで、本システムは好ましくは40%迄の相対湿度に対応する 等価湿度を貯蔵中に示す。驚くべきことには、全マトリックス層および接着層が 存在する場合には、接着層も含めて、相対湿度10%迄に平衡する湿度内で17 −β一エストラジオールに対する溶解性を示すが、これは少なくとも90%相対 湿度に平衡する湿度よりも少なくとも50%高いものである。全マトリックス層 および、接着層が存在する場合には接着層も、10%相対湿度と平衡する湿度状 態で決定して、0.2乃至2.0(g/g)の間の活性物質%17−β−エスト ラジオールに対する溶解性を有するアクリル酸エステルで構成される。 有利には、1乃至それ以上のマトリックス層または、接着層が存在する場合は 接着層も、粘着剤、皮膚透過性促進剤、フィラー剤、溶解性促進剤、または水膨 潤性添加物の群からの1またはそれ以上の物質を含んでいる。この場合、以下記 載の成分の夫々が1またはそれ以上のマトリックス層および/または接着層中に 含まれていてもよい。 接着性樹脂の成分としては、コロフォニーおよびその誘導体のような粘着性樹 脂、α−またはβ−ピネンからのポリテルペン樹脂、脂肪族、芳香族またはアル キルーアロマテイック炭化水素樹脂、メラミンフォルムアルデヒド樹脂、石炭酸 樹脂、ヒドロアビエチル(hydoabietyl)アルコール、およびこれら の混合物である。 フィラー剤としては、アルカリ土類金属の炭酸塩、燐酸塩、シリケート、硫酸 塩および酸化物、酸化亜鉛、酸化珪素、セルローズおよびその誘導体、滑石また は2酸化チタン、但しまた低溶解性の砂糖(砂糖誘導体)例えばラクトーゼ、ま たはシクロデキストリン(cyclodextrine)のような澱粉誘導体も 含まれる。 溶解性増強添加物および皮膚透過性増強剤としては、 アセチルアセトン、アセチルトリブチルサイトレート、アセチルトリエチルサ イトレート、アボカド油、綿實油、ベンチルアルコール、ブチルステアレート、 セチルラクテート、セチルパルミテート、セチルステアレート、セチルステアリ ルアルコール/セチルアルコール、クロロブタノール、シネオール、デシルメチ ルスルフオキサイド、デシルオレアート、ジブチルフタレ一ト、ジエチレングリ コールモノエチルエーテル、ジエチルフタレート、ジエチルセバケート、ジイソ プロピルアジペート、ジメチルフタレ一ト、ジメチルスルフォキサイド、ジオク チルアジペート、ジプロピレングリコール、グリセリルモノオレアート、グリセ リルモノステアレ−ト、ステアリルアルコール、ピーナッツ油、エチルラクテー ト、エチルリノリエート、エチル(9、12、15)−リノリネート、ユーゲノ ール、ファルネソール、グリセリン、グリセリルアセチルエステル、グリセリル ステアレート、グリコールジステアレート、グリオキサール、ヘキサデカノール 、ヘキシレングリコール、ワゼリン、ぺトロラタム、イソブチルステアレート、 イソセチルステアレート、イソデシルオレアート、イソプロピルラノラート、イ ソプロピルミリステート/イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレー ト、イソステアリルネオペンタノエート、ラウリン酸ジエタノールアミド、リモ ネン、リノレン酸、リノレン酸ジエタノールアミド、アルモンド油、ミントキャ ンファー、ミント油、ミリスチルラクテート、ミリスチルミリステート、ミリス チルステアレート、m−トリルアセテート、クローブ油、オクチルドデカノール 、オクチルパルミテート、オクチルステアレート、オレイン酸ジエタノールアミ ド、オレイルアルコール、オレイルオレア−ト、オリーブ油、パラフィン、液状 鉱物油、石油、ぺパーミント油、フェニルエチルアルコール、イソステアリン酸 、オクタノイック酸、プロピレンカーボネ一ト、プロピレングリコール、キャス ター油/水素化/精製、サフラワー油、スクワラン、スクワレン、トリアセチン 、グリセリルトリアセテート、トリエチルサイトレー卜、ウンデシレン酸、プロ ピレングリコール、プロパンジオール、1、3−ブチレングリコール、(+)− フェンション(fenchone)、アンモニウムラウリルエーテルサルフェー ト、コラリック(cholalic)酸、コレステロール、ステアリン酸カリ、 レシチン(lecitine)、グリセロールヒドロキシステアレート、食用脂 肪酸のモノーおよびジグリセリード、カプリル酸ナトリウム、ナトリウムラウリ ルエーテル硫酸、食用脂肪酸のNa−/K−塩、Na−ラウリル硫酸、PEG− (2)−ステアレート、ナトリウムスルフォサクシネート、食用脂肪酸のポリグ リセリルエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、セトマクロゴール、 ポリオキ シエチレン脂肪酸ソルビタンエステル、プロピレングリコールステアレート、ソ ルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ジエタノールアミド、である。 水膨潤添加物としては、例えば、澱粉およびその誘導体、アガールアガール( agar−agar)、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、 セルローズおよびその誘導体、カラゲーン(carrageen)、デキストラ ン、トラガカント(tragacanth),およびその他多数の植物起源のゴ ム、並びに水溶性または水膨潤性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリ ビニルアルコール、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミド、が挙げられるが 、僅かである。ゲラチン、アルブミン、または卵白のようなポリペプチド。 結晶化阻止剤としてはフタール酸エステル、アジピン酸エステル、モノー、ジ ーおよびトリグリセライド、高価脂肪酸のエステル、長鎖アルコールおよびその 誘導体、ノニルフェノールとオクチルフェノールの夫々の誘導体、脂肪酸の誘導 体、ソルバイトとマンナイトの誘導体、ノンーイオノジェニックテンサイド(n on−ionogenic tensides)、ポリオキシエチレンアルキル エーテル、キャスタ一油の誘導体、シトステロールとポリビニルピロリドン並び に当業者公知のその他の物質である。 本発明による原理は、類似の形で、また、経皮医療システムに対するその他の ベース材料として現れる。これに関連して、何よりも重要なことはエストラジオ ールの濃度を正確に調節することである。エストラジオールの濃度は湿気のある 状態では飽和濃度よりも高くなくてはならないが、しかし乾燥状態では飽和濃度 よりも低くなければならない。本発明によるシステムの製造法は従って試験的な 溶解度の定量を必要とする。 ポリマーの水分吸収能力は相当な程度変化するし、温度にも依存しており、べ ース物質中の水分の絶対濃度値による「濡れた」および「乾燥した」状態の説明 は十分な精密さで状態を説明しない。むしろ、医薬業界で通常使用されている等 価湿度(equivalent moisture)の用語を使用することが必 要である。この用語は、その環境の所定の相対湿度と平衡している物質によって 取り込まれている湿気を説明するのに使用されている。好ましいことに、エスト ラジオールの溶解度の定量は、いわゆるハイグロステート(hygrostat e)で行われ、ここで、公知の平衡湿度の補助剤(砂糖溶液、シリカゲル、5酸 化燐等)が、試料と共に数日間外部と遮断された容器中に貯蔵される。 [実施例] ここに添付する実施例1において、この種の湿気状態の実用的な変形例が使用 されたが、これによれば等価湿度は約0から1%に対応して使用されるが、明ら かに10%以下=乾燥状態−(シリカゲル)、また、約97%から98%迄=湿 気状態=(いわゆる生理的食塩水)である。 これらの実験における溶解度の定量の為に使用された方法は当業者における夫 々の問題に対して調節されるべきである。例1はそれに対する簡単な方法を説明 している。この例において、変化する活性物質負荷を伴う試料形成が準備されて 湿度調節状態の下で貯蔵された。次に、活性物質が現在完全に溶解されて存在す るか沈殿の形で存在するかを単に肉眼観察で決定される。 40%以下の相対湿度に対応する等価湿度は、これは製造および貯蔵工程にお いて有利であるが、これは、またハイグロスタット(hygrostat)原理 の採用ではなしに外気からの物質の適当な保護(包装)によってもなし得る。本 発明によるTTSの製造方法は請求項6乃至8の特徴記載部分によって製造され る。例1 各種貯蔵湿度によって17−β−エストラジオールの溶解度がどのように変化 するかを決定する為に、最初に、以下の活性物質一含有接着層が使用された。 (全部の場合層厚は約60マイクロメートル) A:0.3%エストラジオール含有アクリレートポリマー B:0.45%エストラジオール含有アクリレートポリマー C:0.6%エストラジオール含有アクリレートポリマー D:0.8%エストラジオール含有アクリレートポリマー E:1.0%エストラジオール含有アクリレートポリマー F:1.3%エストラジオール含有アクリレートポリマー G:2.0%エストラジオール含有アクリレートポリマー H:3.0%エストラジオール含有アクリレートポリマー 表面を保護する為に、層は15マイクロメートル厚のPETP薄膜とガラス製 の対物スライド(76×26mm)との間に空気泡が防止されるようにして重ね 合わされる。 試料は所望の湿度制御装置(次記参照)と共に封じ可能複合包装剤(紙/アル ミニウム/酢酸エチレンビニル)中に封じ込めて一年間室温で貯蔵する。 湿度制御装置 1.「濡れ」:約1mlの0.9%塩化ナトリウム溶液で飽和させた不織布片挿 入 2.「乾燥」:約10粒のブルーゲル、約1g 各試料A−Hが量状態の下で貯蔵されたので16の各種の観測パターンが得ら れる。 貯蔵時間の経過後、試料は活性物質の沈殿に就いて検査された。若干の領域に わたって分布し存在し顕微鏡的に明らかに観察される結晶のみが「再結晶」とさ れた。 活性物質含量 結果「乾燥」 結果「濡れ」 0.3%エストラジオール 完全に溶解 完全に溶解 0.45%エストラジオール 完全に溶解 完全に溶解 0.6%エストラジオール 完全に溶解 沈殿 0.8%エストラジオール 完全に溶解 沈殿 1.0%エストラジオール 完全に溶解 沈殿 1.3%エストラジオール 完全に溶解 沈殿 2.0%エストラジオール 沈殿 沈殿 3.0%エストラジオール 沈殿 沈殿 従って、本発明による原理が使用し得る濃度範囲は0.6乃至1.3%エスト ラジオール(g/g)の間に存在する。例2 本発明によるシステムの準備 1.0g 17−β−エストラジオール 60.0g カリフレックス(商標名)TR1107 (スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体) 138.0gフォラール(商標名)85(コロフォニー誘導体の熱可塑性エステ ル樹脂) 200.0g石油(沸騰点範囲80乃至100℃) を一様な懸濁液が得られるまで室温で円筒状ガラス容器内で攪拌し、その後、 連続塗布機を使用して100g/m2(溶媒なし部分に対し)の厚さを有するシ リコン化ポリエステルフィルム上に塗布する。塗布物は夫々4分間40℃、60 ℃、80℃、および100℃で乾燥する。その直後に、15マイクロメートルの 厚さのポリエステルフィルムが乾燥した層の上にロール圧力を利用して施され( 積層)る。 ワッドパンチによってパンチして16cm2の経皮システムが得られる。 経皮医療システムを採用することによって以下の有利な効果が得られる。 −人体皮膚の良好な再吸収性、 −良好な皮膚許容性 −許容可能な大型のTTS面積と組み合わさった皮膚を介しての十分な活性物 質流、 −貯蔵中の活性物質の無再結晶
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI C07J 1/00 7433−4C (72)発明者 メコニ,ラインホルト ドイツ連邦共和国、デー56567 ノイヴィ ート、アレマンネンシュトラーセ 42 (72)発明者 クライン,ロバート・ペッター ドイツ連邦共和国、デー56567 ノイヴィ ート、ヴィキンガーシュトラーセ 3

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.事実上湿気に不透過性で活性物質にも不透過性なバッキング層と、1また はそれ以上のマトリックス層と、非接着マトリックス層が存在する場合には接着 層を有する積層構造を有し、活性物質17−β−エストラジオールと好みに応じ てその他の活性物質を有する経皮的医療システムにおいて、全てのマトリックス 層および接着層が存在する場合、接着層の中の溶解エストラジオールの濃度が乾 燥状態での飽和濃度と湿潤状態での飽和濃度との間にあることを特徴とし、ここ に用語「乾燥状態」とはベース物質が10%相対湿度以下のガス相と平衡状態に あるものであり、また、用語「湿潤状態」とはベース物質が90%相対湿度以上 のガス相と平衡状態にあるものと解釈されることを特徴とする経皮的医療システ ム。 2.製造と貯蔵中40%以下の相対湿度に対応する等価湿度を有することを特 徴とする請求項1に記載の経皮的医療システム。 3.全マトリックス層および接着層が存在する場合に接着層は10%相対湿度 までの湿度平衡状態において、少なくとも90%相対湿度と平衡状態の湿度のそ れに比較して少なくとも50%高い溶解度を活性物質17−β−エストラジオー ルが有することを特徴とする請求項1または2に記載の経皮的医療システム。 4.全マトリックス層および接着層が存在する場合に接着層は10%相対湿度 の湿気平衡状態で測定して活性物質17−β−エストラジオールの溶解度0.2 および2.0%(g/g)の溶解性を有するアクリル酸エステルコポリマーから 成ることを特徴とする請求項3に記載の経皮的医療システム。 5.1またはそれ以上のマトリックス層または、接着層が存在する場合に、こ の接着層は粘着剤、皮膚透過性増強添加物、充填剤、溶解性増強剤または水膨潤 性添加物の群からの1またはそれ以上を含むことを特徴とする前出請求項の1乃 至4のいずれか1項に記載の経皮的医療システム。 6.室温において活性物質はマトリックス層または接着層の成分と夫々、並び に粘着剤、皮膚透過性増強添加物、充填剤、溶解性増強剤および/または水膨潤 性添加物のグループからの1またはそれ以上の添加物と共に一様な懸濁物が得ら れるまで攪拌され、そして非接着性のシート上に比較的薄い層厚が得られるよう に塗布され、これに引き続いて塗布物は最終的には120℃となる段階的に上昇 する各温度で数分間ずつ乾燥され、カバーシートが直ちに乾燥層の上に空気泡が 生じないようにローラー圧力がかけられ、また前記層はこれを覆うようにして積 層され、その後、最終的に、個々の定まった面積の経皮医療システムがポンチ抜 きされることを特徴とする請求項1乃至5いずれか1項に記載の経皮的医療シス テムの製造方法。 7.非接着性とされるシートの塗布は溶媒無しの部分に対して100g/m2 の塗布量で施されることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。 8.層の乾燥は40℃、60℃、80℃、および120℃で各温度で夫々4分 間行われることを特徴とする請求項6または7に記載の製造方法。
JP51165094A 1992-11-06 1993-10-27 17−β−エストラジオール放出用の経皮的医療システムおよびその製造方法 Expired - Lifetime JP3237016B2 (ja)

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